Nerboj Dopaminéricas Sensitivos al la Noveco en la Substantivo Homa Nigra antaŭdiras la Sukceson de Formala Deklaro de Memoro (2018)

Figuro 1

Tasko, Konduto kaj Rekordaj Lokoj

(A) Simpligita resumo de la modelo Lisman-Grace.

(B) La tasko. Supro: ekranoj prezentitaj al la subjektoj dum ekzempla provo. Fundo: la tempodaŭroj por kiuj ĉiu ekrano estis montrita.

(C) Konduto. Rekona precizeco de ĉiuj sesioj, rangigitaj ordo, estas montrita. Verdaj stangoj indikas kunsidojn kun hazarda precizeco; flavaj stangoj indikas kunsidojn kun registradoj lokalizitaj ekster SN.

(D kaj E) Loko de mikroelektrodaj registraj lokoj en spaco Talairach ĉe Y = −16 (D) kaj Y = −17.2 (E). Konturoj indikas atlas-derivitajn limojn de SN kaj STN [21]. Kontakto estas kolorigita ruĝe se almenaŭ unu memora elektema neŭrono SN-Neŭronoj Diferencas inter Romano kaj Familiaraj Stimuloj kaj Ĉela Tipo-Analizo) estis registrita ĉe ĉi tiu loko kaj blua se alie.

(F) Loko de kortikaj registradoj. Montrita estas la meza loko de la registritaj ECoG-kontaktoj tra la ses registradaj kunsidoj, por kiuj intraoperacia radiografio estis havebla (vidu STAR Metodoj). Vidu Figuro S2D por ekzemplo de individua subjekto. La rekonstruita cerbo montrita estas ŝablona cerbo [22].

Rigardu Grandan Bildon | Rigardi Hi-Res bildon | Elŝutu PowerPoint Slide

brilaĵoj

• Neŭronaj homaj substantivaj nigra (SN) estas modulitaj de stimula noveco

• Memoro-selektemaj neŭronoj en substanca nigra estas putative dopaminergiaj

• Fazo-ŝlosado de SN-neŭronoj al frontaj osciloj antaŭdiras formadon de memoro

• Validas prognozojn pri la modelo de buklo VTA / SN-hipokampo de Lisman kaj Grace en homoj

resumo

La kodigo de informoj en longdaŭran deklaran memoron faciligas dopamino. Ĉi tiu procezo dependas de hipokampaj novecaj signaloj, sed restas nekonate, kiel mezcerbaj dopaminergiaj neŭronoj estas modulataj per deklaraj memor-bazitaj informoj. Ni registris individuajn neŭronojn de substantia nigra (SN) kaj kortikalajn kampajn potencialojn en homaj pacientoj plenumantaj rekonan memoran taskon. Ni trovis, ke 25% de SN-neŭronoj estis modulitaj per stimula noveco. Eksterĉela ondforma formo kaj anatomia loko indikis, ke ĉi tiuj memore-selektaj neŭronoj estis supozeble dopaminergiaj. La respondoj de memorselektaj neŭronoj aperis 527 ms post stimula komenco, ŝanĝiĝis post ununura provo, kaj estis indikoj de rekona precizeco. SN-neŭronoj fazo ŝlositaj al alfrontaj kortikalaj teta-oftecaj osciladoj, kaj la amplekso de ĉi tiu kunordigo antaŭdiris sukcesan memorformadon. Ĉi tiuj datumoj malkaŝas, ke dopaminergiaj neŭronoj en la homa SN estas modulataj de memoraj signaloj kaj montras progreson de informfluo en la hipokamp-baza ganglio-frunta korteksa buklo por memora kodado.

Enkonduko

La formado de deklamaj memoroj dependas de la kapablo de hipokampaj sinapsoj rapide ŝanĝi sian forton per longtempa potenco kaj depresio [1]. La forto kaj daŭro de sinaptika plastikeco dependas de eksterĉelaj dopaminaj niveloj [2, 3], neuromodulator, kiu liberiĝas en la hipokampo el aksonaj finaĵoj projekciantaj de dopaminergiaj neŭronoj en la substantia nigra (SN) kaj ventra tegmenta areo (VTA) [4]. La forto de hipokampaj deklamaj memoroj estas modulita per dopamina liberigo: ambaŭ la amplekso de SN / VTA-aktivigo [5, 6] kaj niveloj de dopamino ene de la hipokampo [2, 7] moduli la sukceson de kodigo. Kiam bestoj estas elmontritaj al novaj medioj, dopamina nivelo pliiĝas kaj faciligas longtempan potencon en la hipokampo. Ĉi tiu plibonigita memoro por novaj medioj tamen estas perdita kiam hipokampaj dopaminaj riceviloj estas blokitaj [8]. Kvankam ĉi tiuj kaj aliaj observoj sugestas kritikan rolon por dopamino liberigita de neŭronoj SN / VTA en deklara memoro [9, 10, 11], la subaj mekanismoj reguligantaj ĉi tiun respondon estas malbone komprenitaj.

Studi kiel SN / VTA dopaminergiaj neŭronoj signalas rekompencon kaj rekompencon atendajn erarojn [12, 13, 14] rivelis meisticanikan komprenon de la rolo de la SN / VTA en klasika kondiĉado kaj plifortiga lernado [15]. Krome, ĉe homoj, SN-neŭronoj ankaŭ respondas al maloftaj sonoj en nepara pilka paradigmo [16] kaj kodi decidajn rezultojn [17]. Kontraŭe, oni scias malmulte pri la rolo de SN / VTA en la akiro de deklaraj memoroj. Kvankam SN dopaminergiaj neŭronoj respondas al novaj stimuloj dum kondiĉado [13, 18, 19, 20], ne ekzistas registradoj de SN-neŭronoj dum deklamaj memor-taskoj. Restas do ne sciate, ĉu neŭronoj de SN diferencas familiarajn de novajn stimulojn kaj ĉu tia aktivado rilatas al sukceso por memoro.

