Manĝi "Forĵetaĵan Manĝaĵon" Produktas Rapidajn kaj Longdaŭrajn Pliiĝojn en NAc-CP-AMPA-Receptoroj; Implicoj por Plifortigita Indiko-Induktita Motivado kaj Manĝaĵo-Dependeco (2016)

Neuropsychofarmacology. 2016 Jul 7. doi: 10.1038 / npp.2016.111.

Oginsky MF1, Goforth PB1, Nobela CW1, Lopez-Santiago L1, Ferrario CR1.

abstrakta

La bezonoj manĝi estas influataj de stimuloj en la medio, asociitaj al manĝaĵoj (manĝaĵoj, kvereloj). Obeaj homoj estas pli sentemaj al manĝaĵoj, raportante pli fortan avidon kaj konsumante pli grandajn porciojn post ekspozicio al manĝaĵoj. La kerno accumbens (NAc) mediacias ĉe instigaj motivaj respondoj, kaj aktivigoj en la NAc ekigitaj de manĝaĵaj indikoj estas pli fortaj ĉe homoj susceptibles de obezeco. Ĉi tio kondukis al la ideo, ke ŝanĝoj en NAc-funkcio similaj al tiuj subaj drogoj povas kontribui al obezeco, precipe en individuoj susceptibles de obezeco.

Motivaj respondoj estas interalie parte per transdono de NAc-AMPA-receptoro (AMPAR) kaj freŝa laboro montras, ke motivigita deĉenigita instigo pliboniĝas ĉe obezemaj ratoj post dieta konsumado de "rubo-manĝaĵo". Sekve ĉi tie, ni determinis, ĉu NAc AMPAR-esprimo kaj funkcio pliigas la dietan konsumon de "manĝaĵoj" en obezemaj kontraŭ-rezistemaj populacioj uzante ambaŭ eksterbredajn kaj selekte breditajn modelojn de susceptibilidad. Krome, kokaina induktita lokomotora agado estis uzata kiel ĝenerala "laŭtlegita" de mesolimbia funkcio post konsumado de "rubo-manĝaĵo". Ni trovis sentivigitan lokomotoran respondon al kokaino en ratoj, kiuj plipeziĝis per dieto de 'rubo-manĝaĵo', kongrua kun pli granda respondemo de mesolimbaj cirkvitoj en grupoj susceptibles al obezeco.

Krome, manĝi "rubmanĝaĵon" pliigis NAc-kalcio-permeablan-AMPAR (CP-AMPAR) funkcion nur ĉe obezemaj ratoj. Ĉi tiu kresko okazis rapide, daŭris semajnojn post kiam ĉesis konsumado de "rubmanĝaĵoj" kaj antaŭis la disvolviĝon de obezeco.

Ĉi tiuj datumoj estas konsiderataj kiel pliigita plibonigilo kaj de striatala funkcio en obeseco-suspektindaj ratoj kaj la rolo de NAc CP-AMPARoj en plibonigita instigo kaj toksomanio.

PMID: 27383008

DOI: 10.1038 / npp.2016.111

Enkonduko

Kvankam la bezonoj manĝi estas reguligitaj de malsato, saĝeco, kaj energia postulo, ili ankaŭ estas forte influitaj de stimuloj en la medio, kiuj estas asociitaj kun manĝaĵoj (manĝaĵaj manieroj). Ekzemple, ĉe ne-obesaj homoj, eksponiĝo al manĝaj manieroj pliigas avidon de manĝaĵoj kaj kvanton de manĝaĵo konsumita (Fedoroff et al, 1997; Soussignan et al, 2012). Obesaj homoj estas pli sentemaj al ĉi tiuj motivaj propraĵoj de manĝaĵoj, raportante pli fortajn avidojn de nutraĵoj kaj provokantaj pli grandajn porciojn post eksponado de manĝaĵoj (Rogers kaj Hill, 1989; Yokum et al, 2011). Ĉi tiuj kondutaj similecoj inter manĝo kaj drogoj induktitaj de la drogoj kondukis al la koncepto, ke "manĝa toksomanio" induktita de la konsumo de nutraĵoj altaj en sukero kaj graso eble kontribuas al la epidemio de obezeco (Carr et al, 2011; Epstein kaj Shaham, 2010; Kenny, 2011; Rogers kaj Hill, 1989; Volkow et al, 2013).

Evidentoj, ĉefe de homaj studoj, sugestas, ke avido de manĝaĵo antaŭfiksita antaŭ kvina manĝo ĉe obesaj homoj implikas ŝanĝojn en funkcio de la kerno accumbens (NAc), regiono kiu estas delonge konata por mediacii instigon por manĝaĵoj kaj drogaj rekompencoj, sed tio ĉiam pli implikas en obesidad. . Ekzemple, homaj fMRI-studoj montras, ke aktivigoj en la NAc ekigitaj de manĝaĵoj, pli fortaj ĉe obesaj homoj (Stiko et al, 2012; Volkow et al, 2013; Malgranda, 2009). Krome, plibonigita respondeco en la NAc al manĝaĵaj antaŭzorgoj antaŭdiras estontan pezan kreskon kaj malfacilaĵon por perdi pezon en homoj (Demoj et al, 2012; Murdaugh et al, 2012). En ratoj, induktita obezeco en la dieto produktas plibonigitajn motivajn respondojn al manĝaĵoj, precipe en obeemaj susceptibles en populacioj (Bruna et al, 2015; robinson et al, 2015). Kune ĉi tiuj datumoj sugestas, ke konsumado de grasaj sukaj manĝaĵoj produktas neŭroadaptiĝojn en funkcio de NAc, kiuj eble plibonigas instigajn procezojn.

Ambaŭ ratoj kaj homoj, susceptibilidad al obesidad povas havi gravan rolon en la efikoj de plaĉaj, alt-kaloriaj "manĝ-manĝaĵoj" sur neŭra funkcio kaj konduto (Albuquerque et al, 2015; Geiger et al, 2008; robinson et al, 2015; Stice and Dagher, 2010). Kvankam malfacilas trakti la rolon de susceptibilidad ĉe homoj, studoj ĉe ratoj montris, ke dietaj ŝanĝoj en mezolimbaj sistemoj kaj instigo estas pli prononcitaj en obeemo-susceptible kontraŭ -imunaj ratoj (Geiger et al, 2008; Vollbrecht et al, 2016; robinson et al, 2015; Valenza et al, 2015; Oginskij et al, 2016). Tiel lastatempaj datumoj sugestas, ke konsumado de 'manĝ-manĝaĵoj' povas produkti distingajn neŭrajn ŝanĝojn en susceptibles vs imunaj populacioj.

AMPA-tipaj glutamataj riceviloj (AMPARoj) provizas la ĉefan fonton de ekscitiĝo al la NAc, kaj la kapablo de manĝaĵaj kvadratoj por deĉenigi manĝ-serĉadon dependas parte de aktivigo de AMPARoj en la NAc-kerno (Di Ciano et al, 2001). Plue, la konsumo de sukeraj, grasaj manĝaĵoj kaj obezeco povas ŝanĝi la ekscitan dissendon en la NAc (Tukey et al, 2013; Bruna et al, 2015). Aldone, lastatempaj laboroj de nia laboratorio kaj aliaj montris, ke antaŭfiksita instigo de kvino estas plibonigita en obeemaj tendencaj populacioj (robinson et al, 2015; Bruna et al, 2015). La celo de la nuna studo estis determini, kiel konsumado de junk-manĝaĵoj en ratoj susceptibles de obezeco kaj nerezistaj influoj de AMPAR-esprimo kaj transdono en NAc-kerno, ĉar NAc AMPAR-mediatoj provokantaj kuracilojn sed ne ekzamenis dieton-induktitan de dieto. modeloj de obezeco. Krome, koka-induktita lokomotora agado estis uzata kiel ĝenerala "legado" de mezolimbic-funkcio, ĉar plibonigita respondeco de mesolimbaj cirkvitoj pliigas la motivan efikon de manĝaĵaj spuroj (Wyvell kaj Berridge, 2000, 2001).

Du komplementaj ronĝmodeloj estis uzitaj por determini la rolon de susceptibilidad en "junk-manĝaĵo"-induktitaj ŝanĝoj en NAc AMPARs. Unue, ekvivalentaj ratoj Sprague-Dawley, donitaj "manĝaĵoj" estis identigitaj kiel "Gainers" kaj "Ne-Gainers" (kiel en robinson et al, 2015), poste mezuris kondutajn kaj neŭrajn diferencojn. Kvankam informa, ĉi tiu modelo postulas indukton de pezo-kresko kaj dieto-manipulado por identigi susceptajn loĝantarojn. Tiel ni ankaŭ ekzamenis la efikojn de manĝaĵoj en ratoj selektive breditaj pro sia propensieco aŭ rezisto al obeza induktita de dieto (Levin et al, 1997; Vollbrecht et al, 2015, 2016).

