komentoj: La ratoj preferis la intensan dolĉecon de sukero kaj sakarino ol kokaino. Ĉi tiu prefero daŭris eĉ kiam la dozo de kokaino estis pliigita, kaj kiam la ratoj devis labori pli malfacile por ricevi sian dolĉan rekompencon. La forpreno estas, ke la ratoj preferis naturan plifortigilon (sukeron) ol toksomaniulon. Interreta porno estas superstimulanta anstataŭaĵo por natura plifortikigilo (reala sekso), iom kiel sakarino anstataŭas sukeron.
Senstare
fono
La rafinaj sukeroj (ekz. Sikarozo, fruktosezo) forestis en la dieto de plej multaj homoj ĝis tre ĵus en homa historio. Hodiaŭ la supozo de dietoj riĉaj en sukeroj kontribuas kune kun aliaj faktoroj por peli la aktualan epidemion de obesidad. Senkonsento pri sukero-densaj nutraĵoj aŭ trinkaĵoj estas komence motivita de la plezuro de dolĉa gusto kaj ofte estas komparita kun drogemulo. Kvankam ekzistas multaj biologiaj komunecoj inter dolĉigitaj dietoj kaj drogoj de misuzo, la alloga potencialo de la antaŭa parenco al ĉi tiu lasta nuntempe nekonata.
Metodologio / Ĉefaj trovoj
Ĉi tie ni raportas, ke kiam la ratoj rajtis elekti reciproke-ekskluzive inter akvo dolĉigita kun sakarino - intensa dolĉa sen kalorioj - kaj intravena kokaino - tre toksiga kaj damaĝa substanco - la granda plimulto de bestoj (94%) preferis la dolĉan guston. de sakarino. La prefero por sakarino ne estis atribuebla al ĝia nenatura kapablo indiki dolĉecon sen kalorioj ĉar la sama prefero ankaŭ estis observita ĉe sukerozo, natura sukero. Finfine, la prefero por sakarino ne estis mirinda kreskante dozon de kokaino kaj estis observita malgraŭ aŭ kokaino-intoxication, sentivigo aŭ ingesta eskalado - ĉi tiu lasta estas signo de drogmanio.
konkludoj
Niaj trovoj klare pruvas, ke intensa dolĉeco povas superi kokainan rekompencon, eĉ en drogokapitigitaj kaj -dikitaj individuoj. Ni spekulas, ke la toksomania potencialo de intensa dolĉeco rezultas de naskita hipersensibilidad al dolĉaj gustantoj. En plej multaj mamuloj, inkluzive de ratoj kaj homoj, dolĉaj riceviloj evoluis en ancestraj medioj malriĉaj en sukeroj kaj ne tiel adaptiĝas al altaj koncentriĝoj de dolĉaj gustantoj. La supernorma stimulo de ĉi tiuj riceviloj per sukero-riĉaj dietoj, kiel tiuj nun vaste disponeblaj en modernaj socioj, generus supranorman rekompencon en la cerbo, kun la ebleco anstataŭi memregajn mekanismojn kaj tiel konduki al malklereco.
Financado: Ĉi tiu laboro estis subtenata de subvencioj de la Université Victor-Segalen Bordeaux 2, la Franca Esplora Konsilio (CNRS), la Conseil Régional Akvitanio, la Nacia Esplora Agentejo (ANR) kaj la Fondation pour la Recherche Médicale (FRM).
Akademia Redaktoro: Bernhard Baune, Universitato James Cook, Aŭstralio
Citado: Lenoir M, Serre F, Cantin L, Ahmed SH (2007) Intensa Dolĉeco Superas Kokainan Rekompencon. PLOS ONE 2 (8): e698. doi: 10.1371 / journal.pone.0000698
Dolĉa gusto-percepto estas denaska kapablo, kiu dependas de du G-protein-kunigitaj subunitataj riceviloj, T1R2 kaj T1R3, situantaj sur la lango [1], [2]. La stimulo de ĉi tiuj riceviloj per dietoj riĉaj en dolĉaj gustoj, kiel ekzemple suker-dolĉaj trinkaĵoj (trinkaĵoj, kolaoj, fruktaj trinkaĵoj), generas senton, ke plej multaj homoj kaj aliaj mamuloj, inkluzive de ronĝuloj, trovas intense rekompencaj [3 ] - [6]. Unufoje rezervita al malgranda elito, la konsumo de tre dolĉigitaj dietoj nun tre oftas en evoluintaj landoj kaj kreskas aliloke [7], [8]. Kvankam malfacile taksi, dolĉaj sentoj elvokitaj de sukeritaj manĝaĵoj kaj trinkaĵoj estas probable unu el la plej frumaturaj, oftaj kaj intensaj sensaj plezuroj de modernaj homoj [7], [9]. Tamen la nuna serĉado de dolĉaj sentoj multe superas metabolajn bezonojn kaj oni pensas, ke ili kontribuas, kune kun pluraj aliaj faktoroj [10] - [13], por peli la aktualan epidemion de obezeco [7], [14].
La pasiva troo de sukero-dolĉigitaj dietoj ofte estis komparata al drogmanio, kvankam ĉi tiu paralelo baziĝis ĝis antaŭ tre pli tempo sur anekdota evidenteco ol sur solidaj sciencaj bazoj. Pli lastatempe, montrantaj evidentecoj de eksperimentaj esploroj pri bestoj, precipe ratoj, malkovris profundajn komunaĵojn inter konsumado de sukeroj kaj drogmanio [15] - [17]. Unue, ambaŭ dolĉaj gustumantoj [18], [19] kaj drogoj pri misuzo [20], [21] stimulas dopaminan signaladon en la ventrala striatumo, cerba signalanta vojo kritike implikita en rekompenc-prilaborado kaj lernado [22], [23]. Due, ambaŭ kruc-toleremo [24], [25] kaj kruc-dependeco [26] - [28] estis observitaj inter sukeroj kaj drogoj de misuzo. Ekzemple, bestoj kun longa historio de sukeroza konsilado fariĝas toleremaj al la analgesikaj efikoj de morfino [25]. Krome, naloxono - opia antagonisto - precipitas en ratoj kun sukero trokalkulis iujn el la kondutaj kaj neŭkemiaj signoj de opia retiriĝo [28]. Ĉi-lasta observado gravas, ĉar ĝi montras, ke troa konsumo de sukerkolaj trinkaĵoj povas estigi dependan staton. Finfine, lastatempa neŭraimagado [29], [30].
Entute estas multaj kondutaj kaj biologiaj komunumoj inter suker-dolĉigitaj trinkaĵoj kaj drogoj de misuzo. Tamen la toksomanio de la unua parenco al ĉi-lasta estas multe malpli klara. Antaŭa esplorado montris, ke samtempa aliro al tre dolĉigita akvo (sakarino plus glukozo) povas malpliigi memadministradon de malaltaj dozo de kokaino en ne-dependaj ratoj [31], [32], sugestante, ke dolĉigita akvo povas superi kokainan rekompencon - unu el la plej toksa kaj malutila substanco nuntempe konata [33]. Ĉu ĉi tiu efiko rezultas de aŭtenta prefero por intensa dolĉeco aŭ aliaj faktoroj (ekz. Uzo de suboptima dozo de kokaino kaj / aŭ manko de kokaina dependeco) ankoraŭ ne estis establita, tamen. La nuna serio de eksperimentoj estis desegnitaj por rekte trakti ĉi tiun demandon. Ni disvolvis diskretan elprovan proceduron por mezuri la rekompencan valoron de intensa dolĉa gusto rilate al intravena kokaino. Ĉi tiu proceduro unue estis testita en ne-restriktaj, naivaj ratoj por determini kiel, sen ia antaŭa sperto kun kokaino aŭ intensa dolĉeco, bestoj lernas diferencie taksi ambaŭ specojn de rekompenco. Tiam, la sama procedo estis aplikita al ratoj post plilongigita aliro al kokain-memadministrado. Antaŭa esplorado montris, ke kun daŭra aliro al kokaino, plej multaj ratoj disvolvas la ĉefajn signojn de toksomanio, inkluzive de drog-ingesta eskalado [34], kompromitita cerba rekompenco-prilaborado [35] kaj malfacilaĵo ĉesi serĉadon de drogoj malgraŭ negativaj konsekvencoj [36].
