Curr Opinio Neurobiol. 2013 Majo 28. pii: S0959-4388 (13) 00101-3. doi: 10.1016 / j.conb.2013.04.012.
Kenny PJ, Voren G, Johnson PM.
fonto
Laboratorio pri Kondutisma kaj Molekula Neŭroscienco, Fako de Molekula Terapio, La Scripps-Esplorinstituto, Jupitero, FL 33458, Usono; Fako de Neŭroscienco, La Scripps Esplorinstituto, Jupitero, FL 33458, Usono; Kellogg Lernejo de Scienco kaj Teknologio, The Scripps Research Institute, FL, Usono. Elektronika adreso: [retpoŝte protektita].
abstrakta
Drogodependeco kaj obezeco dividas la kernan karakterizaĵon, ke tiuj afliktitaj de la malordoj esprimas deziron limigi konsumon de drogoj aŭ nutraĵoj, tamen persistas malgraŭ negativaj konsekvencoj. Emerĝaj evidentecoj sugestas, ke la devigebleco, kiu difinas ĉi tiujn malordojn, povas estiĝi, almenaŭ en iu grado, de oftaj neŭrobiologiaj mekanismoj. Precipe ambaŭ malsanoj estas asociitaj kun malpliigita striatala dopamina D2-ricevilo (D2R) haveblecoy, verŝajne reflektante ilian malpliigitan maturiĝon kaj surfacan esprimon. En striato, D2R estas esprimitaj de proksimume duono de la ĉefaj mezaj dornaj projekciaj neŭronoj (MSN), la striatopalidaj neŭronoj de la tiel nomata 'nerekta' vojo. D2Rs ankaŭ esprimiĝas presinapte sur dopaminaj finaĵoj kaj sur kolinergiaj interneŭronoj. Ĉi tiu heterogeneco de D2R-esprimo malhelpis provojn, plejparte uzante tradiciajn farmakologiajn alirojn, kompreni ilian kontribuon al deviga drogo aŭ manĝaĵo.
La apero de genetikaj teknologioj por celi diskretajn loĝantarojn de neŭronoj, kunigitaj al optogenetaj kaj kemiogenetikaj iloj por manipuli sian agadon, provizis rimedon por disigi striatopalajn kaj kolinergiajn kontribuojn al kompensiveco. Ĉi tie, ni revizias lastatempajn pruvojn subtenantajn gravan rolon por striatala D2R-signalado en komputa drog-uzo kaj manĝaĵa konsumado. Ni pagas aparte atenton de striatopalaj projektaj neŭronoj kaj ilian rolon en deviga respondado de manĝaĵoj kaj drogoj. Fine ni identigas ŝancojn por estonta obesidad-esplorado uzante konatajn mekanismojn de toksomanio kiel heŭristikan, kaj utiligante novajn ilojn por manipuli agadon de specifaj populacioj de striaj neŭronoj por kompreni siajn kontribuojn al toksomanio kaj obezeco.
La perdo de kontrolo pri manĝaĵa konsumo ĉe obesaj homoj, kiuj luktas kaj malsukcesas kontroli sian korpan pezon, similas multajn aspektojn al la deviga drogo observita ĉe drogemuloj [1,2]. Surbaze de ĉi tiuj similecoj, oni hipotezis, ke analogaj aŭ eĉ homologaj mekanismoj povas kontribui al ĉi tiuj devigaj kondutoj [1,3-6]. Interese, homaj figuradaj studoj establis, ke la havebleco de dopamina D2-receptoro (D2R) estas ĝenerale pli malalta en la striato de obesoj relative al maldikaj individuoj [7 ••, 8 ••, 9]. Similaj mankoj en havebleco de D2R ankaŭ estas detektitaj en tiuj, kiuj suferas malordojn de substanco misuzoj [10-12]. Individuoj loĝantaj la TaqIA A1-alelo, kiu rezultigas ~ 30-40%-redukton de Striatal D2Rs kompare kun tiuj ne portantaj la alelon [13-15], estas tro-reprezentataj en obesaj kaj drog-dependaj populacioj [7 ••, 8 ••, 9, 16-18]. Sekve, ŝanĝoj en striaj D2R-oj povus potenciale kontribui al apero de deviga manĝo aŭ uzado de drogoj respektive en obezeco kaj toksomanio.
