Fadok JP, Darvas M, Dickerson TMK, Palmiter RD
(2010) PLOS ONE 5 (9): e12751. doi: 10.1371 / journal.pone.0012751
Jonathan P. Fadok1,2, Martin Darvas2, Tavis MK Dickerson2, Richard D. Palmiter2
Diplomiĝinta Programo 1 en Neurobiologio kaj Konduto, Universitato de Vaŝingtono, Seatlo, Vaŝingtono, Usono,
Sekcio pri Biokemio de 2 kaj Medicina Instituto Howard Hughes, Universitato de Vaŝingtono, Seatlo, Vaŝingtono, Usono.
La neurotransmisoro dopamina (DA) estas esenca por lernado en pavloviana timkondiĉo paradigmo konata kiel tim-potencigita ekprospero (FPS). Musoj malhavantaj la kapablon sintezi DA malsukcesas lerni la asocion inter la kondiĉita stimulo kaj la timema induktado. Antaŭe, ni pruvis, ke restarigo de DA-sintezo al neŭronoj de la ventrala tegmenta areo (VTA) estis sufiĉa por restarigi FPS. Ĉi tie, ni uzis cel-selekteman viralan restarigan aliron por determini, kiuj mezocorticolimbaj cerbaj regionoj ricevantaj DA-signaladon de la VTA postulas DA por FPS. Ni pruvas, ke restarigo de DA-sintezo al ambaŭ la bazolateral amigdala (BLA) kaj kerno accumbens (NAc) necesas por longtempa memoro de FPS. Ĉi tiuj datumoj liveras kernan komprenon pri la dopamina-dependa cirkvito implikita en la formado de timo-rilata memoro.
Enkonduko
DA estas sintezita de neŭronoj en diskretaj kernoj ene de la cerbo, inkluzive de la hipotalamo, olfakva bulbo kaj ventra mezkerno [1]. DA neŭronoj en la VTA de la ventra mez-cerba projekto al limfaj cerbaj areoj, kiuj estas gravaj por timkondiĉo, kiel ekzemple la antaŭfrontal-kortekso, hipokampo, amigdala, kaj NAc [1], [2], [3]. Konstanta kun rolo de DA en timkondiĉo, la pafo-indico de DA-neŭronoj estas ŝanĝita per timo-induktaj stimuloj same kiel klaŭnoj, kiuj antaŭdiras aversajn rezultojn [4], [5], [6]. Plue, en respondo al timemaj stimuloj aŭ streĉaj situacioj, DA-niveloj pliiĝas en pluraj limbaj cerbaj regionoj [7], [8], [9], [10] kaj farmakologiaj kaj genetikaj manipuladoj de DA-funkcio povas malaprobi lernadon en timaj kondiĉaj paradigmoj [11], [12], [13], [14].
En Pavloviana timkonduto, neŭtrala kondiĉita stimulo, kiel lumo, estas parigita kun avara senkondiĉa stimulo, kiel piedfingro. Post trejnado, prezento de la kondiĉita stimulo sole provokas timajn respondojn [3]. FPS estas ofte dungita Pavloviana timkonduta paradigmo, en kiu oni lernas lernadon per kaŝe akiritaj pliigoj en la akustika ekprospero [15]. Ni antaŭe pruvis, ke DA-neŭronoj en la VTA sufiĉas por lernado en FPS-paradigmo [12]. Plue, ni pruvis, ke DA en la BLA sufiĉas por produkti mallongperspektivan memoron (STM), sed ne longtempan memoron (LTM), de la cue-shock-asocio. El la ceteraj celoj de VTA DA neŭronoj, la NAc ricevas la plej grandan sennervon kaj tial estis ĉefa kandidata loko por la formado de LTM por FPS [2].
Granda literaturo subtenas rolon por DA ene de la NAc por asociaj lernadaj procezoj en rekompenc-bazitaj paradigmoj [16]. Nuntempe ne klaras, ĉu DA en la NAc ankaŭ gravas por lernado en Pavloviana timkondiĉo. Tamen studoj montris, ke DA-niveloj pliiĝas en la NAc en respondo al timemaj stimuloj kaj prognozaj indikoj [10]. Plue, la NAc estas multe innervita de la BLA [16], [17], kerno esenca por timkondiĉo, kaj DA faciligas neuronal funkcion en la NAc kaj BLA [18], [19], [20], [21 ]. Tial eblas ke konektebleco inter BLA kaj NAc, kaj DA-signalado en ambaŭ de ĉi tiuj regionoj, estas bezonata por Pavloviana timkondiĉo.
