Duoblaj roloj de dopamino en manĝaĵoj kaj drogoj: la disko-rekompenco paradokso (2013)

abstrakta

Lastatempe diskutoj pri toksomanioj emas fokusiĝi sur ĝiaj finaj stadioj, kiam ripetata ekspozicio al medikamento ŝanĝis la cerbon laŭ maniero, kiu povas esti mezurita de ĉelaj biologoj, elektrofiziologoj kaj neŭromanĝantoj. En pli fruaj jaroj, la atento estis sur la kutimigaj efikoj de dependigaj medikamentoj; kiel dependiga drogo forrabas la cerbajn me ofanismojn de motivado kaj rekompenco? La demando de ĉu obezeco rezultoj de manĝaĵa dependeco revenigas nin al la pli frua demando pri kiaj cerbaj mekanismoj respondecas pri la disvolviĝo de compulsiva manĝo por adictivos nutraĵoj kaj medikamentoj, kaj ĉi tio, aliflanke, revenigas nin al la problemo analizi la kontribuojn al rekompencaj kondutoj de instigo. kaj plifortigo (1).

En granda parto, la indikaĵoj sugestantaj komunan bazon por obezeco kaj toksomanio estas evidenteco implikanta cerbon dopamino en la kutimigaj efikoj de manĝaĵo (2) kaj de dependigaj medikamentoj (3). Dum la dopamina sistemo estas aktivigita de manĝo (4) kaj per la plej multaj dependaj medikamentoj (5), debato restas ĉu la rolo de dopamino estas ĉefe rolo en la plifortigado de efikoj de manĝaĵo kaj medikamentoj aŭ rolo en la instigo por akiri ilin ()6-8); familiaraj terminoj, estas dopamino pli esenca al la "plaĉo" de rekompenco aŭ la "deziro" de la rekompenco (9)? Linio de signifaj pruvoj ne vaste pripensitaj en la lastaj jaroj estas pruvo de fenomeno nomita la "paradokso de veturado-rekompenco." Ĉi tie mi priskribas la paradokson kaj rilatigas ĝin al la indikaĵoj, ke dopamino havas oftajn rolon en kompulsiva serĉanta kaj compulsiva drogoj. serĉado kaj la demando pri kiuj el la roloj - motivado aŭ plifortigo - dependas de la dopamina sistemo.

Flanka stimulo hipotalamo

En la 1950s, la flanka hipotalamo estis etikedita kiel plezurkentro.10) kaj malsata centro de aliaj (11). Elektra stimulo de ĉi tiu regiono estis rekompencanta; post nur kelkaj minutoj, tia stimulado povus establi compulsiva levilo premanta ĉe tarifoj atingantaj plurajn respondojn je horo (12). Sperto, kiu akiras tian stimuladon, ankaŭ establis kondiĉitan motivadon por alproksimiĝi al la levilo, kaj ĉi tiu motivado povus sufiĉi por superi doloran piedsukron (12). Tiel ĉi tiu stimulo servis kiel senkondiĉa plifortikigilo, "stampado en" respondaj kutimoj same kiel stimulaj asocioj, kiuj establis la respondan levilon kiel kondiĉita stimula stimulo, kiu provokis aliron kaj manipuladon. De la plej fruaj studoj oni konkludis, ke la ratoj ŝatis la stimuladon kaj ke plaĉi al ili volis ilin voli pli (10); studoj pri stimulado en homaj pacientoj konfirmis, ke tia stimulo estis agrabla (13).

Stimulo de ĉi tiu regiono ankaŭ povus instigi konduton. Fruaj laboroj de Hess montris, ke elektra cerbo-stimulado povus indukti compulsivon, karakterizitan kiel "bulimio" (14). Post la malkovro de rekompenco de cerbaj stimuloj (15), oni baldaŭ malkovris, ke stimulo en la flanka hipotalamo povus indukti tian manĝadon same kiel rekompencon (16). Efektive, stimulo ĉe rekompencaj lokoj povas indukti varion de specioj-tipaj, biologie primitivaj kondutoj kiel manĝo, trinkado, rabobesto, kaj kopulacio.17). En multaj manieroj, la efikoj de stimulo estas similaj al la efikoj de ŝtatoj de naturaj movadoj (18), kaj oni scias, ke la efikoj de stimulo kaj manĝo-mankoj sumigas (19). Ĉi tio do estis la paradokso de veturado-rekompenco (20); kial rato devus premi levilon por indukti ŝtaton kiel malsaton?

