J Neurosci. 2011 Jun 8; 31 (23): 8625-33.
St Onge JR, Abhari H, Floresco SB.
fonto
Fako de Psikologio kaj Brain Research Center, Universitato de Brita Kolumbio, Vancouver, Brita Kolumbio V6T 1Z4, Kanado
abstrakta
Proponoj inter certaj kaj necertaj rekompencoj de malsamaj grandoj estis proponitaj esti mediaciitaj de kaj la frontaj loboj kaj la mezokorticolimbika dopamino (DA) sistemo. En ratoj, sistemaj manipuladoj de agado de DA aŭ inaktivigo de la mediala prefrontal kortekso (PFC) interrompas decidadon pri riskoj kaj rekompencoj. Tamen, estas neklare kiel PFC DA-a bendo kontribuas al tiuj procezoj. Ni traktis ĉi tiun problemon per ekzamenado de la efikoj de farmaciaj manipuladoj de D1 kaj D2-riceviloj en la mediala (prelimbika) PFC elektita inter malgrandaj, certaj kaj grandaj, sed probablecaj rekompencoj. Ratoj estis trejnitaj laŭ probableca rabata tasko, kie unu levilo liveris buleton kun probablo 100%, kaj la alia liveris kvar buletojn, sed la probablo ricevi rekompencon malpliiĝis tra blokoj de provoj (100, 50, 25, 12.5%). D1-blokado (SCH23390) en la mediala PFC malpliiĝis preferon por la granda / riska opcio. En kontrasto, D2-blokado (etikoprido) reduktis probablecan rabaton kaj pliigis riskan elekton. La D1-agonisto SKF81297 kaŭzis iomete nesignifan pliiĝon prefere por la granda / riska levilo. Tamen, la stimulaĵo (quinpirolo) de ricevilo D2 induktis veran difekton en decidado, ebenigante la rabatan kurbon kaj deklivan elekton for de aŭ al la riska opcio kiam ĝi estis pli-malpli avantaĝa, respektive. Ĉi tiuj rezultoj sugestas, ke PFC-D1-kaj D2-riceviloj faras disociajn, sed komplementajn kontribuojn al riskaj / kompensaj juĝoj. Fiksante bonan ekvilibron inter D1 / D2-ricevila agado, DA povas helpi rafini tiujn juĝojn, antaŭenigante aŭ ekspluatadon de nunaj favoraj cirkonstancoj aŭ esplorado de pli profitodonaj kiam kondiĉoj ŝanĝiĝas.
Enkonduko
Aberacioj de la mezokortikolimbia dopamina (DA) sistemo estis ligitaj al profundaj deficitoj en decidado asociita kun iuj psikiatriaj malsanoj. Ĉi tiuj inkluzivas individuojn kun skizofrenio (Hutton et al., 2002), Parkinson-malsano (Pagonabarraga et al., 2007), kaj stimula toksomanio (Rogers et al., 1999). Bestaj modeloj de decidado malkaŝis, ke manipuladoj de DA-transdono povas profunde ŝanĝi elektojn inter malgrandaj, facile akireblaj kompensoj kaj grandaj, tamen pli kostaj kompensoj. Ĉiea blokado de D1 aŭ D2-riceviloj reduktas la preferon atendi pli longe aŭ labori pli por akiri pli grandan rekompencon, dum kreskanta DA-transdono praktikas diferencajn efikojn al fortostreĉaj aŭ malfruaj decidoj, pliigante aŭ malpliigante preferon por pli grandaj kompensoj, kiuj venas kun pli granda kosto (Cousins et al., 1994; Cardinal et al., 2000; Denk et al., 2005; van Gaalen et al., 2006; Floresco et al., 2008a; Bardgett et al., 2009). Simile, kiam ratoj elektas inter malgrandaj, certaj kaj grandaj, tamen riskaj rekompencoj pri probableca rabata tasko, sistema administrado de D1 aŭ D2-antagonistoj malpliigas preferon por grandaj, riskaj opcioj (St. Onge kaj Floresco, 2009). Male, D1 aŭ D2 agonistoj premas elekton al grandaj, riskaj opcioj. Tamen, ĉar multaj cerbregionoj estis implikitaj en riskaj / rekompensaj juĝoj (ekz., Frontaj loboj, ventra striatum, amigdalo) (Floresco et al., 2008b), la fina regionoj sur kiuj DA eble agas por influi ĉi tiujn procezojn restas neklaraj .
DA modulas multoblajn kognajn funkciojn mediaciitaj de malsamaj regionoj de la prealfronta kortekso (PFC), kiel konduteca fleksebleco, labormemoro kaj atentaj procezoj (Williams kaj Goldman-Rakic, 1995; Granon et al., 2000; Chudasama kaj Robbins, 2004; Floresco et al., 2006), ofte en "inversigita U" -formita kurbo, kie tro malmulte aŭ tro multe da agado DA damaĝas iujn plenumajn funkciojn. Tamen, ekzistis relative malmultaj studoj esplorantaj la kontribuon de PFC-DA transdono al malsamaj formoj de kosto / profito decido. Reduktanta DA-agado en la antaŭa cingululo ŝanĝas la decidojn bazitajn sur penado (Schweimer et al., 2005; Schweimer kaj Hauber, 2006), dum blokado aŭ stimulo de mediaj PFC-D1-riceviloj malpliigas preferon por pli grandaj, pli malfruaj rekompencoj (Loos et al., 2010 ). Notinde, ekzistas neniuj studoj esplorantaj la kontribuon de malsamaj PFC-DA-receptoroj al risk-bazita decidado.
Lastatempa laboro identigis la preliman median PFC kiel kritika regiono en la mediacio de probableca rabatado, dum agado en aliaj subregionoj (antaŭa cingululo, orbitofronta, insula) ne ŝajnas kontribui al ĉi tiu konduto (St. Onge kaj Floresco, 2010). Inaktivigo de la mediala PFC pliigis preferon por pli grandaj, probablecaj rekompencoj kiam la probabloj akiri ilin malpliiĝis dum sesio, sed malpliigis elekton kiam rekompensindividoj pliiĝis super sesio. La rezultoj de ĉi tiu studo kondukis nin al konkludo, ke la mezala PFC servas por integri informojn pri ŝanĝo de rekompencaj probablecoj por ĝisdatigi valorajn reprezentadojn, kiuj faciligas pli efikan decidon. Donita la maltrankviliga rolo kiun mesokortika DA ludas en aliaj formoj de sciiĝo (Floresco kaj Magiaro, 2006), la nuna studo esploris la kontribuon de agado de prefrontala D1 / D2 al risk-bazita decidado uzante probablecan rabatan taskon.
Materialoj kaj metodoj
Bestoj.
Viraj Long – Evans-ratoj (Laboratorioj Charles River) pezantaj 275-300 g komence de kondutisma trejnado estis uzataj por la eksperimento. Alveninte, ratoj ricevis 1 semajnon por alklimatiĝi al la kolonio kaj manĝaĵoj limiĝis al 85-90% de sia libermanĝa pezo por plia semajno antaŭ konduta trejnado. Ratoj ricevis ad libitum aliron al akvo dum la daŭro de la eksperimento. Manĝado okazis en la hejmaj kaĝoj de la ratoj fine de la eksperimenta tago, kaj korpaj pezoj estis kontrolataj ĉiutage por certigi konstantan malplipeziĝon dum manĝa restrikto kaj prizorgado aŭ plipeziĝo dum la resto de la eksperimento. Ĉiuj testoj estis konforme al la kanada Konsilio pri Besta Prizorgo kaj la Besta Prizorga Komitato de la Universitato de Brita Kolumbio.
Aparato.
Kondutisma testado estis farita en operaciaj ĉambroj de 12 (30.5 × 24 × 21 cm; Med Associates) enfermitaj en sonoskatazaj skatoloj, ĉiu ekipita per ventumilo por provizi ventoladon kaj maski fremdan bruon. Ĉiu ĉambro estis ekipita per du retractiles stangoj, unu situanta sur ĉiu flanko de centra manĝaĵa ujo, kie manĝaĵa plifortigo (45 mg; Bio-Serv) estis liverita per buleta distribuilo. La ĉambroj estis lumigitaj per ununura lumo de domo 100 mA situanta en la supera centro de la muro kontraŭa al la leviloj. Kvar transruĝaj fotobeamoj estis muntitaj sur la flankoj de ĉiu ĉambro. La lokomotora agado estis indeksita per la nombro de fotobeamaj paŭzoj okazintaj dum sesio. Ĉiuj eksperimentaj datumoj estis registritaj de IBM-komputilo konektita al la ĉambroj per interfaco.
