+ Aŭtoro Afiliations
abstrakta
Erektado estas esence spina reflekso, kiu povas esti komencita per varbado de penaj aferentoj, sed ankaŭ per vidaj, olfaktaj, kaj imagaj stimuloj. La reflekso implikas kaj aŭtonomajn kaj somajn efikojn kaj estas modulita per supraspinalaj influoj. Pluraj centraj dissendantoj implikitaj en la erektila kontrolo estis identigitaj. Dopamina, acetilkolina, nitra rusto (NO), kaj peptidoj, kiel oksitocino kaj adrenokorticotropa / α-melanocito-hormono, ŝajnas havi faciligan rolon, dum la serotonino povas esti faciliga aŭ inhibicia, kaj la encefalinoj estas inhibitivaj. Periferie, la ekvilibro inter kontraktaj kaj malstreĉaj faktoroj kontrolas la gradon de kuntiriĝo de la glata muskolo de la korpuso cavernosa kaj determinas la funkcian staton de la peniso. Noradrenaline kontraktas ambaŭ corpus cavernosum kaj penilajn ŝipojn per stimulado de α1-adrenoceptantoj. Neŭrogena NE estas konsiderata la plej grava faktoro por malstreĉiĝo de penilaj ŝipoj kaj korpus cavernosum. La rolo de aliaj mediatoroj liberigitaj de nervoj aŭ endotelio ne estas certe establita. Erektila misfunkcio (ED) povas esti pro nekapablo de penaj glataj muskoloj malstreĉiĝi. Ĉi tiu nekapablo povas havi multoblajn kaŭzojn. Tamen, pacientoj kun ED respondas bone al la farmakologiaj traktadoj nuntempe haveblaj. La uzataj drogoj kapablas anstataŭi, parte aŭ tute, la malfunkciajn endogenajn mekanismojn, kiuj kontrolas penilan erekton. Plej multaj drogoj havas rektan agon sur penila histo faciliganta pene glatan muskolan malstreĉiĝon, inkluzive de prostaglandino E1, NE donacantoj, fosfodiesterasa inhibidores, kaj α-adrenoceptor-antagonistoj. La riceviloj de dopamino en centraj nervaj centroj partoprenantaj en la komenco de erekcio estis celitaj por la traktado de ED. Apomorphine, administrata sublingve, estas la unua el tiaj drogoj
4 Prostanoidoj.
Homa korpa kavernosuma histo havas la kapablon sintezi diversajn prostanoidojn kaj ankaŭ kapablas loke metaboligi ilin (Miller kaj Morgan, 1994; Andersson kaj Wagner, 1995; Porst, 1996; Minhas et al., 2000). La produktado de prostanoidoj povas esti modulata per oksigena streĉiĝo kaj subpremita per hipoksio (Daley et al., 1996a,b). Korespondante al la kvin primaraj aktivaj prostanoidaj metabolitoj: PGD2, PGE2, PGF2α, IGP2, kaj tromboxano A2, Estas kvin gravaj grupoj de riceviloj, kiuj mediacias iliajn efikojn, nome DP, EP, FP, IP, kaj TP-receptoroj. cDNAoj kodantaj reprezentantojn de ĉiu el ĉi tiuj grupoj de riceviloj estis klonitaj, inkluzive de pluraj subtipoj de EP-riceviloj, kiuj estas esprimitaj en homa corpus cavernosum (Moreland et al., 1999b). La prostanoidaj riceviloj estas G-proteino-kunigitaj kun diferencaj transduktaj sistemoj (Coleman et al., 1994; Pierce et al., 1995;Narumiya et al., 1999).
La rolo de la malsamaj prostanoidaj riceviloj en puna fiziologio estas ankoraŭ tre ne establita (Khan et al., 1999). Prostanoidoj povas esti implikitaj en kuntiriĝo de erektilaj histoj per PGF2α kaj tromboxano A2, stimulante tromboxanajn kaj FP-receptorojn kaj iniciatante fosfoinositidan turniĝon, same kiel en malstreĉiĝo per PGE1 kaj PGE2, stimulante EP-ricevilojn (EP2 / EP4) kaj iniciatante kreskon de la intracelula koncentriĝo de cAMP. PGE1-indukta malstreĉiĝo de homa korpa glata muskolo ankaŭ estis sugestita rilati al aktivigo de KCa kanaloj, rezultantaj en hiperpolarizado (Lee et al., 1999b). Escrig et al. (1999) trovis ke ripetis PGE1 kuracado plibonigas erektilajn respondojn al nerva stimulo en la rato-peniso per reguligado de konstituciaj NOS-formoj.
Prostanoidoj ankaŭ povas esti implikitaj en inhibado de plaketaj agregoj kaj blanka ĉela adhesio, kaj lastatempaj datumoj sugestas, ke prostanoidoj kaj transforma kreska faktoro-β1(TGF-β1) povas havi rolon en modulado de kolagena sintezo kaj en la regulado de fibrozo de la korpus cavernosum (Moreland et al., 1995).
Palmer et al. (1994) trovis, ke forskolino, kiu rekte stimulas adenilatan ciklase, estis potenca stimulilo de intracelula cAMP-formado en kulturitaj homaj korpaj glataj muskolaj ĉeloj. Sojlo-forskolin-dozoj estis trovitaj signife pliigi la produktadon de cAMP de PGE1, kio sugestis eblan sinergian efikon. Traish et al. (1997a) konfirmis ĉi tiun sinergian efikon de forskolina kaj PGE1 en kultivitaj homaj korpusaj kavernoj. Ili ankaŭ pruvis, ke pliiĝo de la forskolina-induktita cAMP-generacio de PGE1kaj PGE0 estis mediaciita de EP-riceviloj kaj atribuebla al interagoj ĉe la adenilil-cikloza kaj G-proteina niveloj. Ambaŭ forskolina kaj PGE1 provokitaj pliigoj de koncentriĝo en la grando kaj daŭro de intrakorporan premon ĉe hundoj sen sistemaj efikoj (Cahn et al., 1996). Mulhall et al. (1997) injektis forskolin intrakaverne al pacientoj kun ED, kiuj ne sukcesis respondi al norma injekto-terapio kaj trovis plibonigon de erekto en 61% de la kazoj. Ĉi tiuj rezultoj sugestas, ke eblas plibonigi la malstreĉajn korpajn efikojn de PGE1, kaj eble aliaj vasodilatiloj, de forskolino kaj analogoj (Laurenza et al., 1992), kaj ĝi ne povas esti ekskludita, ke ĉi tio povas provizi novajn strategiojn por farmacologia traktado de ED. Alia maniero plibonigi la efikojn de PGE1 eble kombiniĝas kun α-AR-antagonistoj, kiel doxazosino (Kaplan et al., 1998).
5 ATP kaj Adenosino.
Oni pruvis ke ATP kaj aliaj purinoj malpliigis ambaŭ bazan streĉiĝon kaj fenilefrin-stimulitan streĉiĝon en izolitaj kuniklaj korpusaj kavernosaj preparoj (Tong kaj aliaj, 1992; Wu et al., 1993). Oni sugestis, ke ATP estas NANC-dissendanto en la corpus cavernosa, kaj ke purinergia transdono eble estas grava ero implikita en la iniciato kaj konservado de penila erektado (Tong kaj aliaj, 1992). Tamen, neniu el la purinoj testitaj faciligis aŭ malhelpis la respondon de korpa glata muskolo al stimula elektra kampo, kaj tial ilia rolo povas esti en la modulado de erekto anstataŭ kiel neurotransmisiloj (Wu et al., 1993). ATP injektita intrakaverne ĉe hundoj estis trovita produkti pliigojn en intracavernaj premo kaj erekto (Takahashi et al., 1992a). Ĉi tiu efiko, kiu ne estis trafita de atropino kaj heksametonio, povus esti akirita sen ŝanĝoj en sistema sangopremo. Krome, adenosino produktis plenan erekton sur intrakavernaj administrado (Takahashi et al., 1992b).
La malstreĉa agado de ATP povas esti mediata aŭ per ĝia interagado kun ATP-riceviloj, aŭ per adenosino generita per la endonukleotidase-mediata rompo de ATP. Adenosino estis sugestita agi per stimulado de riceviloj apartenantaj al la A2a subtipo (Mantelli et al., 1995). Filippi et al. (1999) trovis ke ATP agis kiel potenca kaj NEN-sendependa malstreĉa agento de homa kaj kuniklo corpus cavernosum. Ili ankaŭ montris, ke la ATP-efiko estis parte atribuebla al la metabola rompo de ATP al adenosino, sed ŝuldiĝis ankaŭ al rekta stimulo de P2-receptoroj, ŝajne diferencaj de la klasikaj subtipoj de P2Y kaj P2X.Shalev et al. (1999) montris, ke homaj korpaj kavernosaj strioj povas malstreĉiĝi per stimulado de P2Y-purinoceptoroj per NO-liberigo. Ĉi tiu malstreĉiĝo estis mediaciita per endotelio-dependa mekanismo. Ili sugestis, ke purinoj povus esti implikitaj en fiziologia erekto ĉe homo. Tamen, la roloj de ATP aŭ adenosino en la fiziologiaj mekanismoj de erekto ankoraŭ estas determinitaj.
6 Aliaj Agentoj.
a. Adrenomedullin kaj Calcitonin Gene-Rilata Peptido.
Adrenomedulino, sugestita por servi kiel cirkulanta hormona reguliga arteria premo, konsistas el aminoacidoj 52 kaj havas strukturajn similecojn al peptido ligita al geno de calcitonino (CGRP) (Kitamura et al., 1993). Injektita intrakaverne en katoj, adrenomedullino kaŭzis pliiĝojn en intrakavernaj premo kaj en penila longo (Ĉampiono kaj aliaj, 1997a-c). Pro tio ke la erektilaj respondoj al adrenomedullino aŭ CGRP estis ne tuŝitaj de NEN-sintaksa inhibo kun l-NOMO aŭ de KATP kanala inhibo kun glibenclamido, oni sugestis, ke NE aŭ KATP kanaloj ne estis implikitaj en la respondo. La respondoj al CGRP estis reduktitaj de la CGRP-antagonisto CGRP (8-37) ĉe dozoj sen efikoj sur la adrenomedulina respondo, sugestante ke la peptidoj agis sur malsamaj riceviloj. Adrenomedulino kaj CGRP reduktis sangopremon en la plej altaj dozoj. CGRP povas esti utila en la traktado de ED (Stief kaj aliaj, 1990). Tamen, ĉu adrenomedullino povas esti uzata aŭ ĉu ĝi havas iujn ajn avantaĝojn koncerne CGRP restas esti establita. Limiga faktoro por ambaŭ agentoj estas, ke ili devas esti injektitaj intrakaverne.
b. Nociceptino.
Nociceptino estas 17-aminoacida peptido kiu dividas strukturan homologion kun la dinorfin-familio de peptidoj. Ĝi diferencas de aliaj opioidaj peptidoj ne havante la NH2-terminala restaĵo, kiu estas esenca por agado ĉe μ, δ, kaj κ opioidaj riceviloj (Henderson kaj McKnight, 1997; Calo et al., 2000). La drogo estas endogena ligando por la orfa opioida ricevilo, kiu estis identigita en pluraj specioj: la homa klono nomiĝas ORL1. Ĝia funkcio ne estas establita; ĝi eble estas implikita en hiperalgesio aŭ analgesio (Henderson kaj McKnight, 1997).