Por determini, ĉu DA estas necesa en la NAc kaj BLA por LTM en Pavloviana timkondiĉo, ni uzis uzon de musa modelo de dopamina-deficita (DD), kiu mankas la kapablon sintezi DA pro enmeto de loxP-flankita transskriba / translacia halto kasedo en la geno Tyrosine hydroxylase (Thfs) [22]. En ĉeesto de Cre recombinase, DA-signalado povas esti selektive restarigita al specifaj celregionoj per reaktivigo de la alelo Thfs per la forigo de la halteja kasedo. Ni uzis retrograde trafikitan viruson esprimantan Cre recombinase por selektive restarigi DA ĉu al la NAc sole, nek al la NAc kaj BLA. Niaj rezultoj pruvas, ke DA en la NAc kaj BLA sufiĉas por establi LTM por FPS.
rezultoj
Restarigo de TH en Virally-Savitaj DD-Musoj
Por determini kie en la cerbo DA estas necesa por la formado de LTM por FPS, DA-funkcio estis restarigita en DD-musoj per injektoj de CAV2-Cre recombinase. Ĉi tiu viruso selektas infektas neŭronojn kaj estas transportata retrograde de la loko de injekto [23]. Se injektita en celan kernon de DA-neŭronoj en DD-musoj, ĉi tiu viruso estos trafita reen al DA-neŭronoj de la ventrala mezkerno, kie ĝi elĉerpas la flosan haltan kasedon, tiel reaktivigante la genon Th, restarigante TH-produktadon, kaj permesante DA-produktadon nur al la elektitaj celoj [22]. Ni uzis ĉi tiun teknikon en du apartaj kohortoj de musoj. Ĉar la NAc estas la plej granda celo de DA-neŭronoj de la VTA [2], ni hipotezis, ke ĉi tiu kerno eble estas kritika por la formado de LTM por FPS; sekve, bilateralaj injektoj de CAV2-Cre estis faritaj en la NAc en unu kohorto. Ni ankaŭ testis la hipotezon, ke DA eble estos postulata en multoblaj celoj de la VTA por LTM. Por testi ĉi tion, bilateralaj injektoj estis ambaŭ en la NAc kaj BLA de DD-musoj.
Immunohistokemio estis uzita por konfirmi la restarigon de TH-funkcio en virin-injektitaj DD-musoj (Figuro 1). Kiel atendite, estis forta signalo por TH en la NAc de kontrolaj musoj, kiuj ko-lokalizis kun la DA-transportilo (DAT) (Figuro 1A-D). TH ankaŭ estis detektita en la BLA de kontrolaj musoj (Figuro 1E); tamen, DAT-imunoreaktiveco estis tre malalta en la BLA kaj tial ne estas montrita. Immunohistokemio ankaŭ estis farita sur cerba histo de ne-injektitaj DD-musoj (Figuro 1 F – J). Ne estis detektebla TH-signalo en la NAc (Figuro 1F, G), tamen DAT-makulado ĉeestis (Figuro 1H, I). La BLA de DD-musoj ankaŭ plejparte malhavis de TH-makulado (Figuro 1J).
figuro 1
Selektema restarigo de TH en viral-savitaj DD-musoj.
Immunohistokemio de NAc-injektitaj DD-musoj montris, ke TH estis restarigita en granda parto de la NAc (Figuro 1K – N). Neniu detektebla TH estis observita en la BLA de NAc-injektitaj DD-musoj (Figuro 1O). Duobla rekupero al la NAc kaj BLA rezultigis fortikan signalon por TH en la NAc (Figuro 1P – S) kaj forta TH-signalo en la BLA (Figuro 1T). Ĉi tiuj datumoj pruvas, ke viral injekto de CAV2-Cre estis tre efika ĉe restarigo de TH-esprimo specifa al la cerbaj regionoj injektitaj.
