Pliigita impulseco Revenas la Transiron al Dorsolinala Striatal Dopamina Kontrolo de Kokaina Serĉado (2014)

Biologia Psikiatrio Volumo 76, Eldono 1, Paĝoj 15–22, 1 julio 2014

Ricevita: majo 21, 2013; Ricevita en reviziita formo: septembro 18, 2013; Akceptita: septembro 18, 2013; Eldonita Interrete: oktobro 23, 2013
 
 

fono

Disvolviĝo de malfunkcia serĉado de drogaj kutimoj okazas kune kun ventral-torsia striatala movo en dopaminergika kontrolo de konduto. Kvankam ĉi tiuj kutimoj rapide disvolviĝas dum konsumado de drogoj daŭras, alta impulsemo antaŭdiras perdon de kontrolo pri serĉado kaj prenado de drogoj. Tamen, ĉu impulsemo faciligas la transiron al dorsolatera striatum (DLS) dopamina-dependa de kokain-serĉantaj kutimoj aŭ ĉu impulsemo kaj koka-induktitaj intrastriataj ŝanĝoj estas aldonaĵoj.

metodoj

Altaj kaj malalt-impulsaj ratoj identigitaj en la kvin-elektebla seria reagotempo estis trejnitaj por mem-administri kokainon (.25 mg / infuzaĵo) kun infuzaĵoj okazantaj en la ĉeesto de kvieta-luma kondiĉita stimulo. Dopamina transdono estis blokita en la DLS post tri etapoj de trejnado: frua, transira, kaj malfrua stadio, per bilateralaj intrakraniaj infuzaĵoj de α-flupenthixol (0, 5, 10, aŭ 15 μg / flanko) dum 15-min-serĉado de kokaino. testaj kunsidoj en kiuj ĉiu respondo estis plifortigita per kokain-asociita kondiĉita stimula prezento.

rezultoj

En fruaj etapaj provoj, neniu grupo estis trafita de DLS-dopamina ricevilo blokado. En transiro-etapaj provoj, malalt-impulsaj ratoj montris signifan dozon-dependan redukton de serĉado de kokaino, dum alt-impulsaj ratoj ankoraŭ ne estis trafitaj de α-flupentixol-infuzaĵoj. En la fina, malfrua etapo serĉanta teston, ambaŭ grupoj montris dozon-dependan sentivecon al dopamina ricevilo blokado.

konkludoj

La rezultoj pruvas, ke alta impulsiveco estas asociita kun malfrua transiro al DLS-dopamina-dependa kontrolo pri kokaina serĉado. Ĉi tio sugestas, ke se impulsemo donas pliigitan propension al toksomanio, ĝi ne estas simple per pli rapida disvolviĝo de kutimoj sed anstataŭe per interagado de kortikostriaj kaj striato-striataj procezoj, kiuj rezultas finfine en maladaptaj serĉoj de drogoj.

Kreskanta evidenteco sugestas, ke toksomanio rezultas el konverĝo de diversaj neurobiologiaj adaptiĝoj en vundeblaj subjektoj, poste rezultigante la perdon de kontrolo pri serĉado de malfunkcia drogo (1, 2, 3). La eksponiĝo al toksomaniulaj drogoj, kiel kokaino, ne nur malhelpas plenumajn procezojn, rezultigante deficitajn impulsojn kaj kondutan neflekseblecon (4), sed ĝi ankaŭ faciligas la disvolviĝon de drogoj serĉantaj drogojn (3, 5, 6), tiel prezentante instrumentajn agojn, kiuj estas imunaj al iliaj tujaj konsekvencoj kaj al la motiva signifo (6, 7). La toksomaniuloj deĉenigas adaptojn ene de kortikostriaj cirkvitoj, inkluzive de reduktoj de metabola agado kaj de dopaminaj receptoroj de D2, kiuj estas komence limigitaj al la ventraj limaj areoj de la striatum kaj prefrontalaj kortekso, sed eventuale ampleksas la pli dorsolaterajn, asociajn kaj kognajn teritoriojn de ĉi tiuj strukturoj (8, 9, 10). Ĉi tiu progresiva ŝanĝo de limvikaj ĝis kognaj kortikostriaj retoj okazanta dum la kurso de toksomanio (11) okazas kune kun transiro de la kerno accumbens al la dorsolateral striatum (DLS) en la loko de kontrolo pri serĉado kaj prenado de drogoj (12) kaj la rilata malekvilibro en fronto-striatal kaj striato-striatal-funkcia kuplado (13) montrita de iamaj kaj nunaj toksomaniuloj.

Studoj ĉe bestoj plue pruvis, ke ĉi tiu ventro al DLS-ŝanĝo en la kontrolo pri serĉado de drogoj (14, 15) ne nur rilatas al la evoluo de kutima respondado por la drogo kiel taksata de malvaloraj procedoj (3, 6) sed ankaŭ reflektas la aperon de komputa serĉado de kokaino (16). Ĉi-lasta, karakteriza trajto de toksomanio (17), estas antaŭdirita per la kondutisma trajto de alta impulsiveco (18), kiu estas asociita kun malalta D2 / 3 dopamina ricevilo havebla en la ventrala striatumo (19). Ĉi tio kaŭzis hipotezojn, kiuj sugestas, ke impulsemo kaj kutimoj, kun iliaj striaj dopaminergiaj substratoj, interagas dum disvolviĝo de kokaina toksomanio, sed la neŭrobiologia bazo de ĉi tiu interago estas nekonata. Neŭrokomputila lernado-bazitaj teorio, aktoro-kritikaj modeloj de bazaj ganglioj funkcias (20) sugestas, ke alta impulsiveco kaj ĝia asocia malalta D2-dopamina ricevilo havebla en la ventra striatum faciligas la transiron al DLS-kontrolo pri drog-mem-administrado. Tamen ni kaj aliaj sugestis, ke deviga drogado serĉanta toksomanion anstataŭe povus rezulti el malforta inhibicia kontrolo pri iom sendepende establita, drog-influita, malfunkcia instiga kutimo (4, 21).

Ni do rekte esploris, ĉu alta impulsiveco interagas kun la rekrutado de dopamina-dependa DLS-kontrolo pri kokaina serĉa konduto dum plilongigita periodo de kokain-memadministrado. Por fari tion, ni esploris la efikojn de bilateralaj infuzaĵoj de la dopamina ricevilo antagonisto α-flupenthixol en la DLS de ratoj identigitaj kiel alta (HI) kaj malalta impulsema (LI) en la 5-elekta seria reago-tempo tasko (5-CSRTT ), sur provoj de kuracado kun kokaino kun kontrolo kun frua, transira, kaj malfrua etapo de trejnado sub dua-ordema horaro de plifortigo por kokaino (22). Sub ĉi tiuj kondiĉoj ni antaŭe montris, ke la serĉado de kokaino dependas de transdono de dopamino en la DLS (14, 18, 23), kaj la funkcia varbado de ĉi tiu dopaminergika mekanismo estas neurobiologia markilo de la apero de drog-serĉantaj kutimoj (3, 6).

Metodoj kaj Materialoj

temoj

Kvardek viraj Listeraj Kapuĉaj ratoj (Charles River Laboratories, Kent, Britio) pesantaj proksimume 300 g ĉe alveno estis loĝigitaj kiel priskribite antaŭe (23). Eksperimentoj estis faritaj konforme al la Leĝo de la Bestoj (Sciencaj Procedoj) de Unuiĝinta Reĝlando.