Trejnado de levilo.
Niaj komencaj trejnadaj protokoloj estis identaj al tiuj de St. Onge kaj Floresco (2009), kiel adaptite de Cardinal et al. (2000). En la tago antaŭ ilia unua ekspozicio al la ĉambroj, ratoj ricevis in25-sukerajn rekompensajn buletojn en sia hejma kaĝo. En la unua tago de trejnado, 2-3-buletoj estis liveritaj en la manĝokvazon kaj dispremitaj buletoj estis metitaj sur levilon antaŭ ol la besto estis metita en la ĉambron. Ratoj unue estis trejnitaj sub fiksa proporcio 1 horaro al kriterio de 60 premas en 30 min, unue por unu levilo, kaj poste ripetita por la alia levilo (kontraŭbaldita maldekstra / dekstra inter temoj). Ratoj tiam estis trejnitaj en simpligita versio de la plena tasko. Ĉi tiuj sesioj 90 komenciĝis kun la leviloj retractadas kaj la operanta ĉambro en mallumo. Ĉiu 40-oj, testo komenciĝis per la lumigo de la doma lumo kaj la enmeto de unu el la du leviloj en la ĉambron. Se la rato ne reagis al la levilo en 10-oj, la levilo retiriĝis, la ĉambro mallumigxis, kaj la testo estis notita kiel manko. Se la rato respondis ene de 10-oj, la levilo retiriĝis kaj ununura buleto estis liverita kun probablo 50%. Ĉi tiu procedo uzis por konatiĝi kun la ratoj kun la probableca naturo de la plena tasko. En ĉiu paro de provoj, la maldekstra aŭ dekstra levilo estis prezentitaj unufoje, kaj la ordo en la paro de provoj estis hazarda. Ratoj estis trejnitaj por ∼5-6 d al kriterio de 80 aŭ pli sukcesaj provoj (te ≤10-omisoj).
Probableca rabata tasko.
La ĉefa tasko uzata en ĉi tiuj studoj estis priskribita antaŭe (Floresco kaj Whelan, 2009; Ghods-Sharifi et al., 2009; St. Onge kaj Floresco, 2009, 2010; St. Onge et al., 2010), kaj estis origine modifita de tiu priskribita de Cardinal kaj Howes (2005) (Fig. 1). Mallonge, ratoj ricevis ĉiutagajn sesiojn konsistantajn de 72-provoj, apartigitaj en 4-blokojn de 18-provoj. La tuta kunsido plenumis 48 min, kaj bestoj estis trejnitaj 6-7 d semajne. Sesio komenciĝis en mallumo kun ambaŭ strioj retiriĝitaj (la interreta ŝtato). Testo komenciĝis ĉiun 40 kun la lumigo de la doma lumo kaj, poste 3, inserto de unu aŭ ambaŭ stangoj en la ĉambron (la formato de ununura testo estas montrita en Fig. 1). Unu levilo estis nomita la granda / riska levilo, la alia la malgranda / certa levilo, kiu restis kohera dum trejnado (kontraŭpezita maldekstra / dekstra). Se la rato ne respondis per premado de levilo en 10-oj de la levilpa prezento, la ĉambro rekomencis la interrilatan staton ĝis la venonta provo (preterlaso). Kiam levilo estis elektita, ambaŭ stangoj retiriĝis. Elekto de la malgranda / certa levilo ĉiam liveris unu buleton kun probablo 100%; elekto de la granda / riska levilo liveris pilojn 4 sed kun speciala probablo. Kiam manĝo estis liverita, la doma lumo restis sur alia 4 post kiam respondo estis farita, post kiu la ĉambro revenis al la interreta ŝtato. Multoblaj muloj estis disigitaj 0.5 s. La 4-blokoj konsistis el 8-devigitaj elekto-testoj en kiuj nur unu levilo estis prezentita (4-provoj por ĉiu levilo, hazardigita en paroj), permesante al bestoj lerni pri la relativa verŝajneco ricevi la pli grandan aŭ malpli grandan rekompencon en ĉiu bloko. Ĉi tio estis sekvita de provoj de libera elekto de 10, en kiuj ambaŭ stangoj estis prezentitaj kaj la besto elektis la malgrandan / certan aŭ la grandan / riskan levilon. La probablo akiri 4-buletojn post premado de la granda / riska levilo variis laŭ blokoj: ĝi estis komence 100%, tiam 50%, 25%, kaj 12.5%, respektive, por ĉiu sinsekva bloko. La probablo ricevi la grandan rekompencon en ĉiu testo estis desegnita de aro de probablodistribuo. Uzante ĉi tiujn probablojn, selektado de la granda / riska levilo estus avantaĝa en la unuaj du blokoj, kaj malavantaĝa en la lasta bloko, dum ratoj povus akiri ekvivalentan nombron da manĝaĵaj buletoj post kiam ili respondis sur ĉiu levilo dum la 25% bloko. Tial, en la lastaj tri provaj blokoj de ĉi tiu tasko, selektado de la pli granda rekompenciro opcio portas al si propran "riskon" ne akiri ajnan rekompencon en donita provo. Latentoj por komenci elekton kaj entute lokomotora agado (fotobemaj paŭzoj) ankaŭ estis registritaj. Ratoj estis trejnitaj pri la tasko ĝis, kiel grupo, ili (1) elektis la grandan / riskan levilon dum la unua testo-bloko (probablo 100%) sur almenaŭ 80% de sukcesaj provoj, kaj (2) montris stabilajn bazliniajn nivelojn de elekto, taksita per simila procedo al tiu priskribita de Winstanley et al. (2005) kaj St. Onge kaj Floresco (2009). Mallonge, datumoj de tri sinsekvaj sesioj estis analizitaj per ripetaj mezuroj ANOVA kun du ene de subjekto-faktoroj (tage kaj juĝa bloko).
Figuro 1.
Dezajno de tasko. Kostojn / Profito asociitaj kun respondado ĉe aŭ levilo (A) kaj formato de unu libera elekto juĝo (B) pri la probableca rabata tasko.
Rekompencas taskon de rekono.
Kiel ni faris antaŭe (Ghods-Sharifi et al., 2009; Stopper kaj Floresco, 2011), ni determinis a priori ke se aparta traktado specife malpliigis preferon por la granda / riska levilo sur la probableca rabatanta tasko, apartaj grupoj de bestoj estus trejnita kaj testita per tasko pri diskriminacio-grando por determini ĉu ĉi tiu efiko ŝuldiĝis al difekto en diskriminacio inter rekompencoj grandoj asociitaj kun la du leviloj. En ĉi tiuj eksperimentoj, ratoj estis trejnitaj por premi retractiles-stangojn kiel en la probableca rabata tasko, post kio ili estis trejnitaj pri la diskriminacia tasko. Ĉi tie ratoj elektis inter unu levilo kiu liveris unu buleton kaj alian kiu liveris kvar buletojn. Ambaŭ la malgrandaj kaj grandaj rekompencoj estis liveritaj tuj post sola respondo kun probablo 100%. Kunsido konsistis el kvar blokoj de provoj, kun ĉiu bloko konsistanta el 2 devigata elekto sekvita de provoj de libera elekto 10.
Kirurgio.
Ratoj estis submetitaj al kirurgio post kiam la grupo montris stabilajn ŝablonojn de elekto por 3 sinsekvaj tagoj. Post kiam la stabileco-kriterio estis atingita, ratoj estis provizitaj manĝaĵo ad libitum kaj, 2 d poste, estis spertitaj. Ratoj estis anestezitaj kun 100 mg / kg ketamino-kloridrato kaj 7 mg / kg xilazino kaj poste enplantitaj kun duflankaj kalibraj 23 kalibraj gvidaj kanuloj en la antaŭŝanĝan regionon de la mediala PFC (plata kranio; anteroposterior, + 3.4 mm; meza-flanka, ± 0.7 mm de bregma; kaj dorsoventra, −2.8-mm de dura. Tridekordaj malhelpantoj, kun la fino de gvidaj kanuloj, restis ĝis la loko ĝis la infuzaĵoj estis faritaj. Ratoj ricevis almenaŭ 7 d por resaniĝi de kirurgio antaŭ elprovado. Dum ĉi tiu reakiro periodo, bestoj estis manipulitaj dum almenaŭ 5 min ĉiun tagon kaj manĝaĵo estis limigita al XNX% de sia libera nutra pezo. Korpaj pezoj estis konstante kontrolataj ĉiutage por certigi konstantan pezan perdon dum ĉi tiu reakiro periodo.