Oni proponis, ke la dopaminergia sistemo kaj la hipokampo formas multisinaptan buklon, kiu komenciĝas per hipokampa novega signalo, kiu transigas ekscite dopaminergiajn neŭronojn en la SN / VTA, kiu siavice kondukas al plifortigo de hipokampa plasticeco per la aktivigo de hipokampaj dopaminaj receptoroj (Figuro 1A) [9, 23]. Kvankam la originala hipotezo koncernas ambaŭ SN kaj la VTA, nia fokuso ĉi tie estas nur sur la SN, kaj ni tiel limigas la sekvan diskuton al prognozoj por la SN. Ankaŭ ni ne limigas la diskuton al dopaminergic SN-neŭronoj, ĉar GABAergic-neŭronoj siavice inhibicias dopaminergic (DA) neŭronojn [24], igante sian respondon egale rilata al la hipotezo. La hipokampo-SN / VTA bukla hipotezo [9, 23] faras tri specifajn prognozojn rilate al deklaraj memoroj: unue, ĝi antaŭdiras, ke la agado de SN-neŭronoj estas modulata de stimula noveco dum deklaraj memoraj taskoj. Due, ĝi antaŭdiras, ke ĉi tiu modulado aperas, relative al stimula komenco, unue en la hipokampo sekvata de la SN. Trie, se gravas por deklara memoro, SN-agado dum novaj stimuloj devas antaŭdiri la sukceson aŭ malsukceson de memora formado kiel taksita de posta konduto. Ĉi tie ni testas ĉi tiujn tri antaŭdirojn rekte ĉe homoj registrante la agadon de individuaj SN-neŭronoj kaj rilatigante ilian agadon al kondute taksita memora forto.

Niaj subjektoj plenumis agnoskan memor-taskon, por kiu ni kaj aliaj priskribis nov-signalajn neŭronojn en la homa hipokampo [25]. La mezuro en kiu ĉi tiuj memoro-selektemaj neŭronoj estas modulitaj per daŭrantaj theta osciloj estas antaŭdiro de la sukceso aŭ malsukceso de memoro-formado [26]. Oni pensas, ke dopamina estas esenca por la sukceso de memoro-formado en ĉi tiu tasko, starigante la demandon, ĉu la agado de SN-neŭronoj estas aldone kunordigita per daŭraj osciloj. Theta-frekvenco kaj aliaj malaltfrekvencaj osciloj estas kritikaj por kunordigi informfluon inter kortikaj kaj subkortikaj areoj [27, 28, 29], inkluzive de la SN / VTA, la hipokampo, kaj kortekso. Tamen restas nekonate, ĉu kunordigo de neŭra aktiveco inter SN-neŭronoj kaj kortekso ankaŭ ludas rolon en dekliva formado de memoro. Ĉi tie ni samtempe registris la agadon de SN-neŭronoj kune kun kortikaj kampoj potencialaj super la frontala lobo por taksi, ĉu la agado de SN-neŭronoj estas kunordigita kun kortika agado kaj ĉu tia kunordigo antaŭdiras la sukceson de memoro-formado.

rezultoj

Tasko kaj Konduto

23-subjektoj (28-sesioj; vidu Tablo S1) enplantaĝanta profundan cerban stimuladon (DBS) aparaton en la subtalamika kerno (STN) por kuracado de Parkinson-malsano (PD) aŭ esenca tremo plenumis kontinuan agnoskan memor-taskon. Du registradsesioj estis ekskluditaj ĉar subjektoj elfaris ĉe hazarda nivelo, kaj tri sesioj estis ekskluditaj ĉar registradoj estis faritaj ekster la SN (vidu Figuroj 1D kaj 1E). Tiel, 23-sesioj restis por analizo.

Subjektoj estis petitaj rigardi sinsekvon de bildoj kaj identigi ĉiun bildon kiel romano aŭ familiara (Figuro 1B). Subjektoj premis aŭ la "novan" aŭ "malnovan" butonon por doni siajn respondojn (butona identeco renversiĝis meze de la eksperimento). Ĉiu bildo estis prezentita ĝis tri fojojn. La unua prezento estas nomata "romano" kaj la ceteraj du prezentoj kiel "konata". Subjektoj bone rezultis, kun averaĝa rekona precizeco de 82% (± 8%, ± SD; Figuro 1C). Ankaŭ subjektoj daŭre lernis kiel pruvis signifa agado pliigita dum la dua konata prezento (87% ± 13%) kompare kun la unua (74% ± 12%, t [22] = 5.62, p = 0.0005, permutado parigita t testo). Nur ĝustaj provoj estis uzataj por analizo krom se dirite alie. La meza tempo inter apero de la demando-ekrano kaj butona premo estis 0.69 ± 0.99 s, sen signifa diferenco en reaga tempo inter novaj (1.12 ± 1.06 s) kaj konataj respondoj (1.05 ± 0.90 s, t [22] = 1.17, p = 0.26, permuta parigita t-testo). La bildoj, kiujn ni uzis, apartenis al unu el tri malsamaj vidaj kategorioj (bestoj, pejzaĝoj kaj fruktoj). Ne estis signifaj diferencoj en reaga tempo kiel funkcio de vida kategorio (unudirekta permutaĵo ANOVA: F [2,44] = 2, p = 0.13). Kune, ĉi tiuj kondutaj datumoj montras, ke pacientoj plenumis la taskon precize. Antaŭ-operaciaj neŭropsikologiaj taksaj testoj kongruis kun ĉi tiu observado (vidu Tablo S1).