Por konfirmi, ke viral resanigo de TH kondukis al restarigo de DA en injektitaj DD-musoj, ni kvantigis DA, DA-metabolitojn kaj norepinefrinon uzante altan rendimentan likvan kromatografion (HPLC; Tablo 1). Por ĉi tiu eksperimento, ni realigis savadon en la NAc aŭ la amigdala por ankaŭ determini ĉu TH-rekupero en unu celo de DA-projekcioj influus DA-nivelojn en alia, ne-injektita regiono. Ni trovis, ke dopamin-elĉerpitaj DD-musoj havis 0.51% de kontrolaj DA-niveloj en la NAc kaj 1.39% de kontrolaj niveloj en la amigdala. NAc-savitaj DD-musoj havis DA-nivelojn, kiuj estis 34.0% de kontrolo en la NAc; tamen DA-niveloj en la amigdala estis samaj al ne-injektitaj DD-niveloj (1.57%). Amigdala-savitaj DD-musoj havis DA-nivelojn en la amigdala, kiuj estis 38.4% de kontrolo, tamen DA-niveloj en la NAc estis samaj kiel ne-savitaj DD-niveloj (0.46%). Ĉi tiuj rezultoj pruvas, ke virus-mediaciita reago de TH kondukas al levitaj DA-niveloj en injektitaj celaj regionoj de DD-musoj.
Plue, injekto de virus en la NAc aŭ amigdala ne kondukis al altigo de DA-niveloj en la alia celo. Finfine, ĉar TH estas esprimita en noradrenergiaj neŭronoj de DD-musoj [24], [25], ni atribuis la malgrandan kvanton de TH vidita en IHC de la BLA en DD-musoj al noradrenergiaj axonoj. La ĉeesto de norepinefrino en la BLA de ne savitaj DD-musoj estis konfirmita per HPLC (Tablo 1).
tablo 1
HPLC Cuantificación de metabolitoj DA, NE, kaj DA.
Dopamina estas Bezonata en la NAc kaj BLA por Longtempa Memoro
Tim-potencigita ektimigo estas formo de pavlovia kondiĉado en kiu kondiĉigita stimulo ellogas pliiĝojn en la akustika surtimrespondo [15]. Por certigi, ke selektema restarigo de DA nur al la NAc, aŭ nur al la NAc kaj BLA, ne difektas la akustikan surprizan respondon mem, surprizaj respondkurboj estis generitaj por kontroloj kaj savis DD-musojn (Figuro 2A). Dudirekta ripeta analizo de varianco (RM ANOVA) malkaŝis signifan efikon de sona intenseco (F(4,172) = 37.1, p<0.01), sed neniu grupo per traktada interago. Perturboj de DA-funkcio ankaŭ povas kaŭzi diferencojn en sensmotora pordego, kiu povus difekti FPS [15], [26]. Por analizi sensmotoran pordegon, ĉiuj musoj estis testitaj je multoblaj niveloj en paradigmo de prepulsa inhibicio (PPI) (Figuro 2B). Estis signifa efiko de prepulsa intenseco (RM ANOVA F (2,86) = 57.79, p<0.01) sed neniu grupo per traktada interago. Ĉi tiuj rezultoj pruvas, ke la selektema savo de DA-signalado al la NAC, aŭ NAc kaj BLA, kaŭzita de niaj eksperimentaj manipuladoj ne ŝanĝis la akustikan surprizan respondon aŭ sensmotoran pordegon.Figuro 2 Restarigo de DA kaj al la NAc kaj BLA sufiĉas por LTM. por FPS. La musoj estis submetitaj al timkondiĉa paradigmo (Figuro 2C). Dum trejnado, musoj ricevis 30 provojn en kiuj 10-sec malpeza signalvorto estis parigita kun milda piedŝoko (0.5 sek, 0.2 mA). Mallongdaŭra memoro (STM) estis provita 10 minutojn post trejnado kaj LTM estis testita 24 horojn poste. Ne estis signifaj diferencoj inter grupoj antaŭ kondiĉado. Post trejnado, STM estis tute reestigita en DD-musoj kun restarigo al la NAc kaj BLA. STM en NAc-injektitaj DD-musoj estis difektita, tamen ĉi tiu efiko ne atingis signifon; tamen, ili havis signife malpli LTM ol kontrolmusoj (p<0.05; Bonferroni posttesto). LTM estis tute reestigita por kontroli nivelojn en DD-musoj injektitaj duflanke en kaj la NAc kaj BLA. Ne estis signifaj diferencoj inter grupoj en konduta reago al piedŝoko (Figuro 2D). Ĉi tiuj datumoj pruvas, ke DA en la NAc kaj BLA sufiĉas por faciligi LTM por FPS.