Protokolo Microinfusion.
Post reakiro de kirurgio, ratoj estis poste rekrutitaj aŭ en la tasko de diskriminacio kun probableca rabato aŭ rekompenco laŭ almenaŭ 5 d kaj ĝis, kiel grupo, ili montris stabilajn elektojn de konduto. Por 3 d antaŭ la unua mikrofuzia testago, oni forigis obdurators kaj imita infuzaĵaro estis administrita. Injektiloj el neoksidebla ŝtalo estis metitaj en la gvidistajn kanulojn por 2 min, sed neniu infuzaĵo okazis. Ĉi tiu procedo kutimis al ratoj al la rutino de infuzioj redukti streĉon dum postaj testaj tagoj. La tagon post montri stabilan rabaton, la grupo ricevis sian unuan mikrofuzian testan tagon.
Interna subjekto-dezajno estis uzata por ĉiuj eksperimentoj. La sekvaj drogoj estis uzitaj: la D1-antagonisto R - (+) - SCH23390-clorhidrato (1.0 μg, 0.1 μg; Sigma-Aldrich), la D2-antagonisto eticloprido-klorhidrato (1.0 μg, 0.1 μg; Sigma-Aldrich), la D1-ricevila agonisto. SKF81297 (0.4 μg, 0.1 μg; Tocris Bioscience), kaj la D2-agonisto quinpirolo (10 μg, 1 μg; Sigma-Aldrich). Ĉiuj medikamentoj estis solvitaj en fiziologia salna 0.9%, sonigita ĝis solvita, kaj protektata kontraŭ lumo. La elektitaj dozoj estas bone dokumentitaj kaj de nia grupo kiel de aliaj por esti kondutaj aktiva kiam ili estas enigitaj (Seamans et al., 1998; Ragozzino, 2002; Chudasama kaj Robbins, 2004; Floresco kaj Magyar, 2006; Floresco et al., 2006: Haluk kaj Floresco, 2009; Loos et al., 2010).
Infuzoj de la D1 kaj D2-antagonistoj, agonistoj kaj salaj oni administris bilateralmente en la median PFC tra mikrospirina pumpilo konektita al PE-tuboj kaj 30 kalibraj kanuloj kiuj protektis 0.8-on preter la fino de la gvidilo, laŭ rapideco de 0.5 μl / 75. s. Injektaj kanuloj restis en loko por aldona 1 min por permesi disvastigon. Ĉiu rato restis en sia hejma kaĝo por alia 10a periodo antaŭ kondutaj testado.
Kvar apartaj grupoj de ratoj estis uzataj por testi la efikojn de ĉiu el la kvar komponaĵoj (D1-antagonisto, D2-antagonisto, D1-agonisto, D2-agonisto). La ordo de kuracoj (saloza, malalta dozo, alta dozo) estis kontraŭpezita tra ratoj ene de aparta kuracista grupo. Post la unua infuza testtago, ratoj ricevis bazan trejnotagon (neniu infuzaĵo). Se, por iu individua rato, elekto de la granda / riska levilo en ĉi tiu tago deflankiĝis je> 15% de sia antaŭinfuza bazlinio, la rato ricevis plian tagon de trejnado antaŭ la dua infuza testo. En la sekva tago, ratoj ricevis duan kontraŭpezan infuzaĵon, sekvitan de alia baza tago, kaj fine la lastan infuzaĵon.
Histologio.
Post kompletigo de ĉiu konduta testado, ratoj estis mortigitaj en karbona dioksida ĉambro. Cerboj estis forigitaj kaj fiksitaj en 4% formalina solvo. La cerboj estis frostaj kaj tranĉitaj en partoj de 50 μm antaŭ ol estis muntitaj kaj makulitaj per cresyl-viola. Placements estis kontrolitaj kun referenco al la neŭroanatomia atlaso de Paxinos kaj Watson (1998). La lokoj de akceptaj infuzaĵoj en la mediala PFC estas prezentitaj en la dekstraj paneloj de Figuro 2.
Figuro 2.
Histologio. Schematic de koronalaj sekcioj de la rato-cerbo montrante la gamon de akcepteblaj lokoj de infuzaĵoj tra la rostral-caudal etendo de la mediala PFC por ĉiuj ratoj.
Datumoj analitiko.
La ĉefa dependa intereso estis la procento de elektoj direktitaj al la granda / riska levilo por ĉiu bloko de liberelektaj provoj, konsiderante provajn preterlasojn. Por ĉiu bloko, ĉi tio estis kalkulita dividante la nombron de elektoj de la granda / riska levilo per la tuta nombro de sukcesaj provoj. La elektaj datumoj por ĉiu drogo-grupo estis analizitaj per dudirektaj ene-subjektaj ANOVA-oj, kun traktado (saloza, malalta dozo, alta dozo) kaj provbloko (100, 50, 25, 12.5%) kiel la faktoroj ene de subjekto. La ĉefa efiko de blokado por la elekto-datumoj estis signifa en ĉiuj rabataj eksperimentoj (p <0.05), indikante, ke ratoj rabatis elekton de la granda / riska levilo, ĉar la probablo de la granda rekompenco ŝanĝiĝis tra la kvar blokoj. Ĉi tiu efiko ne plu estos menciita. Respondaj latentecoj, lokomotora agado (fotobeamaj paŭzoj) kaj la nombro da provaj preterlasoj estis analizitaj per unudirektaj ANOVAoj.
Antaŭa Sekcio Sekvanta Sekcio
rezultoj
Kvar grupoj de bestoj estis komence trejnitaj en apartaj eksperimentoj kaj asignitaj al unu el la kvar droggrupoj. La unuaj du grupoj de 16 ĉiu, nomumitaj por D1 kaj D2-antagonistaj eksperimentoj, postulis averaĝe 28 d trejnado antaŭ atingi stabilan elekton kaj ricevi kontraŭpezajn mikrofuzajn testojn. La duaj grupoj de ratoj 14 kaj 14 por la agonistoj D1 kaj D2 postulis averaĝe 34 d trejnado antaŭ atingi stabilan elekton. Respondo latency, locomotor, kaj testo omisión datumoj akirita en testo tagoj por ĉiuj kvar grupoj estas prezentitaj en Tabelo 1.
Tablo 1.
Lokomotivo, testokomisio, kaj respondaj latentaj datumoj akiritaj post salajaj aŭ drogaj infuzaĵoj en la median PFC
D1 kaj D2-antagonismo kaj probableca rabato
D1-blokado
Komence, 16 ratoj estis trejnitaj por ĉi tiu eksperimento. Unu besto mortis dum operacio kaj la datumoj de tri aliaj estis forigitaj pro malprecizaj lokoj, rezultigante finan n = 12. Analizo de la elektaj datumoj malkaŝis, ke intra-PFC-infuzaĵoj de la D1-antagonisto SCH23390 rezultigis signifan ĉefan efikon de kuracado. (F (2,22) = 3.26, p = 0.05) sed neniu traktado × bloka interago (F (6,66) = 0.92, ns). La alta dozo de SCH23390 (1 μg) signife malpliigis preferon por la granda / riska levilo en la lastaj tri blokoj (p <0.05; Fig. 3A), dum la malalta dozo (0.1 μg) produktis neniun fidindan ŝanĝon en elekta konduto. D1-blokado havis neniun efikon al respondaj latentecoj (F (2,22) = 0.18, ns), provaj preterlasoj (F (2,22) = 0.54, ns), aŭ lokomotoraj kalkuloj (F (2,22) = 1.66, ns ).
Figuro 3.
Efikoj de manipuliloj de DA-receptoro en la meza PFC pri probabla rabato. Datumoj estas konspiritaj laŭ procenta elekto de la granda / riska levilo dum liberelektaj provoj laŭ probableca bloko (absciso). Simboloj reprezentas meznombron + SEM. Grizaj steloj indikas signifan ĉefan efikon (saloza kontraŭ alta dozo, p <0.05). Nigraj steloj indikas signifan diferencon (p <0.05) inter kuracaj kondiĉoj dum aparta probabla bloko ĉefa efiko. A, Infuzaĵoj de la 1.0 μg-dozo de D1-antagonisto SCH23390 akcelis probablan rabaton, reduktante riskan elekton. B, Kontraŭe, infuzaĵoj de la 1.0 μg-dozo de la antagonisto D2 eticlopride malfruigis rabaton kaj pliigis riskan elekton. C, La D1-agonisto SKF81297 induktis etan, sensignifan pliiĝon en riska elekto. D, Infuzaĵoj de la 10 μg-dozo de la D2-agonista kvinpirolo aboliciis rabaton, malpliigante riskan elekton dum la komenca bloko kaj kreskantan elekton dum la fina bloko.