Supro de paĝo

Materialoj kaj metodoj

temoj

Ratoj estis aranĝitaj per reversa lumo-malhela horaro (12 / 12) kun senpaga aliro al manĝo kaj akvo ĉie kaj en aĝo de 60-70 tagoj ĉe la komenco de la eksperimento. Masklaj Sprague-Dawley-ratoj estis aĉetitaj de Harlan. Tre obtuzaj kaj -resistaj ratoj estis breditaj en domo. Tiuj linioj estis origine starigitaj de Levin et al (1997); bredistoj estis aĉetitaj de Taconic. La inkludo de elĉerpitaj ratoj ebligas komparojn al la pli vasta ekzistanta literaturo, dum selekteme breditaj ratoj ebligas diferencigi ŝanĝojn pro obezeco vs dieta manipulado. Pezo mezuris 1-2-fojojn semajne. Ĉiuj proceduroj estis aprobitaj de La UM-Komitato pri Uzado kaj Prizorgo de Bestoj.

Junk-Manĝaĵa Dieto kaj Identigo de Obezeco-Suspektinda kaj -Rezistema Eksteren-Ratoj

La "junk-manĝaĵo" estas mash de: Ruffles-originaj terpomaj blatoj (40 g), Chips Ahoy originalaj ĉokolaj biskvitoj (130 g), Jif milda arakida butero (130 g), Nesquik-pulvora ĉokolada aromatizo (130 g), en polvo. Labo Dieto 5001 (200 g;% da kalorioj: 19.6% graso, 14% proteino, 58% karbonhidratoj; 4.5 kcal / g), kaj akvo (180 ml) kombinitaj en manĝa procesoro. Dieta kunmetaĵo baziĝas sur antaŭaj studoj establantaj subpopulaciojn (Levin et al, 1997; robinson et al, 2015). K-mezuraj grupigoj bazitaj sur pezo-kresko post 1-monato da junk-manĝaĵo estis uzataj por identigi obeemajn (Junk-Food-Gainer) kaj obezemajn (Junk-Food-Non-Gainer) grupojn. Ĉi tiu statistika metodo provizas senpartian disigon, kiu povas esti aplikata unuforme tra studoj (MacQueen, 1967). Krome, ni determinis, ke tio estas optimuma tempopunkto por fidinde identigi subpopulaciojn (robinson et al, 2015; Oginskij et al, 2016; nepublikigitaj rimarkoj).

Kokain-Induktita Locomotion

Lokomotora agado estis mezurita en ĉambroj (41cm × 25.4cm × 20.3 cm) ekipitaj per fotomodeloj. Ratoj estis metitaj en ĉambrojn por kutima periodo de 40 min antaŭ ol ricevi injekton de salaĵo (1 ml / kg, ip), sekvita 1 h poste de kokaino (15 mg / kg, ip). Ĉi tiu dozo estis elektita surbaze de antaŭaj studoj pri responda dozo (Oginskij et al, 2016; Ferrario et al, 2005).

surfaco vs Esprimo de proteinoj intracelulares

Ŝtofoj de la NAc (kerno / ŝelo) kaj dors-media striato (DMS) estis kolektitaj kaj procesitaj uzante establitan BS3 retligaj aliroj (Boudreau et al, 2012) kiu ebligas la detekton de ĉela surfaco vs esprimo de proteino intracelular. DMS-specimenoj estis inkluditaj por determini ĉu diferencoj estis selektemaj al la NAc. Por ĉiu rato, histo estis izolita, hakita (McIllwain-ĉizilo; 400 μm-tranĉaĵoj; Sankta Luiso, MO), kaj inkubita en aCSF enhavanta 2 mM BS3 (30 min, 4 ° C). Retroglikiĝo estis ĉesigita per glicino (100 mM; 10 min), tranĉaĵoj estis homogenigitaj en liza bufro (400 μl; en mM: 25 HEPES; 500 NaCl, 2 EDTA, 1 DTT, 1 fenilmetil-sulfonil-fluoro NXX, NXXXXNXXXXXNXXX20) inhibitora ĉokta aro I (Calbiochem, San Diego, CA), kaj 1% Nonidet P-100 [v / v]; pH 0.1), kaj stokita je −40 ° C. Koncentriĝo de proteino estis determinita per BCA-provo. Vidu Boudreau et al (2012) por plenaj metodikaj detaloj.

BS3 interplektitaj specimenoj estis varmigitaj en bufen-traktado de Laemmli-specimeno kun 5% β-mercaptoetanol (70 ° C, 10 min), ŝarĝitaj (20 μg-proteino), kaj elektroforeblaj sur 4-15% Bis-Tris-gradaj ĝeloj en reduktaj kondiĉoj. Proteinoj estis translokigitaj al PVDF-membranoj (Amersham Biosciences, Piscataway, NJ). Membranoj estis enŝovitaj, blokitaj (1 h, RT, 5% (p / v) kun senbrida seka lakto en TBS-Tween 20 (TBS-T; 0.05% Tween 20, v / v)), kaj inkubitaj dumnokte (4 ° C ) kun primaraj antikorpoj (1: 1000 en TBS) al GluA1 (Thermo Scientific; PA1-37776) aŭ GluA2 (NeuroMab, UCDavis / NIH: 75-002). Membranoj estis lavitaj en TBS-T, inkubitaj kun sekundara konjugita HRP (Invitrogen, Carlsbad, CA; 1 h, RT), lavitaj, kaj mergitaj en detektanta substraton de kemiluminiscencia (GE Healthcare, Piscataway, NJ). Bildoj estis akiritaj en filmo, kaj Ponceau S (Sigma-Aldrich) estis uzata por determini totalan proteinon. Bandoj de intereso estis kvantigitaj uzante Bildon J (NIH).

Elektrofisiologio

La BS3 interplekta procedo priskribita supre donas informojn pri surfaca esprimo (sinaptika kaj kroma sinaptiko) de individuaj AMPAR-subunuoj, dum elektrofisiologiaj datumoj donas informojn pri funkciaj sinaptaj AMPARoj (tetrameroj). Tut-ĉelaj patch-klakaj registradoj de mezaj spinecaj neŭronoj (MSNoj) en la NAc-kerno estis faritaj post malplenaj manĝaĵekspozicioj en elĉerpitaj kaj selekteme breditaj ratoj. Antaŭ preparado de tranĉaĵoj, ratoj estis anestezitaj per klorala hidrato (400 mg / kg, ip), cerboj estis rapide forigitaj kaj metitaj en glacie malvarman oksigenitan (95% O2–5% CO2) aCSF enhavanta (en mM): 125 NaCl, 25 NaHCO3, 12.5 glukozo, 1.25 NaH2PO4, 3.5 KCl, 1 L-ascorbic acido, 0.5 CaCl2, 3 MgCl2, kaj 305 mOsm, pH 7.4. Koronaj tranĉaĵoj (300 μm) enhavantaj la NAc estis faritaj uzante vibran mikrotomon (Leica Biosystems, Buffalo Grove, IL, Usono) kaj lasis ripozi en oksigenita aCSF (40 min). Por la registrado aCSF (2 ml / min), CaCl2 pliigis 2.5 mM kaj MgCl2 estis malpliigita al 1 mM. Diaktaj pipetoj estis eltiritaj el 1.5 mm borosilicitaj vitraj kapilaroj (WPI, Sarasota, FL; 3-7 MΩ-rezisto) kaj plenigitaj kun solvo enhavanta (en mM): 140 CsCl, 10 HEPES, 2 MgCl2, 5 Na+-ATP, 0.6 Na+-GTP, 2 QX314, pH 7.3 kaj 285 mOsm. Registradoj estis faritaj en ĉeesto de pikrotoksino (50 μM). Elvokitaj EPSCoj (eEPSCoj) estis provokitaj per loka stimulo (0.05-0.30 mA-kvadrataj pulsoj, 0.3 ms, liveritaj ĉiun 20 s) per dupolusa elektrodo metita ~ 300 μm flanke al registritaj neŭronoj. La minimuma kvanto de kurento bezonata por provoki sinaptan respondon kun <15% -ŝanĝebleco en amplekso estis uzata. Se necesis> 0.30 mA, la neŭrono estis forĵetita. AMEP-mediaciitaj eEPSC estis registritaj je −70 mV antaŭ kaj post apliko de la CP-AMPAR-selektema antagonisto naspm (200 μM; kiel en Conrado et al, 2008; Ferrario et al, 2011).

 

statistikoj

Duvosta t-testoj, unudirektaj aŭ duflankaj ripetitaj mezuroj ANOVAJ, Sidak post-hoc multoblaj komparoj-testoj, kaj planitaj komparoj inter obesaj-susceptibles kaj -resistantaj grupoj estis uzataj (Prism 6, GraphPad, San Diego, CA).

 
Supro de paĝo  

rezultoj

Eksperimento 1

Al ratoj Sprague Dawley estis donitaj manĝaĵoj uzante manieron kiu kondukas al obezeco ĉe iuj ratoj (Junk-Food-Gainers) sed ne en aliaj (Junk-Food Non-Gainers; robinson et al, 2015; Oginskij et al, 2016). Ni tiam mezuris la respondon al unuopa kokaina injekto (ĝenerala legado de mesolimbia funkcio), surfaco vs intracelular-esprimo de AMPAR-subunuoj, kaj AMPAR-mediata transdono en la NAc-kerno uzante tutajn ĉelajn kroĉajn alproksimiĝojn en ĉi tiuj du loĝantaroj.