Elektrofisiologio

Ni identigis 66 bone izolitajn putativajn unuajn neŭronojn registritaj de la SN. Figuroj 1D kaj 1E montras la lokojn de ĉiuj registraj retejoj en Talairach-spaco kiel determinite de stereotaktikaj koordinatoj (vidu ankaŭ STAR Metodoj kaj Ciferoj S2E kaj S2F). Neŭronoj estis bone izolitaj kiel taksitaj kvante uzante kvalitajn metrikojn de spiko (Figuro S1). Laŭlonge de la manuskripto, ni uzas la esprimojn neŭrono, unuo kaj ĉelo interŝanĝeble por aludi supozan ununuran neŭronon. De ĉiu mikroelektrodo, ni ankaŭ registris kampajn potencialojn uzante la malalt-impedancan elektrodan kontakton situantan 3 mm super la mikroelektroda pinto (Figuro S2A). Krome ni registris kortikajn surfacojn (elektrokortikografio [ECoG]) per uzado de subdural-stria elektrodo metita laŭ la dors-fronto-parietala cerba surfaco, etendiĝanta antaŭa kaj posta al la centra sulko (Ciferoj S2B – S2D). Ni lokalizis la pozicion de la ECoG-elektrodoj kaj iliaj rilataj kortikaj areoj per kombinaĵo de intraoperacia bildigo kaj meza nerva stimulado (vidu STAR Metodoj kaj Ciferoj S2C kaj S2D). La meza loko de ĉiuj ECoG-registradoj estas montrita en Figuro 1F.

SN-Neŭronoj Respondas al Vidaj Stimuloj

Ni unue testis, ĉu neŭronoj ŝanĝis sian pafon de respondo al respondo al ekapero de bildo kiam ni pripensis ĉiujn provojn kune, sendepende de noveco / familiareco (vidu STAR Metodoj). Ni trovis, ke 14/66 (21.2%, p = 0.002, kompare kun nula distribuo; Figuro 2A) de neŭronoj ŝanĝis sian pafrapidecon responde al bilda komenco (komparante pikilojn en fenestro 0-1.5 s post stimula komenco kun fenestro -0.5-0 s antaŭanta stimulan komencon). El tiuj "bildrespondemaj" neŭronoj, kvin pliigis sian pafrapidecon rilate al bazlinio (ekzempla neŭrono montrita en Figuro 2C) kaj 9 malpliigis sian pafon-ritmon (ekz. Neŭron montrita en Figuro 2D). La neŭronoj, kiuj pliigis sian pafadon, respondis signife pli rapide ol tiuj, kiuj malpliigis sian pafadon (224.8 ± 138.5 ms kontraŭ 426 ± 141.9 ms, t [12] = 2.58, p = 0.03, permuta t-testo; vidu Figuro 2B).

En multaj homaj cerbaj areoj, neŭronoj diferencas inter vidaj kategorioj [30]. Ni sekve demandis ĉu la respondo de SN-neŭronoj diferencis inter la tri malsamaj vidaj kategorioj (bestoj, pejzaĝoj kaj fruktoj) de la bildoj. Ni ne trovis evidentecon pri neŭronoj de SN-kategorio: unudirekta permutaĵo ANOVA ne malkaŝis signifan nombron da neŭronoj agorditaj al vida kategorio (N = 6, 9.1%, p = 0.16; Figuro 2A). Kontraste al la meza tempa lobo (MTL) [30], ni ne trovis vidan kategorian signalon en la SN.

SN-Neŭronoj Diferencas inter Romano kaj Familiaraj Stimuloj

Ni poste testis, ĉu SN-neŭronoj signalis, ke stimulo estas nova (montrita unuafoje) aŭ familiara (montrita dua aŭ tria fojo). Ĉi tie, ni raportas al tiaj neŭronoj kiel mem-selektemaj (MS) neŭronoj [25]. Ni testis ĉu la respondo de SN-neŭronoj elmontris ĉi tiun ŝablonon per komparado de la respondoj de neŭronoj post ekesto de stimulo inter novaj kaj familiaraj provoj. Ni unue koncentriĝis pri la subgrupo, kiu havis pli grandan pafon de novecoj relative al familiaraj stimuloj (vidu STAR Metodoj). Ni identigis 11 tiajn neŭronojn (Figuroj 3A – 3C; 16.6%, p = 0.002, kompare al nula distribuo; Vidu ankaŭ Figuro S3A). Ni raportas al ĉi tiu subaro de MS-neŭronoj kiel "novedzaj" neŭronoj. Ĉi tiu diferenco en respondo inter novaj kaj familiaraj stimuloj jam estis ŝajna kiam la bildo estis vidita duan fojonFiguro 3D, meza). La respondo restis sed ne plifortiĝis plu komparante la duan kaj trian prezenton de la sama bildo (t [10] = 1.36, p = 0.21, permutita parigita t-testo; vidu Figuro 3D, dekstre). Aldone, la diferenco de respondo inter novaj kaj konataj stimuloj ne dependis de la malfruo inter du sinsekvaj prezentoj de la sama bildo (F [3,30] = 0.22, p = 0.88, unudirekta permutaĵo ANOVA; vidu Figuro 3E).

Ni poste provis ĉu aliaj SN-neŭronoj pliigas sian pafrapidecon responde al konataj bildoj. Ni trovis, ke 6 neŭronoj (9%, p = 0.01, kompare kun nula distribuo; vidu ankaŭ Figuro S3B) montris signifan kreskon por familiaraj kompare kun novaj bildoj. Simile al novecaj neŭronoj, la respondo de tiaj "konataj" neŭronoj ne ŝanĝiĝis plu inter la dua kaj tria prezento de la sama bildo (t [5] = 0.7, p = 0.06; Figuro 3D) kaj ne estis modulita per la longo de la malfruo inter sinsekvaj prezentoj de la sama bildo (F [3,15] = 2.12, p = 0.14; Figuro 3E). Kune, ĉi tiuj datumoj pruvis, ke la pafaj rapidecoj de substance proporcio de SN-neŭronoj (16.6% kaj 9.0%; Figuro 3A) estis modulitaj per la noveco aŭ familiareco de bildoj en deklara memoro-tasko. Grave, ĉi tiu ŝanĝo de respondo estis videbla post unuopa lernprovo (Figuro 3D) tiel por noveco kaj familiara neŭronoj.