Mediala antaŭbraka pakaĵa fibroj

Historie, la unua demando instigita de la paradokso de veturado-rekompenco estis ĉu la samaj aŭ malsamaj flankaj hipotalamaj substratoj estas implikitaj en la du efikoj de stimulo. Ĉi tio ne estis facila eblo por forĵeti, ĉar elektra stimulo aktivas malsamajn neurotransmisistojn sufiĉe indiscriminada. La efektiva zono de stimulado havas diametron eble milimetan21, 22) kaj ene de ĉi tiu zono la stimulo tendencas aktivigi ajnajn fibrojn ĉirkaŭas la elektrodopinton. Tamen, fibroj de malsama grandeco kaj mielinigo havas malsamajn eksciteblajn trajtojn, kaj la stimulaj parametroj uzitaj por la du kondutoj estis iom malsamaj (23, 24). Dum ĝi estis la lina kerno de la flanka hipotalamo, kiuj komence pensis esti la ĉefa fonto de malsato kaj rekompenco, fibroj de pasado havas multe pli malaltajn aktivigajn sojlojn ol tiuj de ĉelaj korpoj, kaj la lina kerno de la flanka hipotalamo estas trapasita de pli 50-fibrosistemo konsistanta el mediala antaŭbraka pakaĵo (25, 26). La origino, tuja celo, kaj neurotransmisoro de la rekte aktivigita vojo (aŭ vojoj) por cerbaj stimuloj rekompenco kaj stimulo-induktita nutrado restas ne identigitaj, sed fibroj de pasejo estas klare implikitaj kaj pluraj el iliaj karakterizaĵoj estis determinitaj. La substratoj de la veturado-simile kaj la rekompencaj efikoj de flanka hipotalama stimulo havas tre similajn trajtojn.

Unue, anatomia surĵeto rivelis ke la flanka hipotalama substrato por cerbo-stimula rekompenco kaj por stimul-induktita manĝo havas tre similajn mez-flankajn kaj dorsajn ventralojn kaj estas homogena ene de tiuj limoj.27, 28). Plie, dum nur la flanka hipotalama parto de la mediala supranta pakaĵo estis komence identigita kun nutrado kaj rekompenco, stimulado de pli da ĉefaj projekcioj de la pakaĵo, en la ventra tegmenta areo, povas ankaŭ esti rekompencanta.29-31) kaj indukti manĝon (32-34). En la ventra tegmenta areo, la limoj de la efikaj stimulaĵaj ejoj kongruas proksime kun la limoj de la dopamandelaj grupoj kiuj formas la mesokorticolimbic kaj nigrostriatal-dopaminaj sistemoj (30). Stimuliĝo de la cerebelara pedunklo (eĉ pli kauda branĉo de la mediala cerbokvanto) povas ankaŭ subteni kaj mem-stimuliĝon kaj manĝadon.35, 36). Tiel se apartaj substratoj peras la du kondutojn, tiuj substratoj havas rimarkinde similajn anatomiajn trajektoriojn kaj eble similajn subkomponantojn.

Kvankam ĝi ne permesas diferencigon de neurotransmisora ​​enhavo, psikofiziaj metodoj - taksante la kondutajn efikojn de sistemaj varioj de la stimula enigo - permesas signifan gradon de diferencigo inter aksonaj karakterizaĵoj. La metodoj ne estas vaste diskutitaj en la dependeco aŭ manĝaj literaturoj.

Unue, stimulo "par-prema" estis uzata por taksi la obstinajn periodojn kaj kondukajn rapidecojn de la fibroj de "unua stadio" (la rekompencoj kaj nutraj-gravaj fibraj populacioj kiuj estas rekte aktivigitaj per la aplikata kurento ĉe la pinto de la elektrodo). ). La metodo por taksi refractarios periodoj - la tempo bezonata por la neurona membrano lardi post la despolarización de ago potencial - estas bazita sur la metodo uzita de electrophysiologists studanta sola neŭronoj. Dum estas iuj subtilecoj konsiderindaj en praktiko, la metodo principe estas tre simpla. Dum studado de ununuraj neŭronoj, oni simple stimulas la neŭronon dufoje, variante la intervalon inter la unua kaj dua stimuloj por trovi la minimuman intervalon kiu ankoraŭ permesas al la ĉelo respondi al la dua stimulo. Se la dua stimulo sekvas la unuan tro rapide, la neŭrono ne resaniĝus post la efikoj de la unua ĝustatempe por respondi al la dua. Se la dua impulso venos sufiĉe malfrue, la neŭrono estos sufiĉe reakirinta de la pafado, kaŭzita de la unua pulso por pafi denove responde al la dua. La minimuma inter-pulsora intervalo por akiri respondojn al ambaŭ pulsoj difinas la "obstinan periodon" de la stimulita axono.