D2-blokado
Komence, 16 ratoj estis trejnitaj por ĉi tiu eksperimento. Unu besto mortis dum operacio kaj la datumoj de tri aliaj estis forigitaj pro malprecizaj lokoj, rezultigante finan n = 12. Analizo de la elektaj datumoj ankaŭ malkaŝis signifan ĉefan efikon de kuracado (F (2,22) = 3.76, p <0.05) sed neniu traktado × bloka interago (F (6,66) = 0.84, ns). Tamen, kontraste kun la efikoj de blokilo de riceviloj D1, la alta dozo de eticloprido (1 μg) signife pliigis preferon por la granda / riska levilo tra ĉiuj blokoj (p <0.05; Fig. 3B), kun la malalta dozo (0.1 μg). ) produktante etan, sed sensignifan pliiĝon de elekto. Eticlopride havis neniun efikon al respondaj latentecoj (F (2,22) = 0.63, ns), provaj preterlasoj (F (2,22) = 1.45, ns) aŭ lokomotoraj kalkuloj (F (2,22) = 0.99, ns) . Tiel, blokado de riceviloj D1 aŭ D2 en la meza PFC havis kvalite kontraŭajn efikojn al probabla rabatado. Redukta agado de ricevilo D1 pliigis rabatadon de pli grandaj, necertaj kompensoj, dum D2-recepta antagonismo reduktis rabaton, reflektitan kiel ŝajnaj malpliiĝoj kaj pliigoj en riska elekto, respektive.
Stimulado de D1 kaj D2-ricevilo, kaj probableca rabatado
Stimulado D1
Komence, ratoj de 14 estis trejnitaj por ĉi tiu eksperimento. Unu besto mortis dum kirurgio kaj la datumoj de unu rato estis ekskluditaj ĉar liaj bazaj elektaj datumoj estis 2-SD sub la mezo de la resto de la grupo, rezultigante finan n = 12. Post administrado de la D1-agonisto SKF81297 en la median PFC, ratoj tendencis montri kontraŭan efikon al tiu induktita de la D1-antagonisto, montrante moderan pliiĝon prefere al la granda / riska levilo, kun ĉi tiu efiko nombra pli granda post traktado kun la pli malalta, 0.1 μg dozo. Malgraŭ ĉi tiu tendenco, analizo de la elektitaj datumoj ne rivelis signifan efikon de kuracado (F (2,22) = 2.05, ns) aŭ kuracado × bloko interago (F (6,66) = 0.10, ns; Fig. 3C), kvankam rekta. komparo inter la malaltaj dozo kaj salaj terapiaj kondiĉoj montris tendencon al statistika signifo (p = 0.086). La D1-agonisto ankaŭ ne efikis sur respondaj latentoj (F (2,22) = 0.67, ns), provokomisoj (F (2,22) = 0.06, ns), aŭ lokomotoraj kalkuloj (F (2,22) = 0.36, ns).
Stimulado D2
Denove, 14 ratoj estis trejnitaj por ĉi tiu eksperimento. La datumoj de unu rato estis ekskluditaj, ĉar liaj bazliniaj elektaj datumoj ne montris elstaran rabaton post la 34 d de trejnado, dum la datumoj pri alia rato estis forigitaj pro malĝusta lokado, rezultigante finan n = 12 en ĉi tiu grupo. Traktado kun la D2-agonisto-kvinpirolo induktis efikon al elekto, kiu estis unika kompare kun tiu induktita de aŭ DA-antagonisto aŭ de la D1-agonisto. Analizo de la elektaj datumoj ne montris signifan ĉefan efikon de kuracado (F (2,22) = 0.05, ns), sed estis signifa traktado × bloka interago (F (6,66) = 2.33, p <0.05, p de Dunnett <0.05). Simplaj analizoj de ĉefaj efikoj plue montris, ke dum la malalta dozo (1 μg) de kvinpirolo ne influis elekton, la alta dozo (10 μg) produktis prononcitan "platigon" de la rabata kurbo. Specife, ĉi tiu dozo signife (p <0.05) malpliigis elekton de la granda / riska levilo en la komenca 100% -bloko, sed signife pliigis riskan elekton dum la lasta bloko (12.5%) rilate al salaj infuzaĵoj (Fig. 3D). Plie, post infuzaĵoj de salo aŭ la 1.0 μg-dozo de kvinpirolo, ratoj montris signifan rabaton de la granda / riska opcio, ĉar la probabloj akiri la pli grandan rekompencon malpliiĝis dum kunsido (p <0.005). Kontraŭe, la proporcio de elekto de ĉi tiu opcio ne signife ŝanĝiĝis tra la kvar blokoj post kuracado kun 10 μg de quinpirole (p> 0.25). Quinpirole havis neniun efikon al provaj preterlasoj (F (2,22) = 0.84, ns) aŭ lokomotoraj kalkuloj (F (2,22) = 1.72, ns), kvankam la alta dozo signife pliigis elektajn latentojn tra la kvar blokoj (F ( 2,22) = 3.54, p <0.05 kaj Dunnett, p <0.05; Tabelo 1).
Analizo pri venka-restado / perdo-ŝanĝo
Infuzoj de selektemaj D1 aŭ D2-receptoraj agonistoj aŭ antagonisto en la median PFC ĉiu induktis apartajn efikojn al decidado. Por akiri pliajn sciojn pri kiel ĉi tiuj traktadoj influis elektitajn ŝablonojn kaj rezultajn ŝanĝojn en rabato, ni faris suplementan analizon de la elektitaj datumoj. Specife, ni faris elekton-laŭ-elekta analizo por identigi ĉu ŝanĝoj en konduto ŝuldiĝis al ŝanĝoj en la verŝajneco elekti la riskan levilon post akiro de la pli granda rekompenco (gajna-restada agado) aŭ ŝanĝoj en negativa reagemo (perdo-ŝanĝo) agado) (Bari et al., 2009; Stopper kaj Floresco, 2011). La elektoj de bestoj dum la tasko estis analizitaj laŭ la rezulto de ĉiu antaŭa libera elekta provo (rekompenco aŭ ne rekompenco) kaj esprimitaj kiel proporcio. La proporcio de venko-restado-provoj estis kalkulita laŭ la nombro de fojoj, kiam la rato elektis la grandan / riskan levilon post elekto de la riska opcio pri la antaŭa provo kaj akiro de la granda rekompenco (venko), dividita per la tuta nombro de libera elekto. provoj, en kiuj la rato akiris la pli grandan rekompencon. Male, perdo-ŝanĝita agado estis kalkulita de la nombro de fojoj, ke ratoj ŝanĝis elekton al la malgranda / certa levilo post elekto de la riska opcio en la antaŭa testo kaj ne estis rekompencitaj (perdo), dividita per la tuta nombro de liberelektaj provoj. rezultigante perdon.
Pro la probableca naturo de la tasko, tra la kvar eksperimentoj ekzistis almenaŭ 4-5-kazoj kie individua besto aŭ ne elektis la grandan / riskan levilon (kaj tial, ne povis "resti" aŭ "ŝanĝi" post venko. aŭ perdo) aŭ tute ne ricevis la grandan rekompencon dum iu probabla bloko (precipe la lastaj du blokoj). Tiel, en ĉiu el ĉi tiuj kazoj, la denominatoro en la ekvacio uzata por kalkuli ĉi tiujn kvocientojn estus nulo por almenaŭ unu el la blokoj, kiu malebligis al ni fari blokan blokan analizon de ĉi tiuj datumoj. Por superi ĉi tion, oni faris analizon por ĉiuj provoj tra la kvar blokoj, kiel ni faris antaŭe (Stopper kaj Floresco, 2011). Ŝanĝoj en gajno-restado efikeco estis uzitaj kiel ĝenerala indekso de la efiko kiun akirado de la granda, riska rekompenco havis sur posta elektokonduto, dum ŝanĝoj en perdi-movan efikecon funkciis kiel indekso de negativa retroefiko sentemo dum la tuta daŭro de la testo sesio.