diskuto
DA estas pensita faciligi firmiĝon kaj la formadon de LTM en ŝlosilaj limaj cerbaj regionoj kiel la amigdala, NAc kaj hipokampo [27], [28], [29], kaj antaŭaj studoj sugestis rolon por DA en Pavloviana timkonduto [ 13]. Antaŭe, ni pruvis, ke DA estas kritika por stabiligi la spuron de memoro en FPS-paradigmo [12]. Plue, restarigo de DA-funkcio al la mezocorticolimbic-cirkvito devenanta de la VTA estis sufiĉa por restarigi STM kaj LTM por FPS, tamen restarigo de BLA nur restarigis STM [12]. Tamen, la lokoj de DA-agado necesa por formado de LTM en ĉi tiu speco de lernado estis nekonataj. Ĉi tie, ni pruvas, ke restarigo de DA-sintezo al la NAc kaj BLA sufiĉas por LTM por FPS. Ni ankaŭ trovas, ke restarigo de TH al DA-neŭronoj projektantaj al la NAc ne estis tiel efika por savi STM kiel BLA-restarigo [12], aŭ restarigo al kaj BLA kaj NAc. Ĉi tio sugestas, ke la NAc eble pli gravas por la formado de LTM ol STM.
Unu ebla misuzo de la viral-restariga aliro estas, ke DA-neŭronoj povus sendi kolonajn projekciojn al pli ol unu celo. Tiel, injekti viruson en la NAc povus restarigi TH, kaj tiel DA, al BLA. Niaj imunohistokemiaj rezultoj sugestas, ke la neŭronoj DA innervantaj la NAc estas aparta populacio de tiuj, kiuj malsanigas la BLA, ĉar injektante la viruson en unu cerba regiono plibonigis TH-makuladon nur en tiu regiono. La HPLC-rezultoj fortigas ĉi tiun argumenton ĉar DA niveloj estas levitaj en la NAc de NAc-savitaj DD-musoj kaj ne en la amigdala. Ĉi tiuj trovoj konformas al multnombraj studoj, kiuj esploris la heterogenecon de DA-neŭronoj bazitaj sur projekcia celo [30], [31], [32], [33].
La cirkvitoj kaj mekanismoj sub la bezono de DA en la NAc kaj BLA por Pavloviana timkondiĉo restas ne solvitaj. Kurioze, la BLA sendas projekciojn al la NAc [16], [34] kaj ĉi tiuj sinapsoj povas suferi longtempan potencon, ŝlosila ĉela korelacio de lernado kaj memoro [35]. Cetere, DA faciligas LTP en BLA kaj NAc [18], [21]. Tiel, dum Pavloviana timkondiĉo, eblas ke DA en la BLA faciligas glutamatergian piramidan ĉelan agadon [19], [20], [36], inkluzive de tiuj ĉeloj, kiuj projektas al la NAc [34], dum DA en la NAc faciligas LTP de BLA al NAc-sinapsoj, tiel antaŭenigante la formadon de LTM. Determini la precizan tempigon de DA-dependaj eventoj en la BLA kaj NAc por FPS plibonigos nian komprenon pri ĉi tiu procezo.
Materialoj kaj metodoj
Etika Komento
Ĉiuj musoj estis traktitaj laŭ gvidlinioj establitaj de la Nacia Institutoj pri Sano kaj proceduroj kun musoj estis aprobitaj de la Institucia Komitato pri Prizorgado kaj Uzado de la Universitato de Vaŝingtono (2183-02).