La riceviloj de dopamino D2 en toksomanio kaj obesidad
Lastatempe, ni enketis, ĉu deviga-nutra konduto, kiel mezurita de plaĉa manĝaĵa konsumo, kiu estas imuna al la subpremaj efikoj-puno (aŭ sugestoj antaŭdirantaj punon) aperas en ratoj kun plilongigita aliro al plaĉa dieto, kiu deĉenigas hiperfagion kaj troan pezon. Ni provizis al ratoj preskaŭ senliman ĉiutagan aliron al "kafeja dieto" konsistanta el elekto de tre plaĉaj energiaj densaj manĝaĵoj komerce haveblaj ĉe plej multaj kafejoj kaj vendaj maŝinoj por homa konsumo, kiel fromaĝo kaj lardo, kiuj induktas obeecon en ronĝuloj. kiel iliaj homaj ekvivalentaj ratoj [19,20]. Dum ĉi tiuj ratoj akiris pezon, ili pruvis manĝan konduton, kiu estis imuna al la subpremaj efikoj de malhelpoj antaŭdirantaj la aperon de aversiva piedfrapado [21 ••]. Simila komputa-simila konsumado estas observata ĉe ratoj respondantaj infuzon de kokaino post periodo de plilongigita aliro al la drogo [22,23 ••].
IAldone al ilia troa adiposeco kaj devige simila manĝo, kafejaj dietaj ratoj ankaŭ malpliigis esprimon de D2R en striatumo [21 ••]. Ni do taksis, ĉu frapado de striaj D2Rs povus akceli la aperon de komputa-simila konsumado en kafejaj dietaj ratoj.. Konsiderante, ke lentivirus spertas tre malaltajn tarifojn de retrograda transporto, ĉi tiu aliro certigis, ke postsinaptaj D2R-oj sur neŭronoj en la striatumo, kaj ne tiujn situantajn presinaptike ĉe dopaminaj enigaĵoj, ni trafis ĉi tiun manipuladon [21 ••]. Striatala D2R-frapado efektive akcelis la aperon de komputa-simila konsumado de kalorie densa plaĉa manĝaĵo. Tamen, strikta D2R-frapado ne ekigis devigan respondon por norma chow, sugestante, ke bestoj devas sperti kombinaĵon de D2R-frapado kaj eĉ tre limigitan ekspozicion al la plaĉa manĝaĵo antaŭ ol kompulsio ekestis. [21 ••]. Sorprende, la efikoj de interrompo de striatala D2R-signalado sur kompuls-similaj padronoj de konsumado de drogoj ankoraŭ ne estis taksitaj.
Striatopallida transdono kaj rekompenco de drogoj
La ĉefaj neŭronoj de la projekcio por MSN respondecas inter 90-95% de la neŭronoj en la striatumo. La MSNoj estas ĝenerale apartigitaj en du diskretajn populaciojn, nomitajn la rektaj kaj nerektaj vojaj neŭronoj, kvankam ĉi tiu karakterizado estas preskaŭ certe tro-simpligo de la konektebleco de striaj MSNoj; ekzemple, vidu Ref. [24-26]. Tli direktas vojajn MSNojn, ankaŭ konatajn kiel striatonigraj neŭronoj, esprimas dopaminajn D1-receptorojn (D1Rs) kaj projektas rekte de la striatum al la substantia nigra pars reticulata (SNr) kaj interna segmento de la globus pallidus (GPi).. La nerektaj vojaj MSNoj, ankaŭ konataj kiel striatopallidalaj neŭronoj, esprimas D2Rojn kaj projektas nerekte de la striato al la SNr / GPi per la ekstera segmento de la globus pallidus (GPe) kaj subtalamika kerno (STN).
La aktivigo de striatonigraj neŭronoj ĝenerale faciligas antaŭen lokomotiajn kondutojn, dum la striatopallidalaj neŭronoj praktikas kontraŭan inhibician influon. Krom la striatopalaj neŭronoj, kolinergiaj interneŭronoj en striatumo esprimas ankaŭ D2Rojn [27, 28 ••, 29]. Ĉi tiu heterogeneco de D2R-esprimo en striatum havas komplikajn provojn kompreni la mekanismojn per kiuj D2Rs povas kontribui al la disvolviĝo de komputa drogo kaj manĝaĵa konsumado. Tamen, la disvolviĝo de musoj, kiuj esprimas Cre recombinase ene de difinitaj loĝantaroj de neŭronoj, kunigitaj kun la apero de Cre-dependaj teknikoj por regi la agadon de kre-esprimantaj neŭronoj, kiel optogenetiko [30 •] kaj Designer Receptors Exclusively Activated by Designer Drugs (DREADDs) [31,32 •], komencas difini la kontribuon de specifaj populacioj de striaj ĉeloj al konsumado de drogoj kaj manĝaĵoj. Kiel resumite sube, ĉi tiuj novaj aliroj malkaŝas ŝlosilajn kontribuojn de D2-esprimantaj neŭronoj en striato kontraŭstari la stimulajn kaj rekompencajn propraĵojn de toksomaniaj drogoj, kaj ankaŭ kontraŭantaj la aperon de neflekseblaj, devig-similaj ŝablonoj de manĝaĵo aŭ drogokonsumo.