Ni raportas al 17 novedzeco kaj familiara neŭronoj kune kiel neŭronoj de MS (Figuro 3A). Neŭronoj de 4 MS ankaŭ kvalifikiĝis kiel nerespondecaj neŭronoj (t.e., ili montris ŝanĝon en pafo-procento por ĉiuj provoj pripensitaj kune; vidu Figuro 2). La kialo de ĉi tiu malgranda interkovro estas la foresto de respondo al la ne-preferata stimula kategorio. Por montri ĉi tion, ni komparis la pafrapidecon de nur la novaj aŭ konataj provoj (depende de kia tipo de provo la neŭrono estis sentema) kun la baza pafrapideco. Ĉi tio malkaŝis, ke MS-ĉeloj havis signife pli altan pafadon dum bilda prezento (0-1.5 s, 7.23 ± 17.9 Hz) kompare kun bazlinio (−0.5-0 s, 6.2 ± 20.9 Hz, t [16] = 1.38, p = 0.042 , permutita parigita t-testo), sed nur por ilia preferata speco de provo (nova aŭ konata; rimarku, ke ĉi tio ne estas per elekto, ĉar la baza linio-pafado ne estas konsiderata kiam oni elektas MS-neŭronojn).

Ni realigis aldonajn kontrolajn analizojn por kontroli, ke ĉi tiu memora signalo ne ŝuldiĝis al aliaj faktoroj, kiel ekzemple elektroda drivo aŭ malrapida pafo-ŝanĝo. Unue, ni kontrolis, ke neniu simila diferenco ekzistis dum la periodo de bazo: nek novuloj nek familiarecoj de MS-neŭronoj montris tian diferencon (Figuro 3D, maldekstre; ne signife malsamaj kontraŭ 0 por novecaj neŭronoj [t [10] = 0.07, p = 0.94] kaj konataj neŭronoj [t [5] = 0.58; p = 0.54]). Ni ankaŭ provis kiom da MS-neŭronoj estus elektitaj se ni uzus la bazan periodon (-0.5-0 s) anstataŭ la post-stimulan komencan periodon por elekto. Ĉi tiu analizo malkaŝis nur 1 (1.5%) el 66 unuoj kun signifa diferenco inter novaj kaj konataj bildoj. Fine, ni uzis miksefikan regresan modelon por identigi faktorojn, kiuj klarigas variancon en la pafado de MS-neŭronoj. Kiel antaŭdiroj, ni uzis bildan konatecon kaj provan numeron (plus ID de neŭrona areto estis uzata kiel hazarda efiko). Ĉi tiu analizo malkaŝis, ke la bilda familiara regreso estis signifa eĉ post kalkulado de efikoj de testo-numero kaj estis multe pli forta ol la testo-numero-regreso por ambaŭ MS-neŭronaj tipoj (novaj neŭronoj: t [864] = 8.95, p <1e − 30 por nova / malnova regresoro kontraŭ t [864] = 1.67; p = 0.09 por provnumera regresoro; konataj neŭronoj: t [501] = 7.24, p <1e − 12 por nova / malnova regresoro kontraŭ t [501] = 3.67, p = 0.0002 por provnumera regreso). Laste rimarku, ke ni hazarde miksis novajn kaj konatajn stimulojn tra la eksperimento. Kune, ĉi tiuj kontrolaj analizoj kontrolas, ke la diferenco en respondoj ne povas esti atribuita al elektrod-drivoj.

Antaŭdiroj Kondiĉoj de SN MS

Ni sekve esploris, ĉu la respondo de MS-neŭronoj (provitaj aparte pri neŭronoj, kiuj preferas novecon kaj konatecon) rilatas al memoro, taksante ĉu ilia respondo ko-variis kun la konduto de la subjekto. Specife, ni komparis la neŭralajn respondojn al konataj stimuloj (tiuj, kiuj estis montritaj almenaŭ unufoje antaŭe), kiujn la pacientoj ĝuste memoris (respondo "malnova") al tiuj, kiujn ili erare forgesis (respondo "nova"). Kondute, pacientoj montris bonan agadon: ili memoris (vera pozitiva imposto) 74% de bildoj dum la unua ripeto ("konata 1") kaj 87% post la dua ripeto ("konata 2"). Ni trovis, ke la respondo de novecaj ĉeloj estis signife mildigita dum provoj, en kiuj konataj bildoj estis erare taksataj kiel novaj kompare kun kiam ili estis ĝuste taksitaj kiel konataj, kun pafrapideca diferenco de 0.36 ± 0.36 Hz por malĝusta kaj de 0.60 ± 0.24 Hz por ĝustaj provoj (vidu Figuro 3F; t [11] = 2.72, p = 0.02, permutita parigita t-testo; la metriko uzita estis la diferenco en pafrapideco inter kiam bildo estis nova kaj konata normaligita per la bazlinia pafrapideco). Por ĉi tiu komparo, ni ekskludis provojn, por kiuj la komenca nova prezento estis malĝusta (falsa pozitivo), do la diferenco observita povus esti atribuita nur al forgesitaj bildoj (falsaj negativoj). Tamen, kvankam pli malgranda, la respondo al forgesitaj konataj stimuloj ankoraŭ multe diferencis de nulo (Figuro 3F; t [11] = 3.98, p = 0.002, permuta t-testo). Kune, ĉi tiu analizo montras, ke la respondo de novaj neŭronoj estis indika, ĉu familiara stimulo estos memorita aŭ forgesita. Por neŭronoj, kiuj pliigas sian pafrapidecon (n = 6) al konataj bildoj, ĉi tiu konduto-neurona agado-korelacio estis kvante simila, sed ne signifa (Figuro 3F; t [5] = 2.31, p = 0.056).