Konsiderante, ke ĉiu el la kvar komponaĵoj induktis apartajn efikojn al elekta konduto, ni aparte interesiĝis rekte kompari la efikojn de ĉiu komponaĵo rilate al sala traktado. Por ĉi tiu analizo, ni uzis datumojn akiritajn post kuracado kun la plej efikaj dozoj de ĉiu drogo kaj respondaj veturilaj injektoj (por SKF81297, ni uzis datumojn akiritajn post kuracado kun la pli malalta, 0.1 μg-dozo). Analizo de provoj pri venko-restado kaj perdo-deĵoro malkaŝis signifan kvar-vojan interagon de provo-tipo (venko-restado kontraŭ perdo-ŝanĝo) × traktado (saloza kontraŭ drogo) × ricevilo (D1 kontraŭ D2) × drogospeco (antagonisto kontraŭ agonisto) ) (F (1,44) = 11.92, p <0.05; Fig. 4, Tabelo 2). Kiel oni observis kun analizo de ĝenerala elekta konduto, ĉi tiu kvar-flanka interago estis pelita de la fakto, ke ĉiu drogo induktis distingan efikon sur tendencoj de venko-restado / perdado. Koncerne al gajna restado, sub kontrolaj kondiĉoj, ratoj montris fortan tendencon (inter 80 kaj 90%) elekti la riskan levilon post elekti ĉi tiun levilon en la antaŭa provo kaj ricevi rekompencon, kiel ni observis antaŭe (Stopper kaj Floresco , 2011). Male, bestoj emis transiri al la malgranda / certa levilo post "perdo" post elekto de la granda / riska levilo sur ∼25-30% de ĉi tiuj provoj sub kontrolaj kondiĉoj.
Figuro 4.
Efikoj de manipuladoj de PFC-DA-riceviloj pri tendencoj pri gajno-restado (grizaj stangoj) kaj perdo-ŝanĝo (blankaj stangoj). Por klareco kaj komparaj celoj, la datumoj estas prezentitaj ĉi tie laŭ diferenco inter la kvocientoj akiritaj sur kuraciloj kontraŭ sala traktadoj (pozitivaj valoroj indikas pliigitan rilaton, negativaj valoroj malpliigas post kuracada kuracado rilate al kontrolo de infuzaĵoj). Krudaj datumoj uzataj en la ĝenerala analizo de kiu ĉi tiuj valoroj estis akiritaj estas prezentitaj en Tabelo 2. Gajno-restado kvocientoj indiku la proporcion de provoj por kiuj ratoj elektis la grandan / riskan levilo post ricevado de la pli granda rekompenco al la antaŭa provo. Perdi-ŝanĝajn kvocientojn indikas la proporcion de provoj por kiuj ratoj ŝanĝis elekton al la malgranda / certa levilo post nerompita elekto de la granda / riska levilo. Steloj indikas signifan diferencon de salaj en la 0.05-nivelo. ns, ne signifa.
Tablo 2.
Rilatoj pri malvenko-restado / perdo-ŝanĝo por ratoj plenumante la probablecan rabatan taskon post infuzaĵo de salaĵo kaj la plej alta aŭ plej efika dozo de D1 kaj D2-antagonistoj aŭ agonistoj
Simpla ĉefa efika analizo de la kvar-flanka interago malkaŝis, ke la D1-antagonisto SCH23390 ne influis gajni-restantan rendimenton, sed signife pliigis perd-ŝanĝajn tendencojn (Dunnett, p <0.05), sugestante, ke la malpliigo de riska elekto induktita de ĉi tiuj traktadoj povas esti parte atribuebla al pliigita sentemo al negativa retrosciigo (t.e.; rekompenca preterlaso). Kontraŭe, D2-blokado kun eticloprido (1 μg) signife pliigis la probablon elekti la riskan opcion post "venko" (p <0.05), kaŭzante sensignivan malpliigon de perd-ŝanĝaj tendencoj. Tiel, la pliigo de riska elekto induktita de D2-blokado ŝajnas esti atribuebla ĉefe al plibonigita efiko akiri grandan rekompencon pri posta elekto.
La D1-agonisto SKF81297 (0.1 μg) signife pliigis gajno-restadon kontraŭ saloza (p <0.05), sed ankaŭ havis la kontraŭan efikon de SCH23390, reduktante la emon ŝanĝiĝi post perdo de la granda / riska levilo (p <0.05) . Kontraŭe, kvinpirolo (10 μg) havis la kontraŭan efikon de la D1-agonisto sur venkaj restadaj tendencoj, signife malpliigante la probablon elekti la grandan / riskan levilon post "venko" (p <0.05), sugestante malpliigitan sentemon al ricevo. de pli grandaj, tamen necertaj kompensoj. Ĉi tiu traktado havis neniun signifan efikon sur perdoj-restado. Ĉi tiuj trovoj indikas, ke modulado de ricevilo D1 kontraŭ D2 induktas diferencajn ŝanĝojn en elekta agado, kiuj ŝajnas esti karakterizitaj per distingaj ŝanĝoj en la efiko de akirado de pli granda rekompenco aŭ negativa reagemo.
Rekomendi grandecon diskriminacion
Blokado de D1-riceviloj aŭ stimulo de D2-riceviloj malpliigis preferon por la pli granda, necerta rekompenco dum certaj provaj blokoj de la rabata tasko. Ni taksas, ĉu ĉi tiuj efikoj estas atribueblaj al ĝenerala interrompo en diskriminacio inter rekompencoj de malsamaj grandoj, ni faris alian eksperimenton, en kiu du apartaj grupoj de ratoj estis trejnitaj sur pli simpla tasko. Ratoj elektis inter du leviloj, kiuj liveris unu aŭ kvar peletojn, ambaŭ kun 100% -probableco. Dek kvin ratoj estis trejnitaj por 11 d pri ĉi tiu tasko antaŭ ricevado de kontraŭbalancitaj mikrofuzoj de la alta dozo de SCH23390 (1 μg) aŭ quinpirol (10 μg) kaj salaj. La datumoj por unu besto estis forigitaj pro malpreciza allokigo, lasante finan n de 6 en la grupo SCH23390 kaj 8 en la grupo quinpirol.
D1-blokado
Post salaj infuzaĵoj, ratoj montris tre fortan antaŭjuĝon al la pli granda rekompenco, elektante ĉi tiun opcion en preskaŭ 100% de la provoj (Fig. 5A). Post infuzaĵoj de SCH23390 (1 μg), ne estis preferata ŝanĝo al la kvarpela elekto (F (1,5) = 1.72, ns). Kontraste al elekto, ni vidis etan kreskon de respondaj latentecoj post D1-blokado (saloza = 0.81 ± 0.1 s, SCH23390 = 0.98 ± 0.1 s; F (1,5) = 7.18, p <0.05). Lokomotora agado (F (1,5) = 4.86, ns) kaj ellasoj de provo (F (1,5) = 1.0, ns) ne estis trafitaj de SCH23390. Tiel, kvankam infuzaĵoj de ĉi tiu dozo de SCH23390 reduktis elekton de la pli granda rekompenca opcio dum la probabla rabata tasko, ĉi tiu efiko ne ŝajnas esti atribuebla al ĝenerala redukto en la subjektiva valoro de pli grandaj rekompencoj.
Figuro 5.
Efikoj de modulado de DA-ricevilo en la mediala diskriminacio de rekompencoj de PFC. Ratoj estis trejnitaj por elekti inter du leviloj, kiuj liveris rekompencon de kvar aŭ unu plumoj tuj post unu sola gazetaro kun probablo 100%. A, D1-blokado (SCH23390, 1 μg) ne signife interrompis la preferon por la pli granda kvar-plumana rekompenco dum liberelelaj provoj rilate al sala traktado. Stimulo de la ricevilo B, D2 (quinpirole, 10 μg) ankaŭ ne ŝanĝis la preferon por la granda rekompenco.