5-CSRTT

Aparato kaj Proceduro. La aparato 5-CSRTT estis detale priskribita aliloke (24, 25) (Suplemento 1). La trejnada proceduro estis identa al tiu antaŭe priskribita (18). Ĉiu trejnsesio komenciĝis per lumigado de la operantĉambro per luma lumo kaj livero de manĝaĵkolumo en la revuo. Puŝante malfermi la revuan panelon kaj kolekti ĉi tiun buleton komencis la unuan provon. Post fiksita intertempa intervalo (ITI), lumo ĉe la malantaŭo de unu el la respondaj aperturoj estis mallonge lumigita. Respondoj en ĉi tiu aperturo ene de limtempa teno (5 sek) estis plifortigitaj per liverado de manĝaĵa buleto en la revuo (ĝustaj respondoj). Respondoj en neiluminita aperturo estis registritaj kiel malĝustaj respondoj kaj estis punitaj per 5-sek-tempoperiodo. Malsukceso respondi ene de la limtempa teno nombrita kiel preterlaso kaj same estis punita. Pliaj respondoj en iu ajn aperturo antaŭ manĝaĵkolektado (persistaj respondoj) estis registritaj sed ne punitaj. Respondoj faritaj en iu ajn aperturo antaŭ la ekapero de la cela stimulo, aŭ antaŭtempaj respondoj, estis punitaj per tempodaŭro de 5-sek. Tra trejnaj kunsidoj, la ITI estis iom post iom pliigita, kaj la daŭro de la stimulo iom post iom malpliiĝis (25). Oni konsideris, ke subjektoj akiris la taskon, kiam precizeco estis> 75% kaj preterlasoj malpli ol 20% dum la stimula daŭro estis .5 sek kun IT-5-sek.

Post 2-semajnoj da stabila respondado, ratoj spertis tri 60-min-defiajn 7-sekajn ITI-sesojn (longan intertrian intervalon [LITI)), apartigitaj per bazaj 5-sekaj ITI-sesioj (18, 26). La LITIs signife pliigas antaŭtempan respondadon, tiel faciligante la identigon de interindividualaj diferencoj en impulsemo. La nombro de antaŭtempaj respondoj dum LITI-sesioj disponigas indekson de impulsa kontrolo (18, 19, 24, 25, 26), kiu estas uzata por identigi ratojn HI aŭ LI. Temoj estis rangigitaj laŭ la meznombro de antaŭtempaj respondoj dum la lastaj du LITI-sesioj (10, 18). Tiuj kun <20 aŭ> 50 antaŭtempaj respondoj estis elektitaj kiel LI kaj HI-ratoj, respektive (n = 8 / grupo) (Figuro S1 in Suplemento 1).

Krome, antaŭtempaj respondoj, revuaj paneloj puŝitaj, ĝustaj kaj malĝustaj respondoj, preterlasitaj provoj, kaj kolekta latencia (milisekundoj por kolekti la manĝaĵan buleton) estis averaĝitaj tra la bazaj sesioj antaŭ ĉiu el la lastaj du LITI-sesioj por kompari bazan kondutan agadon en LI. kaj HI-ratoj

kirurgio

Ratoj tiam suferis normajn intravejnajn kaj intrastriatajn kirurgiojn sub ĝenerala anestezio (Suplemento 1). La kanuletoj estis enplantitaj bilateralmente 2 mm super la dorsolateral striatum (antaŭa / posta + 1.2, medial / laterala ± 3, dorsal / ventral-3 [15]; AP kaj ML-koordinatoj mezuritaj de bregma, DV-koordinatoj de la krania surfaco, incisa baro je −3.3 mm [27]).

drogoj

Kokaino-hidroklorido (Macfarlan-Smith, Edinburgo, Unuiĝinta Reĝlando), dissolviĝis en senfrukta .9% salo. α-Flupenthixol (Sigma Aldrich, Poole, Unuiĝinta Reĝlando) estis dissolvita en duoble distilita akvo. Dosis-drogoj estas raportitaj en la sala formo.

Kokaino-Mem-Administrado

Aparato. Dek du normaj operantaj ĉambroj priskribitaj detale aliloke (15) estis uzataj (Metodoj en Suplemento 1).

Procedo. La templinio de memadministraj proceduroj estas montrita en figuro 1. Mallonge, kokinaj memadministraj trejnaj kunsidoj komenciĝis 7 tagojn post kirurgio. Kokaino (.25 mg / infuzaĵo; .1 mL / 5 sek) estis havebla laŭ fiks-proporcia 1 (FR1) (kontinua plifortikigo) horaro de plifortikigo, en kiu unu aktiva levilpremilo rezultigis infuzaĵon kaj iniciatis 20-sekan tempodaŭron . Dum tiu 20 sek, la lumturo (kondiĉita stimulo [CS]) super la aktiva levilo estis lumigita, la luma lumo estingiĝis, kaj ambaŭ leviloj retraktitaj. Premado sur la neaktiva levilo estis registrita por havigi indicon de ĝenerala aktiveco sed havis neniun programitan konsekvencon. Maksimume 30-kokainaj infuzaĵoj estis haveblaj ĉe ĉi tiu etapo. Aktiva kaj neaktiva levilo estis kompensita.

Bildeto de Figuro 1. Malfermas grandan bildon

figuro 1

La templinio de memadministra eksperimentado. Subjektoj suferis intraveran kateteron kaj centrajn kanulajn kirurgojn semajnon antaŭ komenci kondutan trejnadon. Ekzistis kvin sesioj de fiks-proporcia 1 (FR1) trejnado sekvita per frua akira testado. De Tagoj 13 ĝis 17, la responda postulo estis pliigita tra sesioj ĝis la mez-etaĝa trejnada horaro de FR10 (FR4: S). Ratoj restis sur tiu horaro dum kvin sesioj antaŭ ol eniri mez-stadian testadon. La responda postulo denove pliiĝis en Tagoj 30 kaj 31 al la fina dua-ordiga trejnada horaro, FI15 (FR10: S). Ratoj denove estis testitaj post 15-trejnaj sesioj de Tagoj 32 ĝis 46 laŭ la fina horaro de plifortikigo. Malfrua stadia testado komenciĝis en Tago 37. d, tago; FI, antaŭfiksita intervalo.

Post kvin trejnaj kunsidoj sub la FR1-horaro de plifortigo, la dozo-dependaj efikoj de striatala dopamina ricevilo blokado sur frua etapo de kokaino serĉado estis testitaj. Bilatelaj infuzaĵoj de α-flupenthixol estis faritaj en la DLS. Ĉi tiuj testaj kunsidoj de 15-min [FI15 (FR10: S)] estigis ŝanĝon en kontanteco per tio, ke ĉiu aktiva levil-gazetaro rezultigis 1-sek-malpezan CS-prezenton, kaj kokaino estis liverita nur sur la unua levil-gazetaro post la 15-min. intervalo (23). Tiel, la fruaj provoj de efikeco estis faritaj antaŭe kaj tiel ne estis trafitaj de mem-administrita kokaino en ĉi tiuj kunsidoj, ĉar ili estis eksplicite taksitaj pri serĉado de kokaino ene de la fiksa intervalo prefere ol fiksa rilatumo. Ĉiu testo-sesio estis tuj sekvita per trejnada sesio de mem-administrado de kokaina FR1 (plifortigiloj 30 dum 2-horoj), kaj ratoj ricevis trejnan kunsidon inter testaj tagoj por konfirmi kaj konservi stabilan bazon de kokaino.