Lateneco de Respondado

Kiom rapide la stimulo de la respondo de neŭronoj de MS SN diferencis inter novaj kaj familiaraj bildoj? Por respondi ĉi tiun demandon, ni poste taksis la unuan punkton en tempo, en kiu respondoj diferencis inter novaj kaj familiaraj bildoj. Ni komparis la akumulan sumon de la spicaj trajnoj, metodo, kiu donas altan precizecon al takso de la diferenca latenco de neŭrono [31]. Ni trovis, ke la averaĝa diferenciala latenteco estis 527 ms post bilda komenco (Figuro 3G). Ni komparis ĉi tiun latentecon kun la latencia de MS-neŭronoj (n = 122) rekoditaj en la MTL dum simila nova / malnova rekono-tasko en alia pacienca loĝantaro [32, 33]. MS-neŭronoj en la MTL havis averaĝan diferencan latentecon de 311 ms, kio estis signife pli rapida kompare al la SN (p = 0.013, taksita surbaze de empirie taksita nula distribuo, por kiuj areaj etikedoj estis hazarde reasignitaj). Ĉi tiu rezulto ankaŭ estis vera, kiam oni konsideris MS-neŭronojn, kiuj pliigis sian pafadon al novaj kaj konataj stimuloj aparte (p = 0.002 kaj p = 0.002, neŭronoj, respektive, kompare al n = 64-noveco kaj n = 58-familiaraj neŭronoj en MTL). Ĉi tiu ordo de respondoj kongruas kun la modelo Lisman kaj Grace de la interago inter la hipokampo kaj la VTA / SN [9].

Ĉela Tipo-Analizo

La SN enhavas du principajn tipojn de neŭronoj: inhibitoraj GABAergic-neŭronoj kaj dopaminergaj neŭronoj, kiuj projektas al foraj celoj, inkluzive de la striatum, amigdala, kaj hipokampo [4, 34, 35, 36]. Uzante eksterĉelajn registradojn, oni povas distingi diversajn ĉel-specojn surbaze de kombinaĵo de la larĝo de la eksterĉela spica ondo-formo kaj meznombro de pafo [37]. Precipe en la SN estas sciate, ke dopaminergiaj neŭronoj havas pli larĝajn ondformojn kaj pli malaltajn pafajn tarifojn kompare kun GABAergic-neŭronoj [38, 39], kiu rezultigas bimodan distribuadon de la ondforma larĝo tra ĉiuj neŭronoj. Ni trovis, ke, tra ĉiuj registritaj neŭronoj (N = 66), la distribuado de spikaj larĝoj estis bimodala (la statistiko de Hartigan-plonĝo: 0.0717, p = 0.006 [40]; vidu Figuroj 3H kaj 3I). Ni sekve esploris, ĉu MS-neŭronoj preferas certan ĉelan tipon. Ni trovis, ke MS-neŭronoj averaĝe karakteriziĝis per pli longaj ondformoj kompare kun ne-MS-neŭronoj (1.15 ± 0.23 ms kontraŭ 0.96 ± 0.32 ms; onda longo mezuris kiel la tempo pasinta inter la du pozitivaj pintoj [14] de la ondformo; t [65] = 2.65, p = 0.012, permuta t-testo; Figuroj 3H kaj 3I). Aldone MS-neŭronoj kontentigis la kriteriojn por DA-neŭronoj establitaj de antaŭa laboro: 15/17 MS-neŭronoj havis ondformojn pli longajn ol 0.8 ms kaj pafajn rapidojn malpli ol 15 Hz [14, 41]. Ni ankaŭ trovis ke la registrantaj lokoj kie MS-neŭronoj estis identigitaj ĉefe en la dorsaj partoj de la SN (Figuroj 1D kaj 1E). Ĉi tiuj rezultoj konformas al la loko de la pars kompakta, en kiu situas la plej multaj dopaminergiaj neŭronoj [42, 43]. Kune, ĉi tiuj analizoj subtenas la opinion, ke la MS-neŭronoj, kiujn ni identigis, estis supozeble dopaminergiaj.

Interaktivoj SN-Cortex

Ĉu la agado de SN-neŭronoj rilatis al kampo-ebla agado estis registrita de la bazaj ganglioj kaj / aŭ de la kortika surfaco? Ni kvantigis spike-kampajn interagojn uzante spike-kampo-koherencon (SFC) kiel metrikon por respondi ĉi tiun demandon. Unue, la SFC inter SN-neŭronoj kaj la kampaj potencialoj registritaj en la basaj ganglioj (STN) estis signife super ŝanco en la theta-frekvenca bando (Figuro 4A, maldekstra panelo; signifa je p <0.05 en 2-5 Hz tra ĉiuj N = 56 neŭronoj kun sufiĉe da pikiloj). Notu, ke ĉi tie la kampa potencialo plej verŝajne estis registrita de la STN kaj ne de la SN pro la loko de la registrada kontakto 3 mm super la mikroelektroda pinto (vidu STAR Metodoj kaj Figuro S2A). Due, SN-neŭrona agado ankaŭ estis kunordigita kun kortikalaj kampaj potencialoj: SN-neŭronoj preferis ekpafi pli dum iuj fazoj de la teta kaj alfa frekvenca bendo de signaloj ECoG registritaj de la kortika surfaco (SFC estis signife malsama en la 6−12 Hz frekvenca bando, N = 61, p <0.05; Figuro 4A, dekstra panelo; vidu legendon por statistiko; Vidu ankaŭ Figuro S4 por ĉiuj elektrodoj). Ĉi tio estis vera nur por unu paro de ECoG-kontaktoj situantaj antaŭ la centra sulko (etikedita kiel +2; aliaj kontaktoj ne estis signifaj; vidu Figuro S4). La +2 ECoG-kontaktoj situis sur la supra frunta cirklo en Brodmann-areo 6 (premotora kortekso). Ĉi tiu trovo indikas, ke SN-neurona agado estas funkcie ligita al ĉi tiu regiono de la frunta lobo (vidu diskuto). Ni poste testis, ĉu ĉi tiu funkcia rilato kondutis rilate komparante sian forton inter romanaj provoj, kiuj poste memoriĝis kun novaj provoj, kiuj poste estis forgesitaj.