rezultoj
Drogaj naivaj ratoj sen antaŭa sperto kun rafinita sukero aŭ artefarita dolĉigilo rajtis elekti 8-fojojn tage inter du reciproke ekskluzivaj leviloj (Fig. 1a): respondi je unu levilo (levilo C) estis rekompencita per kondutisme efika dozo de kokaino. (0.25 mg, iv) dum respondado ĉe la alia levilo (levilo S) estis rekompencita per 20-s-aliro al akvo dolĉigita per sakarino (0.2%) (vidu Materialojn kaj Metodojn). Grave, ĉiutage antaŭ ol elekti ilin, ratoj rajtis alternative ekzameni ĉiun levilon 2-fojojn por lerni sian respektivan rekompencan valoron (Fig. 1a). Diversaj grupoj de bestoj estis testitaj sub 3-rekompencaj kondiĉoj. Sub la kondiĉo S- / C + (N = 30), respondi nur sur levilo C estis rekompencita (+) per liverado de kokaino; respondi per levilo S ne estis rekompencita (-). Sub la kondiĉo S + / C- (N = 9), respondi nur sur levilo S estis rekompencita per sakarina aliro; respondi pri levilo C ne rekompencis. Fine, sub la kondiĉo S + / C + (N = 43), ambaŭ leviloj estis rekompencitaj per siaj respondaj rekompencoj. Ekzistis pli da ratoj en la kondiĉo S- / C + aŭ S + / C + ol en la kondiĉo S + / C ĉar pli da eksperimentoj estis faritaj en ĉi tiuj antaŭaj kondiĉoj por taksi la determinantojn de elekto inter sakarino kaj kokaino (dozo, malfruo, peno, renversiĝo) , kaloria enigo, soifo).
En la unua tago kaj kiaj ajn estas la rekompencaj kondiĉoj, ratoj estis indiferentaj al ambaŭ leviloj, montrante, ke ne ekzistas antaŭekzista antaŭjuĝo aŭ prefero en nia medio. Kiel atendite, tamen kun ripetaj provoj, rekompencaj kondiĉoj konsiderinde influis la evoluon de elekta levilo [Kondiĉo × Tago: F (1) = 28,1106, P <8.71] (Fig.0.01b). Sub la kondiĉo S- / C +, ratoj montris neniun preferon ĝis la 1a tago, kiam ili moviĝis al preferanta levilo C. Ĉi tiu prefero fariĝis statistike fidinda en la tago 9. Simile, sub la kondiĉo S + / C-, ratoj rapide preferis levilon S, kiuj fariĝis statistike fidindaj en la tago 11. Pli surprize, sub la kondiĉo S + / C +, ratoj tuj disvolvis fortan kaj stabilan preferon por levilo S, kiu fariĝis statistike signifa en la tago 7. Ĉi tiu prefero ne distingiĝis de tiu elmontrita de ratoj en la S + / C- kondiĉo [F (2) = 14,700, NS] (Fig. 0.41b). Krome, post stabiligo de konduto, la latenteco por elekti levilon S en la stato S + / C + (1 ± 14.5 s, signifas ± SEM de la lastaj 5.0 stabilaj tagoj) estis simila al tiu en la stato S + / C- (3 ± 6.5 s) [t (2.4) <50], montrante ke ratoj elektis sakarinon super kokainon senhezite, kvazaŭ levilo C ne estus rekompensita de kokaino.
La forta prefero por sakarino sub la kondiĉo S + / C + ne ŝuldiĝis al malsukceso lerni la valoron de levilo C. Efektive, de la 7a tago pluen, ratoj samplis levilon C preskaŭ maksimume, kvankam iomete malpli ol levilo S, antaŭ ol esti permesitaj fari siajn elektojn (Fig. 1c). Tiel, malgraŭ preskaŭ maksimuma specimeno de kokaino, ratoj sub la kondiĉo S + / C + akiris preferon por levilo S tiel rapide kiel ratoj sub la kondiĉo S + / C-. Ĉi tiu trovo ankaŭ montras, ke kokaino havis neniun pozitivan aŭ negativan influon sur sakarina akcepto kaj / aŭ prefero en la nuna elekta agordo. Fine, post stabiligo de konduto, la latenteco por provi levilon C (48.5 ± 10.2 s, signifas ± SEM de la lastaj 3 stabilaj tagoj) estis signife pli granda ol la latenteco por provi levilon S (5.6 ± 1.7 s) [F (1,42, 17.44) = 0.01, P <XNUMX]. Ĉi tiu diferenco montras, ke bestoj efike lernis, ke ĉiu levilo rilatas al malsama rezulto.
Gravas noti, ke la prefero por sakarino ne estis atribuebla al soifo aŭ trinkado per si mem ĉar ratoj preferis kokainon ol nura akvo (Fig.2). Finfine, la prefero por sakarino ne estis pro sia nenatura kapablo indiki dolĉecon sen kalorioj ĉar la sama prefero ankaŭ estis observita kun ekipaĵa koncentriĝo de sukerozo (4%) (Fig.2).
Por rekte taksi la kondutan efikecon de kokaino en la elekta proceduro pri diskretaj provoj, ni mezuris la kapablon de la unua kokaina mem-injekto de la tago indukti movadon en la tagoj 1, 5 kaj 15. Kiel atendite, ĉe ratoj, kiuj preferis por levilo C sub la kondiĉo S- / C +, kokaino kaŭzis rapidan kreskon de movado, kiu atingis 1-min post-injekto kaj poste iom post iom revenis al bazlinio ene de la 10-min-intertempa intervalo (Fig. 3a). Ĉi tiu psikomotora efiko pliiĝis eĉ pli post ripeta kokaina ekspozicio [Tago × Intervaloj: F (40,1160) = 5.06, P <0.01], bone establita fenomeno, nomata konduta sentiveco.
Sentiĝemo al kokaino estis maksimuma tuj post la 5a tago kaj restis stabila ĝis la fino de la eksperimento, malgraŭ aldona ekspozicio al kokaino (Fig. 3a). Grave, konduta sentiveco de simila grando ankaŭ estis observita ĉe ratoj, kiuj akiris fortan preferon por levilo S sub la kondiĉo S + / C + [Tago × Intervaloj: F (40,1680) = 6.57, P <0.01] (Fig. 3b ). Por testi la specifan kontribuon de sakarina konsumo al la indukto de sentiveco en la kondiĉo S + / C +, ratoj komence testitaj sub la kondiĉo S + / C- estis testitaj sub la kondiĉo S + / C + en la tago 16. Ĉi tiuj ratoj estis multe malpli sentemaj al kokaino ol ratoj komence trejnitaj sub la kondiĉo S + / C + [Grupo × Intervaloj: F (20, 1000) = 1.66, P <0.05] (Fig. 3c). Ĉi tiu konstato klare montras, ke sakarina konsumo per si mem malmulte efikas sur sentiveco sub la kondiĉo S + / C + kaj tiel ke la tre malmultaj dozoj de kokaino konsumitaj en la kondiĉo S + / C + (plejparte dum specimenigo) sufiĉis en si mem por indukti sentemigitan respondon. Tiel, ratoj preferis sakarinon super kokainon malgraŭ esti plene respondemaj kaj sentemaj al (kaj per) kokaino.