Por akiri kondutajn respondojn al moderaj niveloj de elektra stimulo, pli ol fibro devas esti stimulita kaj pli ol unu stimula premo devas esti donita; pli altaj niveloj de stimulo estas donitaj por atingi multajn fibrojn ĉirkaŭ la elektrodo, kaj "trajnoj" de ripetaj stimulaj pulsoj estas bezonataj por aktivigi tiujn plurajn fojojn. En mem-stimulaj studoj tradicie donas la stimula trajnoj de 0.5-sekundoj; en stimul-induktitaj manĝostudoj estas stimulaj trajnoj de 20 aŭ 30 sekundoj. Ĉiu pulso ene de trajno tipe daŭras nur 0.1-meson: sufiĉa tempo por aktivigi proksimajn neŭronojn unufoje sed ne sufiĉe longe por ke ili povu resaniĝi kaj pafi duan fojon dum la sama pulso. La pulsos estas kutime donita ĉe frekvencoj de 25-100 Hz, tiel ke eĉ en duon-dua stimuliga trajno estas dekoj da ripetataj pulsos. Simpla trajno de stimulaj pulsoj en diagramo Figuro 1A.

 

Figo. 1

Ilustraĵo de metodoj kaj datumoj de obstinaj eksperimentoj. A montras la interspacon de pulsoj en unu-pulsa stimula trajno kun naŭ pulsoj ilustritaj. Pli tipa ekzemplo de kondutece efika stimulo implicus pulsojn 25 ...

Determini periodojn refractarios de la neŭronoj de unua etapo, trajnoj de parigita pulsoj (Fig. 1B), prefere ol trajnoj de unuopaj pulsos (Fig. 1A), estas donitaj. La unua pulso en ĉiu paro nomiĝas premas "C" aŭ "kondiĉigitan"; la dua pulso en ĉiu paro nomiĝas premas "T" aŭ "teston"Fig. 1C). Se la C-pulsoj estas sekvata tro proksime per iliaj respektivaj T-pulsoj, la T-pulsoj estos neefikaj kaj la besto respondos kvazaŭ ĝi ricevus nur la C-pulsojn. Se la intervalo inter la C- kaj T-pulsoj estas etendita sufiĉe, la T-premasaro fariĝos efika kaj la besto, ricevanta pli da rekompenco, respondos pli vigle. Ĉar la populacio de unuaj fazaj neŭronoj havas vicon da obstinaj periodoj, la kondutaj respondoj al stimulado komenciĝas kiam la CT-intervalo atingas la obstinan periodon de la plej rapidaj taŭgaj fibroj, kaj pliboniĝas kiam la CT-intervaloj etendas ĝis ili superas la obstinan periodon de la plej malrapidaj fibroj (Fig. 1D). Tiel la metodo donas al ni la obstinajn periodajn karakterizaĵojn de la populacio aŭ populacioj de unua-etapaj neŭronoj por la konduto en demando.

Kiel montrite per tiaj metodoj, la absolutaj obstinaj periodoj por la fibroj mediaciataj flankajn hipotalamajn cerbaj stimuloj rekompencas de ĉirkaŭ 0.4 ĝis proksimume 1.2 msec37-40). La absolutaj obstinaj periodoj por stimuli-induktita nutrado ankaŭ estas en ĉi tiu teritorio (38, 40). Ne nur la obstinaj periodaj intervaloj estas similaj al la du loĝantaroj; la du distribuoj havas similan anomalion: en ĉiu kazo ili montras neniun konduteman plibonigon kiam CT-intertempoj estas pliigitaj inter 0.6 kaj 0.7 msec39, 40). Ĉi tio sugestas, ke estas du subpopulacioj de fibroj kontribuantaj al ĉiu konduto: malgranda sub-populacio de tre rapidaj fibroj (refractores periodoj de 0.4 ĝis 0.6-msec) kaj pli granda subpopulacio de pli malrapidaj fibroj (refractorios periodoj de 0.7 ĝis 1.2-msec aŭ eble iom pli longaj). Estas malfacile imagi, ke malsamaj populacioj peras la rekompencantajn kaj la veturilajn efikojn de stimulo kiam la obstinaj periodaj profiloj estas tiel similaj, ĉiu kun malkontinueco inter 0.6 kaj 0.7-ms.