Striatopalaj neŭronoj sed ne kolinergiaj interneŭronoj esprimas adenosinajn 2A-receptorojn (A2AR). Surbaze de ĉi tiu fakto, Durieux kaj kolegoj uzis A2AR-Cre musojn por instigi esprimon de ricevilo de toksina difteria en (DTR) en striatopalaj neŭronoj, tiam injektis la bestojn per difteritina toksino por indukti tre specifajn lezojn de ĉi tiuj neŭronoj [33 ••]. Ĉi tiu manipulado ekigis profundan hiperlokomotion kaj markitan kreskon de sentiveco al la gratifaj efikoj de amfetamino [33 ••]. Lobo kaj kolegoj poste raportis ke celita forigo de Tropomyosin-rilataj kinase B (TrkB), la ricevilo por cerbo-derivita neŭrotropika faktoro (BDNF), en striatonigral malpliigis la rekompencajn propraĵojn de kokaino, dum TrkB-frapado en plibonigita rekompenco de kokaino per D2-esprimantaj MSNs de DXNUMX. [34 ••]. Plie, TrkB-frapado en MSN-esprimoj de D2 pliigis sian eksciteblecon, kun optogenetika stimulado de ĉi tiuj neŭronoj simile malpliiĝante kokainan rekompencon [34 ••]. Pli lastatempe, Neumeier kaj kolegoj uzis DREADDojn por montri ke inhibicio de striatonigraj neŭronoj blokis la aperon de sensorizitaj lokomotoraj respondoj al amfetamino, dum inhibicio de striatopalaj neŭronoj plibonigis sentivigon [35 •]. Ĉi tiuj trovoj sugestas, ke striatopalida signalado kontraŭas rekompenc-rilatajn procezojn kaj eble protektos kontraŭ torenta rilata neuroplasticeco.
Striatopallida transdono kaj deviga uzado de drogoj
Pli lastatempaj trovoj implicis striatopallidal signaladon en "fleksebla" respondado - la kapablo ĉesi respondi kiam persistas en la konduto povas rezultigi negativajn konsekvencojn - interrompo, kiu probable kaŭzas la aperon de kompulsivo. Kravitz kaj kolegoj trovis, ke optogenetika stimulo de striatopalaj neŭronoj rezultigis pun-similajn respondojn en bestoj, spegulitaj en evitado de la optika stimulo [36 •]. Uzante ĉel-specifan esprimon de tetanusa toksino por bloki liberiĝon de neurotransmisiloj, Nakanishi kaj kolegoj trovis, ke interrompo de striatopallida signalado aboliciis la kapablon de bestoj lerni inhibician evitadon-konduton (evitado de medio en kiu oni liveris elektrajn piedojn) [37 ••]. Uzante ĉi tiun saman tetanos-bazitan alproksimiĝon al toksino, Nakanishi kaj kolegoj ankaŭ trovis, ke interrompo de striatopallida transdono induktis neflekseblajn kondutojn en musoj, en kiuj ili ne kapablis ŝanĝi sian konduton responde al atentigitaj taskoj.38]. Ĉi tiuj trovoj konformas al rolo por striatopalaj neŭronoj en regulado de kondutisma fleksebleco, ŝlosila rolo, kiu faciligas la interŝanĝon inter malsamaj kondutaj strategioj por maksimume rekompenci ŝancojn [38]. Sekve, drog-induktita plasteco en striatopallidalaj neŭronoj, kiuj rezultigas ilian malpliigitan agadon, povus eble precipitigi neflekseblajn, devigajn similajn, padronojn de drog-prenanta konduto. Konsentite kun ĉi tiu ebleco, Alvarez kaj kunlaborantoj lastatempe montris, ke sinaptika plifortigo al D2-esprimantaj MSN-oj en nucleus accumbens okazas ĉe musoj kun historio de intravena kokain-memadministrado [39 ••]. Ĉi tiu sinaptika plifortigo nerekte rilatis al la apero de komputa-simila kokaina respondo [39 ••]. Plie, DREADD-mediata inhibo, aŭ optika stimulado, de striatopalaj neŭronoj pliiĝis aŭ malpliiĝis respektive kun deviga respondado de kokaino en musoj [39 ••].