Ĉampiono kaj aliaj. (1997a) komparis la erektilajn respondojn al nociceptina intracaverne kun tiuj de triobla drog-kombinaĵo, VIP, adrenomedulino kaj NON-donacanto ĉe katoj. Nociceptino en dozo de 0.3 al 3 nM provokis dozon rilatigitaj kun dozo en intracavernaj premo kaj penila longo komparebla kun tiu de la triobla kuracilo kombinaĵo, sed la daŭro de la respondo estis pli mallonga. Ĉu nociceptino okupiĝas pri erektilaj mekanismoj kaj ĉu la ORL1-receptoro eble estas celo por drogoj plibonigantaj erectilan funkcion.
C. Impulso-Transdono
1 Elektrofisiologio.
Kvankam vario de iaj kanaloj estis identigita en glataj muskolaj ĉeloj de corpus cavernosum (Christ et al., 1993; Noack kaj Noack, 1997; Kristo, 2000), estis malmultaj elektrofisiologiaj esploroj pri tutaj korpaj glataj muskolaj preparoj. Tamen, elektra aktiveco de la homa corpus cavernosum in vivo kiel malkaŝita de elektromiografiaj studoj estas bone sinkronigita, kaj korpaj glataj muskoloj ĉeloj funkcias kiel funkcia sincitio (Andersson kaj Wagner, 1995). En la proksimuma parto de la rato korpus spongiosum (penila bulbo), Hashitani (2000) pruvis eblajn spontaneajn agojn en la interna muskola tavolo. Aliflanke, neniuj agadpotencoj povus esti detektitaj per electrofisiologia enketo de kulturitaj homaj korpus cavernosum glataj muskolaj ĉeloj (Christ et al., 1993). Se ĉi tio validas por la ĉeloj en vivo, ĝi alvokas alternativan mekanismon por disvastigi impulson. Tia mekanismo povas esti havigita de interspacoj.
2 Gap Junctions.
Kiel substrekite de Kristo (2000), signala transdono en korpa glata muskolo estas pli reto-evento ol la simpla aktivado de fiziologia akvofalo aŭ vojo en individuaj miocitoj. Gap-juntoj povas kontribui al la modulado de korpa glata muskola tono, kaj tiel, erectila kapablo, kaj intercelula komunikado per breĉaj juntoj povas provizi al la korpuso gravan "sekurecan faktoron" aŭ kapablon por plureco / adaptiteco de erektilaj respondoj.
Juntaj juntoj konsistigas genan kanalan familion en korpa glata muskolo. La poro-formantaj unuoj estas formitaj de heksameroj de konnekso. Connexin43 estas la superreganta interspaca proteza junto trovita en korpaj miocitoj (Campos de Carvalho et al., 1993; Moreno et al., 1993; Kristo, 1995; Brink et al., 1996; Christ et al., 1996; Serels et al., 1998; Kristo kaj Brink, 1999). Gap-juntoj reprezentas agregojn de intercelaj kanaloj, kie ĉiu kanalo estas formita de la kuniĝo, trans la eksterĉela spaco de du hemikanaloj aŭ ligiloj, unu kontribuita de ĉiu ĉelo de apuda paro. Flutoj de ĉi tiuj individuaj kanaloj (ekz., Centoj ĝis miloj) vicigitaj en apudaj ĉelaj membranoj formas la strukturan bazon por la interspacaj junaj plakoj, kiuj estas ofte, sed ne ĉiam, observataj inter glataj muskolaj miocitoj. La funkcia korelacio de ĉi tiuj strukturoj estas, ke korpa glata muskolo ĉeloj funkcias kiel reto (Kristo, 2000).
3 Signala Kunordigo.
Kunordigo de agado inter la korpaj glataj muskoloj estas grava antaŭkondiĉo al normala erektila funkcio. La aŭtonomia nerva sistemo ludas gravan rolon en ĉi tiu procezo provizante heterogenan neŭran enigon al la peniso. La denseco, dissendo kaj roloj de la diversaj neŭroefektaj vojoj ne estas tute komprenitaj, kaj fakte povas signife varii inter individuoj same kiel dum tempo ene de la sama individuo. Ekzemple, la agado de la diversaj partoj de la aŭtonomia nerva sistemo diferencas draste dum erekto, detumescence kaj flaccideco (Becker et al., 2000c). Kiel tia, estas pli kaj pli klare, ke la rolo de la aŭtonomia nerva sistemo en normala penila funkcio devas esti kunordigita kun la fenotipo kaj agado de la konstituciaj korpaj kaj arteraj miocitoj. Tio estas, la pafo-indico de la aŭtonomia nerva sistemo, miocita ekscitebleco kaj signalaj transduciaj procezoj kaj la amplekso de ĉelo-al-ĉela komunikado inter korpaj glataj muskolaj ĉeloj devas esti zorge integritaj por certigi normalan erektilan funkcion.
Tia integra mekanismo por kunordigo de respondoj de histoj estis sugestita (Christ et al., 1993, 1997; Kristo, 1997) kaj referita kiel la "Syncytial Tissue Triad". La principoj, kiuj regas la kunordigadon de korpaj glataj muskoloj, ekzistas je tri niveloj: 1) la signalo, rekta aktivado de frakcio de la korpaj glataj muskoloj de unuaj senditoj; te, neurotransmisiloj, neŭrohumoroj, aŭ hormonoj, ktp; 2) signala disvastiĝo, elektrotona kurento disvastiĝas kaj intercelula disvastigo de koncernaj du mesaĝaj molekuloj / jonoj tra breĉaj juntoj; kaj 3) signal-transdukto, intracelula signala transduko ene de korpaj glataj muskolaj ĉeloj mediaciitaj per aktivigo de transduktaj G-proteinoj, t.e., duaj kaj triaj mesaĝistoj ktp. (Christ et al., 1993; Kristo, 1997).
D. Ekscitiĝo-Kontrakta Kuplado
1 Ionika Dissendo.
La distribuo de jonoj tra la korpa glata muskola ĉela membrano estas kritika por la kompreno de jona kanala funkcio. Kune kun ripoziga membrana potencialo de la korpa glata muskola ĉelo, ĉi tiu distribuo finfine determinas la direkton de jona fluo dum la malfermo de iu donita jona kanalo. Ĉi tiuj ionikaj gradientoj estas subtenataj de serio de aktivaj membranaj ion-pumpiloj kaj kurentransportiloj kaj estas absolute kritikaj al la normala funkcio de la korpa glata muskola ĉelo.
2 K+ Kanaloj.
Almenaŭ kvar apartaj K+ fluoj estis priskribitaj en homa korpa glata muskolo (Kristo, 2000): 1) kalci-sentema maxi-K (t.e., KCa) kanalo; 2) metaboligita K-kanalo (t.e., KATP); 3) malfrua redaktilo K-kanalo (t.e., KDR); kaj 4) "A"-tipo K kurento. La KCa kanalo kaj la KATP kanalo (vidu Baukrowitz kaj Fakler, 2000) estas la plej bone karakterizitaj kaj probable la plej fiziologie rilataj.
La distribuo de K+ trans la korpa glata muskola ĉela membrano certigas, ke la malfermo de kaliaj kanaloj kondukos al elfluo de K+ de la glata muskola ĉelo, malsupren de ilia elektrokemia gradiento. La movado de pozitiva ŝarĝo el la ĉelo rezultigas hiperpolarizon kaj inhibician efikon al transmembrana Ca2+ fluo tra tensio-dependaj kaliaj kanaloj.
a. La KCa Kanalo.
La kalci-sentema K-kanalo bone karakterizis ambaŭ homajn kaj ratojn korpa glata muskolo (Wang et al., 2000). KCa kanala mRNA kaj proteino estis detektitaj en ambaŭ ĵus izolitaj homaj korpaj histoj kaj kulturitaj korpaj glataj muskoloj (Christ et al., 1999). Konsentite kun tiaj observoj, la konduktanco de unu kanalo (≈180 pS), eksteraj ĉeloj de kurentoj, kaj tensio kaj kalcio-sentiveco de la KCa kanalo estas rimarkinde simila kiam oni komparas datumojn kolektitajn kun pargetaj teknikoj pri freŝe izolitaj korpaj glataj muskoloj miocitoj kontraŭ similaj eksperimentoj pri mallongtempaj esplor-kulturitaj korpaj glataj muskoloj (vidu Fan et al., 1995; Lee et al., 1999a,b).
La KCa kanalo ŝajnas esti grava konverĝa punkto en modulado de la grado de korpa glata muskola kuntiriĝo. La aktiveco de ĉi tiu kanalo estas pliigita post ĉela aktivigo de aŭ cAMP-vojo per 8-Br-cAMP aŭ PGE1 (Lee et al., 1999a) aŭ la cGMP-vojo de 8-Br-cGMP (Wang et al., 2000). Ŝajnas klare, ke la du plej fiziologie rilataj endogenaj du mesaĝaj vojoj agas por moduli korpan glatan muskolan tonon (t.e. provoki malstreĉiĝon), almenaŭ parte, per aktivigo de la KCa kanala subtipo. La rezulta hiperpolarigo, siavice, estas kunigita al malpliigita transmembrana kalcia fluo tra L-specoj de tensio-dependaj kalciaj kanaloj (vidu sube) kaj, finfine, glata muskola malstreĉiĝo.
b. La KATP Kanalo.
Okcidentaj makuloj sur izolaj histaj strioj, kaj imunokitokemio de kulturitaj korpaj glataj muskoloj, uzante antikorpojn al KATPkanalo, dokumentis la ĉeeston de la KATPkanala proteino (Christ et al., 1999). Konsentite kun ĉi tiuj observoj, pluraj studoj dokumentis, ke K-modulatoroj, putativaj aktivuloj de la KATPkanala subtipo, provoki koncentriĝon depende de izolita homa korpa glata muskolo (Andersson kaj Wagner, 1995). Lastatempaj eksperimentoj pri ĵus izolitaj korpaj glataj muskolaj ĉeloj dokumentis la ĉeeston de du apartaj ATP-sentemaj K+ fluoj en kulturitaj kaj ĵus disigitaj homaj korpaj glataj muskolaj ĉeloj (Lee et al., 1999a). Konsentite kun observoj ĉe la ununura kanala nivelo, studoj de tuta ĉela kranko dokumentis signifan kreskon de glibenclamide-sento en la tuta ĉelo eksteren K+ fluoj en ĉeesto de K-kanala modulatoro levcromakalim (vidu Lee et al., 1999a). Ĉi tiuj datumoj, kiuj iras de la molekula, tra la ĉela kaj tuta histo-nivelo, klare dokumentas la ĉeeston kaj fiziologian gravecon de la KATP kanala subtipo (j) al modulado de homa korpa glata muskola tono.
3 L-Speco-Tensiaj-Dependaj Kalciaj Kanaloj.
La distribuo de kalciaj jonoj tra la korpa glata muskola ĉelo-membrano certigas, ke malfermo de kalciaj kanaloj kondukos al enfluo de kalciaj jonoj en la korpan glatan muskolan ĉelon malsupren de ilia elektrokemia gradiento. La movado de pozitiva ŝarĝo en la glatan muskolan ĉelon havas la kontraŭan efikon de la movado de K+ ekster la ĉelo kaj tial kondukos al depolarigo. Pluraj studoj dokumentis la gravecon de kontinua transmembrana kalka fluo tra L-specoj de tensio-dependaj kalciokanaloj al daŭra kuntiriĝo de homa korpa glata muskolo (Fovaeus et al., 1987; Christ et al., 1989, 1990, 1991, 1992a,b). Ŝajnas esti nur unu publikigita raporto pri ena Ca2+ fluoj en korpa glata muskolo uzante rektajn klakajn metodojn (Noack kaj Noack, 1997). Tamen, plej multaj el la plej konvinkaj mekanismaj datumoj pri la rolo de kalciaj kanaloj en modulado de homa korpa glata muskola tono estis establitaj per cifereca bilda mikroskopio de Fura-2-ŝarĝitaj kulturitaj glataj muskolaj ĉeloj. Ĉi tiuj studoj provizis fortajn evidentecojn pri la ĉeesto kaj fiziologia graveco de transmembrana kalcia fluo tra la L-tipo tensi-dependa kalcia kanalo en respondo al ĉela aktivigo per ET-1 (ETA / Bsubtipo de riceviloj) kaj fenilefrina (α1-adrenergiaj ricevilaj subtipoj (Christ et al., 1992b; Zhao kaj Kristo, 1995; Staerman et al., 1997).