Pliaj pruvoj por komuna substrato por la efikoj de stimulo de veturado kaj rekompenco estas, ke stimulado ĉe lokoj aliloke laŭ la mediala antaŭbraka pakaĵo ankaŭ povas indukti kaj manĝadon (32-34, 40, 41) kaj rekompenco (29, 42-44). La refractarios periodaj distribuoj por rekompenco kaj stimulo-induktita nutrado estas la samaj, ĉu la stimulaj elektrodoj estas ĉe la ventra tegmentalo aŭ la flanka hipotalama nivelo de la mediala antaŭbraka pakaĵo (40). Ĉi tio forte sugestas, ke la samaj du subpopulacioj de fibroj de trapasado respondecas pri ambaŭ kondutoj.

Plue, post kiam la trajektorio de la fibroj peranto de stimula efiko estis parte identigita, la kondukaj rapidoj de la unuaj fazaj fibroj por la du kondutoj povas esti determinitaj kaj komparataj (43). La metodo por taksi la kondukajn rapidojn estas simila al tio por taksi refractarios periodoj, sed en ĉi tiu kazo la C-pulsoj estas liverataj ĉe unu stimula loko laŭ la fibrosto (ekz. La flanka hipotalamo) kaj la T-pulsoj estas liverataj al alia. (ekz., la ventra tegmenta areo). Ĉi tio postulas stimulantajn elektrodojn, kiuj estas vicigitaj por despolarizar la samaj aksonoj je du punktoj laŭlonge de ilia longo.45). Kiam paro da elektrodoj troviĝas perfekte laŭleĝaj laŭ la fibroj por rekompenco, ili rezultas ankaŭ esti plej taŭge vicigitaj laŭ la fibroj por stimuli-induktita nutrado.33). Ĉi tie, kiam pariĝintaj pulsoj estas donitaj, pli longa intervalo inter la C-pulsos kaj la T-pulsoj devas esti permesita antaŭ ol la T-pulsoj efikos. Ĉi tio estas ĉar, aldone al la tempo por reakiro de refrakteco, tempo devas esti permesita por kondukado de la aga potencialo de unu elektrodopinto al la alia (43, 45). Subtrahante la obstinan periodon (determinitan per ununura elektroda stimulo) de la kritika intervalo de pulsiloj donitaj ĉe la malsamaj elektrodoj, ni povas taksi la teritorion de kondukaj tempoj kaj derivi la teritorion de kondukaj rapidecoj por la populacio de unua-etapaj fibroj. Studoj uzantaj ĉi tiun metodon montris, ke la fibroj por stimuli-induktita rekompenco havas la samajn aŭ tre similajn kondukajn rapidecojn kiel la fibroj por stimuli-induktita nutrado.33). Tiel la paradokso de veturado-rekompenco ne facile solviĝas surbaze de la limoj, obstinaj periodoj, konduktaj rapidoj, aŭ vojo de konduktado de la substratoj por la rekompencaj kaj diskotektaj efikoj de flanka hipotalama elektra stimulo; prefere, ŝajnas ke la mekanismo por la fortaj efikoj ekigitaj per mediala antaŭbraka pakaĵa stimulado estas aŭ la sama aŭ rimarkinde simila al la mekanismo por la plifortigaj efikoj de stimulo.

Farmakologia indico plu sugestas komunan substraton por cerbaj stimula rekompenco kaj stimul-induktita nutrado; ĉi tiu indikaĵo sugestas la komunan implikiĝon de dopaminaj neŭronoj, neŭronoj kiuj ne havas la obstinan periodon kaj konduktan rapidecokarakterizaĵojn de la unua-fadaj fibroj de la mediala pakaĵo, sed estas supozeble dua stadio aŭ tria fazo fibroj laŭ la rekte aktivigitaj fibroj. Unue, stimulo-induktita nutrado kaj flanka hipotalama cerbaj stimula rekompenco estas ĉiu mildigita per dopaminaj antagonistoj (46-51). Krome, ĉiu estas faciligita per ventraj tegmentaj injektoj de morfino (52, 53) kaj mu kaj delta opioidaj agonistoj (54, 55) kiuj aktivigas la dopaminan sistemon (56). Simile, ambaŭ estas faciligitaj per delta-9-tetrahidrocannabinolo (57-59). Kvankam anfetamino estas anoreksigena drogo, ĝi eĉ plifortigas aspektojn de stimulata-induktita nutrado.60) same kiel cerbo stimula rekompenco (61), precipe kiam ĝi estas microinjektita en nukleon acumbens (62, 63).