Eblas, ke kvankam efika por instigi movadon kaj sentivecon, la dozo de kokaino tamen estis tro malalta por superi la rekompencajn efikojn de sakarino. Por trakti ĉi tiun demandon, subgrupo de ratoj (N = 11) trejnitaj sub la kondiĉo S + / C + estis provita kun kreskantaj iv-dozoj de kokaino (0.25-1.5 mg). La plej alta dozo estis proksima sed pli malalta ol la konvulsia dozo (te 3 mg) en niaj kondiĉoj. Kiel atendite, pliigi la dozon de kokaino induktis dozodependan pliiĝon de movado, laŭ mezuro dum 10 minutoj post la unua kokaina meminjekcio de la unua tago de ĉiu doza anstataŭigo [F (2,20) = 18.77, P <0.01 ] (Fig. 4a). Tamen, sendepende de la havebla dozo, ratoj daŭre preferis levilon S super levilo C [F (2,20) = 0.07, NS] (Fig. 4b). Tiel, ratoj preferis sakarinon malgraŭ preskaŭ maksimuma nivelo de kokaina stimulo. Kvankam la intravejna vojo de administrado permesas rapidajn kaj intensajn drogajn efikojn - kio klarigas kial ĉi tiu vojo estas ofte elektita de pezaj droguloj - tamen ekzistas mallonga, nekunpremebla prokrasto inter levilpremo kaj komenco de kokainaj efikoj. Ĉi tiu malfruo de ago estis taksita je 6.2 ± 0.2 s en la nuna studo (vidu Materialoj kaj Metodoj). Simile, la neŭrokemiaj efikoj de kokaino pintas inter 4 kaj 20 s post la komenco de intravejna injekto [37]. Kontraŭe, la malfruo inter respondo kaj komenco de sakarina trinkado estis malpli ol 2 s. Ĉi tiu diferenco de malfruo, kvankam malgranda, tamen povus klarigi la preferon por sakarino, kies fruktodonaj efikoj estas pli tujaj ol tiuj de kokaino. Por provi la kontribuon de ĉi tiu faktoro, sakarina liverado estis sisteme prokrastita post elekto de levilo S (0-18 s) en subgrupo de ratoj (N = 11) dum la malfruo de liverado de kokaino restis konstanta. Pliigi la malfruon de liverado de sakarino kaŭzis etan malpliigon de elekto de levilo S [F (3,30) = 6.58, P <0.01] (Fig. 4c). Ĉi tiu kresko tamen ne sufiĉis por inversigi la preferon por levilo S favore al levilo C. Tiel, ratoj preferis sakarinon eĉ kiam ĝia malfruo egalis aŭ super la malfruo de kokainaj efikoj. Fine ni taksis en alia subgrupo de ratoj (N = 10) la efikojn de la rekompenca prezo (te la nombro de levilaj premiloj necesaj por akiri rekompencon) laŭ elekto. En iuj kazoj, kreskanta rekompenca prezo povas indukti ŝanĝon de prefero [38]. Tamen kreskanta rekompenca prezo de 2 al 8-respondoj / rekompenco ne renversiĝis, sed anstataŭe pliigis la preferon por levilo S [F (2,18) = 8.04, P <0.01] (Fig. 4d). Tiel, sendepende de la prezo, ratoj preferis sakarinon super kokainon.
La antaŭa serio de eksperimentoj implikis komence naivajn individuojn kun neniu antaŭa historio de mem-administrado de kokaino. Por determini ĉu drogo-historio influas la elekton inter sakarino kaj kokaino, subgrupo de ratoj (N = 24), kiuj akiris stabilan preferon por levilo C sub la kondiĉo S- / C +, estis poste provitaj sub la S + / C + dum 10 tagoj. Malgraŭ komenca stabila prefero por levilo C, ratoj rapide renversis sian preferon favore al levilo S kiam ambaŭ leviloj estis rekompencitaj (Fig. 5a). La proporcio de ratoj, kiuj preferis levilon C (t.e., averaĝa elekto de levilo C de la lastaj 3 tagoj> 60%) post prefero-inversigo, ne diferencis signife de tiu registrita en komence naivaj ratoj (8.3 kontraŭ 2.3%, z <1.96 ). Krome la prefero por sakarino disvolviĝis eĉ ĉe ratoj (N = 11) kun longa historio de kokaina memadministrado (6 h tage, dum 3 semajnoj). En la nuna studo, malgraŭ 3 semajnoj da plilongigita aliro al mem-administrado de kokaino kaj granda kreskado de kokaino-konsumo [de 7.34 ± 2.50 ĝis 26.04 ± 1.21 mg / tago; F (16,160) = 15.98, P <0.01], ratoj rapide akiris fortan kaj stabilan preferon por levilo S super levilo C (Fig. 5b). La proporcio de ratoj kun longedaŭra aliro al kokaino, kiu preferis levilon C post 10 tagoj de elekto, ne diferencis de tiu registrita en komence naivaj ratoj (0.0 kontraŭ 2.3%, z <1.96). Malgraŭ malgranda malpliiĝo de elekto de levilo S ĉe la plej alta dozo, la prefero por levilo S ĉe ratoj antaŭmetitaj al longdaŭra memadministrado de kokaino ne superis per kreskantaj dozoj de kokaino (Fig. 5b, enigaĵo). Fine, la prefero por levilo S estis tiel forta, ke ĝi ankaŭ aperis ĉe ratoj sub la influo de kokaino dum elekto (N = 10). En ĉi tiu eksperimento, ratoj havis kontinuan aliron al levilo C sola dum 3 h tage. Post akiro de levilpremado (> 20 respondoj / sesio), ili estis provitaj per modifita diskreta elekta proceduro, kiu konsistis el kontinua aliro al levilo C sola dum 1 horo, sekvita de 8 diskretaj elektaj provoj sub la kondiĉo S + / C +. Kvankam ratoj respondis ĉiutage per levilo C por memadministri kokainon dum la antaŭa horo (Fig. 5c), ili tamen rapide akiris fortan preferon por levilo S (Fig. 5d). Kiel montrite en 3 reprezentaj individuoj, estis abrupta ena sesio en konduto de levilo C al levilo S dum elekto (Fig. 5e).
diskuto
Preskaŭ ĉiuj ratoj preferis sakarinon ol intravekan kokainon, tre toksomanian drogon. La prefero por sakarino ne estas atribuebla al ĝia nenatura kapablo de indukti dolĉecon sen posta kaloria enigo ĉar la sama prefero ankaŭ estis observita kun ekipaĵa koncentriĝo de sukerozo, natura sukero. Grave, la prefero por sakarina dolĉa gusto ne estis konsiderinda kreskante dozon de kokaino kaj estis observita malgraŭ aŭ kokaino-intoxication, sensibilizado aŭ ingesta eskalado - ĉi tiu lasta estas signo de drogmanio [22], [34].
Krome, en pluraj kazoj, la prefero por sakarino aperis en ratoj, kiuj origine disvolvis fortan preferon por kokain-rekompencita levilo.