4 Kloridaj Kanaloj.
La kontribuo de kloridaj kanaloj / fluoj al la modulado de homa korpa glata muskola tono estas malpli bone komprenita ol tiu de la aliaj jonoj-kanaloj. Kvankam strikta analizo de Cl- kanaloj estas malhelpitaj de la manko de vere elekteblaj kanalaj blokantoj, ekzistas ankoraŭ forta indico pri la ĉeesto de almenaŭ du subtipoj de Cl- kanaloj sur korpaj miokitoj (Christ et al., 1993), unu kalci-sentema kaj unu streĉ-sentema. La kalci-sentema Cl- kanalo havas tre malgrandan malferman probablon, farante takson de ĝia ebla fiziologia signifo malfacila tasko. La streĉ-sentema Cl- kanalo povas bone disponigi gravan servo-mekanismon por daŭra tenado de la korpa glata muskola ĉelo fronte al diferencaj hidrostataj gradientoj, aŭ aldone, dum la rapidaj korpaj premaj ŝanĝoj okazantaj dum altecoj en la fluo de sango al kaj de la peniso dum normala penila erektado kaj detumescence (Fan et al., 1999).
5 Kontrakta Maŝinaro.
a. Kontrakto.
Ŝanĝoj en la sarkoplasma Ca2+koncentriĝo, kaj tiel en la kontrakta stato de la glata muskola ĉelo, povas okazi kun aŭ sen ŝanĝoj en la membrana potencialo (Somlyo kaj Somlyo, 1994; Stief kaj aliaj, 1997). Agaj potencialoj aŭ longdaŭraj ŝanĝoj en la restanta membrano depolarigas la membranan potencialon, tiel malfermante tensian L-tipan Ca2+ kanaloj (Kuriyama et al., 1998). Tiel, Ca2+ eniras la sarkoplasmon movitan de la koncentriĝa gradiento kaj ekigas kuntiriĝon. Ŝanĝoj en la membrana potencialo ankaŭ povas esti induktitaj de membranaj kanaloj krom Ca2+ kanaloj. Malfermo de K+ kanaloj (vidu supre) povas produkti hiperpolarigon de la ĉela membrano. Ĉi tiu hiperpolarigo senaktivigas la kaliajn kanalojn de la tipo L, rezultigante malpliigon de Ca2+ enfluo kaj posta glata muskola malstreĉiĝo.
La ĉefaj mekanismoj implikitaj en glataj muskolaj kuntiriĝoj, ne asociitaj kun ŝanĝoj en membrana potencialo, estas liberigo de IP3 kaj la regulado de Ca2+ sentemeco. Ambaŭ mekanismoj povas esti gravaj por la aktivigo de korpa glata muskolo. Rilate al la fiziologie grava fosfatidilinositol-akvofalo, multaj agonistoj (ekz. Α1-AR-agonistoj, ACh, angiotensinoj, vasopresino) ligas al specifaj membran-ligitaj riceviloj, kiuj estas kunigitaj al fosfolositido-specifa fosfolipase C per proteinoj ligantaj GTP. Fosfolipase C tiam hidrolizas fosfatidilinositol 4,5-bifosfato al 1,2-diacilglicerol (ĉi tio aktivigas proteinan kinase C) kaj IP3. IP-solvebla akvo3 ligas al ĝia specifa riceviloBerridge kaj Irvine, 1984; Ferris kaj Snyder, 1992) sur la membrano de la sarkoplasma retikulo (intracelula kupeo por Ca)2+ stokado), tiel malfermante ĉi tiun Ca2+ kanalo. Ekde la Ca2+ koncentriĝo en la sarkoplasma retikulo estas ĉirkaŭ 1 mM, Ca2+ estas do pelata en la sarkoplasmon per la koncentriĝa gradiento, deĉenigante glatan muskolan kuntiriĝon. Ĉi tiu pliigo de sarkoplasma Ca2+koncentriĝo eble aktivigos distingan Ca2+liberiga kanalo de la sarkoplasma retikulo (t.e., eble la operaciita kanalo de la receptoro de rianodino), kondukante al plia kresko en la2+ koncentriĝo de la sarkoplasma muskolo (Somlyo kaj Somlyo, 1994; Karaki et al., 1997).
Kiel en striita muskolo, la kvanto de intracelular libera Ca2+ estas la ŝlosilo por reguligo de glata muskola tono. En ripoza stato, la nivelo de sarkoplasma libera Ca2+ sumas ĉirkaŭ ≈100 nM, dum en la eksterĉela fluido la nivelo de Ca2+ estas en la gamo de 1.5 al 2 mM. Ĉi tiu 10,000-obla gradiento estas subtenata de la ĉel-membrana Ca2+ pumpilo kaj la Na+/ Ca2+ interŝanĝilo. Iom modesta kresko de la nivelo de senpaga sarkoplasma Ca2+ de faktoro de 3 al 5 al 550 al 700 nM tiam deĉenigas fosforilacion de miozino (vidu sube) kaj posta glata muskola kuntiriĝo.
En la glata muskola ĉelo, Ca2+ ligas al calmodulin, kiu kontraste kun striitaj muskoloj, kie Ca2+i ligas al la maldika filamento-asociita proteina troponino (Chacko kaj Longhurst, 1994;Karaki et al., 1997). La kalcio-calmodulin-komplekso aktivigas mioosinan malpezan ĉenan kinaseon (MLCK) per asocio kun la kataluna subuneco de la enzimo. La aktiva MLCK katalizas la fosforiladon de la regulaj malpezaj ĉenaj subuncoj de miozino (MLCK)20). MLC fosforilata20 aktivigas myosin ATPase, tiel deĉenigante bicikladon de la miozinaj kapoj (krucaj pontoj) laŭ la aktinaj filamentoj, rezultigante kuntiriĝon de la glata muskolo. Malkresko en la intracelula nivelo de Ca2+ induktas disocion de la kalcio-trankvilulin MLCK-komplekso, kaj rezultigas defosforilacion de la MLC20 per miozina malpeza ĉena fosfatazo kaj en malstreĉiĝo de la glata muskolo (Somlyo kaj Somlyo, 1994; Karaki et al., 1997). Specifa longa daŭra stato de kuntiriĝo kun reduktita bicikla ofteco kaj malalta energio (ATP) konsumo estas nomata a latch-stato. La mekanismo de ĉi tiu alta forto kaj malaltiĝa konsuma stato ne estas konata.
En korpa kavernosuma glata muskolo, kiu malkiel ĉe plej multaj glataj muskoloj, pasigas la plimulton de sia tempo en la kontraktita stato, entute miozina izoforma kunmetaĵo estis trovita intera inter aorta kaj vezika glataj muskoloj, kiuj ĝenerale esprimas tonikajn kaj fazajn similajn karakterizaĵojn (Di Santo et al., 1998), respektive.
En glata muskolo, la forto / Ca2+ rilatumo estas varia kaj dependas parte de specifaj aktivigaj mekanismoj. Ekzemple, α-AR-agonistoj indikas pli altan forton / Ca2+ proporcio ol faras depolarizadon induktitan (t.e. KCl) en intracelular Ca2+, sugestante "kalci-sentivigan" efikon de agonistoj. Plue, estis montrite ke ĉe konstanta sarkoplasma Ca2+ nivelo, malpliiĝo de forto ("kalciiga malkvalifiko") povas esti observita. La efiko de kalci-sentivigantaj agonistoj estas mediaciita de GTP-ligantaj proteinoj, kiuj generas proteinan kinase C aŭ arakidonan acidon kiel duaj mesaĝistoj (Karaki et al., 1997; Kuriyama et al., 1998). La ĉefa mekanismo de Ca2+ sentivigo de glata muskola kuntiriĝo okazas per inhibo de la glata muskola fosfatasa muskolo, tiel pliigante MLC20 fosforiligo per baza nivelo-aktiveco de MLCK. La rezulta miosina fosforilado kaj posta glata muskola kuntiriĝo tial okazas sen ŝanĝo en sarkoplasma Ca2+ koncentriĝo. Ĉ2+ sentivigo per la vojo Rho-A / Rho-kinase kontribuas al la tona fazo de la agonist-induktita kuntiriĝo en glata muskolo, kaj anormale pliigita aktivigo de miozino per ĉi tiu mekanismo povas ludi rolon en iuj malsanoj (Somlyo kaj Somlyo, 2000). Ĉi tiu kalcio-sentiviga Rho-A / Rho-kinasa vojo povas ankaŭ ludi sinergian rolon en kavernosala vasokonstriktado por konservi penecan flakecon. Oni scias, ke rho-kinase inhibas mioosinan malpezan ĉenan fosfatazon kaj rekte fosforiligas mioosinan malpezan ĉenon, rezultigante netan kreskon de aktivigita miozino kaj akceladon de ĉela kuntiriĝo. Kvankam Rho-kinase proteino kaj mRNA estis detektitaj en kavernosaj histoj, la rolo de Rho-kinase en la regulado de kavernosona tono estas nekonata. Uzante la Rho-kinase-antagoniston Y-27632, Chitaley et al. (2001) ekzamenis la rolon de Rho-kinase en kaverno-tono, surbaze de la hipotezo, ke antagonismo de Rho-kinase rezultigas pliigitan korpan cavernosan premon, iniciatante la erektilan respondon sendepende de NO. Ili trovis, ke Rho-kinase antagonismo stimulis ratan penilan erekton sendepende de NO kaj sugestis, ke ĉi tiu principo povus esti ebla alterna avenuo por kuracado de ED (Chitaley et al., 2001).
b. Malstreĉiĝo.
Kiel ĉe aliaj glataj muskoloj, korpa glata muskola malstreĉiĝo estas mediata per la intracelaj ciklaj nucleotidoj / proteinoj kinase-mesaĝaj sistemoj. Per specifaj riceviloj, ekz., Β-ARs, agonistoj aktivigas membranan ligitan adenilil-cikase, kiu generas cAMP. cAMP tiam aktivigas proteinaninon A (aŭ cAK) kaj, en plej malgranda mezuro, protein kinase G (aŭ cGK). Atrial natriuretic-faktoro (ANF) agas per la membran-ligita GC (Lucas et al. 2000), dum NE stimulas la solveblan formon de GC (vidu supre); ambaŭ generas cGMP, kiu aktivigas cGKI kaj, en plej malgranda mezuro, cAK. Aktivigita cGKI kaj cAK-fosforilata fosfolamano, proteino kiu normale inhibas la Ca2+ pumpilo ene de la membrano de la sarkoplasma retikulo. La Ca2+ pumpilo tiam estas aktivigita kaj tial la nivelo de libera citoplasma Ca2+reduktas, rezultigante glatan muskolan malstreĉiĝon. Simile, la proteinoj kinases aktivigas la ĉel-membran Ca2+pumpilo, kondukante al malpliigita sarkoplasma Ca2+koncentriĝo kaj al posta malstreĉiĝo (Somlyo kaj Somlyo, 1994;Karaki et al., 1997).