Interagoj kun la dopamina sistemo

Kiel la unuaj etapaj fibroj de cerbo-stimulaj rekompenco interagas kun la dopamina sistemo? Alia du-elektrodaj stimulaĵaj studoj sugestas, ke la unuarangaj fibroj projekcias kaudale de ie rostral al la flanka hipotalamo, al aŭ tra la ventra tegmentala areo kie originas la dopamina sistemo. Stimulo denove aplikiĝas uzante du elektrodojn vicigitajn por influi la samajn fibrojn je malsamaj punktoj laŭ sia longo, sed en ĉi tiu kazo unu el la elektrodoj estas uzata kiel katodo (injektante pozitivajn katjonojn) por loke despolarigi aksonojn ĉe la elektrodoptilo kaj la alia estas uzata kiel anodo (kolektanta la katjonojn) por hiperpolarigi la samajn aksonojn je alia punkto laŭ sia longo. Ekde la nerva impulso implikas la movadon malsupren la axonon de zono de fazaj senpovigaj eksaltoj, la impulso malsukcesas se ĝi eniras zonon de hiperpolarigo. Kiam la anodala stimulado blokas la kondutajn efikojn de katodia stimulo, ĝi signifas, ke la anodo estas inter la katodo kaj la nervo-terminalo. Ŝanĝante la katodan stimuladon kaj anodan blokadon inter la du elektrodaj ejoj kaj determinante kian agordon estas kondutece efika, ni povas determini la direkton de konduktado de la unuaj stadioj. Ĉi tiu testo indikas, ke la plejparto de la stimulitaj fibroj kondukas mesaĝojn de rekompenco en la direkto rostral-caudal, al la areo tegmentala ventra (64). Dum la origino aŭ originoj de la sistemo restas por determini, unu hipotezo estas, ke la malsuprenirantaj unua-fazaj fibroj finiĝas en la ventra tegmenta areo, sinapsulante sur la dopaminergiaj ĉeloj.65); alia hipotezo estas, ke la unuaj fazoj de fazo pasas tra la areo ventral tegmental kaj finiĝas en la pedunculopontine tegmental-kerno, kiu relajas reen al la dopaminaj ĉeloj (66). Ambaŭokaze, multe da evidentecoj sugestas, ke la samaj aŭ tre similaj subpopulacioj de mediala pakaĵo fibroj (67) alportas kaj la rekompencajn efikojn kaj ankaŭ la viglajn efikojn de flanka hipotalama stimulo caudale direkte al la ventra tegmentala areo, kaj ke la dopamino-neŭronoj de la ventra tegmentala areo estas kritika ligo en la fina komuna vojo por ambaŭ stimulaj efikoj.

Nutrado kaj rekompenco induktita de drogoj

La paradokso de veturado-rekompenco ne estas unika al studoj de konduto induktita per elektra stimulo; alia ekzemplo konsistas el konduto induktita de microinjecciones de drogoj. Ekzemple ratoj levil-premas aŭ nazo-poke por administri microinjecciones de morfino (68, 69), aŭ la endogena mu opiode endomorfino (70) en la ventregula areo; ili ankaŭ lernas mem-administri la selektemajn mu-deltajn opciojn DAMGO kaj DPDPE en ĉi tiun cerban regionon (71). La opioidoj mu kaj delta gratifican en proporcio al liaj kapabloj por aktivigi la sistemon de dopamina; Mu opiofoj estas pli ol XN fojoj pli efikaj ol deltaj opiuloj dum aktivado de dopamina sistemo (56) kaj simile estas pli ol XN fojoj pli efikaj kiel rekompencoj (71). Tial mu kaj delta opioidoj havas rekompencantajn agojn atribuitajn al aktivigo (aŭ, pli verŝajne, malinhibicio [72]) pri la originoj de la sistemo de dopamina mesocorticolimbic. Rektaj injektoj de opiáceos en la areon ventral tegmental ankaŭ stimulas manĝadon en satigitaj ratoj kaj plibonigas ĝin ĉe malsataj. Nutrado estas induktita per ventraj tegmentaj injektoj de ĉiu morfino (73-75) aŭ opioidoj mu aŭ delta (76, 77). Kiel estas la kazo kun iliaj rekompencaj efikoj, la mu opioida DAMGO estas 100 aŭ pli da fojoj pli efika ol la delta-opiado DPDPD en stimulanta manĝado (77). Tiel denove, rekompenco kaj nutrado povas ĉiu esti stimulata per manipulado de komuna cerba loko, uzante, en ĉi tiu kazo, medikamentoj multe pli elekta ol elektra stimulo por aktivigi specifajn neŭtralajn elementojn.