Surbaze de antaŭaj esploroj kaj modelaj prognozoj [26], ni hipotezis, ke la amplekso de spiko-kampa kohereco dum kodado de novaj bildoj antaŭdiras ĉu subjektoj sukcese kodos novan memoron aŭ ne. Por testi ĉi tiun hipotezon, ni komparis la SFC dum spektado de novaj bildoj inter provoj, kiuj poste estis ĝuste memoritaj kontraŭ provoj, kiuj poste estis forgesitaj (te identigitaj kiel novaj). Ĉi tiu diferenco pro memora komparo montris, ke bildoj, kiuj poste estis memoritaj, estis akompanitaj de pli alta SFC en la teta frekvenca gamo por ECoG-oj mezuritaj antaŭ la centra sulcus dum kodado (N = 58-neŭronoj, 3-9 Hz, p <0.05; Figuro 4B, dekstra panelo; vidu legendon por statistikoj). Rimarku, ke ĉi tiu kalkulo inkluzivas nur provojn, dum kiuj la bildo estis vidata unuafoje (romano) kaj kiujn la subjekto ĝuste etikedis kiel "nova". Sekve, la respondo estis ĉiam la sama ("nova"), ekskludante la eblon, ke ĉi tiu diferenco ŝuldiĝis al diferencoj en motora planado. Simile al la SFC konsiderante ĉiujn provojn, ĉi tiu diferenco estis nur signifa por kampaj potencialoj registritaj de la antaŭa +2-kontakto situanta sur premotora korto (centra sulcus +2; Figuro 4B; Figuroj 4C kaj 4D montras ekzemplan SFC-neŭronon kaj spico ekigis mezumon). Ni ne observis similan rilaton kun kampaj eblaj registradoj de la bazaj ganglioj (STN; Figuro 4B, maldekstra panelo; ĉiuj p> 0.05). Kiel kontrolo, ni ankaŭ komparis ECoG-potencon inter la du kondiĉoj sed ne trovis signifajn diferencojn (Figuro 4E; ĉiuj p> 0.05). Kune, ĉi tio montras, ke la amplekso de longdistanca SFC inter SN-neurona agado kaj fronta kortikala kampa potenciala agado registrita de premotora kortekso estis antaŭdira sukcesa memora formado.

Kiel ĉi tiu longdistanca pikilo / kampa kunordigo povus esti atingita? Por respondi ĉi tiun demandon, ni sekve faris faz-koherecan analizon inter la kampaj potencialaj registradoj en bazaj ganglioj (STN) kaj ECoG-registradoj de kortekso akiritaj dum pacientoj rigardis la novajn bildojn (0-1.5 s rilate stimulan komencon; STAR Metodoj). Ĉi tiu analizo montris, ke sukcesa kodigado de novaj memoroj estis asociita kun signife pli alta fazkohereco en la teta frekvenca gamo (5-10 Hz; Figuro 4F; p <0.05; vidu legendon por statistikoj). Simile al la SFC-trovo, ĉi tiu efiko estis observebla nur sur la centra sulcus +2-elektrodo (Figuro 4G). La potenco de la signaloj ECoG registritaj de la centra sulcus +2-elektrodo montris elstaran beta-bandan potencan malpliiĝon komenciĝantan ĉirkaŭ 500 ms post stimula komenco, kiu plej verŝajne rilatis al movada preparado (Figuro 4H). Ĉi tiu beta-malkresko estis antaŭita de pliigo de la teta frekvenca potenco (Figuro 4H), kiu komenciĝis baldaŭ post stimula ekapero. Ĉi tiu ŝablono montras, ke prilabori bildon pliigas la potencon de theta osciloj en frontala kortekso, kio provizas eblan mekanismon per kiu SN-neŭronoj povus moduli la etendon de kunordigo inter sia aktiveco kaj frontala kortika teto. Ĉi tie, ni montras, ke la amplekso de tia fazo-ŝlosado estas antaŭdiro de sukceso por memori kodadon, kio sugestas, ke ĉi tiuj frekvencaj osciloj kunordigas transdon de informoj inter areoj dum memora kodado.

diskuto

Ni trovis, ke la agado de individuaj neŭronoj en la homa substanco nigra diferencas inter novaj kaj familiaraj bildoj en hipokamp-dependa deklara memoro-tasko. Aldone, ni trovis, ke la grado de kunordigo de la agado de SN-neŭronoj kun frontalaj theta-frekvencaj osciloj estis antaŭdiro de sukcesa memoro-formado. Kvankam antaŭa laboro montras, ke homaj SN-neŭronoj respondas por rekompenci antaŭdirojn14] kaj maloftaj sonoj en nepara pilka paradigmo [16], niaj datumoj estas, laŭ nia scio, la unua studo priskribanta SN-neuronan agadon dum deklara memora formado ĉe homoj.