 
Pli granda kokain-induktita lokomocio en Junk-Food-Gainers

 

Kiel atendite, kiam donitaj manĝaĵoj manĝitaj iuj ratoj gajnis grandan pezon (pezo-manĝaĵo-manĝantoj, N= 6) dum aliaj ne (Junk-Manĝaĵo-Ne-Gainers, N= 4; Figuro 1a; duflanka RM ANOVA: ĉefa efiko de grupo: F(1,9)= 11.85, p= 0.007; grupo × tempa interago: F(18,162)= 6.85, p<0.001). Ĉi tiuj ratoj havis aliron al forĵetaĵoj dum 5 monatoj entute por permesi maksimuman disiĝon inter grupoj. Ili tiam estis resenditaj al norma laboratoria manĝaĵo (Lab Diet 5001: 4 kcal / g; 4.5% graso, 23% proteino, 48.7% karbonhidratoj; procento de kaloria enhavo) por 2-semajna senvalora manĝa periodo por taksi diferencojn, kiuj daŭras post forĵetaĵo de manĝaĵoj. Venontaj ratoj ricevis ununuran kokaininjekton kaj lokomotora agado estis kontrolita; la celo de ĉi tio estis akiri ĝeneralan legadon de mesolimbia funkcio. La respondo al kokaino estis pli granda ĉe Junk-Food-Gainers vs Junk-Manĝaĵoj-Ne-Garantoj (Figuro 1b; dudirekta RM ANOVA: grupo × tempa interago: F(21,168)= 2.31, p= 0.0018; Provo de Sidak, *p<0.05). Krome, dum Junk-Food-Gainers montris signife pli fortan lokomotoran respondon al kokaino ol saloza (dudirekta RM ANOVA, tempo × injekta interago: F(6,30)= 2.39, p<0.05), Forĵetaĵa-Manĝaĵo-Ne-Gajnantoj ne faris. Movado dum kutimiĝo kaj post salo ne diferencis inter grupoj (Figuro 1b eniga), konforme al antaŭaj raportoj (Oginskij et al, 2016; robinson et al, 2015).

 
Figuro 1.

Figuro 1 - Bedaŭrinde ni ne povas provizi alireblan alternativan tekston por ĉi tio. Se vi bezonas helpon por aliri ĉi tiun bildon, bonvolu kontakti help@nature.com aŭ la aŭtoro

GluA1, sed ne GluA2, surfaca esprimo estas pli granda en Junk-Food-Gainers ol Ne-Gainers. (a) Junk-manĝaĵo produktas grandan pezan akiron en subaro de susceptaj ratoj. (b) Manĝado de manĝaĵoj manĝitaj sekvataj de senmankaĵ-manĝaĵo estas asociita kun sentita respondo al kokaino en Junk-Food-Gainers (JF-G) kompare kun Junk-Food-Non-Gainers (JF-N). Insekteto montras lokomotivon dum kutimo kaj post salina injekto. (c) Reprezenta bloto de esprimo GluA1 en retradiciaj NAc-specimenoj. (d, e) GluA1, sed ne GluA2, surfaca esprimo estas pli granda en Junk-Food-Gainers kompare kun Junk-Food-Non-Gainers post deponejo de manĝaĵoj, sugestante la ĉeeston de CP-AMPARoj. Ĉiuj datumoj estas montritaj kiel meznombraj ± SEM; *p

Plena figuro kaj legendo (132K)Elŝuti diapozitivon Power Point (365 KB)

 

 

GluA1, sed ne GluA2, NAc surfac-esprimo estas pli granda en Junk-Food-Gainers

 

Tuj poste, ni ekzamenis surfacan kaj intracelanan proteinan esprimon de AMPAR-subunuoj en Junk-Food-Gainers kaj Junk-Food-Non-Gainers. La plej multaj AMPARoj en la NAc estas GluA1 / GluA2 enhavantaj, kun iuj AMPARoj GluA2 / 3, kaj malmulte da GluA2-mankas, CP-AMPARoj (~ 10%; Reklamantoj et al, 2011; Scheyer et al, 2014). Do ni koncentriĝis sur GluA1 kaj GluA2-esprimaj niveloj, ĉar ĉi tio donas bonan indikon pri ŝanĝoj en ĉi tiuj malsamaj AMPAR-populacioj. La abundeco de surfaco kaj intracelular GluA1 kaj GluA2-proteino estis mezurita 1 semajno post provado de kokaina-induktita lokomotora aktiveco (Ilustraĵo 1c – e). Antaŭaj studoj establis, ke unuopa injekto de kokaino ne ŝanĝas AMPARojn ĉe la nuna tempo (Boudreau kaj Lupo, 2005; Ferrario et al, 2010; Kourrich et al, 2007), ebligante al ni interpreti AMPAR-diferencojn kiel rilatajn al la dieto (vidu ankaŭ sube). NAc-supra esprimo de GluA1 estis pli granda en Junk-Food-Gainers vs Junk-Manĝaĵoj-Ne-Garantoj (Figuro 1d; t8= 2.7, p= 0.03). En kontrasto, NAc GluA2-esprimo ne diferencis inter grupoj (Figuro 1e). Krome, GluA1 kaj GluA2-esprimo en la DMS de ĉi tiuj samaj ratoj estis similaj inter grupoj (datumoj ne montritaj), sugestante ke ŝanĝoj en AMPAR-esprimo okazas selekte en la NAc. Pliiĝo de NAc GluA1 surfac-esprimo en la foresto de ŝanĝoj en surfaco GluA2 sugestas la ĉeeston de CP-AMPARoj (GluA1 / 1- aŭ GluA1 / 3-riceviloj). Tamen, ĉi tio devas esti konfirmita per elektrofisiologiaj metodoj. Ni sekve realigis tutajn ĉel-kraniajn registradojn post malplenigo de manĝaĵoj por determini ĉu ekzistas pliigo en la kontribuo de CP-AMPARoj al sinaptika transdono en la NAc de Junk-Food-Gainers.

 
CP-AMPAR-mediata transdono estas pliigita en Junk-Food-Gainers

 

Por elektrofisiologiaj eksperimentoj, aparta kohorto de ratoj ricevis malsanan manĝaĵon dum 3-monatoj kaj registradoj estis faritaj post 3-semajnoj da malpleniga manĝaĵo. Ĉi tiu proceduro estis elektita por minimumigi la superkreskadon en kaĝoj pro pezo-kresko, kaj ekzameni relative daŭrajn efikojn de manĝaĵoj. En ĉi tiu kohorto, ĉiuj junaj manĝaĵaj ratoj estis "Gainers", gajnante eĉ pli da pezo ol Junk-Food-Gainers ene de kohorto 1 (3-monata gajno: kohorto 1, 106.2 ± 9.7 g; kohorto 2, ~ 132 ± 5.4 g) . Tial komparoj estis faritaj inter la Chow (N= 5-ĉeloj, 3-ratoj) kaj Junk-Food-Gainer-grupoj (N= 10-ĉeloj, 7-ratoj). Por taksi la kontribuon de CP-AMPARs al totala AMPAR-mediata sinaptika transdono, ni uzis la selekteman nas-antagoniston CP-AMPAR naspm (200 μM). Naspm produktis malgrandan redukton de eEPSC-amplekso en la Chow-nutritaj kontroloj (Figuro 2a; Duflanka ANOVA: ĉefa efiko de naspm, F(1,13)= 19.14, p= 0.0008), konforme al antaŭaj raportoj, ke CP-AMPARoj kontribuas 5 – 10% de la baz-AMPAR-mediata eEPSC (ekz., Scheyer et al, 2014). Tamen, en la grupo de manĝejoj, naspm produktis signife pli grandan redukton (Figuro 2b; t13= 1.8; p= 0.046). Ĉi tiuj datumoj montras, ke CP-AMPARoj estas pliigitaj en Junk-Food-Gainers kompare kun ratoj kun Chow-manĝitaj. Plue, ĉar la kohorto uzata por elektrofisiologio ne estis donita kokainon, ĉi tiuj datumoj sugestas forte, ke la biokemiaj ŝanĝoj en la antaŭa eksperimento reflektis efikojn de manĝaĵoj, kaj ne la ununura kokaina ekspozicio.

 
Figuro 2.