Post la provoj taksantaj la fruan agadon de kokain-serĉado, la responda postulo estis pliigita tra la ĉiutagaj trejnaj kunsidoj per la sekvaj horaroj de plifortigo: FR1; FR3; FR5 (FR2: S); FR10 (FR2: S); tiam al FR10 (FR4: S). Sub ĉiu meza dua-ordiga horaro, kompletigo de la unuopa horaro (donita ene de krampoj) rezultigis 1-sek CS malpezan prezenton; kokainaj infuzaĵoj kaj la 20-seka ellasilo ricevis nur post la kompletigo de la ĝenerala horaro. Tial, por la taksoj de transira stadio, ratoj estis trejnitaj sub kondiĉoj, kiuj antaŭenigas la asocion inter instrumentaj respondaj kaj kondiĉitaj plifortigiloj: kontingaj prezentoj de la kokain-asociita CS okazis post 4-respondoj (FR4: S); kaj kokaino estis liverita post kompletigo de 10th-aro de kvar levilaj presaĵoj. Ratoj restis sur ĉi tiu horaro dum kvin trejnaj kunsidoj antaŭ ol komenci la transo-stadion-serĉantajn kokainajn testojn. Dum ĉiu 15-min-testo-sesio kun α-flupenthixol-infuzaĵoj en la DLS, ĉiuj kvar aktivaj levilaj premiloj daŭre rezultigis 1-sek-malpezan CS-prezenton, kaj kokaino estis liverita nur sur la kvara levil-gazetaro post la 15-min-intervalo [ t.e., FI15 (FR4: S)]. Tiel, la transiraj stadiaj rezultaj provoj denove estis faritaj antaŭe kaj ne estis tuŝitaj de ĉiutaga mem-administrita kokaino. Ĉiu testo-sesio estis tuj sekvita per trejnada sesio de mem-administrado de kokaina FR10 (FR4: S) (plifortigiloj 30 dum 2-horoj), kaj ratoj ricevis trejnan sesion inter testaj tagoj por konfirmi kaj konservi stabilan bazon de kokaino-preno. .

Post kompletigado de la provoj taksantaj kokainan serĉadon en la transira stadio, la respondaj postuloj denove estis pliigitaj per ĉiutagaj trejnaj kunsidoj tra la sekvaj horaroj de plifortigo: FR10 (FR6: S); FR10 (FR10: S); kaj finfine al ĝenerala fiksa intervalo (fiksa rilatumo) horaro de FI15 (FR10: S) uzata en antaŭaj studoj (23, 28). Dum la fina FI15 (FR10: S) horaro, respondado estis konservita per kontingenta prezento de la kokaino-asociita CS post 10-respondoj (FR10: S); kokaino estis liverita post la kompletigo de la unuaj 10-levilaj presaĵoj post la finiĝo de ĉiu 15-min fiksita intervalo. En ĉi tiu fina etapo, estis limo de kvin disponeblaj kokainaj infuzaĵoj. Ratoj estis trejnitaj sub ĉi tiu FI15 (FR10: S) horaro de plifortigo por 15-sesioj antaŭ la bone establitaj, aŭ malfruaj stadioj, estis faritaj provoj, en kiuj la efikoj de α-flupenthixol-infuzaĵoj en la DLS denove estis taksitaj. La unua intervalo (FI15) de la dua-ordiga horaro provizas tempoperiodon, en kiu oni ne administris kokainon, tamen ratoj aktive serĉas la drogon. Du ratoj estis forigitaj antaŭ la finaj provoj, pro misfunkciaj kateteroj. Ratoj ricevis almenaŭ unu sesion de trejnado sub FI15 (FR10: S) kondiĉoj inter ĉiu α-flupenthixol-infuza testo por certigi bazajn stabilajn bazajn nivelojn de respondado.

Intrastriataj Infuzoj

Por ĉiuj tri provaj stadioj, intrastriataj infuzaĵoj (.5 μL / flanko) de α-flupenthixol (0, 5, 10, kaj 15 μg / infuzaĵo en kontraŭbalancita, latin-kvadrata ordo de traktado) estis faritaj kun 28-mezurita ŝtala hipodermo. injektiloj (Plastics One, Roanoke, Virginio) malleviĝis al la injektaj lokoj 2 mm ventral ĝis la fino de la gvidaj kanulaĵoj (t.e., DV-5 mm). Bilatelaj infuzaĵoj estis faritaj super 90 sek per seringa pumpilo (Harvard Apparatus, Holliston, Masaĉuseco) kaj estis sekvitaj de 60-sek-disvastigperiodo antaŭ ol injektiloj estis forigitaj kaj obturatoroj estis anstataŭigitaj. Testaj sesioj komenciĝis 5 min poste.

Histologio

Ĉe la fino de la eksperimento, histologio estis kondukita kiel priskribite antaŭe (23) (Suplemento 1).

Statistikaj Analizo

Antaŭtempaj respondoj en 5-CSRTT estis analizitaj per 2-vojaj analizoj de varianco (ANOVAoj) kun Sesio kiel la ene-subjekta faktoro, kaj Grupo (HI aŭ LI) kiel la inter-subjektoj. Fruaj respondoj tiam estis korelaciitaj kun elektitaj trejnaj mezuroj de la 5-CSRTT, kaj signifaj korelacioj estis konfirmitaj kun inter-subjekto t provoj.

Rekrutado de DLS-dopaminergic-implikiĝo en kokaina serĉado estis konfirmita kun tri-voja ANOVA kun Stadio (frua, transira, kaj bonkonata), Dozo (0, 5, 10, kaj 15 μg), kaj Lever (aktiva kaj neaktiva) kiel ene-subjektaj faktoroj. La diferenca varbado de DLS-dopaminergic-implikiĝo en kokaina serĉado inter HI kaj LI-ratoj estis esplorita kun tri-voja ANOVA kun planitaj kontrastoj (29) kun Sesio (pezoj pri sesio 2 vs. sesio 1) kaj Dozo (pezoj pri dozo de 10 kaj 15 µg / flanko vs. veturilo) kiel la ene-subjektaj faktoroj kaj Grupo (HI aŭ LI) kiel la inter-subjektoj. Diferencoj inter HI kaj LI-ratoj por ĉiu stadio tiam estis esploritaj kun ANOVA kun Dozo kaj Levilo kiel ene-subjektaj faktoroj. Signifaj interagoj estis analizitaj plu kun la honeste signifa diferenco (HSD) de Tukey. Signifo estis agordita ĉe α = .05.

rezultoj

5-CSRTT

Ratoj elektitaj kiel HI (n = 8) en 5-CSRTT montris pli grandan sentivecon al pliigita ITI-daŭro ol la LI (n = 8) ratoj kiel subtenataj de pliigoj en antaŭtempaj respondoj por la tri LITI-provoj por la HI kompare kun la LI-ratoj (figuro 2) (ĉefaj efikoj de Grupo: F1,14 = 65.20, p <.001, Sesio: F14,196 = 59.34, p <.001, kaj Grupo × Sesia interago: F14,196 = 25.44, p <.001). Post-analizo malkaŝis, ke grupaj diferencoj aperis kiel rezulto de plilongigo de la ITI (HSD = 14.477).