Bestoj kaj kuracadoj
DD-musoj estis generitaj kiel priskribite [22]. Mallonge, DD (Thfs / fs; DbhTh / +) musoj portas du neaktivajn tirosinajn hidroksilase (Th) alelojn, kiuj povas esti reaktivigitaj de Cre recombinase. DD-musoj havas unu nerompitan dopaminan β-hidroksilase (Dbh) alelon, kaj unu Dbh-alelon kun laŭcela enmeto de la geno Th por permesi normalan produktadon de norepinefrina [24], [25]. Kontrolaj bestoj portas almenaŭ unu nerompitan Th-alelon kaj unu sendifektan Dbh-alelon. Viraj kaj inaj musoj estis submetitaj al kondutisma testado inter la aĝoj de 2-6-monatoj. Ĉiuj musoj estis loĝigitaj sub 12 12 (malpeza: malluma) ciklo en temperatur-kontrolita medio kun manĝaĵo (5LJ5; PMI Feeds, Sankta Luiso, MO) kaj akvo havebla ad libitum. Ĉiuj kondutaj eksperimentoj estis farataj dum la luma ciklo. Ĉar DD-musoj estas severe hipofagaj, ili estis injektitaj ĉiutage (intraperitoneally) kun 3, 4-dihydroxy-L-fenylalanine (L-Dopa) je 50 mg / kg je volumo de 33 µl / g, komenciĝante proksimume post postnaska tago 10 [25]. Post viral-injekto, DD-musoj estis konservitaj per ĉiutagaj injektoj de L-Dopa ĝis ili povis manĝi adekvate sen plia traktado kun L-Dopa.
Viralaj Injektoj
Isoflurano (1.5-5%) - anestezitaj musoj estis enmetitaj en stereotipan instrumenton (David Kopf Instruments, Tujunga, CA). Por restarigo de Th-gena funkcio en la nukleaj akcentoj sole, rekombinanta CAV2-Cre-viruso (titolita ĉe 2.1 × 1012-eroj / ml) estis injektita bilateralmente (koordinatoj en mm: 1.7 anteriore al Bregma, 0.75 laterale al mezlinio, 4.75 ventral al Bregma; 0.5 µl / hemisfero) en DD kaj kontroli musojn. Por duobla restarigo de DA al la NAc kaj BLA, CAV2-Cre-viruso estis injektita bilateralmente en la NAc, kiel supre, kaj la BLA (koordinatoj en mm: 1.5 posta al Bregma, 3.25 laterala al mezlinio, 5 ventral al Bregma; 0.5 µl / hemisfero) en DD kaj regas musojn. Detala priskribo de ĉi tiu viral-vektoro estis eldonita [22]. Virusoj estis injektitaj dum 10-min-periodo uzante 32-mezurilo-siringa nadlo (Hamilton, Reno, NV) ligita al mikroinfuza bombo (WPI, Sarasota, FL). Kontrolaj musoj de NAc sole kaj duoblaj savaj kohortoj estis kompilitaj en unu grupon kaj ne diferencis en ia konduta parametro.
aparato
Sono-mildigaj startaj ĉambroj (SR-Lab, San Diego Instruments, San Diego, CA) estis uzataj por mezuri antaŭpuŝan inhibicion, ekfunkciigajn respondojn kaj timeman potencan ekprosperon, kiel priskribite [12]. La maksimuma amplekso de la respondo estis uzata por kalkuli antaŭpagan inhibicion, ekfunkciigajn respondojn, ektimigitan ektimon kaj ŝokan reaktivon. Sono niveloj estis kontrolitaj uzante voĉan nivelan legilon (RadioShack, Fort Worth, TX). Kalibra unuo estis uzata por certigi la integrecon de la legoplenaj respondaj legadoj (San Diego Instruments, San Diego, CA). 8-vata lumo estis muntita sur la malantaŭa muro de la komenca skatolo por uzi kiel stilon.
Komencaj respondaj kurboj
Post 5-min-kutima periodo, bestoj estis prezentitaj per 10-serio de provoj kun pliigaj voĉaj pulsaj niveloj: de nul, en kiu ne estis sono, al 105 dB, kun ITI de 30 sek. Ĉiuj voĉaj pulsoj estis 40 msec.
Antaŭ-pulsa inhibo
PPI estis mezurita kiel priskribita [12]. Mallonge, post kutima periodo, musoj estis prezentitaj kun 5, 40-msec, 120-dB, pulso-solaj provoj. Musoj tiam estis prezentitaj kun 50-provoj de aŭ ekkomenca puls-sola provo, unu el tri antaŭpumpaj provoj (5, 10, kaj 15-dB supra fono), aŭ nula provo en kiu ne estis akustika stimulo. Prepulsa inhibo estis kalkulita por ĉiu antaŭpula nivelo uzante la jenan formulon:% inhibicio = [(averaĝa ekkuro de respondo pri antaŭpruva provo / meza ekkuro de respondo ĉe puls-sola provo) × 100].