Striatopallida transmisio kaj deviga manĝado
TĈi-supraj trovoj donas rektajn pruvojn por subteni ŝlosilan rolon por D2-esprimantaj MSN-oj en deviga kokaino. Ĉi tio levas la gravan demandon pri ĉu striatopalaj neŭronoj estas ankaŭ implikitaj en komputa konsumo de plaĉa manĝaĵo en obezeco. Surprize, ĉi tiu ebleco ankoraŭ ne estis esplorita kaj tio reprezentas gravan breĉon en scio. Tamen estas interesaj aludoj, ke tio vere povas esti tiel. Kiel notite pli supre, A2ARoj estas dense esprimitaj per striatopallidalaj neŭronoj [40]. Kiel tia, farmakologiaj agentoj, kiuj modulas A2AR-agadon, atendas prefere influi agonistojn de A2AR-transdono striatopalaj, kiuj pliigas striatopallidalan transdonon, reduktis konsumon de kaj tre plaĉa kaj norma chow ĉe ratoj [41], kaj reduktita levilpremo por manĝaj rekompencoj [42]. Al la inversa, farmakologia blokado de A2A-riceviloj pliigis palatigan konsumon de manĝaĵoj kiam administritaj sole, kaj plibonigita aĉa manĝaĵa konsumado deĉenigita per intra-akcibena administrado de µ-opioida ricevilo-agonisto (DAMGO) [43]. THese-trovoj rememoras la inhibiciajn efikojn de nerekta vojo-stimulado sur la rekompenco de drogoj priskribitaj supre, kaj sugestas, ke D2-esprimantaj nerektajn vojajn MSNojn povas reguligi konsumon de manĝaĵoj en la sama maniero kiel ili reguligas rekompencon de drogoj.
Konkludoj kaj estontaj direktoj
La supraj trovoj subtenas kuntekstan kadron, en kiu plilongigita konsumo de drogoj aŭ pezo kreskas adaptajn respondojn en striatopallidaj neŭronoj, kaj rezultigas neflekseblajn ŝablonojn, kiuj pli kaj pli devigas naturon. Sekve, grava areo de estonta agado en obeseco-esplorado probable difinas la precizan rolon por striatopallidalaj neŭronoj en regulado de apero de deviga manĝado. Ankaŭ estos grave determini ĉu plibonigi ĉi tiun specon de nefleksebla manĝado povas esti la bazo de efikaj strategioj por atingi longtempan pezon. Alia areo de esplorado, kiu probable konsiderindas intereson en la kampoj de toksomanio kaj obezeco, pli bone difinos la rolon por D2-riceviloj situantaj sur kolinergiaj interneŭronoj. Optika malhelpo de kolinergiaj interneŭronoj en striato abolicias la rekompencajn efikojn de kokaino [44]. D2-riceviloj sur kolinergiaj interneŭronoj reguligas la karakterizajn paŭz-krevajn padronojn de pafo de ĉi tiuj ĉeloj en respondo al elstaraj stimuloj per interagoj kun nikotinaj acetilcolinaj riceviloj (nAChRs) lokitaj presinaptike sur dopaminaj finaĵoj [28]. Interese, antagonismo de nAChRs blokas devigan similan eskaladon de kokaina konsumado en ratoj kun plilongigita aliro al la drogo [45]. De ĉi tio, estos grave determini ĉu D2-ricevilo signalanta en striaj kolinergiaj interneŭronoj ankaŭ kontribuas al deviga drogo kaj nutra konduto.
brilaĵoj
- Obezeco kaj toksomanio rezultigas malpliigitan haveblecon de riceviloj de D2 en striatumo.
- D2-receptoroj kontrolas devigan manĝadon.
- DREADDoj kaj optogenetikoj malkaŝis ŝlosilan rolon por striatopalaj neŭronoj en komputa drogo-uzo.
Dankoj
Ĉi tiu laboro estis subtenita de subvencio de la Nacia Instituto pri Drogaj Misuzoj (DA020686 al PJK). Ĉi tiu estas manuskripta numero 23035 de The Scripps Research Institute.
Piednotoj
Malgarantio de Eldonisto: Ĉi tio estas PDF-dosiero de unita manuskripto, kiu estis akceptita por publikigado. Kiel servo al niaj klientoj ni provizas ĉi tiun fruan version de la manuskripto. La manuskripto suferas kopion, kompostadon kaj revizion de la rezultanta pruvo antaŭ ol ĝi estas publikigita en ĝia fina maniero. Bonvolu noti, ke dum la procezo de produktado povas malkovri erarojn, kiuj povus influi la enhavon, kaj ĉiujn laŭleĝajn malvirtojn, kiuj aplikeblas al la ĵurnalo.
Referencoj kaj rekomendata legado
Artikoloj de speciala intereso, eldonitaj en la periodo de revizio, estis elstarigitaj kiel:
• de speciala intereso
•• de elstara intereso
;