Figuro 2 - Bedaŭrinde ni ne povas provizi alireblan alternativan tekston por ĉi tio. Se vi bezonas helpon por aliri ĉi tiun bildon, bonvolu kontakti help@nature.com aŭ la aŭtoro

La kontribuo de CP-AMPARoj estas pli granda en Junk-Food-Gainer vs ido kun manĝataj ratoj, sekvantaj senmanĝaj manĝaĵoj. (a) Normaligita amplekso antaŭ (BL) kaj post bana apliko de la antagonisto CP-AMPAR naspm (200 μM). Insekto montras ekzemplajn eEPSCojn antaŭe (nigra) kaj post naspm (ruĝa). (b) La redukto je naspm estas pli granda en Junk-Food-Gainer vs chow-nutritaj ratoj. (c) Loko de tut-ĉelaj registradoj por ĉiuj eksperimentoj. La ombra areo indikas la ĝeneralan lokon de registradoj faritaj en la NAc-kerno. Registradoj falis proksimume inter 2.04 kaj 1.56 mm de Bregma; figuro adaptita de Paxinos kaj Watson (2007). Ĉiuj datumoj montras kiel meznombraj ± SEM; *p<0.05. Plenkolora versio de ĉi tiu figuro estas havebla ĉe la Neuropsychofarmacology gazeto interrete.

Plena figuro kaj legendo (81K)Elŝuti diapozitivon Power Point (267 KB)

 

 

Eksperimento 2

Datumoj supre de elkreskintaj ratoj estas konformaj al la ideo, ke manĝaĵoj manĝas prefere pliigi CP-AMPARojn en obeemaj ratoj. Tamen, ĉi tiu diferenco povus esti pro la disvolviĝo de obesidad aŭ antaŭekzistantaj diferencoj en susceptibles ratoj. Por trakti ĉi tiujn eblecojn, ni faris similajn biokemiajn kaj elektrofisiologiajn studojn en selektive breditaj predikativaj obeemaj kaj -resistaj ratoj kun kaj sen manĝaĵoj. Ĉar ni scias apriora kiuj ratoj estas susceptibles de obezeco, ni povas uzi ĉi tiun modelon por diferencigi antaŭekzistantajn diferencojn vs ŝanĝoj induktitaj de manĝaĵoj.

 
Bazaj GluA1-niveloj estas similaj, sed manĝaĵoj manĝas pliigi esprimon GluA1 en ratoj inklinaj al obezeco

 

Unue, ni ekzamenis NAc AMPAR-esprimon en obeemaj inklinoj kaj -resistantaj ratoj donitaj chow aŭ junk-manĝaĵon. NAc-histo estis kolektita kaj interligita post 1-monato da junk-manĝaĵo sekvita de 1-monato de malpleniga manĝaĵo. Pli mallonga ekspozicio al malplenaj manĝaĵoj estis uzata ĉi tie por pliigi fareblecon de eksperimentoj, ĉar selektive breditaj obeemaj ratoj inklinas pliigi pezon pli rapide ol la eksterlanda populacio. GluA1-esprimo estis simila ĉe obeseco-inklina kaj -resistantaj ratoj donitaj chow (figuro 3, rigliloj solidaj; N= 6 / grupo), sugestante, ke bazniveloj de AMPAR-oj enhavantaj GluA1 similas ĉe susceptaj ratoj. Ĉi tio konformas al antaŭaj elektrofisiologiaj rezultoj, kiuj montras, ke basa AMPAR-mediata transdono estas simila ĉe ĉi tiuj ratoj (Oginskij et al, 2016). En la junk-manĝitaj grupoj, la abundo de surfaco ĝis intracelular (S / I) GluA1-esprimo estis pliigita en obeemeco, sed ne obezema, ratoj kompare kun chow-nutritaj kontroloj (Figuro 3a: unudirekta ANOVA, F(3, 19)= 2.957, p= 0.058; OP-Chow vs OP-JF, p<0.05; OP-JF N= 5, OR-JF N= 6). Ĉi tiu kresko de S / I ŝuldiĝis al malgravaj pliigoj en GluA1 surfac-esprimo (Figuro 3b) kaj etaj reduktoj de intracelular GluA1 (Figuro 3c). Denove, neniuj diferencoj estis trovitaj en esprimo GluA2 (datumoj ne montritaj). Rezultoj ĉi tie konformas al biokemiaj rezultoj supre en ellasitaj ratoj kaj montras, ke diferencoj en AMPAR-esprimo en ratoj inklinaj al obezeco estas la rezulto de manĝ-manĝaĵoj kaj ne pro bazaj diferencoj inter obeemaj kaj rezistaj grupoj.

 
Figuro 3.

Figuro 3 - Bedaŭrinde ni ne povas provizi alireblan alternativan tekston por ĉi tio. Se vi bezonas helpon por aliri ĉi tiun bildon, bonvolu kontakti help@nature.com aŭ la aŭtoro

La relativa abundo de NAc GluA1-surfaco vs intracelular (S / I) proteina esprimo estas plibonigita post manĝaĵoj kaj senvalorigo nur ĉe propetemaj ratoj. Ĉi tio estis pro ŝanĝoj en kaj surfaco kaj intracelular proteino esprimo. (a) Surfaca al intracelula rilatumo, (b) surfaco kaj (c) intracelula esprimo de proteino GluA1 en rezistemaj obezeco (OR) kaj obeemaj (OP) ratoj donitaj chow aŭ junk-manĝaĵojn. Ĉiuj datumoj montras kiel meznombraj ± SEM; *p<0.05: OP-JF vs OP-Chow.

Plena figuro kaj legendo (82K)Elŝuti diapozitivon Power Point (278 KB)

 

 

Junk-manĝaĵoj pliigas NAc-medion de CP-AMPAR-transdono en ratoj inklinaj al obezeco sen manko de diferencoj en pezo aŭ manĝaĵa konsumado

 

Tuj poste ni determinis, ĉu konsumado de manĝaĵoj sen manka pezo sufiĉas por plibonigi AMPARojn de NAc. Aparta kohorto de selektive breditaj ratoj ricevis chow aŭ manĝ-manĝaĵon dum 9-10-tagoj (por minimumigi la disvolviĝon de obezeco) sekvata de 2-semajnoj da senmankaĵ-manĝaĵo kaj mezurado de CP-AMPAR-mediata transdono kiel priskribita supre. Naspm reduktis la AMPAR-mediaciitan eEPSC-amplekson en ĉiuj grupoj (Figuro 4a; Duflanka RM ANOVA: ĉefa efiko de naspm: F(1,20)= 22.5, p= 0.0001; grupo × droga interago: F(3,20)= 4.29, p= 0.02; OP-JF kaj OR-JF: N= 7-ĉeloj, 5-ratoj; OP-Chow: N= 4-ĉeloj, 3-ratoj; A--Chow N= 5-ĉeloj, 3-ratoj). Tamen, la efiko de naspm estis signife pli granda ĉe obeemaj ratoj donitaj manĝaĵojn kompare kun ĉiuj aliaj grupoj (Figuro 4b: duflanka RM ANOVA, grupo × tempa interago: F(18,114)= 2.87, p= 0.0003; *p<0.05 OP-JF vs ĉiuj aliaj grupoj; Figuro 4c: unudirekta ANOVA, F(3,20)= 9.53, p= 0.0004; OP-JF vs OR-JF kaj OP-Chow vs OP-JF, p<0.01). Krome, la efiko de naspm estis simila en la grupoj OP-Chow, OR-Chow kaj OR-JF kaj estis komparebla al tiu vidita ĉe eksterbredaj ratoj (supre) kaj al antaŭe raportita baza CP-AMPAR-transdono (Conrado et al, 2008; Scheyer et al, 2014). Plue, kresko de pezo, pezo dum registra tago, kaj kvanto de manĝaĵoj manĝitaj estis similaj inter tendencaj obezeco kaj -resistantaj grupoj (Figuro 4d kaj e). Tiel ĉi tiuj datumoj montras, ke konsumo de manĝaĵoj malplenigitaj prefere pliigas CP-AMPARojn en ratoj inklinaj al obezeco antaŭ la ekapero de diferenca pezo-kresko.

Figuro 4.

Figuro 4 - Bedaŭrinde ni ne povas provizi alireblan alternativan tekston por ĉi tio. Se vi bezonas helpon por aliri ĉi tiun bildon, bonvolu kontakti help@nature.com aŭ la aŭtoro

Ĝuste 10-tagoj da malplenaj manĝaĵoj sekvitaj de 2-semajnoj da senhavigo de manĝaĵoj estas sufiĉaj por indukti la reguligon de CP-AMPAR en obeemaj sed ne obtuzaj ratoj. Ĉi tiu kresko okazis en la foresto de diferencoj en manĝaĵa konsumo kaj pezo-kresko. (a) Normaligita amplekso antaŭ kaj post naspm (200 μM). Insekto: Ekzemplo de eEPSCoj el manĝeblaj ratoj antaŭe (nigraj) kaj post naspm (ruĝaj). (b) Tempa kurso de eEPSC antaŭ kaj post naspm-apliko. (c) La redukto je naspm estas pliigita post manĝaĵoj en predikativoj sed ne obezemaj ratoj. (d) Pezo-kresko estas simila inter grupoj. (e) Konsumado de manĝaĵoj de manĝaĵoj similas inter grupoj. Ĉiuj datumoj montras kiel meznombraj ± SEM. *p<0.05; ***p<0.001 OP-JF vs ĉiuj aliaj grupoj. Plena kolora versio de ĉi tiu figuro haveblas ĉe la Neuropsychofarmacology gazeto interrete.