Bildeto de Figuro 2. Malfermas grandan bildon 

figuro 2

Alt-impulsaj ratoj estas karakterizitaj de alta nombro de antaŭtempaj respondoj faritaj antaŭ la ekapero de la cela stimulo dum la longaj inter-provaj intertempoj (LITIs) sed ne dum bazaj (BL) sesioj. *Signifa diferenco de malalt-impulsaj ratoj dum la sama LITI.

Pli alta impulsiveco (mezurita kiel la nivelo de antaŭtempaj respondoj dum la lastaj du LITI-sesioj) rilatis al pli grandaj kvantoj de celado (mezurita kiel panelo en la revuo) kaj latenteco por kolekti gajnitajn buletojn kiel malkaŝita de pozitiva rilato inter antaŭtempaj respondoj. panela puŝado dum trejnado (τ = .481, p = .010) (Figuro 3A); ĉi tio estis poste konfirmita per sekvaĵo t testo komparante la nombron de panelaj puŝoj en ratoj HI kaj LI (t14 = 2.36, p = .033). Tamen, la impulsemo ne rilatis al instigo por la plifortigo, kiel rivelita de ambaŭ la manko de rilato inter la nombro de antaŭtempaj respondoj kaj la latenteco por kolekti buletojn post ĝusta provo (τ = −211, p = .259) (Figuro 3B) Kaj la foresto de diferenco en ĉi tiu lasta mezuro inter HI kaj LI-ratoj (t14 = 1.14, p = .273). Bazaj kondutaj mezuroj registritaj dum la trejnaj kunsidoj tuj antaŭ LITI 2 kaj 3 estas montritaj en Tablo S1 in Suplemento 1.

Bildeto de Figuro 3. Malfermas grandan bildon 

figuro 3

Antaŭtempaj respondoj dum la longaj intertempaj sesioj (LITI) estis korelaciitaj kun revuaj panelaj puŝoj (celado) (A) kaj latence por kolekti plifortigilojn (instigo) (B) dum trejnaj kunsidoj. Alt-impulsaj ratoj montris pli altajn interagojn kun la revuo, sed ne pli instigitaj por akiri la rekompencon ol ol malalt-impulsaj ratoj.

Histologiaj Taksoj

Ĉiuj ratoj havis kanulojn situantajn bilateralmente ene de la DLS (figuro 4) (27).

Bildeto de Figuro 4. Malfermas grandan bildon 

figuro 4

Skemaj reprezentoj de lokalizo de injektaj ejoj en alta impulsado (A) kaj malalt-impulsema (B) ratoj kun gvidaj kanuletoj metitaj en la antaŭan dorsolateran striatumon. Reproduktita de Paxinos kaj Watson (27) kun permeso de Elsevier, kopirajto 1998.

Rekrutado de DLS-Dopamina Kontrolo pri Kokaino-Serĉado

Progresema rekrutado de dopamin-dependaj DLS-procezoj en la kontrolo de bone establita, kutima, kontrolita kurac-koka-serĉa konduto estis observita de frua ĝis malfrua stadio-provoj kiel ilustrita per la progresiva pliiĝo de la efiko de bilateralaj intra-DLS α-flupenthixol infuzaĵoj sur aktivaj levilaj gazetaroj dum la 15-min-drog-senpaga drog-koka-intervalo (Etapo × Dozo × Leva interagado: F6,78 = 3.50, p = .004), konfirmante niajn pli fruajn rezultojn (15, 23). Tiel, kvankam dopamina ricevilo blokado en la DLS estis nepraktika dum la frua stadio de kokaino serĉanta (Figuro 5A) (efekto de dozo: F3,45 = 1.03, p = .389 kaj Levilo × Doza interagado: F3,45 = 1.06, p = .375), ĝi dependas de dozo-dependigita redukto de kokaino kiam plenumite ĉe la transira stadio (Figuro 5B) (ĉefa efiko de Dozo, F3,45 = 3.41, p = .025; kaj Lever × Doza interagado, F3,45 = 3.45, p = .024). Postokaj analizoj rivelis, ke ĉi tiu efiko estas atribuebla al la 10- kaj 15-μg / flankaj dozoj de α-flupenthixol (HSD = 26.59). Kiam serĉado de kokaino kun kontrolo de taŭgeco estis bone establita, bilateralaj DLS α-flupenthixol-infuzaĵoj rezultigis eĉ pli prononcan malpliiĝon de respondoj por kokaino serĉitaj mezuritaj dum la intervalo de 15-min sen drogoj (Figuro 5C) (ĉefa efiko de Dozo: F3,39 = 9.69, p <.001 kaj Lever × Doza interago: F3,39 = 9.01, p <.001). En ĉi tiu stadio, ĉiuj dozoj de α-flupenthixol signife reduktis serĉadon de kokaino rilate al veturilo (HSD = 40.30).

Bildeto de Figuro 5. Malfermas grandan bildon 

figuro 5

Progresema rekrutado de dopamina-dependa dorsolatera striatokontrolo kontraŭ kurac-kontrolita kokaino. Aktivaj kaj neaktivaj levilaj gazetaroj (± 1 SEM) dum (sen kokainaj) provoj de drogoj serĉantaj α-flupenthixol-injektojn en la dorsolaterajn striatumojn de altaj kaj malaltaj impulsaj ratoj kombinitaj frue (A), transiro (B), kaj bonkonata (C) stadioj de trejnado. *Signifa diferenco en aktiva levilo respondanta de la testo 0 μg. +Signifa diferenco inter aktivaj kaj neaktivaj levilaj respondoj por ĉiu dozo testita. FI, antaŭfiksita intervalo; FR, fiksa rilatumo.

Senpoveco Asocias Prokrastan Transiron al DLS-Dopamina Kontrolo pri Kokaino-Serĉado

La progresiva varbado de DLS-dopamina kontrolo de kokaino serĉanta observadon en la tuta populacio estis modulita de impulsiveca stato. Tiel, HI kaj LI-ratoj montris malsamajn tempokursojn en sia sentemo al DLS-dopamina receptoro blokado dum la transiro de frua al bonkonata, kutima, cue-kontrolita kokaino serĉanta (Sesio × Dozo × Grupaj kontrastoj: F1,12 = 8.07, p <.05). Tiel, dum DLS α-flupenthixol-infuzaĵoj havis neniun signifan efikon al aktivaj levilaj gazetaroj en HI (Figuro 6A) kaj LI-ratoj (Figuro 6B) dum la fruaj serĉaj provoj (ĉefaj efikoj de Dozo aŭ Dozo × Levilo-interagado: Fs ≤ 2.83, p ≥ .063), ili dependas de dozo depende de kokaino serĉanta en ratoj LI (Figuro 6C) (ĉefa efiko de Dozo: F3,21 = 3.89, p = .023, kaj dozo × Levilo interago: F3,21 = 3.86, p = .024) sed ne en HI-ratoj (Figuro 6D) (Fs <1) dum la transira serĉado de testoj. Post hoc-analizoj malkaŝis, ke kokaina serĉado ĉe LI-kondutoj de ratoj malpliiĝis post infuzaĵoj de 10- kaj 15-μg / flankaj dozoj de α-flupenthixol rilate al veturiloj kaj neaktivaj leviloj (HSD = 40.62).