Timig-potenca ekprospero
Ĉiuj musoj estis provitaj uzante la 3-taga FPS-paradigmo kiel priskribite [12]. Mallonge, ĉe bazlinio, musoj ricevis pseŭdon-ordigitan serion de 20-provoj, dividitaj uniforme inter kvietaj kaj neniuj rektaj kondiĉoj. En tago 2, musoj ricevis 30-parigadojn (2 min mezume ITI) de la 10-seka lumturo kun 0.2-mA, 0.5-sek piedvesto. La musoj tiam estis enmetitaj en siajn hejmajn kaĝojn por 10-min antaŭ ol provi por mallongdaŭra memoro. En tago 3, LTM estis taksita. La sekva formulo estis uzata por kalkuli ektimigitan timon:% potenco = [(mezumo de respondoj pri provoj / mezumo de respondoj pri provoj ne-signo-1) × 100].
Immunohistoĥemio
Musa cerba histo prepariĝis por histologia analizo uzante normajn teknikojn, kiel priskribite [12]. Senpovaj flotaj koronaj sekcioj (30 µm) estis imunostanĝitaj kun kontraŭ-TH (1 2000, Millipore) kaj rataj kontraŭ-DAT (1 1000, Millipore) antikorpoj. Malĉefaj antikorpoj estis aŭ konjugaciitaj de Cy2- aŭ Cy3 (1 200, Jackson ImmunoResearch). Fotoj estis prenitaj kun gaja hela mikroskopo (Nikon).
Alt-efika likva kromatografio
Musoj estis eŭtanigitaj kun Beutanasio (250 mg / kg) kaj tiam oni forigis cerbon kaj metis sur glacian malvarman marmoran platon. Uzante musan cerban matricon (Aktivaj Sistemoj, Warrren, MI), 1-mm dikaj tranĉaĵoj estis prenitaj tra la NAc aŭ amigdala. Oni tiam prenis punktojn (1-mm-diametro), metis en 1.7 mL mikrocentrifugajn tubojn, kaj rapide frostiĝis en likva nitrogeno. Specimenoj estis konservitaj je −80 ° C ĝis ili estis ekspeditaj sur Seka Glacio al Neŭkemia Kerna Labo (Venderbilt University Center por Molekula Neŭroscienca Esploro) por analizo.
Statistikaj Analizo
Statistika analizo estis farita per GraphPad Prism-programaro (La Jolla, Kalifornio).
Dankojn
Ni dankas Larry Zweifel pro helpemaj komentoj pri la manuskripto, Glenda Froelick kaj Albert Quintana pro helpo pri histologio, kaj Valerie Wall por konservado de musaj kolonioj. Ni ankaŭ dankas D-ron Miguel Chillon (Vektora Produktada Unueco de CBATEG ĉe la Universitato Aŭtonoma de Barcelono) pro CAV2.
Piednotoj
Konkurantaj Interesoj: La aŭtoroj deklaris, ke ekzistas neniuj konkurencaj interesoj.
Financado: Ĉi tiun esploron parte subtenis la Medicina Instituto Howard Hughes, Servo pri Publika Sano, Premio pri Nacia Servo pri Esplorado, T32 GM07270, de la Nacia Instituto de Ĝeneralaj Medicinaj Sciencoj kaj NIH Nacia Mezlernejo de Ĝeneralaj Medicinaj Sciencoj 4 R25 GM 058501- 05. La financantoj ne havis rolon en studa projektado, kolekto kaj analizo de datumoj, decidado pri publikigo aŭ preparado de la manuskripto.