La elektrofisiologiaj ecoj de la memoraj ĉeloj de la memoro, kiujn ni priskribas, indikas, ke ĉi tiuj ĉeloj estas plej verŝajne dopaminergiaj. Ĉi tiu konkludo baziĝas sur du datumoj: la larĝo de iliaj ondformoj kaj anatomia loko. Dopaminergiaj neŭronoj havas konsiderinde pli larĝajn eksterĉelajn ondformojn kompare al la GABAergic-neŭronoj ankaŭ lokitaj en SN [38, 39, 44]. Ankaŭ, kvankam dopaminergiaj neŭronoj ekzistas tra la SN, la plimulto situas en la pars kompakta subregiono de la SN [42, 43]. Plej multaj dopaminergiaj neŭronoj devas do esti lokitaj en la dors-mez-parto de la SN, kio estas la areo, kie ni trovis la plimulton de MS-neŭronoj. Kune, ĉi tiuj kriterioj pruviĝis fidinde disigi dopaminergajn kaj GABAergikajn neŭronojn en la SN surbaze de elektrofiziologiaj ecoj [38, 39, 44, 45, 46]. Definitiva konfirmo de ĉi tiu aserto postulos aŭ histologian analizon [47] aŭ genetika celado [38]. Ĉi tie, ni raportas al ĉi tiuj neŭronoj kiel putative dopaminergic por indiki, ke ĉi tiu konkludo ripozas nur per eksterĉelaj registradoj.

Dua konsidero estas la efiko de daŭra neŭrodegenero sur niaj rezultoj. La plimulto de la temoj en la studo havis PD kaj tial suferis de granda perdo de dopaminergiaj ĉeloj en la SN. Tamen niaj registradoj aliris al anatomia areo, kie sufiĉa loĝantaro de dopaminergiaj neŭronoj ankoraŭ funkcias eĉ en PD. Dopaminergic-perdo en PD progresas malegale [48, 49], celante iujn areojn pli severe ol aliaj. Analizoj post mortemaj histoj en PD-pacientoj tipe montras altan perdon de dopaminergiaj neŭronoj en la kaŭsa parto de la SN, kun proksimume 90% de ĉeloj perditaj. Male, ĉela perdo en pli da dorsaj areoj estas pli modera (50% aŭ malpli) ĝis grado komparebla kun tio, kion oni povas observi en normala maljuniĝo [49]. Efektive, pluraj studoj sukcesis registri de putativaj dopaminergiaj neŭronoj en pacientoj kun PD sub STN DBS-kirurgio [14, 41]. Kun la kirurgia celo en la STN, estas akcepteble atendi, ke SN-registradoj situas ĉefe en la dors-areo de la SN. Ĉi tiu supozo estis konfirmita per la analizo de niaj elektrodaj pozicioj, kiuj montris la plej multajn registradojn situantajn en la dorsparto de la SN, kie oni atendas malsanan efikon relative malgrandan [49]. Restas tamen nekonate, ĉu PD povus esti influinta la ondformojn de la ceteraj DA neŭronoj, kiujn ni registris. Kvankam ni ne detektis korelacion de severeco de malsano kun daŭro de ondformo (vidu STAR Metodoj), ĉi tiu temo restas malferma demando. Fine, la pacientoj enskribitaj en nia studo estis konsiderinde pli fruaj etapoj de PD ol tiuj inkluzivitaj en analizo post mortem [48, 49], tial konservante pli altan densecon de dopaminergiaj ĉeloj en la dorsaj areoj de la SN.

Oni proponis, ke la rolo de dopaminergia modulado de hipokampaj memoraj procezoj estas plibonigi sinaptikan plastikecon por gravaj eventoj, kiel ekzemple rekompencaj, aligitaj kun celoj de subjekto, aŭ kiuj allogas atenton [9, 23]. La proponita vojo por ĉi tiu signalo atingi la SN / VTA trapasas de la kerno accumbens (NA) kaj pedunculopontine tegmental kerno (PPTg), kiuj estas ambaŭ strukturoj implikitaj en mediaciaj kaj atentaj procezoj [50, 51]. Ambaŭ NA kaj PPTg siavice ricevas enigaĵojn de la antaŭfrontaleca kortekso (PFC) kaj la hipokampo, ebligante al ili integri signalojn pri aktualaj celoj kaj stimula noveco [23, 50, 51]. Oni hipotezis, ke hipokampaj novecaj signaloj kaŭzas liberigon de dopamino ene de la hipokampo per ĉi tiu multisinapta vojo [9, 23]. Ĉi tie, ni identigis putajn dopaminergikajn neŭronojn ene de la SN kiu kongruas kun ĉi tiu hipotezo ĉar ili respondas kun pliigo de pafo-procento al novaj stimuloj. Interese, aldone al novedzinaj neŭronoj, ni ankaŭ identigis pli malgrandan grupon de putativaj dopaminergiaj neŭronoj, kiuj respondis per pliigo de pafo-procento al familiaraj stimuloj. La respondaj trajtoj de ĉi tiu grupo de neŭronoj estis alie similaj al novaj neŭronoj (Figuroj 3D, 3E, kaj 3H), kun la escepto, ke ili ne signife indikis ĉu familiara stimulo estus memorita aŭ forgesita (sed rimarku, ke ĉi tio probable estas pro manko de statistika potenco). Kvankam tiuj neŭronoj ne estas rekte antaŭdiritaj de la teoria modelo de Lisman kaj Grace, verŝajne ili ankaŭ ludas rolon en lernado. Ekzemple, malsamaj koncentriĝoj de DA povas konduki al sinapta depresio aŭ potencigo [52] kaj niveloj de DA povas kontroli la longperspektivan potencon (LTP) / longperspektivan depresion (LTD) sojlon [53]. Ĉi tio sugestas, ke neŭronoj, kiuj pliigas nivelojn de DA por familiaraj stimuloj, povus partopreni en subtenado de ĉi tiu homeostazo. Aldone, diversaj specoj de dopaminaj riceviloj havas malsamajn sentivojn kaj aktivigajn sojlojn kaj mediacias malsamajn aspektojn de plastikeco, inkluzive kodigon kontraŭ firmiĝo de memoroj [54, 55]. Kune, ĉi tiu literaturo kombinita kun nia trovo subtenas la hipotezon, ke neŭronaj familiarecoj havas rolon en la plastikecaj mekanismoj, kiuj servas por fortigi jam kodigitajn memorojn. Estonta laboro necesas por rekte testi ĉi tiun hipotezon.