Stimulado de D2-ricevilo
Simila elekta profilo estis observita por la ratoj ricevantaj altan dozon (10 μg) de kvinpirolo en la mezan PFC. Denove ratoj elektis la elekton de kvar buletoj en preskaŭ ĉiuj liberelektaj provoj post salaj infuzaĵoj. Ĉi tiu prefero ne estis ŝanĝita per stimulo de D2-riceviloj (F (1,6) = 0.53, ns; Fig. 5B). Kinpirolo ankaŭ havis neniun signifan efikon sur latentecoj, movado aŭ preterlasoj (ĉiuj F-valoroj <1.76, ns). Rimarku, ke similaj traktadoj reduktis elekton de la pli granda rekompenco pri la probabla rabata tasko dum la unua 100% -probabla bloko (Fig. 3B). Ebla klarigo por ĉi tiu diferenco estas, ke, male al ratoj trejnitaj pri la rekompenca grandeco-diskriminacio, tiuj trejnitaj pri la rabata tasko lernis, ke la relativa utileco de la granda / riska opcio malpliiĝas dum sesio. Tiel, ilia reprezentado de la relativa valoro de la granda rekompenca opcio estus atendita esti pli labila ol tiu de ratoj trejnitaj pri la pli simpla tasko kaj, sekve, pli sentema al interrompo. Kolektive, la rezultoj de ĉi tiu eksperimento montras, ke kvankam blokado de riceviloj D1 kaj stimulo de riceviloj D2 multe ŝanĝas elektojn inter malgrandaj, certaj kaj grandaj probablaj kompensoj, ĉi tiuj efikoj ne ŝajnas esti atribueblaj al pli fundamentaj difektoj en la kapablo diskriminacii. inter pli grandaj kaj pli malgrandaj kompensoj.
diskuto
Ĉi tie ni raportas, ke D1 kaj D2-receptoroj en la mediala PFC praktikas kritikan influon pri elektoj inter probablecaj kontraŭ certaj rekompencoj. Plue, malkreskanta aŭ kreskanta agado de ĉiu el ĉi tiuj riceviloj produktis malsamajn, kaj foje kontraŭajn, ŝanĝojn en elekto, sugestante, ke ili ĉiu praktikas distingan, sed komplementan modulan kontrolon de tiuj decidaj procezoj.
Efikoj de blokado de D1 / D2-ricevilo
Laŭ nia scio, ĉi tiu estas la unua pruvo, ke blokado de D1 aŭ D2-ricevilo en la mediala PFC induktas kontraŭajn efikojn al konduto. Antaŭaj studoj de ĉi tiu speco rivelis ĉu ke D1, sed ne D2, antagonismo interrompas funkciojn kiel atento aŭ labormemoro (Williams kaj Goldman-Rakic, 1995; Seamans et al., 1998; Granon et al., 2000) aŭ ke ambaŭ receptoroj agas kunlabore por faciligi agordan ŝanĝon aŭ antaŭjuĝon for de kondiĉitaj punantoj (Ragozzino, 2002; Floresco kaj Magyar, 2006). Niaj rezultoj, ke SCH23390 kaj eticloprido induktis kontraŭajn efikojn laŭ elekto, sugestas, ke normala decidado dependas de kritika ekvilibro de frontalulo D1 kaj D2-ricevila agado, kaj ke ŝanĝi ĉi tiun ekvilibron induktas disociajn ŝanĝojn en elekto de certaj / malcertaj rekompencoj.
PFC D1-blokado malpliiĝis al la granda / riska opcio laŭ dozo-dependa maniero, plej elstare dum la lastaj tri probabloj. SCH23390 pliigis probablecan rabaton, simila al la efikoj de ĉi tiu komponaĵo kiam administrita sisteme (St. Onge kaj Floresco, 2009). Interese, redukto de DA-transdono en homaj subjektoj per elĉerpiĝo de tirozino ankaŭ kaŭzas pli konservativan kaj pli malbonan decidan decidon en la Cambridge Gambling Task (McLean et al., 2004). Niaj rezultoj sugestas, ke ĉi tiuj efikoj povas esti mediaciigitaj delonge per reduktita prefrontala D1-aktivigo. Elekto-laŭ elekto analizo plue rivelis, ke ĉi tiu reduktita prefero por la riska opcio estis ligita al pliigita tendenco al elekti la malgrandan / certan opcion post ne-rekompencita riska elekto, sugestante ke la efikoj al decidado povas esti rezulto de pliigita sentemo al negativa reago. Simile, blokado de D1-receptoroj en la antaŭbika aŭ antaŭa cingululo reduktas preferon por pli grandaj rekompencoj kiam ili estas aŭ prokrastitaj (Loos et al., 2010) aŭ asociitaj kun pli granda penado (Schweimer kaj Hauber, 2006). Kolektive, ĉi tiuj trovoj sugestas, ke PFC D1-signalado praktikas profundan influon en taksado de kosto / profito, faciligante la kapablon superi kostojn, kiuj povas esti asociitaj kun pli grandaj rekompencoj penante maksimumigi longtempajn gajnojn.
En akra kontrasto, PFC D2-ricevila blokado pliigis preferon por la granda / riska opcio, malrapidigante la ŝanĝon en elekta biaso kiam rekompensindividoj malpliiĝis dum sesio. Notinde, ĉi tiu efiko similas tiun induktitan per senaktivigo de PFC sub similaj taskaj kondiĉoj (St. Onge kaj Floresco, 2010). Tamen, ni ne kredas, ke tio reflektas ĝeneralan kreskon de "riska" konduto en si mem. Prefere, niaj antaŭaj rezultoj kondukis nin al konkludo, ke la mediala PFC ludas kritikan rolon en kontrolado de ŝanĝoj en rekompensivoj por ĝustigi konduton laŭe. La nunaj rezultoj pligrandigas ĉi tion, malkaŝante ke D2-riceviloj faras esencan kontribuon al regulado de PFC de ĉi tiu aspekto de decidado. Ĉi tiu ŝajna pliiĝo en riska elekto estis pli forcelita de pliigita tendenco selekti la riskan opcion post akiro de granda rekompenco en la antaŭa juĝo. Tiel, anstataŭ integri informojn pri la probableco akiri la pli grandan rekompencon trans multoblaj provoj, D2-blokado kaŭzis ricevon de la pli granda rekompenco praktiki pli grandan kaj pli tujan efikon al la direkto de posta elekto. Ĉi tio kongruas kun lastatempa studo en homoj, en kiu D2-antagonismo pliigis kaj elekton de opcioj asociitaj kun pli altaj rekompensindividoj kaj respondaj ŝanĝoj en ventromedial PFC-aktiveco (Jocham et al., 2011). Kolektive, ĉi tiuj rezultoj montras, ke PFC D1 kaj D2-riceviloj formas distingajn, sed komplementajn kontribuojn al decidado. D1-ricevila agado antaŭenigas elekton de pli grandaj, tamen necertaj aŭ pli multekostaj rekompencoj, dum D2-receptoroj mildigas la tujan efikon, ke pli grandaj, probablecaj rekompencoj penas elekti biason, faciligante la kapablon ĝustigi konduton longtempe kiam la verŝajneco akiri ĉi tiujn rekompencojn. ŝanĝoj.
Efikoj de la stimulaĵo de D1 / D2-ricevilo
Intra-PFC-infuzoj de D1-ricevila agonisto SKF81297, ene de dozonoj kiuj pruvis diferencigi efikojn al aliaj formoj de sciiĝo (atento, labormemoro), ne ŝanĝis signife riskan elekton, kvankam ĉi tiuj kuraciloj iomete pliigis preferon por la grandaj riska levilo, plej elstare kun la malalta dozo. Interpretado de ĉi tiu nula efiko devas esti traktata kun singardeco, ĉar ĉi tiuj ne-monotonaj dozo / respondo-efikoj sugestas, ke SKF81297 povas havi efikan dozon kiu estas pli mallarĝa ol ĝi povus esti por aliaj kognaj funkcioj. Plie, la 0.1-μ-dozo ŝanĝis signife la elektitajn modelojn, pliigante venkon-restadon kaj malkreskantajn ŝanĝojn, kie ratoj pli ofte elektis la grandan / riskan levilon post ambaŭ rekompencoj kaj rekompencoj. Tamen, la fakto ke pliigantaj dozoj de SKF81297 ne signife ŝanĝis elekton indikas, ke supranormala stimulo de PFC-D1-riceviloj ne substancen interferas kun decidado pri riskoj kaj rekompencoj. En kontrasto, similaj traktadoj malpliigas elekton de pli grandaj prokrastitaj rekompencoj (Loos et al., 2010), provizante pli da subteno, ke diversaj specoj de kostosufiĉa decido povas esti disigataj farmakologie.
La D2-agonisto quinpirolo induktis veran "difekton" en decidado, signife platigante la rabatan kurbon, kun ratoj kiuj montras neniun distingeblan rabaton al ŝanĝoj en rekompensŝajnoj. Elekto de la elekto de kvar plumoj estis reduktita en la 100% bloko (kiam ĝi estis plej avantaĝa), sed pliiĝis en la bloko 12.5% (kiam ĝi estas malpli avantaĝa). Post stimulo D2, la ĝenerala proporcio de grandaj / riskaj elektoj ne ŝanĝiĝis rilate al sala solvo (∼73%), sed bestoj estis tute sensentaj al ŝanĝoj en ĉi tiuj probabloj. Tiel, troa D2-ricevila aktivado severe malhelpis la kapablon ĝustigi elekton, ŝajne kaŭzante ke ratoj uzas pli simplan alternan strategion tra blokoj konservante antaŭjuĝon direkte al la granda / riska levilo. Ĉi tiu trovo, kombine kun la efikoj de eticloprido, sugestas, ke la relativaj niveloj de tono de D2 (anstataŭ D1) en la mediala PFC havas kritikan efikon al ĉi tiu aspekto de decidado, kaj aŭ kreskanta aŭ malkreskanta ĉi tiu agado povas malhelpi rendimenton.