Alia ekzemplo estas agonistoj por la neŭrotransmisoro GABA. Microinjecciones de GABA aŭ GABA_A musimolo agonisto en la kapitalon, sed ne la rostran parton de la areo ventral tegment induktas manĝon ĉe satenaj bestoj (78). Simile musimolaj injektoj en la kapitalo sed ne la rostrala ventregala areo estas gratifikaj (79). GABA_A antagonistoj ankaŭ rekompencas (80), kaj kaŭzas kreskojn de la dopamina kerno accumbens (81); en ĉi tiu kazo la efektiva injekta loko estas la rostral kaj ne la ĉefurbo areo ventral tegmental, sugestanta kontraŭajn rostral kaj caudal GABAergic-sistemojn. Manĝo ankoraŭ ne estis ekzamenita kun GABA-A-antagonistoj en tiuj regionoj.

Laste sistemaj cannabinoides (82) kaj cannabinoides microinjektitaj en la ventra tegmentala areo (83) plifortigas sin mem kaj sistemaj cannabinoidoj ankaŭ potencigas la manĝon induktitan per flanka hipotalama elektra stimulo (84). Denove, ni trovas injektojn ambaŭ rekompencajn kaj ankaŭ motivigajn por manĝado. Denove, la mesokorticolimbika dopamina sistemo estas implikita; ĉi-kaze la cannabinoidoj estas efikaj (kiel kompensoj, almenaŭ) en la areo ventral tegmental, kie ili interagas kun enigoj al la dopaminosistemo kaj rezultas en ĝia aktivigo (85, 86).

La studoj reviziitaj supre implikas descendan sistemon en la mediala antaŭbraka pakaĵo en la jina kaj yango de instigo: la instigo al ago per la promeso de rekompenco antaŭ ol ĝi estis gajnita kaj la plifortigo de lastatempaj respondaj kaj stimulaj asocioj per la ĝusta akcepto de rekompenco, unufoje akirita. Ĉi tiu sistemo projekcias kaŝale de la flanka hipotalamo al la dopamina sistemo - supozeble sinapsulo aŭ sur ĝi aŭ sur enigoj al ĝi - kiu ludas signifan, (kvankam eble ne necesa (87, 88)), rolo en la esprimo de ambaŭ ĉi tiu instigo (46) kaj ĉi tiu plifortigo (50).

Hipotezo

Kiel povus la dopamina sistemo, sistemo implikita kaj en la kutimigaj konsekvencoj de manĝa toksomania konsumo, ankaŭ en la antaŭa instigo por akiri ĉi tiujn rekompencojn? La plej evidenta eblo estas, ke diversaj dopaminaj subsistemoj povus subteni ĉi tiujn malsamajn funkciojn. Ke subsistemoj povus servi diversajn funkciojn, unue sugestas la nominala diferencialado de nigrostriatala, mesolimbic, kaj mesocortical-sistemoj kaj de subsistemoj ene de ili. La nigrostria sistemo tradicie asocias kun la inicado de movado, dum la mesolimba sistemo pli tradicie estas asociita kun rekompenco.89, 90) kaj motiviga (91) funkcio (sed vidu [92]). La mesokorta sistemo ankaŭ implicas rekompencan funkcion (93-95). La ventromedial (ŝelo), ventrolateral (kerno) kaj dorsa striato - gravaj dopaminaj finaj kampoj - diferencigas respondon al malsamaj specoj de rekompencoj kaj rekompencaj antaŭdiroj (96-101). Ke malsamaj subsistemoj povus servi malsamajn funkciojn plie sugestas la fakto, ke ekzistas du ĝeneralaj klasoj de ricevilo de dopamino (D1 kaj D2) kaj du striatalaj eliroj (rektaj kaj nerektaj), kiuj selekteme esprimas ilin. Alia interesa eblo, tamen, estas, ke la samaj dopaminaj neŭronoj povus konservi la malsamajn ŝtatojn uzante malsamajn neŭronajn signaladajn padronojn. Eble la plej interesa distingo intereso estas la distingo inter du aktivaj ŝtatoj de dopamino-neŭronoj: tonika stimulilo-stimulilo stato kaj fazika eksplodo-ŝtato (102).