Referencoj
1 Bjorklund A, Dunnett SB. Dopaminaj neŭronaj sistemoj en la cerbo: ĝisdatigo. Tendencoj Neŭrosci. 2007; 30: 194 – 202. [PubMed]
2 Kampoj HL, Hjelmstad GO, Margolis EB, Nicola SM. Neŭralaj ventraj areaj neŭronoj en lernita apetita konduto kaj pozitiva plifortigo. Annu Rev Neurosci. 2007; 30: 289 – 316. [PubMed]
3 Maren S. Neurobiologio de Pavloviana timkondiĉo. Annu Rev Neurosci. 2001; 24: 897 – 931. [PubMed]
4 Brischoux F, Chakraborty S, Brierley DI, Ungless MA. Faza ekscitiĝo de dopaminaj neŭronoj en ventralaj VTA per malutilaj stimuloj. Proc Natl Acad Sci Usono A. 2009; 106: 4894 – 4899. [PMC senpaga artikolo] [PubMed]
5 Guarraci FA, Kapp BS. Elektrofisiologia karaktero de ventralaj tegmentaj areaj dopaminergiaj neŭronoj dum diferenca pavloviana timkondiĉo en la veka kuniklo. Behav Brain Res. 1999; 99: 169 – 179. [PubMed]
6 Joshua M, Adler A, Mitelman R, Vaadia E, Bergman H. Midbrain dopaminergic-neŭronoj kaj striaj kolinergiaj interneŭronoj kodas la diferencon inter rekompenco kaj aversaj okazaĵoj ĉe malsamaj epokoj de probabilistaj klasikaj kondiĉaj provoj. J Neŭroscio. 2008; 28: 11673 – 11684. [PubMed]
7 Abercrombie ED, Keefe KA, DiFrischia DS, Zigmond MJ. Malsamaj efikoj de streĉado sur senviva dopamina liberigo en striatum, nucleus accumbens, kaj media frontala kortekso. J Neurochem. 1989; 52: 1655 – 1658. [PubMed]
8 Inglis FM, Moghaddam B. Dopaminergia senviveco de la amigdala tre respondas al streso. J Neurochem. 1999; 72: 1088 – 1094. [PubMed]
9 Kalivas PW, Duffy P. Selektema aktivigo de dopamina transdono en la ŝelo de la kerno akuzita de streso. Cerbo Res. 1995; 675: 325 – 328. [PubMed]
10 Pezze MA, Heidbreder CA, Feldon J, Murphy CA. Selektema respondado de kerno kaj ŝelo dopamina al aversive kondiĉitaj kuntekstaj kaj diskretaj stimuloj. Neŭroscienco. 2001; 108: 91 – 102. [PubMed]
11 de Oliveira AR, Reimer AE, Brandao ML. Mekanismoj de dopamina D2-receptoro en la esprimo de kondiĉita timo. Farmacol Biochem Behav. 2006; 84: 102 – 111. [PubMed]
12 Fadok JP, Dickerson TM, Palmiter RD. Dopamino estas necesa por kaŝ-dependaj timaj kondiĉoj. J Neŭroscio. 2009; 29: 11089 – 11097. [PMC senpaga artikolo] [PubMed]
13 Pezze MA, Feldon J. Mezolimbaj dopaminergiaj vojoj en timkondiĉo. Prog Neurobiol. 2004; 74: 301 – 320. [PubMed]
14 Ponnusamy R, Nissim HA, Barad M. Sistema blokado de D2-similaj dopaminaj riceviloj faciligas estingon de kondiĉita timo en musoj. Lernu Mem. 2005; 12: 399 – 406. [PMC senpaga artikolo] [PubMed]
15 Koch M. La neurobiologio de startleno. Prog Neurobiol. 1999; 59: 107 – 128. [PubMed]
16 Sesack SR, Grace AA. Cortico-Basal Ganglia-rekompenca reto: mikrocirkvito. Neuropsikofarmakologio. 2010; 35: 27 – 47. [PMC senpaga artikolo] [PubMed]
17 McGaugh JL. La amigdala modulas la firmiĝon de memoroj de emocie vekantaj spertoj. Annu Rev Neurosci. 2004; 27: 1 – 28. [PubMed]
18 Bissiere S, Humeau Y, Luthi A. Dopamine pordas LTP-indukton en laterala amigdalo subpremante nutran antaŭenpuŝon. Nat Neurosci. 2003; 6: 587 – 592. [PubMed]
19 Kroner S, Rosenkranz JA, Grace AA, Barrionuevo G. Dopamina modulas la eksciteblecon de bazolateralaj amigdaj neŭronoj in vitro. J Neŭrofiziol. 2005; 93: 1598 – 1610. [PubMed]
20 Marowsky A, Yanagawa Y, Obata K, Vogt KE. Speciala subklaso de interneŭronoj mediacias dopaminergian faciligon de amigdala funkcio. Neŭrono. 2005; 48: 1025 – 1037. [PubMed]