IV. Farmakologio de Aktualaj kaj Estontaj Terapioj
A. Erektila Malfunkcio - Riskaj Faktoroj
ED ofte estas klasita en kvar malsamajn tipojn: psikogenaj, vaskulaĉaj aŭ organikaj, neŭrologiaj, kaj endokrinologiaj. Ĝi ankaŭ povas esti iatrogena kaj rezulti kiel kromefiko de malsamaj farmakologiaj traktadoj. Dum longa tempo oni kredis, ke superregas psikogenaj faktoroj. Tamen, kvankam malfacilas apartigi psikogenajn faktorojn de organika malsano, vasculogena ED estis trovita respondecita pri ĉirkaŭ 75% de ED-pacientoj (Nacia Institucio pri San-Konsento-Deklaro, 1993).
ED eble ŝuldiĝas al nekapablo pene glata muskolo malstreĉiĝi. Ĉi tiu malkapablo povas havi multoblajn kaŭzojn, inkluzive de nerva damaĝo, endotelia damaĝo, ŝanĝo en la esprimo / funkcio de riceviloj aŭ en la transduktaj vojoj, kiuj estas implicitaj en la malstreĉiĝo kaj kuntiriĝo de la glata muskola ĉelo. Ĝenerale, pacientoj kun ED respondas bone al la farmakologiaj traktadoj nuntempe haveblaj. Ĉe tiuj, kiuj ne respondas al farmakologia kuracado (10 al 15% de pacientoj kun ED), struktura ŝanĝo en la komponentoj de la erektila mekanismo povas esti suspektata. Diversaj malsanoj komune asociitaj al senpoveco povas ŝanĝi la mekanismojn, kiuj kontrolas penan glatan muskolan tonon. Ofte, ŝanĝoj en lal-arginine / NO / cGMP-sistemo estas implikitaj.
Maljuniĝo estas grava riska faktoro por ED, kaj oni taksis, ke 55% de viroj estas senpotencaj en la aĝo de 75 (Kaiser, 1991; Melman kaj Gingell, 1999; Johannet et al., 2000). Garban et al. (1995) konstatis, ke la solvebla NOS-agado malpliiĝis signife en penisa histo de senescentaj ratoj. Pli malalta NOS-mRNA-esprimo estis trovita en pli maljunaj ratoj ol ĉe pli junaj ratoj (Dahiya et al., 1997). En alia ratmodelo de maljuniĝo, la nombro da nervaj fibroj enhavantaj NOS en la peniso malpliiĝis signife, kaj la erektila respondo al kaj centra kaj ekstercentra stimulo malpliiĝis (Carrier et al., 1997). En la maljuniĝanta kuniklo, endotelio-dependa korpus cavernosum-malstreĉiĝo estis mildigita; Tamen, eNOS estis reguligita supren en vaskula endotelio kaj korpa glata muskolo (Haas et al., 1998).
Diabeto mellitus ofte asocias kun ED (Saenz de Tejada kaj Goldstein, 1988; Melman kaj Gingell, 1999; Johannes et al., 2000) kaj kun malhelpitaj NOS-dependaj erektilaj mekanismoj. En izolitaj korpusaj kavernoj de diabetaj pacientoj kun senpoveco, ambaŭ neŭrogena kaj endotelia-dependa malstreĉiĝo malvalidiĝis (Saenz de Tejada et al., 1989), kaj ĉi tio ankaŭ estis trovita ĉe kunikloj kie diabeto estis induktita de alloxan (Azadzoi kaj Saenz de Tejada, 1992). Penila NOS-aktiveco kaj penila NOS-enhavo estis reduktitaj en ratmodeloj ambaŭ de tipo I kaj tipo II-diabeto kun ED (Vernet et al., 1995). Tamen, en diabetaj ratoj induktitaj de streptozotocin, kreskado de NOS pliiĝis (Sullivan et al., 1996), kaj NOS-agado en penila histo estis signife pli alta ol en kontroloj, malgraŭ signifa degenero de apareado konduto kaj indikoj de difekta erectila potenco (Elabbady et al., 1995). En homoj, la diabetika ED sugestis rilati al la efikoj de altnivelaj glicationaj produktoj sur NO-formado (Seftel et al., 1997).
Aterosclerosis kaj hipercolesterolemia estas signifaj risko-faktoroj implikitaj en la disvolviĝo de vasculogenic ED. Hipercolesterolemia ankaŭ estis malhelpita endotelio-media malstreĉiĝo de kuniklo-korpuso cavernosum glata muskolo (Azadzoi kaj Saenz de Tejada, 1991; Azadzoi et al., 1998). Hiperkolesterolemio ne influis NOS-agadon, sed difektis la endotelion-dependan, sed ne la neŭrogenan, malstreĉiĝon de kuniklo-kavernosuma histo. Ekde la endotelio-dependa malstreĉiĝo estis plibonigita post kuracado kunl-arginejo, oni konjektis, ke mankas NO-formacio pro manko de havebleco de l-argino en la hiperkolesterolemaj bestoj.
En kuniklo modelo de aterosclerota ED (Azadzoi kaj Goldstein, 1992;Azadzoi et al., 1997), estis montrite ke kronika kavernosemia iskimio malhelpis ne nur endoteli-dependa, sed ankaŭ neŭrogena korpa kavernosuma malstreĉiĝo kaj NOS-aktiveco (Azadzoi et al., 1998). Ekzistis ankaŭ pliigita eligo de konstrictor eicosanoidoj en la corpus cavernosum. l-Arginina administrado malsukcesis plibonigi corpus-cavernosum-malstreĉiĝon, kio estis sugestita esti pro difekto de la NOS-agado kaj redukto de NO-formado.
Fumado estas ĉefa riska faktoro en la disvolviĝo de senpoveco (Mannino et al., 1994). En ratoj, pasiva kronika fumado kaŭzis sendependan aĝan moderan hipertension kaj markis malpliiĝojn de penila NOS-aktiveco kaj nNOS-enhavo (Xie et al., 1997). Ĉi tio ne reflektis en redukto de la erigila respondo al elektra nerva stimulo aŭ per malpliigo de peneaj eNOS.
B. Drogoj por Traktado de Erektila Malfunkcio
Granda vario de drogoj estis uzata por kuracado de ED. Gravaj progresoj okazis en nia kompreno pri la mekanismoj de drog-agado kaj pri la mekanismoj de penila erekto, kaj nuntempe ŝajnas esti racia bazo por terapia klasifiko de nuntempe uzataj drogoj. Tia utila klasifiko estis sugestita deHeaton et al. (1997), en kiu ED-traktadoj estis dividitaj en kvin gravajn klasojn laŭ sia agmaniero: I) centraj iniciatintoj; II) ekstercentraj iniciatantoj; III) centraj klimatiziloj; IV) ekstercentraj kondiĉoj; kaj V) aliaj. Drogoj povas esti plu subdividitaj de la vojoj de administrado, ekz.
C. Drogoj por Intracavernosa Administrado
Inter la multaj drogoj testitaj (Jünemann kaj Alken, 1989;Jünemann, 1992; Gregoire, 1992; Linet kaj Ogrinc, 1996; Porst, 1996; Bivalacqua et al., 2000; Levy et al., 2000; Lue et al .; 2000), nur tri, uzataj solaj aŭ kombinitaj, fariĝis vaste akceptitaj kaj administritaj longtempe, nome papaverino, fenolamino kaj PGE1 (alprostadil). La eksperimentaj kaj klinikaj spertoj kun pluraj aliaj agentoj uzataj por kuracado kaj diskutitaj sube estas limigitaj.
1 Papaverino.
Papaverino ofte estas klasifikita kiel fosfodiesterasa inhibilo, sed la drogo havas tre kompleksan agmanieron kaj povas esti konsiderata kiel "multinivela aganta drogo" (Andersson, 1994). Estas malfacile establi, kiu el siaj pluraj eblaj mekanismoj estas tiu, kiu superregas ĉe la altaj koncentriĝoj, kiujn oni povas atendi kiam la drogo estas injektita intrakaverne. In vitro, estis montrite ke papaverino malstreĉas la penajn arteriojn, la kavernajn sinusoidojn kaj la penajn vejnojn (Kirkeby et al., 1990). En hundoj, Juenemann et al. (1986) pruvis, ke papaverino havas duoblan hemodinamikan efikon, malpliigante la reziston al arteria enfluo kaj pliigante la reziston al venena elfluo. La lasta efiko, kiu pruviĝis ankaŭ en la homo (Delcour et al., 1987), eble rilatas al aktivigo per papaverino de venookluziva mekanismo.
Ĉar la ĉefa mekanismo de agado de papaverino estas neelektebla PDE-inhibicio, kaj la ĉefaj agadoj de PDE en la homa korpus kavernosum ŝajnas esti PDE3 kaj PDE5, injektaj PDE-inhibidores kun agoj sur ĉi tiuj isoenzimoj, sed mankas la "nespecifaj" kromefikoj de papaverino. , estus interesa alternativo.
2 Antagonistoj de α-Adrenoceptor.
a. Phentolamine.
Phentolamine estas konkurenciva α-AR antagonisto kun simila afineco por α1- kaj α2-ARoj, kaj ĉi tio estas ĝia ĉefa mekanismo de agado. Tamen, la drogo povas bloki ricevilojn por 5-HT kaj kaŭzi liberigon de histamino de mastaj ĉeloj. Phentolamine ankaŭ ŝajnas havi alian agon, eble kun NOS-aktivigo (Traish et al., 1998). Ekde Phentolamine ne elektele blokas α-ARs, oni povas atendi, ke blokante antaŭjunkciajn α2-ARs, ĝi pliigus la NA-liberigon de adrenergiaj nervoj, tiel kontraŭbatalante sian propran postjuncian α1-AR blokado de agoj. Oni ne scias, ĉu tia agado kontribuas al la limigita efikeco de intrakaverne administrita pentolamina por produkti erekton.
Ĉe hundoj, fenolamino kiel papaverino malpliigis la reziston al arteria enfluo al la peniso. Tamen, papaverino, sed ne pentolamina, pliigis la reziston al venena elfluo (Juenemann et al., 1986). Manko de efiko al venena elfluo de intracavernaj fentolaminoj ankaŭ pruviĝis ĉe viro (Wespes et al., 1989).
Estas ĝenerala manko de informoj pri la farmacokinetiko de fentolamino. La drogo havas reduktitan efikecon kiam donite buŝe, probable pro vasta unua-pasa metabolo. Malkaŝeblis diskreteco inter la plasmaj vivdaŭroj (30 min) kaj la daŭro de la efektoj (2.5 – 4 h) (Imhof et al., 1975); ĉu tio ne povas esti atribuita al aktivaj metabolitoj ne estas konata. Kiam la drogo estas administrita intrakaverne, la seruma koncentriĝo de fentolamino atingos maksimumon ene de 20 al 30 min kaj tiam rapide malkreskos ĝis nedetrueblaj niveloj (Hakenberg et al., 1990).
La plej oftaj kromefikoj de fentolamino post intravena administrado estas ortostatika hipotensio kaj takikardio. Oni raportis korajn arritmiojn kaj miokardian infarkton, sed ĉi tiuj estas tre maloftaj eventoj. Teorie, tiaj efikoj povas esti trovitaj ankaŭ post intrakorpo administrado, sed ĝis nun tio ne ŝajnas esti la kazo. Pro tio ke ununura intravarna injektilo de fenolamina ne rezultigas kontentigan erektan respondon en la plej multaj kazoj, la drogo estas vaste uzata kombina kun papaverino (Zorgniotti kaj Lefleur, 1985; Jünemann kaj Alken, 1989) aŭ VIP (Gerstenberg et al., 1992).
b. Thymoxamine.
Thymoxamine (moxisylyte) havas konkurencivan kaj relative selekteman blokan agon sur α1-ARoj. Krome, ĝi eble havas kontraŭhistoriajn agojn. In vitro, moxisyly malstreĉis NA-kontraktitajn homajn korpus cavernosum-preparojn (Imagawa et al., 1989) sed estis malpli potenca ol prazosino kaj fentolamino.