Bildeto de Figuro 6. Malfermas grandan bildon 

figuro 6

Prokrastita transiro al dorsolateral striatum-kontrolo sur serĉanta konduton de kokaino en altaj impulsaj ratoj. Aktivaj kaj neaktivaj levilaj premiloj (± 1 SEM) dum (sen kokainaj) provoj de drogoj serĉantaj α-flupenthixol-injektojn en la dorsolaterajn striatumojn de malaltaj kaj alt-impulsaj ratoj frue (A, Brespektive) transiro (C, Drespektive) kaj bone establita (E, Frespektive) etapoj de trejnado. *Signifa diferenco en aktiva levilo respondanta de la testo 0 μg. +Signifa diferenco inter aktivaj kaj neaktivaj levilaj respondoj por ĉiu dozo testita. FI, antaŭfiksita intervalo; FR, fiksa rilatumo.

En la bonkonataj serĉotestoj, post kiam ratoj estis trejnitaj serĉi kokainon sub la kontrolo de kontingentaj prezentoj de la drog-asociitaj CSs, dum la FI15 (FR10: S) stadio de la dua-ordiga horaro, respondado estis dozo-depende malpliigita. per bilateraj infuzaĵoj de α-flupentikolo en la DLS en ambaŭ HI kaj LI-ratoj. LI-ratoj daŭre montris dozon-dependajn efikojn de α-flupenthixol-infuzaĵoj en la DLS (Figuro 6E), dum tiu sentiveco al DLS-dopamina ricevilo blokado nun aperis en HI-ratoj (Figuro 6F) (ĉefa efiko de Dozo: F3,15 = 5.23, p = .011 kaj F3,21 = 4.11, p = .019, respektive, Dozo × Leva interagado: F3,15 = 5.20, p = .012 kaj F3,21 = 3.59, p = .031 respektive). Tiel, la 10 kaj 15 μg / flankaj dozoj de α-flupenthixol signife reduktitaj aktiv-levilaj gazetaroj relative al veturilo tiel ke signifaj diferencoj inter aktiva kaj neaktiva levilpremo ne plu estis observitaj (HSD = 69.58 kaj HSD = 55.62 por ratoj LI kaj HI , respektive).

Kvankam ŝanĝo en la tempodaŭro de la rekrutado de dopamina-dependa DLS-kontrolo sur serĉado de kokaino kun kontrolo de taŭgeco estis observita inter HI kaj LI-ratoj, la du grupoj malsamis nek en la inklino komenci kokainan memadministradon dum la kvin akiraj kunsidoj de FR1. (ĉefa efiko de Sesio: F4,56 = 3.124, p = .022 sed neniu efiko de Grupo: F1,14 = 1.606, p = .226, aŭ Grupo × Sesia interagado: F <1) nek en ilia agado al la kreskantaj kondutaj postuloj asociitaj kun ĉiu etapo de la starigo de dua-orda plifortigo por la drogo. Efektive, neniuj diferencoj estis observitaj en respondoj serĉantaj kokainon inter ratoj HI kaj LI dum la kvin sesioj FR10 (FR4: S), kiuj antaŭis la mezan etapan taksadon (ĉiuj Fs <1) aŭ dum la sesioj de FI15 (FR10: S) antaŭ la malfrua stadia takso (ĉefa efiko de Grupo: F1,12 = 1.367, p = .265, kaj Grupo × Sesia interagado: F14,168 = 1.167, p = .305), malgraŭ totala kresko de aktivaj levilaj premoj dum la sesioj, indikas la progresivan kreskon de la influo de kontingentaj prezentoj sur CS sur instrumentaj serĉantaj kokainaj respondoj kun la tempo (ĉefa efiko de Sesio: F14,168 = 1.872, p =. 033).

diskuto

Intrastriataj procezoj kaŭzitaj de kokaino poste rezultigante drog-serĉantajn kutimojn de dopam-dependaj de DLS3, 14, 15, 23, 30, 31) estas ĉiam pli konsiderataj kiel pivota mekanismo dum disvolviĝo de toksomanio (16). Kvankam impulsiteco karakterizita de malalta ventrala striatala D2 / 3 dopamina receptoro havebleco19) estis identigita kiel ŝlosila markilo de la individua propenso ŝanĝi de kontrolita al deviga uzado de drogoj (18), la manieroj en kiuj impulsemo kaj ĝiaj subaj neŭralaj substratoj interagas kun drog-induktitaj intrastriataj adaptoj. Laŭ nia pli frua konjekto28) kaj komputila modelo de toksomanio bazita sur striala funkcio (20), la trajto de alta impulsiveco kaj asociitaj malaltaj dopaminaj D2 / 3 ventralaj striatalaj dopaminaj receptoroj (19) estis sugestite faciligi drog-induktitan rekrutadon de DLS-dependa kutima kontrolo pri kokain-serĉanta konduto. Kontraŭe, integraj hipotezoj sugestas, ke toksomanio disvolviĝas, kiam la neŭrobiologiaj substancoj de malplibonigita ekzekutivo, kortikostriatal-dependiga, inhibicia kontrolo, kuŝantaj ĉe la kerno de impulsiveco, aldoniĝas kaj konverĝas kun tiuj asociitaj kun drog-induktitaj intrastriataj movoj subservantaj la disvolviĝon de cue-. kontrolita drogo-serĉi kutimojn (6, 7, 21, 32, 33).

La trovoj en la aktuala studo subtenas ĉi-lastan vidon per provoj, ke pliigita impulsiveco ne faciligas aŭ akcelas la progresivan varbadon de dopamina-dependa DLS-kontrolo de konduto, kiu montriĝis, ke subfosas ambaŭ drog-serĉantajn kutimojn kaj devigan kokainan serĉadon (3, 6, 15, 16, 23). Anstataŭe, alta impulsiveco estis asociita kun malfruo en striato-striataj neŭroadaptadoj kondukantaj al la progresiva devoluo de kontrolo pri kokaino serĉanta DLS-dependajn procezojn de DLAM. Ĉi tio indikas, ke la interagado inter impulsiveco kaj kokaina-induktita rekrutado de dopamina-dependa dorsolatera striatala kontrolo de konduto sub la eventuala transiro al komputa drog-serĉado (16) eble dependas de interagaj, ko-okazantaj kortikostriaj kaj striato-striataj procezoj. Oni povas do spekulis, ke komputa serĉado de drogoj rezultas de la disvolviĝo de kvalite aberraj, rigidaj, maladaptaj kutimoj en vundeblaj individuoj, kiuj estas karakterizitaj de premorbitaj ŝanĝoj en kortikostriataj dependaj inhibiciaj kontrolaj procezoj.

Tiel, en HI-ratoj, estis ŝanĝo en la tempo-kurso de la efikoj de bilateralaj intra-DLS-infuzaĵoj de la dopamina-receptoro-antagonisto α-flupenthixol por redukti aktivajn levilajn gazetojn dum la 15-min-drog-serĉantaj defiaj provoj. Kvankam blokado de dopamina ricevilo DLS havis neniun efikon al respondoj serĉantaj kokainon kun kvino-kontrolitaj en la frua provo-provo-stadio, ĝi signife malpliigis aktivajn levilajn premojn ĉe la posta, kutima provo-stadio, la du testaj stadioj kiam ne estis signifaj diferencoj inter HI kaj LI-ratoj. Ĉi tiuj datumoj, en konsento kun nia antaŭa laboro (23), per tio pruvas, ke - sendepende de diferencoj en la impulso-kontrolo, ĉiuj subjektoj eventuale disvolvas kutimojn de kokaino-dependaj de dopamin-drogaj DLS post plilongigita serĉado de drogoj (3, 8, 15, 23). Tamen, en la meza etapo de trejnado, serĉantaj respondoj al kokaino estis malpliigitaj per blokado de receptoro de dopamina DLS specife en LI, sed ne HI-ratoj.