21 Wolf ME, Sun X, Mangiavacchi S, Chao SZ. Psikomotoraj stimuliloj kaj neŭrona plasteco. Neŭrofarmakologio. 2004; 47 (Suppl 1): 61 – 79. [PubMed]
22 Hnasko TS, Perez FA, Scouras AD, Stoll EA, Gale SD, et al. Cre recombinase-mediaciita restarigo de nigrostriatala dopamino en dopamina-manka musoj inversigas hipofagion kaj bradikinezion. Proc Natl Acad Sci Usono A. 2006; 103: 8858 – 8863. [PMC senpaga artikolo] [PubMed]
23 Soudais C, Laplace-Builhe C, Kissa K, Kremer EJ. Preferenca transdono de neŭronoj per kanaj adenovirusaj vektoroj kaj ilia efika retrograda transporto en vivo. FASEB J. 2001; 15: 2283 – 2285. [PubMed]
24 Szczypka MS, Rainey MA, Kim DS, Alaynick WA, Marck BT, et al. Manĝa konduto en musoj kun dopamina deficito. Proc Natl Acad Sci Usono A. 1999; 96: 12138 – 12143. [PMC senpaga artikolo] [PubMed]
25 Zhou QY, Palmiter RD. Dopamina-mankoj musoj estas grave hipoaktivaj, adipsaj kaj afagaj. Ĉelo. 1995; 83: 1197 – 1209. [PubMed]
26 Swerdlow NR, Braff DL, Geyer MA. Bestaj modeloj de deficita sensimotora krado: kion ni scias, kion ni pensas, ke ni scias, kaj kion ni esperas scii baldaŭ. Behav Pharmacol. 2000; 11: 185 – 204. [PubMed]
27 LaLumiere RT, Nawar EM, McGaugh JL. Modulado de memoro-solidigo per la bazolateral amigdala aŭ nukleo accumbens-ŝelo postulas samtempan dopaminan receptoron aktivigi en ambaŭ cerbaj regionoj. Lernu Mem. 2005; 12: 296 – 301. [PMC senpaga artikolo] [PubMed]
28 Manago F, Castellano C, Oliverio A, Mele A, De Leonibus E. Rolo de subtipoj de dopaminaj riceviloj, D1-similaj kaj D2-similaj, ene de la subregionoj de kerno, akcentoj kaj ŝeloj, pri memoro-solidigo en la unu-prova inhibicia evitado. tasko. Lernu Mem. 2009; 16: 46 – 52. [PubMed]
29 Rossato JI, Bevilaqua LR, Izquierdo I, Medina JH, Cammarota M. Dopamine regas persiston de longtempa memora stokado. Scienco. 2009; 325: 1017 – 1020. [PubMed]
30 Lammel S, Hetzel A, Hackel O, Jones I, Liss B, et al. Unikaj ecoj de mesoprefrontalaj neŭronoj ene de duala mezokorticolimbia dopamina sistemo. Neŭrono. 2008; 57: 760 – 773. [PubMed]
31 Ford CP, Mark GP, Williams JT. Nemoveblaĵoj kaj opioida inhibicio de mezolimbaj dopaminaj neŭronoj varias laŭ la loko. J Neŭroscio. 2006; 26: 2788 – 2797. [PubMed]
32 Margolis EB, Lock H, Chefer VI, Shippenberg TS, Hjelmstad GO, et al. Kappa-opioidoj kontrolas selektive dopaminergajn neŭronojn projekciantajn al la prefrontal-kortekso. Proc Natl Acad Sci Usono A. 2006; 103: 2938 – 2942. [PMC senpaga artikolo] [PubMed]
33 Margolis EB, Mitchell JM, Ishikawa J, Hjelmstad GO, Kampoj HL. Midbrain-dopaminaj neŭronoj: projekcia celo determinas agadon potenciala daŭro kaj dopamina D (2) receptoro-inhibicio. J Neŭroscio. 2008; 28: 8908 – 8913. [PubMed]
34 McGaugh JL, McIntyre CK, Potenco AE. Amygdala modulado de memoro-solidigo: interago kun aliaj cerbaj sistemoj. Neurobiol Lernu Mem. 2002; 78: 539 – 552. [PubMed]
35 Popescu AT, Saghyan AA, Pare D. NMDA-dependa faciligo de kortikostriatal-plastikeco de la amigdala. Proc Natl Acad Sci Usono A. 2007; 104: 341 – 346. [PMC senpaga artikolo] [PubMed]
36 Rosenkranz JA, Grace AA. Dopamina-mediaciita modulado de odor-elvokitaj amigdala potencialoj dum pavloviana kondiĉado. Naturo. 2002; 417: 282 – 287. [PubMed]
;