Plena figuro kaj legendo (158K)Elŝuti diapozitivon Power Point (416 KB)

 

 

Unu ebleco estas, ke junk-manĝaĵo produktas altreguligon de CP-AMPAR en rezistemaj ratoj de obezeco, sed ke ĉi tiu efiko malpliiĝas post 2-semajnoj da senhavigo de manĝaĵoj. Por alfronti ĉi tion, registradoj estis faritaj post 1-tago de senhavigo de manĝaĵoj en alia kohorto de inklinoj al obeemeco kaj -resistantaj ratoj donitaj la saman ekspozicion al manĝaĵoj (9-10-tagoj; OR-JF: N= 7-ĉeloj, 4-ratoj; OP-JF: N= 6-ĉeloj, 3-ratoj). Denove, ni trovis, ke la efiko de naspm estis multe pli granda en la grupo OP-JF (Figuro 5a; duflanka RM ANOVA: ĉefa efiko de naspm: F(1,11)= 53.94, p<0.0001; interagado de grupo × naspm: F(1,11)= 13.75, p= 0.0035; Figuro 5b: ĉefa efiko de naspm: F(7,77)= 13.39, p<0.0001; interagado de grupo × naspm: F(7,77)= 7.57, p<0.0001, posttesto *p<0.05; Figuro 5c: malsimpatia t-testo: p= 0.001). Krome, la grando de la efiko de naspm en la OR-JF-grupo estis komparebla al chow-kontroloj. Kune ĉi tiuj datumoj montras, ke kreskoj de induktaj manĝaĵoj en CP-AMPAR-oj forestas ĉe rezistemaj ratoj de obezeco post ambaŭ fruaj kaj malfruaj privataj periodoj. Plue, pezo-kresko kaj konsumado de manĝaĵoj denove estis similaj ĉe ratoj inklinaj al obesidad kaj neresistantaj (Figuro 5d kaj e). Tiel induktitaj kreskoj de CP-AMPARoj en ratoj inklinaj al obezeco ne ŝuldiĝas al pezo-kresko aŭ diferencoj en la kvanto de konsumita manĝaĵo. Finfine, neniuj diferencoj estis trovitaj en baseline eEPSC-amplekso tra ĉiuj grupoj studitaj (Figuro 5f unudirekta ANOVA baseline amplitudes: F(7,44)= 1.993, p= 0.09). Tiel diferencoj en naspm-sentiveco supre ne ŝuldiĝas al diferencoj en responda bazlinio. Krudaj ampleksoj antaŭ kaj post naspm por ĉiuj datumoj estas montritaj en Figuro 5f.

Figuro 5.

Figuro 5 - Bedaŭrinde ni ne povas provizi alireblan alternativan tekston por ĉi tio. Se vi bezonas helpon por aliri ĉi tiun bildon, bonvolu kontakti help@nature.com aŭ la aŭtoro

La kreskoj de CP-AMPAR-induktitaj manĝaĵoj estas prezencaj post nur 1-tago da senhavigo de manĝaĵoj en ratoj inklinaj al obezeco sed ne obezemaj ratoj. (a) Normaligita amplekso antaŭ (Baseline) kaj post naspm (200 μM). Insekto: Ekzemple eEPSCoj de manĝeblaj ratoj antaŭ manĝaĵoj (nigraj) kaj post naspm (ruĝaj). (b) Tempa kurso antaŭ kaj post naspm-apliko. (c) La redukto de naspm estas pli granda en tendenco de obezeco vs rezistemaj al ratoj donitaj manĝaĵojn. (d) Pezo-kresko estas simila inter grupoj. (e) Konsumado de manĝaĵoj de manĝaĵoj similas inter grupoj. Ĉiuj datumoj estas montritaj kiel meznombraj ± SEM. * = p<0.05, **p<0.01. (f) Resumo de unuopaj eEPSC-ampleksoj tra ĉiuj studoj (BL = bazlinio, N = + naspm; malfermaj simboloj = grupoj de manĝaĵoj, fermitaj simboloj = grupoj de rubmanĝaĵoj, trianguloj = eksterbredaj ratoj, cirkloj = obezemaj ratoj kaj kvadratoj = obezemaj ratoj). Plenkolora versio de ĉi tiu figuro estas havebla ĉe la Neuropsychofarmacology gazeto interrete.

Plena figuro kaj legendo (175K)Elŝuti diapozitivon Power Point (444 KB) 

diskuto

Plibonigitaj kvietigaj instigoj manĝi kaj ŝanĝoj en mezolimbia funkcio pensas ke ili kontribuas al homa obezeco. Ĉi tie ni trovis, ke ĝenerala respondeco de mesolimbaj cirkvitoj estas plibonigita ĉe ratoj, kiuj estas susceptibles al diet-induktita obezeco. Krome, junk-manĝaĵoj pliigis NAc-CP-AMPAR-funkcion en ratoj de obezeco-susceptibles. Ĉi tiu kresko ĉeestis post 1, 14, aŭ 21-tagoj da senhavigo de manĝaĵoj, sugestante, ke regregado de CP-AMPAR okazas rapide kaj persistas longe post kiam konsumado de junk-manĝaĵoj ĉesas. Plue, la daŭro de malplenaj manĝaĵoj ne konformis al la grando de CP-AMPAR-pliiĝoj en obeemaj susceptaj ratoj. Fine, ĉi tiu regregado okazis pli facile ĉe ratoj susceptibles de obezeco kaj antaŭis la disvolviĝon de obesidad.

Pli granda Respondeco de Mezolimbaj Sistemoj en Obesity-Susceptible Rats

Post malplenigo de manĝaĵoj, lokokomocio induktita de kokaino estis pli granda en Junk-Food-Gainers ol Ne-Gainers, t.e., Junk-Food-Gainers estis sentivigita kompare kun Ne-Gainers. Lokomotora sentivigo indikas ŝanĝojn en la funkcio de mezolimbaj cirkvitoj, kiuj plibonigas instigan motivon por rekompenco de manĝaĵoj kaj drogoj (Robinson kaj Berridge, 2008; Vezina, 2004; Lupo kaj Ferrario, 2010). Tiel la sentivigita respondo trovita ĉi tie konformas al plibonigita mezolimbia funkcio kaj pliigitaj motivaj respondoj antaŭe raportitaj en obeemaj susceptaj ratoj (robinson et al, 2015; Bruna et al, 2015). Grave, diferencoj en kokain-induktita lokomocio probable ne estas pro diferencoj en la niveloj de kokaino atingitaj. Specife, uzante la saman dozon kiel en la nuna studo, ni montris, ke la koncentriĝo de kokaino en la striato estas simila inter ratoj inklinaj al obezeco kaj rezisto, sendepende de pezaj diferencoj (Vollbrecht et al, 2016) kaj tio obesas vs ne-obesaj elradikigitaj ratoj, kiuj malsamas substance en pezo, montras la saman lokomotivan respondon al kokaino antaŭ deponejo.Oginskij et al, 2016).

Sensivigo en Manĝaĵoj-Manĝaĵoj povas ŝuldiĝi al diferencaj efikoj de manĝ-manĝaĵoj sur mezolimbaj sistemoj en obeemaj ratoj aŭ eble reflekti ekzistantajn diferencojn. Konsentite kun antaŭekzistantaj diferencoj, selektive breditaj predikativaj ratoj estas pli sentivaj al la lokomotor-aktivigaj efikoj de kokaino ol obezemaj ratoj antaŭ ol iu ajn manĝiga dieto (Oginskij et al, 2016; Vollbrecht et al, 2016). Krome, kiam testite post eksponiĝo al manĝaĵoj sed sen privaĵoj de manĝaĵoj, lokomotivo de anfetaminoj kaj kokaino-induktado estas similaj inter Junk-Food-Gainers kaj Junk-Food-Non-Gainers, sed plibonigitaj kompare kun kontroloj de nutrado de chow (Oginskij et al, 2016; robinson et al, 2015). Kune, ĉi tiuj datumoj sugestas, ke mesolimbaj sistemoj estas sentivigitaj en obesemaj ratoj antaŭ manĝado de dieto kaj ke konsumado de junk-manĝaĵoj induktas neŭroadaptojn, kiuj povus plue plibonigi reaktivecon en mesolimbaj sistemoj (vidu Oginskij et al, 2016; Vollbrecht et al, 2016 por plua diskuto).

Junk-Manĝaĵo Selektive Pliigas NAc-CP-AMPAR-Mediatan Transdono en Obesity-Prone Rats

Kiam diferencoj en surfaco vs intracelular-esprimo de NAc AMPAR-subunuoj estis ekzamenitaj, ni trovis pliigojn en GluA1, sed ne GluA2, surfacan esprimon en obezeco-akcepteblaj ratoj. Ĉi tiu ŝablono estis trovita en elĉerpitaj ratoj identigitaj kiel Junk-Food-Gainers kaj en selektive breditaj obeemaj ratoj donitaj senpagan aliron al junk-manĝaĵoj. Grave, biokemiaj kaj elektrofisiologiaj datumoj de kontroloj montras, ke bazaj niveloj de AMPAR-esprimo kaj funkcio estas similaj en selekteble breditaj obeemaj kaj -resistaj grupoj, konformaj al antaŭaj elektrofisiologiaj datumoj (Oginskij et al, 2016). Tiel diferencoj en AMPAR-subuneca esprimo probable ŝuldiĝas al la dieta manipulado kaj ne al bazaj diferencoj inter obeemaj kaj eltenemaj grupoj (vidu ankaŭ sube).