La malavantaĝa elekto-modelo produktita de quinpirol havas rimarkindan similecon al tiu induktita reduktante motivadon por manĝaĵo per longdaŭra libera nutraĵo (St. Onge kaj Floresco, 2009). Ĉi tiuj kompletaj trovoj faras tenta spekuli, ke ili povas esti rilataj fenomenoj. Efektive, ŝanĝoj en elĉerpa efluvo de PFC-DA estis reflektitaj kiel ĝeneraligita signalo motiviga por manĝokompenso aŭ instigo (Ahn kaj Phillips, 1999; Winstanley et al., 2006). Tiel, ŝanĝoj en la kvanto de rekompenco akirita tra la tempo povas esti signalitaj al la PFC laŭ respondaj fluktuoj en mezokortikaj DA-niveloj kiuj, per agoj sur D2-receptoroj, povas esti uzitaj por detekti ŝanĝojn en la kvanto de rekompenco akirita tra la tempo kaj faciligi ŝanĝojn en elekta antaŭjuĝo. Sekvas, ke inundaj D2-riceviloj eble interrompas ĉi tiun dinamikan signalon, kiu finfine povus produkti pli da statikaj ŝablonoj de elekto.
Disociataj kontribuoj de riceviloj PFC D1 kaj D2 al risk-bazita decidado
La demando restas kiel kial blokado de D1 aŭ D2-riceviloj devas kontraŭstari efikojn al riska elekto, ĉar endogena DA aktivigas ambaŭ receptorojn. Nuntempa teorio pri kiel ĉi tiuj riceviloj diference influas la aktivecon de neŭrona reto PFC, povas provizi sciojn pri ĉi tiu temo (Durstewitz et al., 2000; Seamans kaj Yang, 2004). D1-riceviloj estis proponita malpliigi la influon de malfortaj enigoj, stabiligi retan aktivecon tiel ke sola reprezentado regas PFC-produktadon. Male, D2-agado mildigas inhibiciajn influojn, permesante al PFC-neŭralaj aroj prilabori multoblajn stimulojn / reprezentadojn, metante ĉi tiujn retojn en pli stabilan ŝtaton, kiu povas permesi ŝanĝojn en reprezentoj..
Dum malsamaj fazoj de la probableca rabata tasko uzataj ĉi tie, bestoj ĉe iuj punktoj devas aŭ konservi (ene de probablokonstruo) aŭ modifi (trans blokoj) ilian reprezentadon de la relativa valoro de la granda / riska opcio. Tiel, la kontraŭaj efikoj de D1 / D2-antagonismo priskribita ĉi tie povas reflekti diferencajn kontribuojn de ĉi tiuj receptoroj dum malsamaj fazoj de la tasko. D1-agado povas stabiligi la reprezentadon de la relativa longdaŭra valoro de la riska opcio ene de aparta bloko, konservante elektajn antaŭjuĝojn eĉ kiam riska elekto kondukas al rekompenco nerektaĵo (konservante la "okulon sur la premio"). Bloki ĉi tiujn receptorojn igus bestojn pli sentemaj kompensi misfarojn (te pligrandigi tendencojn por perdi ŝanĝojn), kaj malpliigi riskan elekton. Male, ĉar la granda / riska opcio donas malpli da rekompencoj tra blokoj, D2-riceviloj (eble sur malsama neurona loĝantaro) povas faciligi modifojn en valoraj reprezentadoj. Kiel tia, reduktado de ilia agado interrompus la ĝisdatigon de ĉi tiuj reprezentadoj kaj respondaj ŝanĝoj en elekta antaŭjuĝo. Ĉi tiu modelo povas ankaŭ parte klarigi la efikojn de kreskanta agado de ricevilo D1 kaj D2, kiu atendus aŭ pli persistan elekton de la granda / riska opcio aŭ induktas staton "hiperflexible" respektive. Tiel, niaj trovoj sugestas, ke PFC DA tono faras kritika kaj kompleksa kontribuo al risko / rekompenco juĝoj. Fiksante bonan ekvilibron inter D1 / D2-ricevila agado, mezokortika DA povas helpi decidojn pri kosto / profito inter opcioj de varia grando kaj necerteco, antaŭenigante aŭ ekspluatadon de nunaj favoraj cirkonstancoj aŭ esplorado de pli profitodonaj kiam kondiĉoj ŝanĝiĝas.
Piednotoj
Ĉi tiu laboro estis subtenita de stipendio de la Kanadaj Institutoj de Sana Esplorado (MOP 89861) al SBFSBF estas Michael Smith Foundation for Health Research Senior Scholar kaj JRSO estas la ricevanto de stipendioj de la Naturaj Sciencoj kaj Inĝenierio-Esplora Konsilio de Kanado kaj la Mikaelo Smith Foundation for Health Research.
Stan B. Floresco, Fako de Psikologio kaj Cerbo-Esplorado-Centro, Universitato de Brita Kolumbio, 2136 Okcidenta Butikcentro, Vancouver, BC V6T 1Z4, [retpoŝte protektita]
Kopirajto © 2011 la aŭtoroj 0270-6474 / 11 / 318625-09 $ 15.00 / 0
Referencoj
1. ↵
1. Ahn S,
2. Phillips AG
(1999) Dopaminergiaj korelacioj de senseca-specifa sateco en la mediala prefrontala kortekso kaj kerno accumbens de la rato. J Neurosci 19: RC29, (1-6).
Abstrakta / LIBERA Plena Teksto
2. ↵
1. Bardgett ME,
2. Depenbrock M,
3. Malsupreniroj N,
4. Punktoj M,
5. Verda L
(2009) Dopamino modulas penon-bazitan decidadon en ratoj. Behav Neurosci 123: 242-251.
CrossRefMedline
3. ↵
1. Bari A,
2. Eagle DM,
3. Maro AC,
4. Robinson ES,
5. Robbins TW
(2009) Disociataj efikoj de noradrenalino, dopamino kaj serotonino-blokado sur haltigo de agado en ratoj. Psikofarmacologio 205: 273-283.
CrossRefMedline
4. ↵
1. Kardinalo RN,
2. Howes NJ
(2005) Efikoj de lezoj de la nukleo akumulas kernon laŭ elekto inter malgrandaj certaj rekompencoj kaj grandaj necertaj rekompencoj en ratoj. BMC Neurosci 6: 37.
CrossRefMedline
5. ↵
1. Kardinalo RN,
2. Robbins TW,
3. Everitt BJ
(2000) La efikoj de d-anfetamino, klordiazepoksido, alfa-flupentoksolo kaj kondutaj manipuladoj laŭ elekto de nereguligita kaj neantiligita malfrua plifortigo en ratoj. Psikofarmacologio 152: 362-375.
CrossRefMedline
6. ↵
1. Chudasama Y,
2. Robbins TW
(2004) Dopaminergika modulado de vida atento kaj labormemoro en la roduna prefrontala kortekso. Neuropsikofarmacologio 29: 1628-1636.
CrossRefMedline
7. ↵
1. Kuzoj MS,
2. Wei W,
3. Salamone JD
(1994) Farmakologia karakterizado de efikeco sur samtempa levilo premanta / manĝanta elekta procedo: efikoj de dopaminaj antagonistoj, cholinomimetic, sedativa kaj stimulaj drogoj. Psikofarmacologio 116: 529-537.
CrossRefMedline
8. ↵
1. Denk F,
2. Walton ME,
3. Jennings KA,
4. Akra T,
5. Rushworth MF,
6. Bannerman DM
(2005) Diferenca partopreno de sistemoj de serotonino kaj dopaminoj en decidoj pri kosto-profito pri prokrasto aŭ peno. Psikofarmacologio 179: 587-596.
CrossRefMedline
9. ↵
1. Durstewitz D,
2. Seamans JK,
3. Sejnowski TJ
(2000) Neokokomputaciaj modeloj de labormemoro. Nat Neurosci 3 (Suppl): 1184-1191.
CrossRefMedline
10. ↵
1. Floresco SB,
2. Magyar O
(2006) Mezokortika dopamina modulado de plenumaj funkcioj: preter laborante memoro. Psikofarmacologio 188: 567-585.