Tiaj inversigoj de prefero klare montras, ke en nia agado, bestoj ne estas fiksitaj de siaj komencaj preferoj kaj povas ŝanĝi ilin laŭ novaj rekompencoj. Finfine, la prefero por sakarino konserviĝis fronte al kreskanta rekompenco aŭ kosto, sugestante, ke ratoj ne nur preferas sakarinon ol kokaino ('plaĉa') sed ankaŭ pli pretas labori por ĝi ol por kokaino. ). En lia aro, ĉi tiuj trovoj etendas antaŭajn esplorojn [31], [32] montrante, ke intensa sento de dolĉeco superas maksimuman kokainan stimuladon, eĉ ĉe uzantoj sensibilizitaj kun drogoj. La absoluta prefero por gusto dolĉa povas kaŭzi reordigon en la hierarkio de potenciale toksomaniulaj stimuloj, kun dolĉaj dietoj (t.e. enhavantaj naturajn sukerojn aŭ artefaritajn edulkorantojn) prioritate super kokaino kaj eble aliaj drogoj de misuzo.
Kvankam tre prononcita, la prefero por sakarino en la kondiĉo S + / C + ne estis ekskluziva. Averaĝe, ratoj elektis levilon C ĉirkaŭ 15.6% de okazoj (intervalas inter eksperimentoj: 7 al 23%) kiuj kune kun specimenaj dozoj reprezentas entute 3 intravejnajn kokainajn dozojn tage. Ĉi tiu ĉiutaga kvanto da kokain-memadministrado estas tre malalta kompare al tio, kion ratoj spontanee memadministras dum la sama tempodaŭro (t.e. pri 30-dozo). Interese, ke ĉi tiu tre malalta kvanto de kokaina konsumado tamen estis sufiĉa en si mem por indukti rapidan kaj fortan sensibilizadon de drogoj (vidu sube). Fakte, eĉ en la kondiĉo S + / C, ratoj foje respondis per levilo C (8.3% de la tempo), kiu ne estis rekompencita per kokaino en ĉi tiu kondiĉo. Ĉi tiu postrestanta nivelo de respondado de la levilo C ne mirindas kaj estas antaŭvidita de la kongrua leĝo, kiu rilatas al la bone dokumentita tendenco de bestoj aŭ homoj distribui sian konduton proporcie al la rekompenca valoro de disponeblaj opcioj [39]. Ĉi tiu lego sugestas, ke eĉ en la kondiĉo S + / C, respondi al levilo C havas iun, kvankam relative malfortan, rekompencan valoron. En la aktuala studo, la rekompenca valoro de levilo C en la S + / C- kondiĉo probable rezultas el ia parta stimula ĝeneraligo inter levilo S kaj levilo C dum, en la kondiĉo S + / C +, ĝi probable plejparte rezultas el kokaino mem. Sendepende de ĉi tiu postrestanta tendenco elekti levilon C, la aktuala studo tamen klare pruvas, ke la ratoj plejparte preferas la levilon S, kiam ĝi estas rekompencita per gusto dolĉa.
Al unua vido, la malkovro, ke intensa dolĉeco superas intravenan kokainon, malfacilas akordigi kun antaŭaj empiriaj kaj teoriaj esploroj pri toksomanio. Unue, niaj trovoj ŝajnas kontraŭi al seminalaj esploroj en simioj montrantaj, ke la granda plimulto de individuoj preferas altajn dozon de intravena kokaino ol seka manĝo, sendepende de la kvanto de manĝaĵoj disponeblaj [40], [41] kaj eĉ malgraŭ severa pezo perdo. [42]. Tamen, en la plej multaj antaŭaj studoj, krom unu [43], la manĝa opcio enhavis neniujn aŭ nur modestajn koncentriĝojn de dolĉaj gustoj, kio probable klarigas kial ĝi estis neglektita favore al altaj dozoj de kokaino. Krome, en tiuj studoj, kiuj uzis iomete dolĉigitajn manĝaĵajn buletojn [41], la kvanto da penado por akiri la manĝaĵon estis dek fojojn pli alta ol akiri kokainon, kaj tiel favoras elektojn por drogoj. Tamen, en unu elekta studo, ĉiuj simioj klare preferis, ceteris paribus, la plej altan dozon de kokaino super sukeroza pileto 1-g [43]. La diskreteco inter ĉi-lasta studo kaj la aktuala studo povas sugesti ĉu, ke dolĉigitaj trinkaĵoj estas pli rekompencaj ol dolĉigitaj sekaj manĝaĵoj (kiuj povas kaŭzi soifon aldone al rekompenco) kaj / aŭ ke unu piloto de sukerosa 1-g ne sufiĉas por superi la rekompencantaj efikoj de la plej altaj dozoj de kokaino. Fine, oni ne povas forĵeti la eblecon, ke ĉi tiu diferenco ankaŭ povus reflekti inter-specifan breĉon inter ronĝuloj kaj primatoj, ĉi-lasta hipoteze pli emas je kokainaj rekompencoj ol la unua. Estonta esplorado bezonas por disigi ĉi tiujn malsamajn hipotezojn. Tamen, la aktuala studo klare montras en ratoj - besta specio, kiu facile mem-administras kokainon kaj kiu disvolvas la plej multajn signojn de toksomanio post plilongigita aliro al drogoj [34] - [36] - ke la rekompenca valoro de kokaino estas limigita. ne superi gustan dolĉecon - sensacia movita rekompenco.
Niaj trovoj ankaŭ malfacilas antaŭdiri de aktualaj teorioj pri la neurobiologio de toksomanio. Malgraŭ konsiderindaj diverĝoj, plej influaj teorioj pri toksomanio (inkluzive de lastatempaj neurokomputaj modeloj [44], [45]) postulas, ke kokaino estas komence toksema per sia rekta kaj supranorma stimulo de dopamina signalado en la ventral striatum [15], [22], [46] - [49]. La ripeto de ĉi tiu supranorma aktivigo per ripetita uzado de kokaino plialtigus plue la valoron de kokaino super tiu de aliaj rekompencoj, sendepende de ilia komenca valoro, tiel bojante decidadon al troa kokaina elekto. La nuna prognozo ŝajne kontraŭdiras ĉi tiun studon. Metaanalizo de la literaturo (vidu Materialon kaj Metodojn) montris, ke intravena kokain-memadministrado estis multe pli potenca ol sukeroza aŭ sakarina konsumado en induktado de dopamina nivelo en ventrala striatumo ĉe ratoj (Fig. 6). Malgraŭ ĝia multe pli granda neŭkemia potenco, ni tamen trovis, ke kokainaj rekompencoj palis kompare kun dolĉa rekompenco. Krome, la prefero por sakarino disvolviĝis malgraŭ rapida kaj forta sentivigo al la stimulaj efikoj de kokaino - bone dokumentita kondutisma fenomeno, kiu estas asociita kun longdaŭraj ŝanĝoj en striatala dopamina signalado [46], [47]. Tiel, la kapablo de kokaino akceli rekte cerbajn dopaminajn neŭronojn kaj sensivigi ilin daŭra ŝajne ne sufiĉas por fari nekaŝeblan kokainon. Ĉi tiu konkludo eble iel kondukos al revizio de iuj el la bazaj supozoj, kiuj bazas nunajn neurobiologiajn modelojn de kokaina toksomanio.