Phasi estas la fazika eksplodo de la dopaminaj neŭronoj, kiu havas la tempan fidelecon por indiki la alvenon de rekompencoj aŭ rekompentaj antaŭdiroj (103). Dopaminaj neŭronoj krevis kun mallonga latencia kiam rekompencoj aŭ rekompensedaktiloj estas detektitaj. Ĉar dopaminaj neŭronoj respondas al si mem nur kiam ili estas neatenditaj, ŝanĝante sian respondon al la antaŭdirantoj laŭ la antaŭdiro establiĝis, fariĝis ofte vidi premion kaj rekompenspredicon traktata kiel sendependaj eventoj (103). Alternativa vidpunkto estas, ke la prognozanto de rekompenco, per Pavlovia kondiĉado, fariĝas kondiĉita plifortikigilo kaj kondiĉita komponanto de la reto rekompencanta eventon (104): efektive, ke ĝi fariĝas la avangardo de la rekompenco (105, 106). I estas la kutimoforma efiko de rekompencoj - ĉu ili estas senkondiĉaj aŭ kondiĉitaj rekompencoj (rekompenco-antaŭdiroj) - tio postulas mallong-latencon, fazan, respondan-kontingentan liveron. Rekompencoj liveritaj tuj post respondo estas multe pli efikaj ol rekompencoj liveritaj eĉ unu sekundon poste; rekompenco-efiko malkongruas hiperbole kiel funkcio de prokrasto post la respondo, kiu gajnas ĝin (107). Faza aktivigo de la dopamina sistemo estas ekigita de du ekscitaj enigoj: glutamato (108) kaj acetilcolina (109). Ĉiu el ili partoprenas la rekompencantajn efikojn de gajnita kokaino: glutamaterga kaj kolinina enigo al la dopaminosistemo estas ĉiu kaŭzita de la espero de kokainkompenso, kaj ĉiu el tiuj enigoj aldonas al la netaj rekompencaj efikoj de kokaino mem (110, 111).

Aliflanke, ili estas malrapidaj ŝanĝoj en la tonika plotempigilo de dopaminaj neŭronoj kaj la ŝanĝoj en eksterĉela koncentriĝo de dopamino, kiuj akompanas ilin, kiuj pli probable rilatas kun ŝanĝoj en motiviga ŝtato, kiuj akompanas avidojn por manĝo aŭ medikamentoj. Male al plifortikigado, motivaj ŝtatoj ne dependas de mallong-latenta kaj respondo-kontingenta tempado. Stacioj motivaj povas konstrui laŭgrade kaj povas esti daŭrigitaj dum longaj periodoj, kaj ĉi tiuj tempaj karakterizaĵoj plej verŝajne reflektas malrapidajn ŝanĝojn en la indico de paŭtorado de dopamino kaj malrapidajn ŝanĝojn en eksterĉelaj dopaminaj niveloj. La motivigaj efikoj de altigo de dopaminaj niveloj (112) eble plej bone ilustras la respublikan paradigmon pri reapero de manĝaĵo kaj drog-mem-administrado (113), kie bestoj, kiuj estis formortintaj, povas esti provokitaj de malgrava akciprovo, manĝaĵo aŭ kuracilo, aŭ manĝaĵo aŭ drogo rilatantaj sensaj rimedoj por renovigi serĉadon de manĝaĵoj aŭ drogoj. Ĉiu el ĉi tiuj provokoj - akcipersona streĉo (114), manĝaĵo (115) aŭ drogo (116) kuirado, kaj manĝo- (97) aŭ drogo-110, 111, 116) rilataj rilatoj - levas eksterĉelajn dopaminajn nivelojn dum minutoj aŭ dekoj da minutoj. Tiel ŝanĝoj en stimulila taktiko de dopamineraj neŭronoj estas la verŝajna korelacio de la instigo por komenci lernitajn respondojn pri manĝo aŭ dependiga medikamentoj.