Ĉi tiu malfrua varbado de la DLS en la kontrolo de kokaino serĉas sugestas, ke malalta havebleco de ventralaj striatumaj dopaminaj D2-receptoroj povus influi drog-induktajn adaptiĝojn sub la progresiva ventralo al dorsal-striatala ŝanĝo okazanta en la kurso de toksomanio en homoj (12, 34) kaj dum plilongigitaj periodoj de kokain-memadministrado en nehomaj primatoj (8, 9, 11, 35) kaj ratoj (10). Ni kaj aliaj sugestis, ke ĉi tiu ventrala al dors-striatala movo dependas de la dopamina-dependa ascenda spiralcirkvito (36, 37) funkcie liganta la ventralon kun la dorsolatera striatumo (13, 15, 31, 38), kvankam la mekanismoj per kiuj ĉi tiu cirkvito estas varbita ankoraŭ devas esti starigitaj. Aldonita al la freŝa pruvo, ke la progresiva ventro-induktita per kokaino al la dorsal-striatum malpliiĝo en dopaminaj D2-riceviloj kaj mesaĝaj RNA (mRNA) niveloj montritaj en primatoj (39, 40, 41) kaj ratoj (10) ankaŭ prokrastiĝas en HI kompare kun ratoj LI (10), malgraŭ pli malaltaj bazniveloj de D2 mRNA en la nukleo accumbens-ŝelo kaj dopaminergiaj neŭronoj de la unua (10), la nunaj rezultoj sugestas, ke malalta havebleco de riceviloj de D2 en la ventrala striatum prokrastas intra-striatajn plastikajn induktitajn kokainajn procezojn. Ĉi tio konformas al la pruvo, ke individua vundebleco por disvolvi agadon simile al toksomanio por kokaino, ke ni pruvis esti tre antaŭdiritaj de alta impulsemo (18), estas asociita kun difektita koka-induktita plasteco en la ventrala striatumo (42).

Kvankam longedaŭra kokainekspozicio rezultigas markitajn malpliiĝojn en striataj D2-dopamina ricevilo kaj mRNA-niveloj, adapto sugestita kontribui al la disvolviĝo de toksomanio (39, 43, 44, 45), kokain-memadministrado en HI-ratoj, kiuj montras spontanean malaltan D2-mRNA kaj receptor-nivelojn en la ventrala striatum rezultigas normaligon de D2-receptor-niveloj (46) tio paralelas redukton de impulsiveco. Ĉi tiu observo do sugestas, ke la ebla prokrasto de dorsal-striatala rekrutado post kokaina ekspozicio observita ĉe HI-ratoj povus esti atribuita al kokaina-induktita forigo de malaltaj D2-dopaminaj riceviloj en la ventra striatum kaj la asocia impulsiveco, kiu okazas frue post kokaina memadministrado. Efektive, ĉi tiu hipotezo estas subtenata de lastatempa studo pri topografia emisiita mikro-pozitron en ratoj LI kaj HI (46). Ĉi tio havas gravajn implicojn je la psikologia nivelo, ĉar ĝi sugestas, ke por HI-ratoj, instrumentaj agoj por kokaino povus resti celitaj pli longe ol en LI-ratoj, konsekvenco parte determinita de dopamina deficita stato en la ventra striatumo. Ĉi tio konformas al la observo, ke HI-ratoj pli fokusas al manĝa celo ol LI-ratoj, pasigante pli da tempo ĉe la revuo pri manĝaĵa liverado kiam trejnite en 5-CSRTT. Plie celaj spuristoj en Pavloviana kondiĉita proksimiga tasko instigita per manĝaĵo estis pli impulsemaj en malfrua rabata tasko ol signo-spuristoj (47), dimensio de impulsiveco esprimita ankaŭ de HI-ratoj elektitaj en la 5-CSRTT (48). Ĉi tiuj observoj indikas, ke impulsemo estas asociita kun regado de cel-direktita konduto dum frua sperto en instrumentaj kaj pavloviaj taskoj.

La nunaj rezultoj montras, ke la psikologiaj mekanismoj, per kiuj impulsemo kaj kutimoj kontribuas al toksomanio, ne dependas de faciligo de la disvolviĝo de ĉi tiu lasta. Tamen estas grave disigi la propension al disvolvi kutimojn, kiuj per si mem ne estas aberacia procezo, de la nekapablo reakiri kontrolon de malbonkondutaj kutimoj, kiuj fariĝis neflekseblaj, kiel ekzemple tiuj, kiuj vidiĝas en toksomaniuloj, kiuj devige serĉas kaj prenas drogoj. Ĉi tio plue sugestas, ke vundebleco al toksomanio ne kuŝas en la inklino de individuo disvolvi kutimojn, sed anstataŭe en la rigida naturo de serĉado de kutimoj kaj la nekapablo de individuo reakiri kontrolon de ĉi tiuj malkapablaj kutimoj. Ĉi tiu nefleksebleco de drog-serĉantaj kutimoj povus esti de aŭ kortika (49) aŭ striaj komponentoj de malforta inhibitoria kontrolo aŭ en la persisto de aberraj neurobiologiaj adaptiĝoj, kiuj akumuliĝis dum la rekrutado de dorsolatera striatala kontrolo de konduto por venki la ŝajnan mankon de striata neuroplastikeco, kiu karakterizas HI-ratojn (10).

Ĉi tiu laboro estis subtenita de subvencioj por Medicina Esplora Konsilio (MRC) al BJE kaj JWD (G1002231, G0701500) kaj per komuna kerna premio de MRC kaj Wellcome Trust (MRC) G1000183; WT 093875 / Z / 10 / Z) helpe de la Kondutisma kaj Klinika Neŭroscienca Instituto ĉe Universitato Cambridge.

Ni agnoskas financan subtenon kadre de la strategia toksomanio de MRC Imperial College-Cambridge University-Manchester University (ICCAM) (G1000018). DB estas membro de la Groupe de Recheche (GDR) 3557 kaj estas subtenata de subvencio de la INSERM AVENIR, la "ĉefdirektisto de ANR", IREB kaj la Universitato de Poitiers. Ni dankas Emily Jordan, David Theobald kaj Alan Lyon pro ilia teknika helpo.

La aŭtoroj raportis neniujn biomedikajn financajn interesojn aŭ eblajn konfliktojn de intereso.