Unue, nia studo povus sugesti, ke kvankam multe malpli efike indukinte presinaptajn dopaminajn nivelojn en la ventrala striatumo, dolĉa konsumo tamen povas generi totalan postsinaptan dopaminan signalon pli intensan ol kokaino. La postsinaptaj efikoj de supranormaj niveloj de dopamino induktitaj de kokaino estas efektive probable limigitaj per mallongperspektiva ricevilmensigo kaj / aŭ inter- aŭ intracelaj kontraŭaj procezoj [15], [22]. Tiel, absolutaj niveloj de stria dopamino en respondo al diversaj specoj de rekompenco eble ne precize antaŭdiras ilian toksomanian potencialon. Pli da rektaj mezuroj pri postsinaptika dopamina signalado necesos estonte por testi ĉi tiun hipotezon. Alternative, la absoluta prefero por intensa dolĉeco ankaŭ povas atentigi pri la ekzisto de cerbaj signalaj vojoj pli potencaj ol la mezostriatala dopamina vojo en kontrolado de rekompenco-kondutita agado kaj ke gusto dolĉe aktivigus pli vigle ol kokaino. Striataj opioidaj peptidoj estas nuntempe la plej bonaj kandidatoj por plenumi ĉi tiun funkcion. Striata gena esprimo de opioidaj peptidoj estas modulita per troa konsumado de dolĉigita akvo [50], [51] kaj farmakologia aktivigo de ventraj strioj de opioidaj riceviloj, precipe de mu-receptoroj, pliigas la konsumon kaj plaĝecon de dolĉigita akvo [52], [53]. Tamen, kio estas malpli klara nuntempe, estas ĉu aktivigo de striata opioida signalado povas nuligi dopaminan signaladon dum kontrolado de konduto. Unu maniero trakti ĉi tiun demandon estus permesi al ratoj elekti inter kokaino kaj drogmanipulado, kiu selektive akcelas striitan opioidan signaladon. Pli ĝenerala aliro estus uzi cerbajn bildigajn teknologiojn por serĉi regionojn aŭ retojn, kiuj respondas pli al gusto dolĉa ol al intravena kokaino. Fine eblas ankaŭ, ke gusto dolĉa superas kokainon simple ĉar ĉi-lasta havas pli negativajn kromefikojn kaj tiel estas pli konflikta aŭ ambivalenta ol la antaŭe [54]. Efektive, krom aktivigi striatalan dopaminan signaladon, kokaino ankaŭ aktivigas cerbajn streĉajn vojojn, kiel la ekster-hipotalamaj liberigaj faktoj de kortikotropinoj, kiuj ludas kritikan rolon en timo kaj angoro [55]. La samtempa aktivigo de cerbaj streĉaj vojoj de kokaino povus klarigi kial komence drogaj naivaj ratoj estis pli hezitemaj dum provado de la kokain-rekompencita levilo ol la sakarina rekompencita levilo en la nuna studo. Krome, la ambivalentaj efikoj de kokaino ankaŭ povas kontribui al klarigi kial ratoj en la S + / C +-kondiĉo disvolvis fidindan preferon por levilo S pli rapide ol ratoj en la S + / C- kondiĉo (tago 2 kontraŭ tago 7).
Kiuj ajn estas la mekanismoj koncernaj, la malkovro, ke intensa dolĉeco havas precedencon sur kokaino, unu el la plej toksemaj kaj malutilaj substancoj nuntempe konataj [33], sugestas, ke tre dolĉigitaj trinkaĵoj, kiel tiuj vaste haveblaj en modernaj homaj socioj, povas funkcii kiel supernormaj stimuloj. [56]. De difino, supernorma stimulo estas pli efika ol nature okazantaj stimuloj en kontrolado de konduto kaj tial povas nuligi normalajn kondutojn (ekz., Gasto-birdaj gepatroj pereantaj al la supernorma alvoko de nesatigebla nestoloko en malutilo de sia propra idaro [57] ). Dolĉa gusto percepto dependas de du G-protein-kunigitaj subunitataj riceviloj, T1R2 kaj T1R3 [1], [2]. En plej multaj mamuloj, inkluzive de ronĝuloj kaj primatoj, ĉi tiuj riceviloj evoluis en praulaj medioj malriĉaj en sukeroj kaj tiel ne estas adaptitaj al altaj koncentriĝoj de dolĉaj gustoj [1], [2]. Ni konjektas, ke la supranormala stimulo de ĉi tiuj riceviloj per tre dolĉigitaj dietoj generas supranorman rekompencon, kun la eblo superregigi ambaŭ homeostatikajn kaj memregajn mekanismojn kaj tiel konduki al toksomanio [58]. Finfine, la nuna studo eble ankaŭ sugestas, ke la aktuala, vasta havebleco de riĉaj dietoj en sukero en modernaj homaj socioj, eble havos ŝajne neatenditan, kvankam tre multekostan ŝildon kontraŭ la plia disvastiĝo de drogmanio. Estontaj esploroj pri bestoj reproduktitaj en riĉigitaj medioj kun sukero, por pli bone aproksimi la modernan homan kondiĉon, povas doni gravajn indikojn por trakti ĉi tiun gravan temon.
Materialoj kaj metodoj
temoj
Naïve, juna plenkreskulo (221 – 276 g), masklaj, Wistar-ratoj (N = 132) estis uzataj en la nuna studo (Charles River, Francio). Ratoj estis loĝigitaj en grupoj de du aŭ tri kaj estis konservitaj en malpeza (12-h inversa lumo-malluma ciklo) kaj temperatur-kontrolita vivarium (22 ° C). Ĉiuj kondutaj testoj okazis dum la malhela fazo de la lumo-malhela ciklo. Manĝaĵo kaj akvo estis libere haveblaj en la hejmaj kaĝoj. Manĝaĵo konsistis el norma rato A04 (SAFE, Scientific Animal Food and Engineering, Augy, Francio), kiu enhavis 60% da karbonhidratoj (plejparte maizo-amelo), 16% de proteinoj, 12% de akvo, 5% de mineraloj, 3% de graso kaj 4% de celulozo. Neniu sinteza aŭ rafinita sukero estis aldonita. Ĉiuj eksperimentoj estis efektivigitaj konforme al instituciaj kaj internaciaj normoj pri prizorgado kaj uzo de laboratoriaj bestoj [UK Animals (Scientific Procedures) Act, 1986; kaj rilataj gvidlinioj; la Konsilio-Direktivo de Eŭropaj Komunumoj (86 / 609 / KEE, 24 Novembro 1986) kaj la Francaj Direktivoj pri uzado de laboratoriaj bestoj (decret 87-848, 19 oktobro 1987)].
aparato
Dek du identaj operantaj ĉambroj (30 × 40 × 36 cm) estis uzataj por ĉiu kondutisma trejnado kaj testado (Imétronic, Francio). Ĉiuj ĉambroj situis for de la kolonia ĉambro en malhele lumigita ĉambro. Ili estis individue enfermitaj en lignaj kubutoj ekipitaj per laŭtparolilo de blanka bruo (45 ± 6 dB) por solvi sonorigon kaj elĉerpiĝilon por ventolado. Ĉiu ĉambro havis neoksideblan kradan plankon, kiu permesis kolektadon de forĵetaĵoj en forprenebla pleto enhavanta maizan serradon. Ĉiu ĉambro estis konsistigita el du opaj operantaj paneloj dekstre kaj maldekstraj flankoj, kaj du klaraj Plexiglas-muroj ĉe la malantaŭa kaj antaŭa flanko (la antaŭa flanko respondas al la eniro / eliro de la ĉambro). Ĉiu operanta panelo enhavis aŭtomate retiran levilon, muntitan sur la mezlinio kaj 7 cm super la krado. La maldekstra operanta panelo ankaŭ estis ekipita kun eltrudebla, cilindra forma trinkujo, 9.5 cm maldekstre de la levilo kaj 6 cm super la krado. Lickometra cirkvito permesis monitoradon kaj registradon de lekado. Blanka luma diodo (1.2 cm OD) estis muntita 8.5 cm super ĉiu levilo (de la centro de la diodo). Ĉiu ĉambro ankaŭ estis ekipita per du seringaj pumpiloj metitaj ekstere, sur la supro de la cubicle. Unu seringa pumpilo estis kontrolita per la maldekstra levilo kaj liveris akvon aŭ sakarinan (aŭ sukerzan) solvon en la trinkujon tra silasta tubo (Dow Corning Corporation, Miĉigano, Usono). La alia pumpilo estis kontrolita per la dekstra levilo kaj liveris drogan solvon per tubo de Tygon (Cole Parmer) konektita per unu-kanala likva turno (Lomir biomedical inc. Quebec, Kanado) al kanula konektilo (Plastics One, Roanoke, VA) ) sur la dorso de la besto. La tubo de Tygon estis protektita per neoksidebla ŝtala fonto (0.3 cm ID, 0.5 cm OD) (Akvitanio Ressort, Francio), kiu estis suspendita en la centro de la ĉambro de la turniĝanta torda konektilo. Vertikalaj movoj de la besto estis kompensitaj per ekvilibra pez-pulia aparato.