Oni scias malmulte pri ĝia farmacokinetiko, sed post sistema administrado ĝi havas efikan daŭron de 3 al 4 h. Moxisylyte estas prodrogano, rapide transformita al aktiva metabolito en plasmo (deacetilmoxisylyte). Elimino de la aktiva metabolito okazas perN-demetilado, sulfo- kaj glukokokonjugado. LaN-demetilita metabolito estas nur sulfokonjugita. Urino estas la ĉefa vojo de ekskrecio (Markilo kaj Bressole, 1998).
Moxisylyte estis montrita produkti erekton kiam injektita intrakaverne (Brindley, 1986), kaj en duobla blinda interkruciĝa studo, Buvat et al. (1989) montris ĝin pli aktiva ol salo sed malpli aktiva ol papaverino. Buvat et al. (1989) raportis pri la spertoj de intrakavernaj injektoj de moxisilito en 170-pacientoj kun senpoveco kaj atentigis, ke la drogo ne iniciatis, sed faciligis, erektadon per indukta plilongiga tumulto. Ili ankaŭ emfazis, ke la ĉefa avantaĝo de la drogo estas ĝia sekureco. Nur du el la 170-pacientoj injektitaj havis longajn erektojn. Buvat et al. (1991), komparante papaverinon kaj moxisylyte, ankaŭ trovis, ke moxisylyte havis malpli da inklino produkti korpan fibrozon ol papaverino (1.3 kontraŭ 32%). La pozitivaj sekurecaj aspektoj estis substrekitaj de Arvis et al. (1996), kiu raportis neniujn gravajn kromefikojn inter viroj 104 sekvis dum 11-monatoj kaj plenumante 7507-mem-administradojn.
En kompara studo inter moxisilito kaj PGE1, Buvat et al. (1996) montris, ke PGE1 estis signife pli efika ol moxisylyte (71 kontraŭ 50% respondantoj), precipe en pacientoj kun arteriogena misfunkcio (96 kontraŭ 46%). Tamen moxisylyte estis signife pli bone tolerita ol PGE1 kaŭzante malpli da plilongigitaj erektoj kaj malpli da doloraj reagoj.
Kiel faciliga drogo, moxisilito povas esti akceptebla alternativo por kuracado de ED. Interesa evoluo estas nitrosilata moxisilito, kiu povas agi kiel kombinita NO-donacanto kaj α1-AR antagonisto (de Tejada et al., 1999). Klinikaj studaj spertoj kun ĉi tiu drogo ĝis nun mankas.
3 Prostaglandino E1 (Alprostadil).
PGE1, injektita intrakaverne aŭ administrata intrauretale, estas nuntempe unu el la plej uzataj drogoj por kuracado de ED (Linet kaj Ogrinc, 1996; Porst, 1996; Hellstrom et al., 1996; Padma-Nathan et al., 1997), kaj pluraj aspektoj de ĝiaj efikoj kaj klinika uzo estis reviziitaj (Linet kaj Ogrinc, 1996; Porst, 1996). En klinikaj provoj, 40 al 70% de pacientoj kun ED respondas al intracavernosa injekto de PGE1. La kialo pri kiu konsiderinda nombro da pacientoj ne respondas ne estas konata. Angulo et al. (2000) karakterizis la respondojn al PGE1en homaj trabeculaj glataj muskoloj kaj pene-rezistemaj arterioj, kiuj ambaŭ montris grandan ŝanĝiĝemon responde al PGE1. Ili trovis korelacion de la in vitro-respondo kun la klinika erektila respondo kaj sugestis, ke iliaj rezultoj povus klarigi, kial iuj pacientoj respondas kaj aliaj ne kontraŭkavernaj PGE.1.
PGE1 estas metaboligita en penila histo al PHE0 (Hatzinger et al., 1995), kiu estas biologie aktiva kaj povus kontribui al la efiko de PGE1 (Traish et al., 1997a). PGE1 povas agi parte malhelpante la liberigon de NA (Molderings et al., 1992), sed la ĉefa agado de PGE1 kaj PGE0 estas probable pliigi la intracelajn koncentriĝojn de cAMP en la glataj muskolaj ĉeloj de corpus cavernosum per stimulado de receptoroj de EP (Palmer et al., 1994; Lin et al., 1995; Cahn et al., 1996; Traish et al., 1997a).
PGE1 estas sciate havi diversajn farmakologiajn efikojn. Ekzemple, ĝi produktas sisteman vasodilatadon, malhelpas plakedan agregadon kaj stimulas la intestan agadon. Administrita sisteme, la drogo estis uzata klinike en malgranda mezuro. Oni scias malmulte pri ĝia farmacokinetiko, sed ĝi havas mallongan agadon kaj estas vaste metaboligita. Tiom kiom 70% povas esti metaboligita en unu enirpermesilo tra la pulmoj (Gloub et al., 1975), kiu eble parte klarigas kial ĝi malofte kaŭzas cirkulajn kromefikojn kiam injektita intrakaverne.
Angulo et al. (2000) pruvis ke la kombinaĵo de PGE1 kun S-nitrosoglutathione (SNO-Glu) konsekvence malstreĉita pene glata muskolo, ĉu ĝi bone malstreĉiĝis ĝis PGE1. Ili sugestis, ke la klinika respondo al PGE1 en iuj pacientoj povas esti limigita de la specifa manko de respondo de pisa glata muskolo al PGE1 konservante la kapablon malstreĉiĝi en respondo al agentoj aktivigantaj alternativajn relajajn vojojn. Kombinaĵo de PGE1 kaj SNO-Glu havis sinergian interagadon por malstreĉi pene trabecan glatan muskolon, kaj oni konjektis, ke tia kombinaĵo povus havi signifajn terapiajn avantaĝojn en kuracado de maskla ED.
4 Vasoaktiva Intestina Polipeptido.
Kiel diskutite antaŭe, pluraj esploristoj postulis rolon por VIP kiel neurotransmisilo kaj / aŭ neuromodulatoro en la peniso, sed ĝia graveco por pene erektado ne estis establita (Andersson kaj Wagner, 1995; Andersson kaj Stief, 1997). Tamen, la nekapablo de VIP produkti erekton kiam injektita intravarine en potenca (Wagner kaj Gerstenberg, 1988) aŭ senpovaj viroj (Adaikan et al., 1986; Kiely et al., 1989; Roy et al., 1990) indikas, ke ĝi ne povas esti la ĉefa NANC-mediatoro por malstreĉiĝo de penilaj erektilaj histoj.
Oni pruvis, ke VIP produktas ampleksan gamon de efikoj. Ĝi estas potenca vasodilatilo, inhibas kontaktan agadon en multaj specoj de glata muskolo, stimulas kardan kontrakturon, kaj multajn ekzokrinajn sekreciojn. Ĝi stimulas adenilatan ciklase kaj la formadon de cikla AMP (Fahrenkrug, 1993).
Wagner kaj Gerstenberg (1988) konstatis, ke eĉ en altaj dozoj (60 ug), VIP ne kapablis indukti erekton per intrakavernaj injektoj en potencaj viroj. Aliflanke, kiam uzite lige kun vida aŭ vibra stimulado, intrakavernaj VIP faciligis normalan erektadon.Kiely et al. (1989) injektis VIP, papaverinon kaj kombinaĵojn de ĉi tiuj drogoj kun fenolamina intrakorporeal en dek du viroj kun senpoveco de varia etiologio. Ili konfirmis, ke VIP nur estas malriĉa dum induktado de homaj penilaj erektoj. Tamen, en kombinaĵo kun papaverino, VIP produktis peneran rigidecon similan al tiu akirita kun papaverino kaj fenolamino. Gerstenberg et al. (1992) administrita VIP kune kun fenolamina intracavernously al 52-pacientoj kun erektila malsukceso. Kvardek procentoj de la pacientoj antaŭe ricevis kuracadon kun papaverino sola aŭ kun papaverino kaj fenolamino. Post seksa stimulo, ĉiuj pacientoj akiris erekton sufiĉan por penetrado. Tiuj pacientoj antaŭe traktitaj kun papaverino aŭ papaverino / fenolamino deklaris, ke la agado de la kombinaĵo VIP similas pli al la normala koitala ciklo. Neniu paciento disvolvis priapismon, korpan fibrosis aŭ iun alian seriozan komplikaĵonGerstenberg et al., 1992). Ĉi tiuj pozitivaj rezultoj estis konfirmitaj de aliaj enketistoj (McMahon, 1996; Dinsmore kaj Alderdice, 1998; Sandhu et al., 1999). Tiel, Sandhu et al. (1999) ĝi trovis ke uzante romano-injektilo en duobla blinda placebo-kontrolita studo sur 304-pacientoj kun psikogena ED, pli ol 81% de pacientoj kaj 76% de partneroj raportis plibonigitan vivokvaliton.
VIP donita intravejne povas produkti hipotension, takikardion kaj enverŝadon (Palmer et al., 1986; Frase et al., 1987; Krejs, 1988). Tamen, la plasma duonvivo de la peptido estas mallonga, kio povas kontribui al la fakto, ke sistemaj kromefikoj estas maloftaj kiam ĝi estas administrita intrakaverne (McMahon, 1996; Sandhu et al., 1999). La ĉefa adversa evento ŝajnis esti transira vizaĝa rubo.
Ŝajnas, ke VIP administrata intrakaverne kun fentolamino povus esti alternativo al la pli establitaj traktadoj kun papaverino / fentolamino aŭ PGE1, sed necesas pli da sperto por doni justan taksadon de la avantaĝoj kaj malavantaĝoj de ĉi tiu kombinaĵo.
5 Peptido de Geno-Rilata Calcitonino.
Stief kaj aliaj. (1990)pruvis CGRP en nervoj de la homa korpus cavernosum kaj sugestis ĝian uzon en ED. En homaj sangaj glasoj el diversaj regionoj, CGRP estas konata kiel potenca vasodilatilo. Ĝia efiko povas esti dependa aŭ sendependa de la vaskula endotelio (Crossman et al., 1987;Persson et al., 1991). La peptido malstreĉis la bovan penetan arterion per rekta ago sur la glataj muskolaj ĉeloj (Alaranta et al., 1991), kio sugestas, ke ĝi povus havi gravajn efikojn sur la pena vaskulaĵo.
En pacientoj, intracavernosa injekto de CGRP-induktita dozo-rilataj pliigoj en peneca arteria enfluo, kavernaj glataj muskola malstreĉiĝo, kavernaj elfluaj okluzoj kaj en erektilaj respondoj. La kombinaĵo de CGRP kaj PGE1 eble pli efikas ol PGE1 sola (Stief kaj aliaj, 1991b;Djamilian et al., 1993; Truss et al., 1994b).
Kiel iniciatinto de erekto, CGRP povas esti utila por terapiaj celoj kaj ne povas esti ekskludita kiel faciliga drogo, sole aŭ kombina kun aliaj drogoj, sed por taksi ĝian potencialon, necesas pli da sperto.
6 Linsidomina Klorhidrato.
Estas racie supozi, ke drogoj agantaj per NE povas esti utilaj por kuracado de ED. Linsidomine, la aktiva metabolito de la antiangina drogaj molsidominoj, estas kredata agi per neenzimata liberigo de NO (Feelisch, 1992; Rosenkranz et al., 1996), kiu stimulante solveblan GC pliigas la enhavon de cikla GMP en la glataj muskolaj ĉeloj kaj produktas malstreĉiĝon. Linsidomino ankaŭ inhibicias plaketajn agregojn (Redenigu 1990), kaj en iuj landoj, ĝi registriĝas por kuracado de koronaria vasospasmo kaj koronaria angiografio. La drogo estis raportita havi plasman duonvivon de proksimume 1 ĝis 2 h (Wildgrube et al., 1986;Rosenkranz et al., 1996).