Apendico A. Subtenaj Informoj

Referencoj

  1. Chen, BT, Yau, HJ, Hatch, C., Kusumoto-Yoshida, I., Cho, SL, Hopf, FW, kaj Bonci, A. Savi hipokritecon de kokaina induktita antaŭfrontal-kortekso malebligas kompaktan serĉadon de kokaino. Naturo. 2013; 496: 359 – 362
  2. Pelloux, Y., Dilleen, R., Economidou, D., Theobald, D., kaj Everitt, B.J. Malpligrandigita forebrain-serotonina transdono kaŭze gravas en la disvolviĝo de komputa kokaino serĉanta ratojn. Neuropsikofarmakologio. 2012; 37: 2505 – 2514
  3. Vidi en Artikolo
  4. Vidi en Artikolo
  5. Vidi en Artikolo
  6. Vidi en Artikolo
  7. Vidi en Artikolo
  8. Vidi en Artikolo
  9. Vidi en Artikolo
  10. Vidi en Artikolo
  11. Vidi en Artikolo
  12. Vidi en Artikolo
  13. Vidi en Artikolo
  14. Vidi en Artikolo
  15. Vidi en Artikolo
  16. Vidi en Artikolo
  17. Vidi en Artikolo
  18. Vidi en Artikolo
  19. Vidi en Artikolo
  20. Vidi en Artikolo
  21. Vidi en Artikolo
  22. Vidi en Artikolo
  23. Vidi en Artikolo
  24. Vidi en Artikolo
  25. Vidi en Artikolo
  26. Vidi en Artikolo
  27. Vidi en Artikolo
  28. Vidi en Artikolo
  29. Vidi en Artikolo
  30. Vidi en Artikolo
  31. Vidi en Artikolo
  32. Vidi en Artikolo
  33. Vidi en Artikolo
  34. Vidi en Artikolo
  35. Vidi en Artikolo
  36. Vidi en Artikolo
  37. Vidi en Artikolo
  38. Vidi en Artikolo
  39. Vidi en Artikolo
  40. Vidi en Artikolo
  41. Vidi en Artikolo
  42. Vidi en Artikolo
  43. Vidi en Artikolo
  44. Vidi en Artikolo
  45. Vidi en Artikolo
  46. Vidi en Artikolo
  47. Vidi en Artikolo
  48. Vidi en Artikolo
  49. Vidi en Artikolo
  50. Vidi en Artikolo
  51. Ŝuo, A., Minney, VL, kaj Shippenberg, TS Transiru de cel-direktita al kutima kokaino serĉanta plilongan sperton en ratoj. J Neŭroscio. 2010; 30: 15457 – 15463
  52. Jentsch, JD kaj Taylor, JR Malfortikeco rezultanta de frontostriatala misfunkcio en droguzado: implikaĵoj por la kontrolo de konduto per rekompenc-rilataj stimuloj. Psikofarmakologio. 1999; 146: 373 – 390
  53. Dickinson, A., Wood, N., kaj Smith, J. Alkoholo serĉanta ratojn: Ago aŭ kutimo?. QJ Exp Psychol B. 2002; 55: 331 – 348
  54. Korbiton, LH, Nie, H., kaj Janak, PH Normala serĉado de alkoholo: tempokurso kaj kontribuo de subregionoj de la dorsstriatumo. Biol Psikiatrio. 2012; 72: 389 – 395
  55. Everitt, B. kaj Robbins, T. Neŭralaj sistemoj de plifortigo por drogmanio: De agoj al kutimoj al devigo. Nat Neurosci. 2005; 8: 1481 – 1489
  56. Porrino, LJ, Daunais, JB, Smith, RH, kaj Nader, MA La ekspansiantaj efikoj de kokaino: Studoj en nehoma primata modelo de kokain-memadministrado. Neurosci Biobehav Rev. 2004; 27: 813 – 820
  57. Porrino, L. Kokaino-memadministrado produktas progreseman implikiĝon de limuzikaj, asociitaj, kaj sensimotoraj striaj domajnoj. J Neŭroscio. 2004; 24: 3554 – 3562
  58. Besson, M., Pelloux, Y., Dilleen, R., Theobald, D., Belin-Rauscent, A., Robbins, TW et al. Kokaino-modulado de fronto-striata esprimo de zif268, D2 kaj 5-HT2c-receptoroj en altaj kaj malaltaj impulsaj ratoj. Neuropschopharmacology. 2013; 38: 1963 – 1973
  59. Porrino, L., Smith, HR, Nader, MA, kaj Beveridge, TJ La efikoj de kokaino: Ŝanĝa celo super la kurso de toksomanio. Prog Neuropsikofarmakola Biol-Psikiatrio. 2007; 31: 1593 – 1600
  60. Vollstadt-Klein, S., Wichert, S., Rabinstein, J., Buhler, M., Klein, O., Ende, G. et al. Komenca, kutima kaj deviga uzado de alkoholo estas karakterizita per movo de kuira prilaborado de ventrala al dorsal-striatumo. Toksomanio. 2010; 105: 1741 – 1749
  61. Xie, C., Shao, Y., Ma, L., Zhai, T., Ye, E., Fu, L. et al. Malekvilibra funkcia ligo inter taksaj retoj en abstinaj heroin-dependaj subjektoj [eldonita interrete antaŭ presita decembro 4]. Mol Psikiatrio. 2012;
  62. Vanderschuren, LJ, Di Ciano, P., kaj Everitt, BJ Partopreno de la dorsstria strio en reakiro de kokaino. J Neŭroscio. 2005; 25: 8665 – 8670
  63. Belin, D. kaj Everitt, BJ Serĉantaj kutimoj de kokaino dependas de dopamina-dependa seria konekto, liganta la ventralon kun la dorsa striatumo. Neŭrono. 2008; 57: 432 – 441
  64. Jonkman, S., Pelloux, Y., kaj Everitt, BJ Malsamaj roloj de la dorsolatera kaj mezflanka striatumo en punita kokain-serĉado. J Neŭroscio. 2012; 32: 4645 – 4650
  65. Usona Psikiatra Asocio. Diagnoza kaj Statistika Manlibro de Mensa Malordoj, 4th ed. Usona Psikiatria Gazetaro, Vaŝingtono, DC; 1994
  66. Belin, D., Mar, A., Dalley, J., Robbins, T., kaj Everitt, B. Alta impulsemo antaŭdiras la ŝanĝon al deviga kokainado. Scienco. 2008; 320: 1352 – 1355
  67. Dalley, JW, Fryer, T., Brichard, L., Robinson, E., Theobald, D., Laane, K. et al. D2 / 3-receptoroj de Nucleus accumbens antaŭdiras perfidan impulsecon kaj kokainan plifortigon. Scienco. 2007; 315: 1267 – 1270
  68. Piray, P., Keramati, MM, Dezfouli, A., Lucas, C., kaj Mokri, A. Individuaj diferencoj en kerno-receptoroj de dopamino antaŭdiras evoluon de toksomaniul-simila konduto: komputila aliro. Neŭra Komputilo. 2010; 22: 2334 – 2368
  69. Belin, D., Belin-Rauscent, A., Murray, JE, kaj Everitt, BJ Toksomanio: Malsukceso de kontrolo pri maladaptaj instigaj kutimoj. Curr Opin Neurobiol. 2013; 23: 564 – 572
  70. Everitt, B. kaj Robbins, T. Sekundaraj ordoj de drogplifortigo ĉe ratoj kaj simioj: Mezuro de plifortiga efikeco kaj serĉado de drogoj. Psikofarmakologio. 2000; 153: 17 – 30