kirurgio
Anestezitaj ratoj (klorala hidrato, 500 mg / kg IP) (JT Baker, Nederlando) prepariĝis per silkaj kateteroj (Dow Corning Corporation, Miĉigano, Usono) en la dekstra jugula vejno, kiu eliris el la haŭto meze de la dorso pri 2 cm sub la skapuloj. Post kirurgio, ĉiutagaj kateteroj estis disŝutitaj per 0.15 ml da sterila antibiotika solvo enhavanta heparinizitan salon (280 IU / ml) (Sanofi-Synthelabo, Francio) kaj ampicilinon (Panpharma, Francio). Kiam bezonite, la patento de la katetero estis kontrolita administrante 0.15 ml de la mallong-akcia senbarbitra anestezia etomidato tra la katetero (Braun Medical, Francio). Konduta testado komencis 7-10 tagojn post kirurgio.
Diskretaj-provaj elekta proceduro
Ĉiutage, ratoj rajtis elekti inter kokain-parigita levilo (levilo C) kaj sakarina-ligita levilo (levilo S) laŭ diskreta elprova procedo. Kokina rekompenco konsistis el unu iv-dozo de 0.25-mg transdonita super 4-s. Ĉi tiu dozo estas vaste uzita ĉe ratoj kaj estis uzata en ĉiuj niaj antaŭaj memadministraj studoj [34], [35]. Sukarina rekompenco konsistis el 20-s-aliro al trinkujo, kiu liveris diskretajn volumojn (0.02 ml) de solvo de natria sakarino je preskaŭ optimuma koncentriĝo de 0.2% [59], [60]. La unuaj 3-volumoj estis liveritaj libere dum la unuaj 3-oj por plenigi la trinkan kurenton; postaj volumoj estis akiritaj de lekado (1-volumo per 10-likas proksimume 1.4-oj). Tiel, dum 20-s aliro al sakarina solvo, oni povis akiri maksimume 15-volumojn, kiuj respondas al 0.3 ml. Ratoj lernis trinki ĉi tiun maksimuman sumon per aliro ene de la unua semajno de provado.
Ĉiu elekta sesio estis konsistigita el diskretaj provoj de 12, interspacigitaj de 10 min, kaj dividitaj en du pluajn fazojn, sampladon (4-provoj) kaj elekto (8-provoj). Dum provado, ĉiu provo komenciĝis per prezento de unu sola levilo en ĉi tiu alternativa ordo: C – S – C – S. Levilo C estis prezentita unue por malhelpi eventualan drog-induktitan aversion guston aŭ negativajn afektajn kontrastajn efikojn. Se ratoj respondis ene de 5 min sur la disponebla levilo, ili estis rekompencitaj per la responda rekompenco. Rekompona liverado estis signalita per retiriĝo de la levilo kaj 40-s lumigado de la lumturo super ĉi tiu levilo. Se ratoj malsukcesis respondi ene de 5 min, la levilo retiriĝis kaj neniu malhelpilo aŭ rekompenco estis liverita. Tiel, dum specimenado, ratoj rajtis aparte asocii ĉiun levilon kun ĝia responda rekompenco (levilo C kun kokaino, levilo S kun sakarino) antaŭ ol elekti. Dum elekto, ĉiu provo komenciĝis per la samtempa prezento de ambaŭ leviloj S kaj C. Ratoj devis elekti unu el la du leviloj. Dum elekto, rekompenc-liverado estis signalita per retiriĝo de ambaŭ leviloj kaj 40-s lumigado de la lumturo super la elektita levilo. Se ratoj malsukcesis respondi je ambaŭ leviloj ene de 5 min, ambaŭ leviloj retiriĝis kaj neniu kvaronlumo aŭ rekompenco estis liverita.
Akira prefero de levilo
Por taksi la akiron de prefero por aŭ levilo, operantaj naivuloj, ne restriktitaj bestoj estis testitaj dum 15 sinsekvaj tagoj sub la 3-rekompencaj kondiĉoj priskribitaj en la ĉefa teksto (unu grupo de ratoj per kondiĉo). Sub ĉiu rekompenco, la responda postulo de ĉiu rekompenco estis komence agordita al 1-respondo (unue 10-tagoj) kaj poste pliigita al sinsekvaj respondoj de 2 por eviti eventualan akcidentan elekton (restantaj tagoj). Kiam la bezono de respondo estis 2, respondo de ambaŭ leviloj restarigis la respondan postulon sur la alia levilo. Tamen reago okazis tre malofte.
Efikoj de kokaino sur lokomotivo
Ĉiu memadministra ĉambro estis ekipita ankaŭ per du paroj de transruĝaj 2 cm super la krada planko (Imétronic, Francio). Ambaŭ paroj trairis la ĉambron sur ĝia longa akso kaj estis disigitaj unu de la alia per 16 cm, kaj de la dekstra aŭ maldekstra muro 12 cm. Ĉi tiu lokigo permesis kalkuli la nombron de horizontalaj movoj de la besto iri tien kaj reen inter la du ekstremoj de la longo-akso (kaĝo-krucoj).
Efikoj de kokainaj dozoj elekteble
Post stabiliga konduto sub la kondiĉo S + / C + (neniuj kreskantaj aŭ malpliiĝantaj tendencoj dum 3 sinsekvaj tagoj), subgrupo de ratoj (N = 11) estis provita kun kreskantaj iv-dozo da kokaino (0.25, 0.75 kaj 1.5 mg). Ĉiu dozo estis akirita pliigante la koncentriĝon de drogoj kaj estis liverita intravejne super 4 s. Dum kontinua mem-administrado de kokaino, la spontana inter-injekto-intervalo - kiu reflektas la daŭron de kokainaj efikoj - pliigas ne lineare kun la disponebla unuopa dozo. En niaj kondiĉoj, la inter-injekta intervalo estis averaĝe 4.3, 10.7 kaj 17.4 min por 0.25, 0.75 kaj 1.5 mg, respektive [61]. Tiel, por konservi la samajn kondiĉojn de elekto tra dozoj (t.e., saman malfruon inter fino de drogaj efikoj kaj sekva elekto) kaj eviti akumuladon de drogoj, la interproceza intervalo estis pliigita kun la dozo: 10 (4.3 + 5.7), 16.4 (10.7 + 5.7) kaj 23.1 (17.4 + 5.7) min por 0.25, 0.75 kaj 1.5 mg, respektive. Ĉiu dozo efikis dum almenaŭ 5 sinsekvaj tagoj. Averaĝa konduto ĉe ĉiu dozo estis konsiderata stabila kiam ne estis kreskantaj aŭ malpliiĝantaj tendencoj dum 3 sinsekvaj tagoj.