CrossRefMedline
11. ↵
1. Floresco SB,
2. Whelan JM
(2009) Perturboj en malsamaj formoj de kostosumo / profito decidofarado induktita per ripeta anfetamino-ekspozicio. Psikofarmacologio 205: 189-201.
CrossRefMedline
12. ↵
1. Floresco SB,
2. Magyar O,
3. Ghods-Sharifi S,
4. Vexelman C,
5. Tse MT
(2006) Multnombraj subtipoj de riceviloj de dopamina en la mediala prefrontal-kortekso de la rato reguligas agordan ŝanĝon. Neuropsikofarmacologio 31: 297-309.
CrossRefMedline
13. ↵
1. Floresco SB,
2. Tse MT,
3. Ghods-Sharifi S
(2008a) Dopaminergic kaj glutamaterga regulado de peno kaj prokrasto-bazita decidado. Neuropsikofarmacologio 33: 1966-1979.
CrossRefMedline
14. ↵
1. Floresco SB,
2. St Onge JR,
3. Ghods-Sharifi S,
4. Winstanley CA
(2008b) Cortico-limbe-striatal cirkvitoj submetataj al diversaj formoj de kost-profita decido. Cogn Afekta Behav Neurosci 8: 375-389.
CrossRefMedline
15. ↵
1. Ghods-Sharifi S,
2. St Onge JR,
3. Floresco SB
(2009) Fundamenta kontribuo de la basolateral amigdalo al malsamaj formoj de decidado. J Neurosci 29: 5251-5259.
Abstrakta / LIBERA Plena Teksto
16. ↵
1. Granon S,
2. Passetti F,
3. Thomas KL,
4. Dalley JW,
5. Everitt BJ,
6. Robbins TW
(2000) Plibonigita kaj difektita atenta efikeco post infuzaĵo de D1-dopamineraj receptoraj agentoj en rokon antaŭfronta kortiko. J Neurosci 20: 1208-1215.
Abstrakta / LIBERA Plena Teksto
17. ↵
1. Haluk DM,
2. Floresco SB
(2009) Ventra stria dopamina modulado de malsamaj formoj de konduteca fleksebleco. Neuropsikofarmacologio 34: 2041-2052.
CrossRefMedline
18. ↵
1. Hutton SB,
2. Murphy FC,
3. Joyce EM,
4. Rogers RD,
5. Cuthbert I,
6. Barnes TR,
7. McKenna PJ,
8. Sahaja BJ,
9. Robbins TW
(2002) Decido faras mankojn en pacientoj kun unua-epizodo kaj kronika skizofrenio. Schizophr Res 55: 249-257.
CrossRefMedline
19. ↵
1. Jocham G,
2. Klein TA,
3. Ullsperger M
(2011) Dopamin-mediaciitaj plifortikigaj lernaj signaloj en la striato kaj ventromedial prefrontala kortekso estas bazitaj sur valorvaloraj elektoj. J Neurosci 31: 1606-1613.
Abstrakta / LIBERA Plena Teksto
20. ↵
1. Loos M,
2. Pattij T,
3. Janssen MC,
4. Counotte DS,
5. Schoffelmeer AN,
6. Smit AB,
7. Spijker S,
8. van Gaalen MM
(2010) Dopamina ricevilo D1 / D5 gena esprimo en la mediala prefrontal kortekcio antaŭdiras impulseman elekton en ratoj. Cereb Cortex 20: 1064-1070.
Abstrakta / LIBERA Plena Teksto
21. ↵
1. McLean A,
2. Rubinsztein JS,
3. Robbins TW,
4. Sahaja BJ
(2004) La efikoj de elĉerpiĝo de tirozino ĉe normalaj sanaj volontuloj: implicoj por unipola depresio. Psikofarmacologio 171: 286-297.
CrossRefMedline
22. ↵
1. Pagonabarraga J,
2. García-Sánchez C,
3. Llebaria G,
4. Pascual-Sedano B,
5. Gironell A,
6. Kulisevsky J
(2007) Kontrolita studo pri decidado kaj kogna difekto en Parkinson-malsano. Mov-Malordo 22: 1430-1435.
CrossRefMedline
23. ↵
1. Paxinos G,
2. Watson C
(1998) La rato cerbo en stereotaxic koordinatoj (Akademia, San Diego), Ed 4.
24. ↵
1. Ragozzino ME
(2002) La efikoj de dopamina D (1) ricevil blokado en la prelimbic-infralimbic-areoj sur konduteca fleksebleco. Lernu Mem 9: 18-28.
Abstrakta / LIBERA Plena Teksto
25. ↵
1. Rogers RD,
2. Everitt BJ,
3. Baldacchino A,
4. Blackshaw AJ,
5. Swainson R,
6. Wynne K,
7. Baker NB,
8. Hunter J,
9. Carthy T,
10. Booker E,
11. Londono M,
12. Deakin JF,
13. Sahaja BJ,
14. Robbins TW
(1999) Dissociitaj deficitoj en la decidado de kroniko de kronikaj anfetaminaj misuzantoj, opiigaj misuzantoj, pacientoj kun fokusa damaĝo al antaŭfronta kortekso, kaj triptofano-malplenigitaj normalaj volontuloj: pruvoj por monoaminérgicos. Neuropsikofarmacologio 20: 322-339.
CrossRefMedline
26. ↵
1. Schweimer J,
2. Hauber W
(2006) Dopamina D1-riceviloj en la antaŭa cingula kortekso reguligas klopodojn. Lernu Mem 13: 777-782.
Abstrakta / LIBERA Plena Teksto
27. ↵
1. Schweimer J,
2. Saft S,
3. Hauber W
(2005) Implikado de katekolamino-neurotransmisio en rato antaŭa cingululo en klopodoj rilataj al decidado. Behav Neurosci 119: 1687-1692.
CrossRefMedline
28. ↵
1. Seamans JK,
2. Yang CR
(2004) La ĉefaj ecoj kaj mekanismoj de dopamina modulado en la antaŭfronta kortekso. Prog Neurobiol 74: 1-58.
CrossRefMedline
29. ↵
1. Seamans JK,
2. Floresco SB,
3. Phillips AG
(1998) D1-receptoro-modulado de cirkvitoj corticales de la hipocampo-prefrontal kiu integras spacan memoron kun plenumaj funkcioj en la rato. J Neurosci 18: 1613-1621.
Abstrakta / LIBERA Plena Teksto
30. ↵
1. St Onge JR,
2. Floresco SB
(2009) Dopaminergika modulado de risk-bazita decidado. Neuropsikofarmacologio 34: 681-697.
CrossRefMedline
31. ↵
1. St Onge JR,
2. Chiu YC,
3. Floresco SB
(2010) Diferencialaj efikoj de dopamineraj manipuladoj pri riska elekto. Psikofarmacologio 211: 209-221.
CrossRefMedline
32. ↵
1. St Onge JR,
2. Floresco SB
(2010) Antaŭfrontala kortuma kontribuo al risk-bazita decidado. Cereb Cortex 20: 1816-1828.
Abstrakta / LIBERA Plena Teksto
33. ↵
1. Boza CM,
2. Floresco SB
(2011) Kontribuoj de la kerno accumbens kaj ĝiaj subregionoj al diversaj aspektoj de risk-bazita decidado. Cogn Afekta Behav Neurosci 11: 97-112.
CrossRefMedline
34. ↵
1. van Gaalen MM,
2. van Koten R,
3. Schoffelmeer AN,
4. Vanderschuren LJ
(2006) Kritika implikiĝo de dopaminerĝa neurotransmisio en impulsema decido. Biol Psikiatrio 60: 66-73.
CrossRefMedline
35. ↵
1. Williams GV,
2. Goldman-Rakic PS
(1995) Modulado de memoraj kampoj per dopaminaj D1-riceviloj en prefrontala kortekso. Naturo NENIU: NENIU-NE.
CrossRefMedline
36. ↵
1. Winstanley CA,
2. Theobald DE,
3. Dalley JW,
4. Robbins TW
(2005) Interagoj inter serotonino kaj dopamino en la kontrolo de impulsema elekto en ratoj: terapiaj implikaĵoj por impulaj kontrolaj malordoj. Neuropsikofarmacologio 30: 669-682.
Medlino
37. ↵
1. Winstanley CA,
2. Theobald DE,
3. Dalley JW,
4. Kardinalo RN,
5. Robbins TW
(2006) Duobla distanco inter serotonergic kaj dopaminergic-modulado de mediala prefrontal kaj orbitofrontal kortekso de impulsema elekto. Cereb Cortex 16: 106-114.
Abstrakta / LIBERA Plena Teksto
;