  71. Murray, JE, Belin, D., kaj Everitt, BJ Duobla disiĝo de la dorsomedia kaj dorsolatera striatokontrolo pri akiro kaj agado de kokain-serĉado. Neuropsikofarmakologio. 2012; 37: 2456 – 2466
  72. Robbins, T. La tasko de seria reago de 5-elekto: Konduta farmakologio kaj funkcia neŭkemio. Psikofarmakologio. 2002; 163: 362 – 380
  73. Bari, A., Dalley, J., kaj Robbins, T. La apliko de la 5-elekta seria reagotempo por la takso de vidaj atentaj procezoj kaj impulsa kontrolo en ratoj. Naturprotokolo. 2008; 3: 759 – 767
  74. McNamara, R., Dalley, JD, Robbins, TW, Everitt, BJ, kaj Belin, D. Trak-simila impulsemo ne antaŭdiras grimpadon de heroin-memadministrado en la rato. Psikofarmakologio. 2010; 212: 453 – 464
  75. Paxinos, G. kaj Watson, C. La Cerbo de Rato en Stereotaksaj Koordinatoj, 4th ed. Akademia Gazetaro, San-Diego; 1998
  76. Everitt, BJ, Belin, D., Economidou, D., Pelloux, Y., Dalley, J., kaj Robbins, TW Neŭralaj mekanismoj sub la vundebleco por disvolvi devigan drog-serĉantan kutimon kaj toksomanion. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008; 363: 3125 – 3135
  77. Hedges, LV Fiksitaj efikaj modeloj. en: H. Cooper, LV Hedges (Eds.) Manlibro pri Esplora Sintezo. Russell Sage Foundation, Novjorko; 1994: 301 – 321
  78. Ito, R., Dalley, J., Robbins, T., kaj Everitt, BJ Dopamina liberigo en la dorsa striatumo dum serĉado de kokaino sub la kontrolo de drog-aso. J Neŭroscio. 2002; 22: 6247 – 6253
  79. Willuhn, I., Burgeno, LM, Everitt, BJ, kaj Phillips, PE Hierarkia rekrutado de fazo dopamina signalado en la striatumo dum la progresado de kokaino. Proc Natl Acad Sci Usono A. 2012; 109: 20703 – 20708
  80. Belin-Rauscent, A., Everitt, BJ, kaj Belin, D. Intrastriataj ŝanĝoj mediacias la transiron de drog-serĉantaj agoj al kutimoj. Biol Psikiatrio. 2012; 72: 343 – 345
  81. Everitt, BJ kaj Robbins, TW De la ventro ĝis la dorsal-striatumo: Malkaŝantaj vidpunktoj pri iliaj roloj en drogmanio [publikigita interrete antaŭ la presita februaro 21]. 2013; Neurosci Biobehav Rev. 2013;
  82. Volkow, N., Wang, GJ, Telang, F., Fowler, JS, Logan, J., Childress, AR et al. Kokaino kaj dopamino en dorsal striatumo: Mekanismo de avido je kokaino. J Neŭroscio. 2006; 26: 6583 – 6588
  83. Letchworth, SR, Nader, MA, Smith, HR, Friedman, DP, kaj Porrino, L. Progreso de ŝanĝoj en dopamina transportilo liganta lokan densecon kiel rezulto de kokain-memadministrado en rhesus simioj. J Neŭroscio. 2001; 21: 2799 – 2807
  84. Haber, S., Fudge, JL, kaj McFarland, NR Striatonigrostriataj vojoj en primatoj formas ascendan spiralon de la ŝelo ĝis la dorsolatera striato. J Neŭroscio. 2000; 20: 2369 – 2382
  85. Ikemoto, S. Dopamina rekompenco-cirkvitoj: Du projekciaj sistemoj de la ventra mezkerno al la kerno-olfakta tuberkula komplekso. Reviviĝo de Cerbo 2007; 56: 27 – 78
  86. Keramati, M. kaj Gutkin, B. Malekvilibra decida hierarkio en toksomaniuloj elirantaj el drogakiraj dopaminaj spiralcirkvitoj. PLoS Unu. 2013; 8: e61489
  87. Volkow, N., Fowler, J., Wang, G., kaj Hitzemann, R. Malpliiĝanta dopamina D2-receptoro estas asociita kun reduktita frontala metabolo en kokainaj misuzantoj. Sinapso 1993; 14: 169 – 177
  88. Moore, RJ, Vinsant, SL, Nader, MA, Porrino, L., kaj Friedman, DP Efiko de koka-memadministrado sur dopaminaj D2-receptoroj en rhesus-simioj. Sinapso 1998; 30: 88 – 96
  89. Nader, M., Morgan, D., Gage, H., Nader, S., Calhoun, T., Buchheimer, N. et al. PET-bildigo de dopaminaj D2-riceviloj dum kronika mem-administrado de kokaino en simioj. Nat Neurosci. 2006; 9: 1050 – 1056
  90. Kasanetz, F., Deroche-Gamonet, V., Berson, N., Balado, E., Lafourcade, M., Manzoni, O., kaj Piazza, PV Transiro al toksomanio estas asociita kun konstanta misfunkciado en sinaptika plastikeco. Scienco. 2010; 328: 1709 – 1712
  91. Volkow, ND, Fowler, JS, Wang, GJ, kaj Goldstein, RZ Rolo de dopamino, la fronta kortekso kaj memoraj cirkvitoj en drogmanio: kompreno de bildaj studoj. Neurobiol Lernu Mem. 2002; 78: 610 – 624
  92. Volkow, ND, Fowler, JS, Wang, GJ, Baler, R., kaj Telang, F. Bildiga dopamina rolo en droguzado kaj toksomanio. Neŭrofarmakologio. 2009; 56: 3 – 8
  93. Asensio, S., Romero, MJ, Romero, FJ, Wong, C., Alia-Klein, N., Tomasi, D. et al. Striatala dopamina D2-ricevilo antaŭdiras la taŭmajn kaj mezajn antaŭfrontajn respondojn rekompenci en kokainaj fitraktantoj tri jarojn poste. Sinapso 2010; 64: 397 – 402
  94. Caprioli, D., Hong, YT, Sawiak, SJ, Ferrari, V., Williamson, DJ, Jupp, B. et al. Baseline-dependaj efikoj de kokain-antaŭ-eksponiĝo sur impulsiveco kaj havebleco de receptoro D2 / 3 en la rat-striatum: Ebla graveco al la atentema deficita hiperactiveco-sindromo. Neuropsikofarmakologio. 2013; 38: 1460 – 1471
  95. Flagel, SB, Robinson, TE, Clark, JJ, Clinton, SM, Watson, SJ, Seeman, P. et al. Besto-modelo de genetika vundebleco al konduta malinstigado kaj respondemo al rekompenc-rilataj indikoj: Implikaĵoj por toksomanio. Neuropsikofarmakologio. 2010; 35: 388 – 400
  96. Robinson, ES, Eagle, DM, Economidou, D., Theobald, DE, Mar, AC, Murphy, ER et al. Konduta karakterizado de alta impulsiveco en la 5-elekta seria reagotempo-tasko: Specifaj mankoj en 'atendi' kontraŭ 'ĉesi'. Behav Brain Res. 2009; 196: 310 – 316
  97. Jupp, B., Caprioli, D., Saigal, N., Reverte, I., Shrestha, S., Cumming, P. et al. Dopaminergiaj kaj GABA-ergaj markiloj de impulsiveco ĉe ratoj: Evidenteco por anatomia lokalizo en ventra striato kaj prefrontal-kortekso. Eur J Neurosci. 2013; 37: 1519 – 1528