Takso de malfruo de apero de kokainaj efikoj
Kvankam la vojo intravenosa de administrado permesas rapidan agadon de drogoj, ekzistas tamen mallonga kaj nekomprenebla malfruo inter la respondo kaj la apero de drogaj efikoj. Ĉi tiu malfruo estis taksita ĉi tie per tempigo de la unua observebla konduta reago al kokaino post la apero de liverado de drogoj. Ĉiu rato respondas al iv-kokaino laŭ tre karakteriza maniero: ĝi frenezas ĉirkaŭ la kaĝo dum premante rapide siajn vibrojn per siaj antaŭaj piedoj, la kapo kaj la kolo malleviĝis al la planko (Ahmed, nepublikigitaj rimarkoj). Ĉi tiu observado estis farita en subgrupo de ratoj (N = 12) antaŭ kaj post testado sub la kondiĉo S + / C +. Ambaŭfoje, la averaĝa prokrasto de apero de kokainaj efikoj estis 6.2 ± 0.2 s.
Efikoj de malfruo de sakarina rekompenco sur elekto
Post stabiliga konduto sub la kondiĉo S + / C + (neniuj kreskantaj aŭ malpliiĝantaj tendencoj dum 3 sinsekvaj tagoj), subgrupo de ratoj (N = 11) estis provita kun kreskantaj malfruoj inter konduto kaj sacarina liverado (0, 6, 12 kaj 18 s) . La prokrasto de 6-s respondas al la malfruo de apero de kokainaj efikoj, kiel mezurita per rekta observado (vidu sube). Ĉiu malfruo ekvalidis almenaŭ 5 sinsekvajn tagojn. Meza konduto ĉe ĉiu malfruo estis konsiderata stabila kiam ne estis kreskantaj aŭ malpliiĝantaj tendencoj dum 3 sinsekvaj tagoj.
Efikoj de rekompenca prezo elektebla
Post stabiliga konduto sub la kondiĉo S + / C + (neniuj kreskantaj aŭ malpliiĝantaj tendencoj dum 3 sinsekvaj tagoj), subgrupo de ratoj (N = 10) estis provita kun kreskantaj rekompenco-prezoj aŭ respondaj postuloj (2, 4 kaj 8 sinsekvaj respondoj). Ĉiu responda postulo estis testita dum almenaŭ 5 sinsekvaj tagoj. Je ĉiu postulo, respondo de ambaŭ leviloj reasignigas la respondan postulon sur la alia levilo. Meza konduto ĉe ĉiu prezo estis konsiderata stabila kiam ne estis kreskantaj aŭ malpliiĝantaj tendencoj dum 3 sinsekvaj tagoj.
Indukto de kokaa konsumado
Ratoj (N = 11) havis plilongigitan aliron al kokaina memadministrado (t.e. 6 h ĉiutage dum 18 tagoj) antaŭ ol li rajtis elekti inter kokaino kaj sakarino. Ĉiutaga aliro al kokaino estis submetita al fiks-proporcia tempodaŭra 40s-horaro, tio estas fiksa nombro da respondoj (vidu sube) postulis gajni unuecan dozon kun minimuma inter-doza intervalo de 40s. La unueca dozo de kokaino estis 0.25 mg dum la unua horo kaj 0.75 mg dum la lastaj 5-horoj. La kresko de la unueca dozo de kokaino dum la lastaj 5-horoj celis akceli kaj pligravigi la konsumadon de kokaino. La respondo-postulo estis komence agordita ĉe 1-respondo / dozo (unuaj 14-tagoj) kaj poste pliigita al 2-respondoj / dozo (ceteraj tagoj). La tagon post grunda konsumado de kokaino, ratoj rajtis elekti inter kokaino kaj sakarino dum sinsekvaj tagoj de 10 laŭ la diskreta-elprova procedo priskribita supre (kondiĉo S + / C +).
Elekto dum kokaino
Ratoj (N = 10) unue estis trejnitaj por mem-administri kokainajn 3-horojn ĉiutage dum 1-semajno, sub fiks-proporcia horaro de plifortigo, kun tempodaŭro de 40-s. La respondo-postulo estis komence agordita ĉe 1-respondo / dozo (unuaj 3-tagoj) kaj poste pliigita al 2-respondoj / dozo (ceteraj tagoj). Tiam, ratoj estis testitaj sub modifita diskreta-elprova elekta proceduro. La specimenperiodo de la origina proceduro estis anstataŭigita per 1-h kontinua aliro al levilo C sole dum kiuj ratoj povis akiri kokainon laŭ fiks-proporcia 2-tempodaŭro 40 s. Krom tio, la nova proceduro estis identa al la originalo (priskribita en la ĉefa teksto). Tiel, ĉiutage, ratoj estis sub la influo de kokaino (t.e., intoxicado kun kokaino) antaŭ fari siajn 8-elektojn inter levilo S kaj levilo C (kondiĉo S + / C +).
Meta-analizo: efikoj de sukerozo, sakarino aŭ kokaino-konsumado sur striaj dopaminaj niveloj
Oni serĉis Medline kun la jenaj ŝlosilvortoj: rato, kokaino, sakarino, sukerozo, memadministrado, dopamino, mikrodisizo, striato, akcizo. Elŝutitaj artikoloj estis kontrolitaj kaj ordigitaj laŭ enhavo kaj graveco. Finfine, entute 18-paperoj [62] - [79] estis konservitaj por grafika analizo. En ĉiu kazo, la efikoj de sukerozo, sakarino aŭ kokaino-konsumado sur eksterĉelaj dopaminaj niveloj en la ventrala striatumo estis taksitaj de la ciferoj.
drogoj
Kokaina klorhidrato (Coopération Pharmaceutique Française, Francio) estis dissolvita en 250-ml aŭ 500-ml senfruktaj sakoj da 0.9% NaCl kaj konservita ĉe ĉambra temperaturo (21 ± 2 ° C). Drogaj dozoj estis esprimitaj kiel la pezo de la salo. Natria sakarino (Sigma-Aldrich, Francio) estis dissolvita en krana akvo je ĉambra temperaturo (21 ± 2 ° C). La solvo de la sakarino renoviĝis ĉiutage.
Datumoj analitiko
Por komforto, la indiferenteca nivelo inter levilo S kaj levilo C estis fiksita al 0. Valoroj super 0 indikis preferon por levilo S (te elekto de levilo S> 50% de kompletigitaj elektaj provoj) dum valoroj sub 0 indikis preferon por levilo C (te elekto de levilo C> 50% de kompletigitaj elektaj provoj). Iuj ratoj devis esti ekskluditaj de la studo ĉar ili malsukcesis akiri la operantan konduton (te 20 el 132 ratoj kies 16 en la stato S- / C + kaj 4 en la stato S + / C +). Specife, ĉi tiuj ratoj kompletigis malpli ol 50% de la 8 ĉiutagaj elektaj provoj post 15 tagoj de testado, elekta agado tro malalta por permesi fidindan mezuron de siaj preferoj. Statistikaj analizoj estis uzataj per Statistica, versio 7.1 (Statsoft, Inc Francio).
Dankojn
Ni dankas Anne Fayoux kaj Stephane Lelgouach pro bestokuracado, Pierre Gonzalez pro teknika helpo, Marie-Hélène Bruyères pro administra helpo, Caroline Vouillac pro loĝistika helpo, Christian Darrack pro lia helpo pri ekstraktado de datumoj, Alain Labarriere por doma tenado kaj, fine, Dr Martine Cador pri laboratoria administrado. Ni ankaŭ dankas d-ron Steve Negus pro sia sugesto testi kokainan elekton kiel funkcion de rekompenca prezo, Dr Sallouha Aidoudi pro siaj komentoj pri antaŭa versio de la manuskripto kaj la recenzantoj pro iliaj konstruaj kritikoj kaj sugestoj.