Linsidomine estis trovita efike malstreĉi preparojn de kuniklo kaj homa korpus cavernosum kontraktitaj de NA aŭ ET-1 laŭ koncentreca maniero (Holmquist et al., 1992a). En preparaj studoj, Stief kaj aliaj. (1991a, 1992), Kaj Truss et al. (1994a)studis la efikon de linsidomino injektita intracorporeally en senpoveblaj pacientoj kaj trovis, ke la drogo indikas erektilan respondon pliigante la arterian fluon kaj malstreĉantan kavernan glatan muskolon. Ne estis sistemaj aŭ lokaj kromefikoj, kaj neniu paciento havis plilongan erekton. Ĉi tiuj promesaj rezultoj ne estis konfirmitaj de aliaj enketistoj (Porst, 1993; Wegner et al., 1994). Klasikaj provoj kontrolitaj kun placebo devas esti efektivigitaj por konstati ĉu linsidomino estas utila terapia alternativo al ekzistantaj drogoj haveblaj por intrakorpora injekto.
Alia NO-donacanto, natria nitroprussido (SNP), estis donita intrakorpore por kuracado de ED, sed montriĝis, ke ĝi ne estas efika (Martinez-Pineiro et al., 1995; Tarhan et al., 1996, 1998) kaj kaŭzis profundan hipotension. Ĉi tiuj sufiĉe malklaraj rezultoj kun donacantoj de NE ne forĵetas, ke drogoj agantaj per lal-arginine / NO / GC / cGMP-vojo povas esti efika por kuracado de ED (vidu sube).
D. Drogoj por Neintrakavera Administrado
Drogoj kiuj povas esti donitaj per modoj krom intrakaverne povas havi plurajn avantaĝojn en la traktado de ED (Morales et al., 1995;Burnett, 1999; Morales, 2000a). Ekzistas ĝenerale alta placebo-respondo (30 al 50%) al ne-administreblaj drogoj. Sekve, placebo-kontrolitaj provoj kaj validaj instrumentoj uzataj por mezuri respondon estas devigaj por adekvate taksi efikojn.
1 Organikaj Nitratoj.
Nitroglicerino kaj aliaj organikaj nitratoj kredeble kaŭzas mildan muskolan malstreĉiĝon stimulante la solveblan GC per enzimata liberigo de NO (Feelisch, 1992). Ambaŭ nitroglicerino kaj izosorbida nitrato estis trovitaj malstreĉi izolitajn striojn de homa korpus cavernosum (Heaton, 1989).
Transderma administrado de nitroglicerino estas bone establita en la kuracado de angina pektoro. La observado, ke topika apliko de nitroglicerino al la peniso povas konduki al erekto taŭga por sekskuniĝo (Talley kaj Crawley, 1985) stimulis plurajn esplorojn pri la efikeco de ĉi tiu ebla maniero de kuracado de ED.
Owen et al. (1989) elfaris placebo-kontrolitan duoblan blindan studon pri la efiko de nitroglicerina ungvento aplikita al la peniso de 26-senpotencaj pacientoj kun diagnozo de organika, psikogena, aŭ miksita speco-senpoveco. Rilate al placebo, nitroglicerino pliigis peneman cirkonferencon signife en 18 de 26-pacientoj, kaj en 7 de 20-pacientoj ĝi pliigis sangan fluon en la kavernaj arterioj. Hipotensio kaj kapdoloro estis observitaj en unu paciento. En duobla blinda, hazarda, placebo-kontrolita provo, Claes kaj Bart (1989) traktis 26 senpovajn virojn kun nitroglicerinaj diakiloj. Ili observis pozitivan respondon al nitroglicerino kun reveno al kontentiga seksa funkcio en 12 (46%) pacientoj, kaj iun erektilan plibonigon en 9 (35%). Nur 1 de 26 raportis restarigon de potenco kun placebo-diakiloj. Dek du el la pacientoj raportis mildan ĝis moderan kapdoloron dum nitroglicerina traktado.
La efikoj de nitroglicerina plastro aplikita al la peniso ankaŭ estis esploritaj de 10 senpoveblaj pacientoj Meyhoff et al. (1992). Ili trovis, ke kiam ili testis en la laboratorio, ĉiuj pacientoj atingis respondon ermitan. Kiam la plastro mem-administris, potenco estis restarigita en kvar, semirigideco nesufiĉa por interkuniĝo estis vidita en du, tumoreco en tri, kaj neniu efiko en unu. Sep pacientoj plendis pri kapdoloro. Sufiĉa erektila respondo al la sama nitroglicerina plastro estis trovita en 5 de pacientoj kun 17 kun vundo de spina kordo (Sønksen kaj Biering-Sørensen, 1992).
Komparante transdermal nitroglicerinon kaj intracavernan injekton de papaverino en 28-pacientoj kun lepaj medulaj lezoj kaj ED, Renganathan et al. (1997) trovis, ke 61% respondis al nitroglicerino kaj 93% al papaverino. Naŭ pacientoj havis komplikaĵojn kun papaverino, dum la sola kromefiko de transderma nitroglicerino estis dolora kapdoloro (21%). Eĉ se la efikeco estas limigita kaj doloro de kapo ŝajnas ofta kromefiko, transderma nitroglicerino povas esti efika kuracado en elektitaj pacientoj.
2 Infosantoj de fosfodiesterazo.
lal-arginine / NO / GC / cGMP-vojo ŝajnas esti la plej grava por penila erektado en iuj specioj (vidu ĉi-supre), kaj lastatempaj rezultoj kun sildenafil, selektema inhibilo de la cGMP-specifa PDE5, plue subtenas la vidon, ke tio povas esti la kazo ankaŭ ĉe homoj (Boolell et al., 1996a,b). Sildenafil estas 4000-fojoj pli selektema por PDE5 ol por PDE3, 70-fojoj pli selektema por PDE5 ol PDE4, sed nur 10-fojoj pli selektema por PDE5 ol por PDE6 (Ballard et al., 1998; Moreland et al., 1998, 1999a). Sildenafil rapide ensorbas post buŝa administrado (biodisponebla 41%) kaj havas plasman duonvivon de 3 ĝis 5 h.
Multaj provoj de placebo, randomigitaj, duoblaj blindaj provoj montris, ke sildenafil povas plibonigi erektojn ĉe viroj kun ED, sendepende de tio, ĉu la kaŭzo estas pro psikogenaj, organikaj aŭ miksaj faktoroj (Gvidiloj, 1999; Levy et al., 2000). Pro tio ke PDE5 ne estas limigita al la peniso, sed ankaŭ troveblas en aliaj histoj, kromefikoj kiel nazaj kongestoj, dispepsio, kapdoloro, vizaĝo kaj brusto, kaj diareo. Eblaj kromefikaj kaj vidaj kromefikoj regis la diskutojn pri sekureco. Absoluta kontraŭindiko al sildenafil estas uzo de nitratoj, kaj pluraj, sed ne ĉiuj, el la mortoj asociitaj kun uzo de sildenafil estis atribuitaj al samtempa uzo de nitratoj. Tamen, surbaze de sperto ĝis nun, sildenafil devas esti konsiderata sekura drogo (Conti et al., 1999;Gvidiloj, 1999; Zusman et al., 1999).
Sildenafil ŝajnas esti unu el la plej promesplenaj buŝaj agentoj por la traktado de ED. La alta respondokvanto kaj bona toleremo igas ĝin alloga unua alternativo al pacientoj, kiuj antaŭe estus konsideritaj kandidatoj por injektoterapio.
Kiel menciite antaŭe, pluraj aliaj selektemaj PDE5-inhibidores estas en disvolviĝo (Meuleman et al., 1999; Giuliano et al., 2000c; Noto kaj aliaj, 2000; Ho et al., 2000; Rotella et al., 2000; Stark et al., 2000), sed la kvanto de klinikaj datumoj haveblaj por takso estas limigita.
3 Prostaglandino E1.
Vasoaktivaj agentoj povas esti administritaj topike al la uretra mukozo kaj ŝajne povas esti ensorbitaj en la korpus spongiosum kaj transdonitaj al la corpus cavernosa. PGE1 (alprostadil) kaj PGE1/ Prazosin-kombinaĵo pruviĝis produkti erektojn en plimulto de pacientoj kun kronika organika ED (Peterson et al., 1998). En potenciala, multcentra, duobla blinda placebo-kontrolita studo pri 68-pacientoj kun longedaŭra ED de ĉefe organika origino (Hellstrom et al., 1996), transuretralle administrita alprostadil produktis plenan pligrandigon de la peniso en 75.4%, kaj 63.6% de la pacientoj raportis interparoladon. La plej ofta kromefiko estis penila doloro, spertita de 9.1 al 18.3% de la pacientoj ricevantaj alprostadil. Ne estis epizodoj de priapismo. En alia duobla blinda studo kontrolita kun placebo sur 1511-viroj kun ED kronika de diversaj organikaj kaŭzoj, 64.9% havis interparoladon sukcese dum prenado de transuretral alprostadil kompare kun 18.6% sur placebo (Padma-Nathan et al., 1997). Denove la plej ofta kromefiko estis milda penila doloro (10.8%). Ankaŭ pozitivaj spertoj estis raportitaj de Guay et al. (2000) retrospektive reviziante 270-pacientojn. Por viroj, kiuj trovas intrakavernajn injektojn problemaj, la facileco de administrado intrauretral alprostadil estas eblo. Pena doloro restas problemo en multaj pacientoj.
4 K+ Kanalaj Malfermiloj.
Pluraj K+ kanalo malfermiloj (pinacidil, cromakalim, lemakalim, kaj nicorandil) estis efikaj en kaŭzado de malstreĉiĝo de izolitaj kavernaj histoj de kaj bestoj kaj homo, kaj produkti erekton kiam injektitaj intrakaverne en simioj kaj homoj (Andersson, 1992; Benevides et al., 1999). Tamen, nur minoxidil, arteriola vasodilatoro uzata kiel kontraŭhipertensaj agentoj en pacientoj kun severa hipertensio, ŝajnas esti provita en la homo. Minoxidil estas prodruto ne aktiva en vitro sed metaboligas en la hepato la aktivan molekulon, minoxidil NO-sulfato (McCall et al., 1983). Montriĝis, ke minoxidil-sulfato havas la propraĵojn de K+ kanalo malfermilo. Minoxidil bone ensorbas, ambaŭ de la gastrointestina vojo kaj transderme, sed ĝia biotransformado al la aktiva metabolito ne estis taksita ĉe homo. La drogo havas duonan vivon en plasmo de 3 ĝis 4 h, sed la daŭro de ĝiaj vaskulaj efikoj estas 24 h aŭ eĉ pli longa.
En duobla blinda provo, minoxidil estis donita al 33-pacientoj kun neŭrogena kaj / aŭ arteria senpoveco kaj kompare kun placebo (lubrika ĝelo) kaj nitroglicerino (2.5 g da 10% ungvento). Minoxidil estis aplikita sur la glansa peniso kiel 1 ml de solvo 2%. Minoxidil estis supera al placebo kaj nitroglicerino en kreskanta penideca rigideco, kaj oni sugestis ke la drogo estu konsiderata por longtempa traktado de organika senpoveco (Cavallini, 1991, 1994).
La ĉefaj kromefikoj de la drogo, uzataj en la kuracado de hipertensio, estas reteno de fluida kaj salo, kardiovaskulaj efikoj sekundaraj al barorefleksa aktivigo kaj hipertrikozo. Kromaj efikoj ne estis raportitaj kiam la drogo estas uzata por kuracado de ED, sed la spertoj estas limigitaj.