La latenteco de la SN-respondoj ankaŭ kongruis kun la modelo Lisman kaj Grace, nome ke SN-respondoj aperis signife poste kompare kun tiuj observitaj en la MTL [33]. Ĉi tie ni trovis, ke SN-respondoj unue videblis 527 ms post stimula komenco, tempo pli granda ol la 311 ms-intervalo observita en la MTL [32]. Malkaŝita de ĉi tiu komparo estas, ke ĝi devenis de du malsamaj pacientoj (PD kaj epilepsio respektive). Kune, niaj rezultoj subtenas la ideon, ke la informoj pri stimula noveco observita en la SN originas de la MTL. Grave, la amplekso de la modulado de SN-ĉeloj estis indika pri tio, ĉu subjekto ĝuste rekonus konatan stimulon. Ĉi tiu rezulto indikas, ke la respondo de SN-ĉeloj estis konduteme grava por la deklara memoro-tasko, kiun plenumis niaj subjektoj. Ĉi tiu trovo ankaŭ kongruas kun homaj studoj, kiuj montras, ke la aktiveco de SN fMRI-sango-oksigeno-dependa (BOLD) antaŭdiras sukcesan formadon de memoro [5, 6]. Tamen restas nekonate kio estas la rilato inter la agado de malsamaj ĉelaj tipoj en la SN kaj la BOLD-signalo (sed vidu [56]). Kontraŭe, ĉi tie ni identigis elektrofisiologie specifajn tipojn de SN-ĉeloj kaj montris, ke ĝi estas la fazika aktiveco de putativaj DA-neŭronoj baldaŭ post stimulo, kiu antaŭdiras al memoro-formado.

Ni observis, ke la agado de SN-neŭronoj estis sisteme rilata al la fazo de daŭrantaj theta osciloj en la fronta kortekso (mezurita super la premotora kortekso). Ĉi tiu kunordigo estis kondutisme grava ĉar la amplekso de fazo-ŝlosado estis antaŭdiro de sukcesa formado de memoro. Oni pensas, ke osciladoj en la teta frekvenca rango kunordigas informfluon inter la MTL, basaj ganglioj kaj fronta kortekso [27, 28, 29]. Ĉi tie, ni nun montras, ke ĉe homoj, SN neŭrona pafo rilatas al kortikaj teksaj frekvencaj osciloj kaj ke tia kunordigo rilatas konduteme por memoro. La graveco de theta sinkronio inter basaj ganglioj kaj frontala kortekso estis establita de antaŭaj registradoj de homaj pacientoj plenumantaj kognajn taskojn [57, 58]. Kurioze, malrapida 4 Hz-stimulo de la STN plibonigas rendimenton en kognaj taskoj [58]. Ŝlosila nekonata demando estas, ĉu la teaj osciloj, kiujn ni kvantigis, rilatas aŭ estas sinkronigitaj kun hipokampo theta [27, 28, 29].

Antidroma stimulado de la STN elvokas mallongajn respondojn de latencia en premotora kortekso, kongrua kun "hiperdirekta" vojo en homoj [59]. Estas do almenaŭ tri vojoj, per kiuj informo de la MTL povus atingi la SN: (1) per la NA kaj PPTg; (2) per la hiperdirekta vojo; kaj (3) tra la striato, kiu estas interkonektita kun la plej granda parto de la fronta kortekso [60]. Ĉi tiu riĉa inervaĵo plej verŝajne naskas la funkcian dependecon de SN kaj frontala kortekso kiel observite per BOLD-fMRI [61, 62]. Ankaŭ, BOLD-agado en fronta kortekso antaŭdiras sukcesan kodigon de novaj memoroj [63], signalo pensita kiel reflekto de la rolo de fronta kortekso (inkluzive de premotoraj areoj) en faciligado de kodigado de cel-signifaj informoj kaj en organizado de multoblaj informoj en individua memoro [63]. Ĉi tie ni nun montras eblan mekanismon, per kiu tiaj informoj povus influi la forton de memora kodado modulante dopaminergian SN-agadon. Kerna estonta eksperimento estos determini ĉu SN-neurona agado ankaŭ estas kunordigita kun hipokampaj tetaj osciladoj kaj kiel ĉi tiuj tetaj osciladoj rilatas al la frontalaj kortikalaj tetaj osciladoj mezuritaj ĉi tie.

Dankojn

Ni dankas la dankon de niaj pacientoj partopreni ĉi tiun studon. Ni dankas la kunlaborantaron de Cedars-Sinajo pro ilia helpo, Robert Zelaya kaj Lori Scheinost pro teknika subteno de neurofisiologio, kaj Jeffrey Wertheimer pro neuropsikologia taksado de pacientoj. Ni dankas Ralph Adolphs kaj ĉiujn membrojn de la laboratorio Rutishauser pro diskuto. Ĉi tiu studo ebligis per financado de semoj de la Pfeiffer Foundation kaj poste estis subtenata ankaŭ de NIH NINDS (U01NS098961), NSF CAREER Award (BCS-1554105), kaj la McKnight Endow Fund por Neŭroscienco (ĉiuj al UR).

Aŭtoro Kontribuoj

UR kaj JK desegnis la eksperimenton. JK, UR, KB, kaj CPM faris eksperimentojn. JK kaj UR realigis analizon. ANM kaj KB elfaris kirurgion. MT provizis paciencan prizorgadon. JK, ANM, kaj UR skribis la gazeton. Ĉiuj aŭtoroj diskutis la rezultojn en ĉiuj stadioj de la projekto.

Deklaro de Interesoj

La aŭtoroj deklaras neniujn konkurenajn interesojn.

Suplementa Informo

Dokumento S1. Ciferoj S1 – S4 kaj Tabelo S1