Kiel menciite supre, la plimulto de NAc AMPARoj estas GluA1 / GluA2 aŭ GluA2 / GluA3 enhavantaj, kun GluA2-mankas CP-AMPAR-oj nur kun ~ 10% de AMPARoj (Reklamantoj et al, 2011; Scheyer et al, 2014; Vidu ankaŭ Lupo kaj Tseng, 2012 por revizio). Tiel, pliigo de GluA1 surfac-esprimo sen ŝanĝoj en GluA2-esprimo post manĝ-manĝaĵa konsumado en susceptaj ratoj sugestis dieton-induktitan kreskon de CP-AMPARoj. Por rekte mezuri CP-AMPAR-mediata transdono, ni uzis tutajn ĉelajn kroĉajn alproksimiĝojn en NAc-kerno kaj mezuris diferencojn de sentiveco al la selektema CP-AMPAR-antagonisto, naspm, en la junk-manĝaĵoj kaj chow-nutritaj grupoj. Ni trovis, ke konsumado de malplenaj manĝaĵoj pliigis sentivecon al naspm en ratoj susceptibles de obezeco, sed ne obezemaj, en ratoj. Specife, CP-AMPARoj kontribuis al ~ 10% de la nuna en Junk-Manĝaĵo-Ne-Gainers kaj en ratoj kun inklino kaj obeemaj por obezeco, konforme al antaŭaj raportoj, sed estis signife regregita en Junk-Food-Gainers kaj obeemaj inklinoj de ratoj elmontritaj al manĝaĵoj. Interese, simila grando de reguligo de CP-AMPAR estis trovita sendepende de la daŭro de ekspozicio (3 monatoj, 1 monato, aŭ 10 tagoj). Plue, ĉi tiu kresko ĉeestis post 1, 14 aŭ 21-tagoj da senhavigo de manĝaĵoj, sugestante, ke regregado de CP-AMPAR okazas rapide kaj persistas longe post kiam konsumado de junk-manĝaĵoj ĉesas.

Ni poste determinis, ĉu pezo-kresko aŭ manĝado de manĝaĵoj mem respondecis pri ĉi tiu daŭra kresko de CP-AMPARoj. Ĉi tiu eksperimento postulas la uzon de selekteme breditaj ratoj, ĉar induktita pezo en la dieto estas uzata por identigi akcepteblajn ratojn. Propetemaj kaj -resistantaj ratoj estis donitaj manĝaĵon por nur 9-10 tagoj antaŭ ol registradoj estis faritaj. Ĉi tio produktis similan pezan gajnon kaj konsumadon de malplenaj manĝaĵoj en ambaŭ grupoj. Tamen, CP-AMPAR-mediata transdono ankoraŭ estis signife pliigita nur en obeseco-inklina ratoj. Tiel junk-manĝaĵo pli facile pliigis CP-AMPAR-mediadon transdonita en obeemaj inklinoj de ratoj. Krome, la fakto ke ĉi tiu kresko antaŭas la disvolviĝon de la obezeco sugestas, ke ĉi tiu neŭra ŝanĝo povas kaŭzi postajn kondutajn diferencojn (vidu ankaŭ sube). Kompreneble, ĉi tio ne malhelpas la eblon, ke plia plastikeco akompanu la disvolviĝon de obezeco.

Kvankam malmultaj studoj ekzamenis la rolon de susceptibilidad, unu studo uzanta "inkubon" de modelo de avido de sukroza-induktita de kvina indukto trovis redukton en 21 de la NAC-AMPA / NMDA-proporcio XNUMX tagojn post la lasta sesia mem-administra kunsidoKonsilisto et al, 2014). En kontrasto, aparta studo montris ke sukeroza konsumo produktis tujan (ene de 24 h) sed modestajn kreskojn de CP-AMPARoj en la NAc (Tukey et al, 2013). Kvankam multaj proceduraj diferencoj probable kontribuas, unu rimarkinda diferenco estas tiu Konsilisto et al (2014) uzis sagajn sekciojn en kiuj PFC-enigaĵoj al la NAc estis ĉefe stimulitaj, dum la nuna studo kaj tiu de Tukey et al (2013) uzitaj koronaj tranĉaĵoj en kiuj miksiĝis miksaĵo de glutamatergaj enigaĵoj. Ĉi tio levas la interesan eblon, ke regregado de CP-AMPAR estu limigita al apartaj glutamatergaj enigoj al la NAc (vidu ankaŭ lee et al, 2013; Ma et al, 2014). Ĉi tio devas esti traktita en estontaj studoj.

La mekanismo (j), kiuj induktas daŭrajn pliiĝojn en CP-AMPARoj de NAc, estas malbone komprenitaj. Tamen ni lastatempe trovis, ke intrinseka ekscitemo de MSNoj en NAc-kerno estas plibonigita en obeemeco vs -resistantaj ratoj (Oginskij et al, 2016). Ĉi tio eble malaltigos la sojlon por plasta indukto en obeemaj individuoj. Ekzemple, aktivigo de D1-dopamaj riceviloj plibonigas AMPAR-surfacan esprimon (lupo et al, 2003) kaj plaĉaj manĝaĵoj pliigas NAc-dopaminajn nivelojn. Tiel altkreskaj induktaj manĝaĵoj en dopamino povus kontribui al regregado de CP-AMPAR, kvankam ankoraŭ ne klaras, kio regas selekteman longtempan plibonigon de CP- vs ne-CP-AMPARoj.

Laŭ nia scio, neniuj studoj ekzamenis ŝanĝojn en AMPARoj en la NAc-ŝelo post manipulaj dietoj kompareblaj al tiuj uzataj ĉi tie. Tamen, unu studo trovis, ke alta dika dieto ne ŝanĝas dendritan spinan densecon en la ŝelo de NAc (Dingess et al, 2016). La kerno kaj ŝelo havas malsamajn rolojn en serĉado de manĝaĵoj vs manĝi kaj ricevi distingajn glutamatergajn enigaĵojn (Sesack and Grace, 2010). Tiel la ebleco, ke efikoj povas esti malsamaj en ĉi tiuj subregionoj, devas esti esplorita estonte.

Kio estas la Funkcia Signifo de Upregulation CP-AMPAR?

Krom tuŝi postan plastikecon (Cull-Candy et al, 2006), AMPARoj mediacias provokitajn nutraĵojn serĉantajn kondutojn (Di Ciano et al, 2001) kaj CP-AMPARoj en la NAc-kerno mediacias plibonigitan provon de kokaino serĉanta kukon en la inkubacio de "avida" modelo (Lupo kaj Tseng, 2012; Lupo, 2016). Lastatempe ni trovis, ke obeemaj susceptaj ratoj montras plibonigitan alproksimiĝon, pli grandan vigligon de serĉado de manĝaĵoj (PIT) kaj pli grandan kondiĉitan plifortigon responde al manĝaĵo post manĝaĵ-konsumado (robinson et al, 2015; kaj nepublikigitaj rimarkoj). Ĉi tiuj kondutoj estas parte mediaciitaj de glutamatergia transdono en la NAc. Tiel ni konjektas, ke pliiĝoj en CP-AMPARoj de NAc induktitaj de konsumado de sukaj kaj grasaj manĝaĵoj eble kontribuas al plibonigita serĉado de manĝaĵoj serĉantaj obezon en loĝantaroj. Kompreneble, ĉi tiu hipotezo devas esti rekte provita, sed ĝi konformas al la rolo de CP-AMPARoj en serĉado de kokaino.

Estas iuj rimarkindaj diferencoj inter manĝaĵo kaj kokaino-induktita aldonado de CP-AMPARoj. Koka-induktitaj kreskoj en NAc-kerno CP-AMPARs postulas plilongigitan ekspozicion al intravena kokaino kaj almenaŭ 3-semajnojn da retiriĝo (Lupo kaj Tseng, 2012). Kontraŭe, la kresko trovita ĉi tie okazis post nura 1-tago da senhavigo de manĝaĵoj kaj nur 9-10-tagoj da ekspozicio al manĝaĵoj. La kapablo de manĝaĵoj por produkti tujan kaj longdaŭran ŝanĝon en CP-AMPARs estas iom mirinda, konsiderante ke ripetita ip kokaino aŭ amfetamino aŭ limigita aliro al kokain-memadministrado ne pliigas CP-AMPARojn. (nelson et al, 2009; Lupo kaj Tseng, 2012). Plue, la grando de kreskitaj induktaj manĝaĵoj en CP-AMPARoj estas komparebla al pliigoj trovitaj post longedaŭra administrado kaj retiriĝo de kokaino, kiuj mediacias plibonigitan serĉadon de kokaino provokita per kukolino (~ 40% ĉi tie kaj ~ 30% post retiriĝo de kokaino) . Kvankam malfacilaj realigoj de rektaj komparoj al kokaino ŝajnas, ke manĝ-manĝaĵoj eble pli facile induktas regregadon de CP-AMPAR ol kokaino kaj / aŭ povas produkti ĉi tiun kreskon per malsamaj mekanismoj.