La principo de K+ kanala malfermo estas interesa, kaj la antaŭtempaj spertoj kun minoxidil ŝajnas promesplenaj, sed necesas pli kontrolitaj klinikaj provoj por konfirmi kaj taksi la efikecon kaj kromefikojn de la drogo en pacientoj kun ED.
5 Antagonistoj de α-Adrenoceptor.
a. Phentolamine.
Komencaj studoj kun buŝa fenolamino montris iom da sukceso en pacientoj kun nespecifaj erektilaj mankoj (Gwinup, 1988; Zorgniotti, 1992, 1994; Zorgnotti kaj Lizza, 1994).Zorgniotti (1992) konsiderata ne-kuraca, "postulo" administrado de fentolamino promesplena maniero por traktado de senpoveco. Becker et al. (1998) elfaris duoble blindan placebo-kontrolitan teston kun 20, 40, kaj 60 mg de parola phentolamine en pacientoj kun ED kaj alta probablo de organogena etiologio kaj trovis la drogon avantaĝe. Ne estis gravaj komplikaĵoj, sed iuj cirkulaj kromefikoj estis viditaj post 60 mg.
Laŭ lernolibroj (Hoffman kaj Lefkowitz, 1996), uzo de fentolaminoj povas esti asociita kun konsiderinda risko cardiaca, produktante hipotension, takikardion, korajn arritmiojn kaj iskemiajn korajn eventojn. Ĉi tiuj agoj tamen rilatas al intravena uzado de la drogo. Buŝa fenolamina, en dozo ĝis 150 mg, ŝajnas havi moderajn bonvalorajn hemodinamikajn baldaŭajn efikojn en pacientoj kun kongesta korinsuficienco (Gould and Reddy, 1979; Schreiber et al., 1979). En la dozo bezonata por plifortigi erektilajn respondojn (20-40 mg), malmultaj adversaj kardiovaskulaj efikoj estis observitaj (Goldstein, 2000; Goldstein et al., 2001).
Goldstein (2000) kaj Goldstein et al. (2001) reviziis spertojn kun buŝa fenolamina en ED kaj raportis la rezultojn de grandaj multicentraj placebo-kontrolitaj pivotaj fazaj III-klinikaj provoj. La mezuma ŝanĝo de la erektila funkcio kiel taksis kalkuloj de erektila funkcio estis signife pli alta post la uzo de aktiva drogo (40 mg kaj 80 mg) kompare kun placebo. De tri al kvar fojoj, ke multaj pacientoj ricevantaj fenolaminon raportis esti kontentaj aŭ tre kontentaj kompare kun tiuj ricevantaj placebo. Je dozo de 40 kaj 80 mg respektive 55 kaj 59% de viroj atingis vaginan penetradon per 51 kaj 53% atingante penetron sur 75% de provoj. La korekto de ED aŭ plibonigo al malpli severa kategorio de misfunkcio spertis 53% de viroj kun 80-mg-dozo kaj 40% kun 40-mg-dozo de fentolamina. Ĉiuj tendencoj de respondo estis samaj, sendepende de ia konvena medikamento. Ne estis severaj adversaj eventoj. La plej oftaj kromefikoj observitaj estis nasa kongesto (10%), kapdoloro (3%), kapturno (3%) kaj takikardio (3%). Goldstein (2000) kajGoldstein et al. (2000) konkludis, ke phentolamine estas sekura, bone tolerita kaj efika por la traktado de ED. Ĉu phentolamine estas konkurenca alternativo al aliaj parolaj traktadoj de ED devas pruvi en komparaj klinikaj provoj.
b. Yohimbine.
Yohimbine estas farmacologie bone karakterizita α2-AR antagonisto uzata de pli ol unu jarcento en kuracado de ED (Morales, 2000b). La drogo estas relative selektema por α2-ARoj, kaj eĉ se aliaj agoj estas pruvitaj (Goldberg kaj Robertson, 1983), ĉi tiuj povas pruvi nur en koncentriĝoj, kiuj plej verŝajne ne eblas en la homo. La loko de agado de yohimbine kiel por-erektila agento estas probable ne periferia, ĉar la superreganta subtipo de α-ARs en penila erektila histo estas de α.1-tipo (Andersson, 1993) kaj intracavernosa injekto de alia pli potenca α2-AR antagonisto, verkoxan, ne produktis penilan erekton en homo (Brindley, 1986). En normalaj sanaj volontuloj, Danjou et al. (1988) trovis ke intravena infuzaĵo de yohimbine havis neniujn erektogenajn efikojn, kio ne ekskludas ke parole administrita yohimbine povus esti efika. La plasma duonvivo de yohimbine estis trovita 0.6 h (Owen kaj aliaj, 1987), dum la plasmaj NA-kreskantaj efikoj de la drogo daŭris 12 h (Galitzky et al., 1990). Ĉi tiu diskreteco povus esti klarigita per la ĉeesto de aktiva metabolito (Owen kaj aliaj, 1987).
La efikoj de yohimbine estis esploritaj en kontrolitaj provoj sur pacientoj kun organika (Morales et al., 1987), psikogena (Reid et al., 1987), kaj miksita (Riley et al., 1989; Susset et al., 1989) etiologio al ilia senpoveco. En organike senpotencaj pacientoj, marĝenaj efikoj de la drogo pruviĝis, t.e., 43% respondis (kompleta aŭ parta respondo) al yohimbine kaj 28% al placebo (diferenco ne signifa) (Morales et al., 1987). En studoj kun la sama dezajno, similaj figuroj estis akiritaj en pacientoj kun psikogena senpoveco, kvankam ĉi-foje la diferenco inter aktiva kuracado kaj placebo estis signifa (Morales et al., 1987; Reid et al., 1987). Pozitivaj respondoj en pacientoj kun senpoveco de miksitaj etiologioj estis raportitaj en proksimume unu triono de la kazoj (Riley et al., 1989; Susset et al., 1989).
Duobla blinda studo pri 62-pacientoj kun senpoveco, kie la efikeco de yohimbina ungvento administrita surloke sur la peniso komparis kun tiu de placebo, sugestis pozitivajn rezultojn en subgrupo de pacientoj (Turchi et al., 1992), sed en la totala loĝantaro, neniuj signifaj efikoj estis trovitaj.
Alta dozo yohimbine (36 mg tage) estis trovita havi neniun pozitivan efikon en potenciala, hazarda, kontrolita duobla blindulo, interkruta studo de 29-pacientoj kun miksita tipo ED (Kunelius et al., 1997). Alia duoble blinda placebo-kontrolita studo de 86-pacientoj sen klare detekteblaj organikaj aŭ psikologiaj kaŭzoj (Vogt et al., 1997) rivelis ke yohimbine estis signife pli efika ol placebo (71 kontraŭ 45%) koncerne respondan indicon.
En hazarda, duobla blinda, placebo-kontrolita studo, Montorsi et al. (1994) trovis, ke kombina traktado kun yohimbine kaj trazodono estis pli efika ol placebo por kuracado de psikogena senpoveco. Meta-analizoj pruvis, ke yohimbine estas supera al placebo en la traktado de ED (Carey kaj Johnson, 1996;Ernst kaj Pittler, 1998).
Jacobsen (1992) trovita en piloto-studo, ke ok el naŭ pacientoj kun senpoveco asociitaj kun antidepresiva traktado kun la blokado de serotonina reaperado, fluoxetino, respondis favore al parola yohimbine. Potenco de yohimbine-efikoj fare de la antagonisma ricevilo de opioido naltreksono pruviĝis (Charney kaj Heninger, 1986).
La raportitaj kromefikoj de yohimbine, uzataj por aliaj celoj de ED, inkluzivas pliigojn de kora ritmo kaj sangopremo, ortostatika hipotensio, maltrankvilo, agitado kaj maniaj reagoj (Charney et al., 1982, 1983; Prezo kaj aliaj, 1984). La kromefikoj observitaj en pacientoj kun ED kutime estas mildaj (Morales, 2000b).
Ne eblas ekskludi, ke parole administrita yohimbine povas havi efikan efikon en iuj pacientoj kun ED. La konfliktantaj rezultoj haveblaj povas esti atribuitaj al diferencoj en drogoj, elektoj de pacientoj kaj difinoj de pozitiva respondo. Tamen ĝenerale disponeblaj rezultoj de kuracado ne impresas (Morales, 2000b).
6 Antagonistoj de opioidaj riceviloj
Estas bone dokumentite, ke kronika injekto de opioidoj povas konduki al malpliigita libido kaj senpoveco (Parr, 1976; Crowley kaj Simpson, 1978; Mirin et al., 1980; Abs et al., 2000), eble pro hipogonadotropa hipogonadismo (Mirin et al., 1980; Abs et al., 2000). Supozante, ke endogenaj opioidoj povas esti implikitaj en seksa misfunkcio, oni sugestis, ke opioidaj antagonistoj estas efikaj kiel kuracado (Fabbri et al., 1989; Billington et al., 1990). En anestezitaj katoj, naloxono kaŭzis erektojn (Domer et al. (1988)Kaj oni sugestis, ke la erekto povus ŝuldiĝi aŭ al ŝanĝitaj niveloj de hormonoj liberigitaj de la centra nerva sistemo aŭ al forigo de refleksa inhibitora tono en la medolo spinal aŭ sakraj parasimpataj ganglioj. Interese, naloxono povas potencigi la erektilajn efikojn de apomorfino en ratoj (Berendsen kaj Gower, 1986).
Intraŭna naloxono estis trovita neniun efikon al ekscitiĝo en normalaj subjektojGoldstein kaj Hansteen, 1977). Naltreksono havas efikojn similajn al tiuj de naloxono, sed povas esti donita parole kaj havas pli altan potencon kaj pli longan daŭron de agado (24-72 h) ol naloxono. Ĝi estas bone sorbita de la gastrointestina vojo sed estas submetita al vasta unua-pasa metabolo, metaboligita en la hepato kaj reciklita de enterohepata cirkulado. La ĉefa metabolito de naltreksono, 6-β-naltrexona, ankaŭ havas antagoniston de opioidaj riceviloj kaj probable kontribuas al la efikoj de naltreksono.
En malferma pilota studo, Goldstein (1986) ĝi trovis ke naltrexona (25-50 mg / tago) restarigis erektilan funkcion en ses el sep viroj kun "idiopatia" ED. En unuopa blinda hazarda studo, Fabbri et al. (1989) komparis naltreksonon kun placebo en 30-viroj kun idiopatia erektila senpoveco. Estis trovite, ke la seksa agado plibonigis en 11 de la pacientoj traktitaj kun naltreksono kun 15, dum placebo ne havis signifajn efikojn; libido ne estis tuŝita kaj ne estis kromefikoj. Ĝenerale, la adversaj efikoj de naltreksono estas transiraj kaj mildaj, sed hepatokelaj vundoj povas esti produktitaj kun altaj dozoj.
En hazarda, kontrolita placebo, duobla blinda piloto-studo de 20-pacientoj kun idiopatia, nevaskula, ne-neŭrogena ED, van Ahlen et al. (1995) trovis neniun signifan efikon al libido aŭ ofteco de sekskuniĝo, sed fruaj matenaj erektoj pliiĝis signife.
Pliigita inhibicio de opioidaj peptidoj ne povas esti ekskludita kiel kontribuanta faktoro en neorganika erektila fiasko kaj ke naltreksona terapio en ĉi tiuj kazoj povas esti utila terapia agento. Tamen mankas bone kontrolitaj studoj, kiuj konfirmas ĉi tion.