Dum klarigoj pri la paradokso de veturado-rekompenco restas nekonfirmitaj, la studoj analizitaj supre forte sugestas, ke funkcioj de rekompenco kaj rekompenco estas mediaciitaj de komuna sistemo de descendaj medesaj cerbaj fibroj, kiuj, rekte aŭ nerekte, aktivigas la mezsin-sistemojn. La plej simpla hipotezo estas, ke dopamino servas al ĝenerala ekscito, kiu estas esenca por ambaŭ veturado kaj plifortigo. Ĉi tio kongruas kun la fakto, ke eksterĉela dopamino estas esenca por ĉiu konduto, kiel konfirmis la akiezino de bestoj kun preskaŭ totalaj dopaminoj.117). Tono-sendependaj respondoj en eksterĉelaj dopaminaj niveloj (asociitaj kun pliigita tonika pafado de la dopaminosistemo) kaŭzas pliiĝojn en ĝenerala lokomotora agado, eble simple pliigante la elstarecon de novaj kaj kondiĉitaj stimuloj kiuj estigas Pavlovian-enketon kaj lernis instrumentajn respondojn.118-120). Laŭ ĉi tiu vidpunkto, pliiĝoj en tonikaj dopaminaj niveloj provokitaj de manĝo- aŭ medikamento-prognozaj stimuloj estas la ofta korelacio de subjektivaj avidoj aŭ "mankoj". Respond-kontingaj pliiĝoj en momentaj dopaminaj niveloj asociitaj kun fazaj pafoj de dopama sistemo stampas en stimulo kaj respondecaj asocioj, supozeble per plibonigo de la ankoraŭ-aktiva spuro, kiu medias la mallongperspektivan memoron de ĉi tiuj asocioj (121, 122). Dum ĉi tiu vidpunkto asertas, ke eksterĉelaj dopaminaj fluktuoj mediacias ambaŭ veturadon kaj plifortigon, ĝi asertas, ke la plifortigaj efikoj estas primaraj; nur post la vido de manĝaĵo aŭ respondo-levilo asociis kun la plifortigaj efikoj de tiu manĝaĵo aŭ dependiga medikamento, ke la manĝo aŭ levilo fariĝas stimulilo motiviga stimulo, kiu povas mem stimuli avidon kaj elkonduton. La argumento ĉi tie estas, ke efektive de plifortigoj de determinita nutraĵo aŭ medikamento de Yesteday estas, ke oni fiksas la avantaĝojn de hodiaŭ por tiu manĝaĵo aŭ medikamento.

Finaj komentoj

Ne nur la troaĝado de altaj energiaj nutraĵoj fariĝas deviga kaj konserviĝas antaŭ negativaj konsekvencoj, kiuj sugestas, ke troaĝado akiras propraĵojn de dependeco. Estas malfacile imagi kiel natura selektado rezultigus apartan mekanismon de dependeco kiam riĉigitaj fontoj de la medikamentoj kaj la kapablo fumi aŭ injekti ilin en alta koncentriĝo estas relative lastatempaj eventoj en nia evolua historio. La manĝado de drogoj kaj manĝado de manĝaĵo postulas la samajn kunordigitajn movadojn kaj tiel iliaj meanismoj dividas finan komunan vojon. Ili ĉiuj estas asociitaj kun subjektivaj avidoj kaj ili ĉiuj estas submetataj al momenta sateco. Ĉiu implikas antaŭsesan cirkviton, kiu kontribuas grave al kaj motivado kaj plifortigo, cirkvitojn forte implikitajn en establado de devigaj instrumentaj kutimoj (12, 123-125). Kvankam estas multe da intereso pri tio, kion ni povas lerni pri obezeco de studoj pri dependeco.126), ankaŭ estos interese vidi, kion ni povas lerni pri dependeco de studoj pri obezeco kaj manĝokvanto. Ekzemple, hipotalamo aŭexin / hipocreatin-neŭronoj sugestis rolon en nutrado.127) kaj rekompenco (128) kaj estas sciate, ke rekompenco de cerbaj stimuloj (129), kiel manĝo rekompenco (130) povas esti modulata de la ekstercentra saksa hormono leptino. Novaj optogenetaj metodoj (131) Permesas multe pli da selektema aktivigo de instiga cirkulado ol elektra stimulo, kaj oni esperas, ke ĉi tiuj metodoj povos antaŭenigi nian komprenon pri deviga drogado kaj kompulsiva manĝo kaj solvi la paradokson de veturado-rekompenco.

Dankojn

Piednotoj

Referencoj