Ĉu AMPAR-Upregulation rilatas al Plibonigita Kokain-Induktita Locomotion en Obezaj-Suscepteblaj Ratoj?

Kvankam pli granda lokokomocio induktita de kokaino en obeemaj ratoj kongruas kun plibonigita mezolimbia funkcio, estas malverŝajne, ke tio estas pro ŝanĝoj en esprimo aŭ funkcio de AMPAR. Unue, sentiveco al kokain-induktita lokomotio estas plibonigita en selektive mamnutritaj ratoj de obezeco kiam AMPAR-esprimo kaj funkcio ne diferencas inter ĉi tiuj grupoj (Oginskij et al, 2016; Vollbrecht et al, 2016; aktualaj rezultoj). Krome, antaŭaj studoj montris, ke lokomotora sentivigo induktita de ripetita kokaina injekto produktas kreskojn de AMPAR-esprimo kaj funkcio, sed ke ĉi tiu ŝanĝo ne rekte mediacias la esprimon de lokomotora sento (Ferrario et al, 2010). Prefere, spert-induktitaj kreskoj en NAc AMPAR-esprimo kaj funkcio estas pli proksime rilataj al plibonigita instiga instigo (wang et al, 2013; Ferrario et al, 2010; Lupo kaj Ferrario, 2010).

Resumo kaj Estonteco Direktoj

Ni montras, ke manĝado de manĝaĵoj pli facile pliigas la esprimon kaj funkcion de NAc CP-AMPAR en obeemaj ratoj. Ni konjektas, ke la regregado de CP-AMPAR kontribuas al antaŭe observitaj pliiĝoj de instigilo al kvietaj motivoj en populacioj obeemaj kaj obesaj (ekz. robinson et al, 2015), kvankam rektaj provoj pri tio devus esti efektivigitaj estonte. Konsiderante la daŭran diskuton pri la kontribuo de 'manĝa toksomanio' al la obesidad (Bruna et al, 2015; Carr et al, 2011; Epstein kaj Shaham, 2010; Kenny, 2011; Volkow et al, 2013), estos grave determini ĝis kia grado ĉi tiuj manĝ-induktitaj ŝanĝoj en stria funkcio povas esti parto de normalaj, adaptaj procezoj vs malfunkciaj, "toksomaniulaj" kondutoj.

Supro de paĝo

Financado kaj malkaŝo

Kokaino estis provizita de la NIDA-drogoprogramo. Ĉi tiu laboro estis subtenita de NIDDK R01DK106188 al CRF; MFO estis subtenata de NIDA T32DA007268. Esplora subteno al PBG estis provizita de la Miĉigana Diabeta Esplora Centro (NIH Grant P30 DK020572) kaj la Miĉigana Nutrado kaj Obezita Esplorcentro (P30 DK089503). La aŭtoroj deklaras neniun konflikton de intereso.