7 Agonistoj de Dopamina Receptoro.
Estas bone konstatite ke dopaminergiaj mekanismoj povus esti implikitaj en la regulado de vira seksa konduto en bestoj (Bitran kaj Hull, 1987; Foreman and Hall, 1987). Kiel diskutite antaŭe, apomorfina, agonisto de la dopamina ricevilo, kiu stimulas ambaŭ dopaminon D1 kaj D2 riceviloj, pruviĝis indukti pene erekton ĉe ratoj (Mogilnicka kaj Klimek, 1977; Benassi-Benelli et al., 1979) same kiel en normala (Lal et al., 1984) kaj senpova (Lal et al., 1987, 1989) viroj. l-Dopa ankaŭ povas stimuli erektiĝon en pacientoj kun Parkinson-malsano (Vogel kaj Schiffter, 1983). Oni sugestis, ke dopamina D2 ricevilo stimulilo povas indukti pene erekton ĉe ratoj, dum aktivigo de D1 riceviloj havas la kontraŭan efikon (Zarrindast et al., 1992). En simioj de ruso, quinelorano, dopamina D2 ricevilo agonisto, produktis penilan erekton (Pomerantz, 1991), favorante la vidon ke D2ricevilo stimulo gravas por ĉi tiu respondo. Ĉi tio eble okazas ankaŭ en homo (Lal et al., 1989). Tamen, klinikaj provoj kun la selektema D2 receptoro agonisto, quinelorano, estis ĉesigita antaŭtempe antaŭ ol oni povis taksi ĝian efikecon.
a. Injektita Apomorfino.
Lal et al. (1984) montris en duobla blinda studo placebo kontrolita sur sanaj volontuloj, ke apomorfina injektita subkutane (0.25-0.75 mg) kapablis indukti erekton. Ĉi tio estis konfirmita de Danjou et al. (1988), montrante ke apomorfina induktita erekto kaj potencigita la erekto induktita de vida erotika stimulado. Ne estis pliigo de la libido, kiu konsentis pri antaŭaj observaĵoj (Julien kaj Pli, 1984). En 28-pacientoj kun senpoveco, Lal et al. (1989) konstatis, ke 17 respondis kun erekto post subkutana apomorfino (0.25-1.0 g); neniu erekto disvolviĝis post placebo. Segraves et al. (1991) ankaŭ administris apomorfina subkutane (0.25-1.0 g) al viroj 12 kun psikogena senpoveco en studo de duobla blinda kaj placebo-kontrolita. Ili trovis dozon rilatan kreskon en maksimuma pera cirkonferenco. Erekto superanta 1 cm estis akirita en 11 de la 12-pacientoj.
Ne eblas ekskludi, ke subgrupo de senpotencaj pacientoj povas havi difekton de centraj dopaminergiaj funkcioj kaj ke la principo de dopamina ricevilo-stimulado povas esti uzata ne nur diagnoze, sed ankaŭ terapie. La terapia potencialo de subkutana apomorfino ŝajnas esti limigita precipe pro ofte okazantaj kromefikoj. Altaj dozoj (t.e., ĝis 5-6 mg en plenkreskaj pacientoj) povas kaŭzi spirajn deprimojn, kaj en la malalta doza gamo (0.25-0.75 mg) kie efikoj sur penila erekto povas esti montritaj, emesis, bostezas, endormiĝas, traira naŭzo, laciĝo, fluso kaj kapturno (Lal et al., 1984; Segraves et al., 1991) povas okazi. Krome, apomorfino ne efikas parole kaj havas mallongan agadon. Lal et al. (1987) rimarkis, ke nerespondantoj, sed ne respondantoj, spertis kromefikojn. Tamen, apomorfina administrita subkutane ne ŝajnas akceptebla efiko / kromefiko.
b. Parola Apomorfino.
Heaton kaj kunlaborantoj (1995) raportis, ke apomorfino, absorbita tra la buŝa mukozo funkcios kiel erektogena agento. En 12-senpotencaj pacientoj kun provita erektila potencialo sed kun neniu dokumentebla organika malsano, 3 aŭ 4-mg da apomorfina en sublingva kontrolita liberiga formo produktis signife daŭrajn erektojn en 67% sen adversaj efikoj.
Ĉi tiuj rezultoj estis plejparte konfirmitaj en randomigitaj duoblaj blindulaj studoj (Padma-Nathan et al., 1999; Dula kaj aliaj, 2000). En la studo dePadma-Nathan et al. (1999), oni do esploris dozon de 2, 4, 5, kaj 6 mg, kun optimumaj efikoj (plej bona efiko kaj malpli kromefikoj) akiritaj kun 4 mg (apomorfina 58.1% kontraŭ placebo 36.6%). La apero de naŭzo (ne severa) kun 4 mg estis 21.4%. Similaj rezultoj estis akiritaj en du hazardigitaj duoblaj blindulaj studoj inkluzive de 977-pacientoj kun hipertensio (Lewis et al., 1999).
Vastaj klinikaj spertoj kun sublingva apomorfina 2 kaj 3 mg lastatempe kondukis al aprobo por klinika uzo en pluraj landoj. Informoj haveblaj (Heaton, 2000) sugestas, ke sublingva apomorfino estas efika kaj akceptebla alternativo por pacientoj kun ED.
8 Trazodono.
Trazodono estas "atipika" antidepresiva agento, kemie kaj farmakologie diferenca de aliaj nuntempe disponeblaj kontraŭpremantoj (Haria et al., 1994). La drogo selektive inhibicias centran 5-HT-konsumadon kaj pliigas la turnon de cerba dopamino, sed ne malhelpas la ekstercentran reakiron de NA (Georgotas et al., 1982). Trazodono ankaŭ pruviĝis bloki receptorojn por 5-HT kaj dopamino, dum ĝia ĉefa metabolito, m-CCP, havas agonisman agadon ĉe 5-HT2C riceviloj (Monsma et al., 1993). Ĉi tiu metabolito induktas erekton ĉe ratoj kaj selektive pliigas la spontanean pafon de la kavernaj nervoj (Steers and de Groat, 1989). La maniero de agado de trazodono en depresio ne estas plene komprenata; ĝi havas markitan sedativan agon. Trazodono havas seruman duonvivon de ĉirkaŭ 6 h kaj estas vaste metaboligita (Haria et al., 1994).
Trazodono kaj ĝia ĉefa metabolito montriĝis, ke ili havas α-AR blokantan efikon en izolitaj homaj kavernaj histoj (Blanco kaj Azadzoi, 1987; Saenz de Tejada et al., 1991b). Krege et al. (2000) montris trazodonon havi altan al moderan afinecon por homa α1- kaj α2-ARoj respektive, kaj ke la drogo ne diskriminaciis inter subtipoj de α1- kaj α2-ARoj. La aktiva metabolito, m-CCP, ŝajnis havi neniujn signifajn periferiajn efikojn.
Parole administrita trazodono estis asociita kun priapismo en potencaj viroj (Azadzoi et al., 1990) Kaj kun pliigita nokta erektila aktiveco en sanaj volontuloj (Saenz de Tejada et al., 1991b). Kiam injektita intrakaverne al pacientoj kun senpoveco, trazodono kaŭzis tumeskencon sed ne plenan erekton (Azadzoi et al., 1990). Intracavernosal-trazodono agis kiel α-AR-antagonisto sed ne efikis kiel papaverino aŭ kombinaĵo de papaverino kaj fentolamino (Azadzoi et al., 1990). Oni raportis pozitivan klinikan sperton kun la drogo (Lance et al., 1995). Tamen, en duoblaj blindaj kontrolitaj placebo ĉe pacientoj kun malsama etiologio de ilia ED, neniu efiko de trazodona (150-200 mg / tago) povus esti pruvita (Meinhardt et al., 1997; Enzlin et al., 2000).
Eĉ se la informoj de hazardaj kontrolitaj klinikaj provoj ne subtenas la vidon, ke trazodono estas efika kuracado por plej multaj viroj kun ED, la drogo povas esti alternativo en iuj maltrankvilaj aŭ deprimitaj viroj.
9 Agonistoj de Melanocortina Receptoro.
Melanotan II estas cikla neelektita agonisto de la melanocortina receptoro kaj injektita subkutane, estis trovita potenca iniciatinto de penila erektado ĉe viroj kun neorganika ED (Wessels et al., 1998, 2000). Tamen flaki / plilongigi kaj en iuj kazoj severa naŭzo kaj vomado limigis ĝian uzon. Tamen, la principo de agonismo de melanocortina receptoro kun subtipaj selektemaj drogoj estas nova kaj eble utila terapia eblo.
V. Konkludoj
Oni rekonas la gravan rolon de la centra nerva sistemo por erektilaj mekanismoj. La spina kaj supraspina regulado de la erektila procezo implikas plurajn dissendilojn, inkluzive de dopamino, serotonino, noradrenalino, nitrica rusto kaj peptidoj, kiel oksitocino kaj ACTH / α-MSH, sed estas ankoraŭ nur parte konata. Detala scio pri ĉi tiuj sistemoj estos grava en la malkovro de novaj farmakologiaj agentoj por kuracado de ED. Eĉ se esplorado koncentriĝis ĉefe sur la ekstercentraj vojoj de erekto kaj kaŭzis agnoskon de ĉefe organika bazo por ED, la malsamaj paŝoj implikitaj en neŭrotransmisio, impulsa disvastiĝo kaj intracelula transdono de neŭralaj signaloj en pene glataj muskoloj bezonas plian esploron. Daŭrigitaj studoj de interagoj inter malsamaj dissendiloj / moduliloj eble estas la bazo por novaj kombinaĵaj terapioj. Pliigita scio pri ŝanĝoj de penaj histoj asociitaj kun ED povas konduki al pliigita kompreno de patogenetikaj mekanismoj kaj al antaŭzorgo de la malordo.
Dankojn
Ĉi tiu studo estis subtenita de la Sveda Medicina Esplora Konsilio (Grant 6837), kaj la Medicina Fakultato, Universitato de Lund.
Piednotoj
↵1 Adreso por korespondado: K.-E. Andersson, Sekcio de Klinika Farmakologio, Lund University Hospital, S-22185 Lund, Svedio. Retpoŝto: [retpoŝte protektita]
- Mallongigoj
- ED
- erectile disfunción
- ACTH
- adrenocorticotropa hormono
- α-MSH
- stimulanta hormono α-melanocita
- AR
- adrenoceptor
- cGK
- cikla GMP-dependa proteino kinase
- CGRP
- Peptido rilata al geno calcitonina
- NO
- nitra rusto
- NOS
- nitro-rida sintakso
- eNOS
- endotelia NOS
- iNOS
- nedifinebla NOS
- nNOS
- neuronal NOS
- ET
- endotelino
- GABA
- γ-aminobutirika acido
- GC
- gajnlyl cyclase
- HO
- heme oksigenase
- 5-HT
- 5-hydroxytryptamine, serotonina
- IP3
- inositol 1,4,5-trisfosfato
- KATP
- adenosina trifosfato-dependa K-kanalo
- KCa
- kalcio-dependa K-kanalo
- MLC20
- reguliga malpeza ĉena subunuo de miozino
- MLCK
- mioosina malpeza ĉeno kinase
- MPOA
- meza preoptika areo
- NA
- noradrenalina
- NANC
- nonadrenergic, noncololinergic
- l-NOMO
- NG-nitro-l-argina metila estero
- m-CPP
- 1- (3-klorofenil) -piperazino
- NMDA
- N-metil-d-asparto
- PDE
- fosfodiesterazo
- PVN
- paraventricula kerno
- PG
- prostaglandino
- PHM
- peptida histidina metionino
- sGC
- solvebla guanylyl cyclase
- SNO-Glu
- S-nitrosoglutathione
- TFMPP
- N-trifluorometilfenil-piperazino
- TX
- tromboxano
- VIP
- vasoaktiva intesta polipeptido
- YC-1
- 3- (5′-hydroxymethyl-2′-fururyl) -1-benzylindazole
Referencoj
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
;