Supro de paĝo

Referencoj

  1. Albuquerque D, Stice E, Rodriguez-Lopez R, Manco L, Nobrega C (2015). Aktuala revizio de genetiko de homa obezeco: de molekulaj mekanismoj al evolua perspektivo. Mol Genet Genomics 290: 1190-1221. | artikolo |
  2. Boudreau AC, Milovanovic M, Conrad KL, Nelson C, Ferrario CR, Wolf ME (2012). Proteina interliga provo por mezuri ĉel-surfacan esprimon de subunitatoj de glutamataj riceviloj en la rodula cerbo post en vivo traktadoj. Curr Protoc Neurosci Ĉapitro 5: Unueco 5.30.1 – 5.30.19.
  3. Boudreau AK, Wolf ME (2005). Konduta sentiveco al kokaino estas asociita kun pliigita AMPA-recepta surfaca esprimo en la kerno accumbens. J Neŭrosci 25: 9144-9151. | artikolo | PubMed | ISI | CAS |
  4. Bruna RM, Kupchik YM, Spencer S, Garcia-Keller C, Spanswick DC, Lawrence AJ et al (2015) Adiks-similaj sinaptaj difektoj en diet-induktita obezeco. Biol-Psikiatrio (e-drinkejo antaŭ presaĵo).
  5. Carr KA, Daniel TO, Lin H, Epstein LH (2011). Plifortiga patologio kaj obezeco. Curr Drog-Misuzo Rev 4: 190–196. | artikolo | PubMed |
  6. Conrad KL, Tseng KY, Uejima JL, Reimers JM, Heng LJ, Shaham Y et al (2008). Formado de akumulaj receptoroj AMPA-mankantaj GluR2 peras kovadon de kokaina avido. Naturo 454: 118-121. | artikolo | PubMed | ISI | CAS |
  7. Counotte DS, Schiefer C, Shaham Y, O'Donnell P (2014). Tempodependaj malpliiĝoj de la rilato AMPA / NMDA de kerno accumbens kaj kovado de sakarosa avido en adoleskaj kaj plenkreskaj ratoj. Psikofarmacologio 231: 1675–1684. | artikolo | PubMed | CAS |
  8. Cull-Candy S, Kelly L, Farrant M (2006). Regulado de Ca2 + -permeseblaj AMPA-riceviloj: sinapta plastikeco kaj pli. Curr Opin Neurobiol 16: 288–297. | artikolo | PubMed | ISI | CAS |
  9. Demos KE, Heatherton TF, Kelley WM (2012). Individuaj diferencoj en kerno akompanas agadon al manĝaĵoj kaj seksaj bildoj antaŭdiras pezan akiron kaj seksan konduton. J Neŭrosci 32: 5549–5552. | artikolo | PubMed | ISI | CAS |
  10. Di Ciano P, kardinalo RN, Cowell RA, Little SJ, Everitt BJ (2001). Diferenca partopreno de NMDA, AMPA / kainato, kaj dopaminaj riceviloj en la kerno accumbens-kerno en la akiro kaj agado de pavlova alproksimiĝo. J Neŭrosci 21: 9471–9477. | PubMed | ISI | CAS |
  11. Dingess PM, Darling RA, Kurt Dolence E, Culver BW, Brown TE (2016). Eksponado al dieto alta en graso mildigas dendritan spinan densecon en la medial antaŭfronta kortekso. Brain Struct Funct (e-drinkejo antaŭ presaĵo).
  12. Epstein DH, Shaham Y (2010). Cheesecake-manĝantaj ratoj kaj la demando pri manĝa toksomanio. Nat Neurosci 13: 529-531. | artikolo | PubMed | ISI |
  13. Fedoroff IC, Polivy J, Herman CP (1997). La efiko de antaŭ-ekspozicio al manĝaĵoj pri la manĝa konduto de retenitaj kaj senbridaj manĝantoj. Apetito 28: 33–47. | artikolo | PubMed | ISI | CAS |
  14. Ferrario CR, Gorny G, Crombag HS, Li Y, Kolb B, Robinson TE (2005). Neŭra kaj kondutisma plastikeco asociita kun la transiro de kontrolita al pliiĝinta kokainuzo. Biol-Psikiatrio 58: 751-759. | artikolo | PubMed | ISI | CAS |
  15. Ferrario CR, Li X, Wang X, Reimers JM, Uejima JL, Wolf ME (2010). La rolo de redistribuo de glutamata ricevilo en lokomotora sentiveco al kokaino. Neŭropsikofarmakologio 35: 818-833. | artikolo | PubMed | ISI | CAS |
  16. Ferrario CR, Loweth JA, Milovanovic M, Ford KA, Galinanes GL, Heng LJ et al (2011). Ŝanĝoj en subunuoj de riceviloj AMPA kaj TARPoj en la rusa kerno accumbens rilataj al la formado de Ca (2) (+) - penetreblaj riceviloj AMPA dum la kovado de kokaina avido. Neŭrofarmakologio 61: 1141–1151. | artikolo | PubMed | ISI | CAS |
  17. Geiger BM, Behr GG, Frank LE, Caldera-Siu AD, Beinfeld MC, Kokkotou EG et al (2008). Indico pri misa mesolimbia dopamina eksocitozo ĉe obezemaj ratoj. FASEB J 22: 2740–2746. | artikolo | PubMed | ISI | CAS |
  18. Kenny PJ (2011). Oftaj ĉelaj kaj molekulaj mekanismoj en obezeco kaj drogmanio. Nat Rev Neurosci 12: 638-651. | artikolo | PubMed | ISI | CAS |
  19. Kourrich S, Rothwell PE, Klug JR, Thomas MJ (2007). Kokaina sperto kontrolas dudirektan sinaptan plastikecon en la kerno accumbens. J Neŭrosci 27: 7921-7928. | artikolo | PubMed | ISI | CAS |
  20. Lee BR, Ma YY, Huang YH, Wang X, Otaka M, Ishikawa M et al (2013). Maturigo de silentaj sinapsoj en projekcio de amigdala-akumbens kontribuas al kovado de kokaina avido. Nat Neurosci 16: 1644–1651. | artikolo | PubMed | ISI | CAS |
  21. Levin BE, Dunn-Meynell AA, Balkan B, Keesey RE (1997). Selektema bredado por dieto-induktita obezeco kaj rezisto ĉe Sprague-Dawley-ratoj. Am J Physiol 273 (2 Pt 2): R725 – R730. | PubMed | ISI | CAS |
  22. Ma YY, Lee BR, Wang X, Guo C, Liu L, Cui R et al (2014). Dudirekta modulado de inkubacio de kokaina avido per silenta sinapsa bazita restrukturado de prealfronta kortekso al akompanaj projekcioj. Neŭrono 83: 1453–1467. | artikolo | PubMed | ISI | CAS |
  23. MacQueen JB. Iuj Metodoj por klasifiko kaj Analizo de Multvariaj Observoj. Procesoj de 5-a Berkeley-Simpozio pri Matematika Statistiko kaj Probablo. Universitato de Kalifornia Gazetaro: Berkeley, CA, 1966, pp 281 – 297.
  24. Murdaugh DL, Cox JE, Cook EW 3rd, Weller RE (2012). fMRI-reagemo al altkaloriaj manĝaĵaj bildoj antaŭdiras baldaŭ kaj longtempe rezulton en malplipeziĝa programo. Neŭrobildo 59: 2709-2721. | artikolo | PubMed |
  25. Nelson CL, Milovanovic M, Wetter JB, Ford KA, Wolf ME (2009). Konduta sentiveco al amfetamino ne akompanas ŝanĝojn en glutamata ricevila surfaca esprimo en la rata kerno accumbens. J Neurochem 109: 35-51. | artikolo | PubMed | ISI | CAS |
  26. Oginsky MF, Maust JD, Corthell JT, Ferrario CR (2016). Plifortigita kokain-induktita lokomotora sentiveco kaj interna eksciteco de NAc mezaj dornaj neŭronoj en plenkreskulo sed ne en adoleskaj ratoj sentemaj al dieto-induktita obezeco. Psikofarmacologio 233: 773-784. | artikolo | PubMed |
  27. Paxinos G, Watson CJThe Rat Brain in Stereotaxic Coordinates, 6th edn. Akademia Gazetaro: Burlington, MA, Usono, 2007.
  28. Reimers JM, Milovanovic M, Wolf ME (2011). Kvanta analizo de kompona subunuo-ricevilo AMPA en dependaj rilataj cerbaj regionoj. Brain Res 1367: 223-233. | artikolo | PubMed | CAS |
  29. Robinson MJ, Burghardt PR, Patterson CM, Nobile CW, Akil H, Watson SJ et al (2015). Individuaj diferencoj en motivita indiko kaj striataj sistemoj en ratoj susceptibles al dieto-induktita obezeco. Neŭropsikofarmakologio 40: 2113-2123. | artikolo | PubMed |
  30. Robinson TE, Berridge KC (2008). Recenzo. La stimula sentiviga teorio de toksomanio: iuj aktualaj aferoj. Philos Trans R Soc Lond Ser B Biol Sci 363: 3137-3146. | artikolo |
  31. Rogers PJ, Hill AJ (1989). Kolapso de dieta modereco post nura ekspozicio al manĝaj stimuloj: interrilatoj inter modereco, malsato, salivado kaj manĝaĵo. Toksomaniulo Kondutas 14: 387–397. | artikolo | PubMed | ISI | CAS |
  32. Scheyer AF, Wolf ME, Tseng KY (2014). Mekanismo dependa de sintezo de proteinoj subtenas kalcio-permeablan transdonon de ricevilo AMPA en sinapsoj de kerno accumbens dum retiro de kokaina memadministrado. J Neŭrosci 34: 3095–3100. | artikolo | PubMed | ISI | CAS |
  33. Sesack SR, Grace AA (2010). Cortico-bazaj ganglioj rekompencas reton: mikrocirkvito. Neŭropsikofarmakologio 35: 27–47. | artikolo | PubMed | ISI |
  34. Malgranda DM (2009). Individuaj diferencoj en la rekompenca neurofisiologio kaj la obesidad-epidemio. Int J Obesity 33: S44 – S48. | artikolo |
  35. Soussignan R, Schaal B, Boulanger V, Gaillet M, Jiang T (2012). Orofacial reagemo al la vido kaj odoro de manĝostimuloj. Indico pri anticipa ŝato rilate al manĝaĵoj rekompencaj en manĝeblaj infanoj en sobrepeso. Apetito 58: 508-516. | artikolo | PubMed | ISI |
  36. Stice E, Dagher A (2010). Genetika variado en dopaminergia rekompenco ĉe homoj. Forum Nutr 63: 176–185. | PubMed |
  37. Stice E, Figlewicz DP, Gosnell BA, Levine AS, Pratt WE (2012). La kontribuo de cerbaj rekompencaj cirkvitoj al la obesidad-epidemio. Neurosci Biobehav Rev 37 (Pt A): 2047–2058. | artikolo | PubMed | ISI |
  38. Tukey DS, Ferreira JM, Antoine SO, D'Amour JA, Ninan I, Cabeza de Vaca S et al (2013). Sakarosa ingestaĵo kaŭzas rapidan trafikon de ricevilo AMPA. J Neŭrosci 33: 6123-6132. | artikolo | PubMed |
  39. Valenza M, Steardo L, Cottone P, Sabino V (2015). Diet-induktita obezeco kaj dietorezistaj ratoj: diferencoj en la rekompencaj kaj anorektaj efikoj de D-amfetamino. Psikofarmacologio 232: 3215-3226. | artikolo | PubMed |
  40. Vezina P (2004). Sentivigo de mezcerba dopamina neŭrona reagemo kaj memadministrado de psikomotoraj stimulaj drogoj. Neurosci Biobehav Rev 27: 827-839. | artikolo | PubMed | ISI | CAS |
  41. Volkow ND, Wang GJ, Tomasi D, Baler RD (2013). Obezeco kaj toksomanio: neŭrobiologiaj interkovroj. Obes Rev 14: 2–18. | artikolo | PubMed | ISI | CAS |
  42. Vollbrecht PJ, Mabrouk OS, Nelson AD, Kennedy RT, Ferrario CR (2016). Antaŭekzistaj diferencoj kaj diet-induktitaj ŝanĝoj en striataj dopaminaj sistemoj de obezemaj ratoj. Obesity 24: 670-677. | artikolo | PubMed | CAS |
  43. Vollbrecht PJ, Nobile CW, Chadderdon AM, Jutkiewicz EM, Ferrario CR (2015). Antaŭekzistaj diferencoj en instigo por manĝaĵo kaj sentemo al kokaino-induktita movado ĉe obezemaj ratoj. Fiziola Konduto 152 (Pt A): 151-160. | artikolo | PubMed |
  44. Wang X, Cahill ME, Werner CT, Christoffel DJ, Golden SA, Xie Z et al (2013). Kalirin-7 peras kokain-induktitan AMPA-receptoron kaj spinan plastikecon, ebligante stimulan sentivecon. J Neŭrosci 33: 11012-11022. | artikolo | PubMed | ISI | CAS |
  45. Lupo ME (2016). Sinaptaj mekanismoj subesta konstanta kokaina avido. Nat Rev Neurosci 17: 351-365. | artikolo | PubMed |
  46. Lupo ME, Ferrario CR (2010). Plasteco de ricevilo AMPA en la kerno accumbens post ripeta ekspozicio al kokaino. Neurosci Biobehav Rev. 35: 185-211. | artikolo | PubMed | ISI | CAS |
  47. Lupo ME, Mangiavacchi S, Suno X (2003). Mekanismoj per kiuj dopaminaj riceviloj povas influi sinaptan plastikecon. Ann NY Acad Sci 1003: 241-249. | artikolo | PubMed | CAS |
  48. Lupo ME, Tseng KY (2012). Kalci-permeablaj AMPA-riceviloj en la VTA kaj nukleo accumbens post kokaina ekspozicio: kiam, kiel kaj kial? Front Mol Neurosci 5: 72. | artikolo | PubMed | CAS |
  49. Wyvell CL, Berridge KC (2000). Intra-accumbens-amfetamino pliigas la kondiĉigitan stimulan elstaraĵon de sakarosa rekompenco: plibonigo de rekompenco "deziranta" sen plibonigita "plaĉo" aŭ responda plifortigo. J Neŭrosci 20: 8122–8130. | PubMed | ISI | CAS |
  50. Wyvell CL, Berridge KC (2001). Instiga sentiveco per antaŭa amfetamina ekspozicio: pliigita signalvorto "deziranta" por sakarosa rekompenco. J Neŭrosci 21: 7831–7840. | PubMed | ISI | CAS |
  51. Yokum S, Ng J, Stice E (2011). Atenta antaŭjuĝo al manĝaj bildoj asociitaj kun levita pezo kaj estonta peza gajno: fMRI-studo. Obesity (Silver Spring) 19: 1775–1783. | artikolo | PubMed |