Aŭtoro Kontribuoj
Konceptis kaj desegnis la eksperimentojn: SA. Faris la eksperimentojn: ML FS LC. Analizis la datumojn: SA ML FS. Verkis la paperon: SA. Aliaj: Helpata en projektado de la eksperimentoj: ML. Provizis kritikajn komentojn kaj provizis materialojn por la papero: ML LC FS.
Referencoj
1 Chandrashekar J, Hoon MA, Ryba NJ, Zuker CS. (2006) La riceviloj kaj ĉeloj por mamula gusto. Naturo 444: 288 – 94. Trovu ĉi tiun artikolon interrete
2 Scott K. (2005) Gustokono: manĝaĵo por penso. Neŭra 48: 455 – 64. Trovu ĉi tiun artikolon interrete
3 Steiner JE. (1979) Homaj vizaĝaj esprimoj en respondo al gusto kaj odora stimulo. Adv Child Dev Behav 13: 257 – 95. Trovu ĉi tiun artikolon interrete
4 Drewnowski A. (1997) Gustaj preferoj kaj manĝaĵo. Annu Rev Nutr 17: 237 – 53. Trovu ĉi tiun artikolon interrete
5 Berridge KC. (1996) Manĝaĵa rekompenco: cerbaj substratoj de deziro kaj plaĉo. Neurosci Biobehav Rev 20: 1 – 25. Trovu ĉi tiun artikolon interrete
6 Sclafani A. (2004) Buŝaj kaj postaj determinantoj de manĝaĵa rekompenco. Fiziolo Behav 81: 773 – 9. Trovu ĉi tiun artikolon interrete
7 Mintz SW (1985) Londono: Libroj pri Pingvenoj. Dolĉeco kaj potenco: la loko de sukero en moderna historio .; 274 p.
8. Popkin BM, Nielsen SJ. (2003) La dolĉigo de la monda dieto. Obes Res 11: 1325–32. Trovu ĉi tiun artikolon interrete
9 Pelchat ML. (2002) De homa ligiteco: manĝa avido, obsedo, devigo kaj toksomanio. Fiziolo Behav 76: 347 – 52. Trovu ĉi tiun artikolon interrete
10 Blundell JE, Gillett A. (2001) Kontrolo de manĝaĵa konsumado ĉe la obesoj. Obes Res 4: 263S – 270S. Trovu ĉi tiun artikolon interrete
11 Berthoud HR. (2004) Menso kontraŭ metabolo en la kontrolo de manĝaĵa konsumado kaj energia bilanco. Fiziolo Behav 81: 781 – 93. Trovu ĉi tiun artikolon interrete
12 Monteto JO, Peters JC. (1998) Mediaj kontribuoj al la obesidad-epidemio. Scienco 280: 1371 – 4. Trovu ĉi tiun artikolon interrete
13 Ulijaszek SJ, Lofink H. (2006) Obezeco en biokultura perspektivo. Annu Rev Anthropol 35: 337 – 60. Trovu ĉi tiun artikolon interrete
14 Malik VS, Schulze MB, Hu FB. (2006) Konsumo de sukerkolaj trinkaĵoj kaj pezo-kresko: sistema revizio. Am J Clin Nutr 84: 274 – 88. Trovu ĉi tiun artikolon interrete
15 Volkow ND, Saĝa RA. (2005) Kiel drogmanio povas helpi nin kompreni obezecon? Nat Neurosci 8: 555 – 60. Trovu ĉi tiun artikolon interrete
16 Kelley AE. (2004) Memoro kaj toksomanio: dividitaj neŭraj cirkvitoj kaj molekulaj mekanismoj. Neŭra 44: 161 – 79. Trovu ĉi tiun artikolon interrete
17 Levine AS, Kotz CM, Gosnell BA. (2003) Sugeroj: hedonaj aspektoj, neŭregulado, kaj energia ekvilibro. Am J Clin Nutr 78: 834S – 842S. Trovu ĉi tiun artikolon interrete
18 Hajnal A, Smith GP, Norgren R. (2004) Parola stimulo de sukerozo pliigas akcizon de dopamino en la rato. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 286: R31 – 7. Trovu ĉi tiun artikolon interrete
19 Mark GP, Blander DS, Hoebel BG. (1991) Kondiĉa stimulo malpliigas eksterĉelajn dopaminojn en la kerno akciza post disvolviĝo de lernita gusto-aversio. Cerbo Res 551: 308 – 10. Trovu ĉi tiun artikolon interrete
20 Di Chiara G, Imperato A. (1988) Drogoj misuzitaj de homoj prefere pliigas sinaptikajn dopaminajn koncentriĝojn en la mezolimbia sistemo de libere moviĝantaj ratoj. Proc Natl Acad Sci Usono 85: 5274 – 8. Trovu ĉi tiun artikolon interrete
21 Pontieri FE, Tanda G, Orzi F, Di Chiara G. (1996) Efektoj de nikotino sur la kerno akcentaj kaj similaj al tiuj de toksomaniuloj. Naturo 382: 255 – 7. Trovu ĉi tiun artikolon interrete
22 Koob GF, Le Moal M. (2006) La neurobiologio de toksomanio. San-Diego: Akademia gazetaro. 490 p. Trovu ĉi tiun artikolon interrete
23 Saĝa RA. (2004) Dopamina, lernado kaj instigo. Nat Rev Neurosci 5: 483 – 94. Trovu ĉi tiun artikolon interrete
24 Lieblich I, Cohen E, Ganchrow JR, Blass EM, Bergmann F. (1983) Tolerino al morfino en genetike elektitaj ratoj induktita de kronike levita sukero. Scienco 221 871 – 3. Trovu ĉi tiun artikolon interrete
25. d'Anci KE, Kanarek RB, Marks-Kaufman R. (1996) Daŭro de sakarosa havebleco diference ŝanĝas morfinan induktitan analgezon ĉe ratoj. Pharmacol Biochem Behav 54: 693-7. Trovu ĉi tiun artikolon interrete
26 Rudski JM, Billington CJ, Levine AS. (1997) Pluksa-bazita bontenado-dieto pliigas sentivecon al apetito-supresantaj efikoj de naloxono. Farmacol Biochem Behav 58: 679 – 82. Trovu ĉi tiun artikolon interrete
27 Kanarek RB, Mathes WF, Heisler LK, Lima RP, Monfared LS. (1997) Antaŭa ekspozicio al plaĉaj solvoj plibonigas la efikojn de naltreksono sur manĝaĵa konsumado en ratoj. Farmacol Biochem Behav 57: 377 – 81. Trovu ĉi tiun artikolon interrete
28 Colantuoni C, Rada P, McCarthy J, Patten C, Avena NM, et al. (2004) Evidentas, ke intermita kaj troa konsumado de sukero kaŭzas endogenan opioidan dependecon. Obes Res 10: 478 – 88. Trovu ĉi tiun artikolon interrete
29 Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK, Fowler JS. (2004) Simileco inter obezeco kaj drogmanio kiel taksite per neŭfunkcia bildado: koncepto-revizio. J Addict Dis 23: 39 – 53. Trovu ĉi tiun artikolon interrete
30 Wang GJ, Yang J, Volkow ND, Telang F, Ma Y, et al. (2006) Gasta stimulo en obesaj subjektoj aktivigas la hipokampon kaj aliajn regionojn implikitajn en cerba rekompenco. Proc Natl Acad Sci Usono 103: 15641 – 5. Trovu ĉi tiun artikolon interrete
31 Carroll ME, Lac ST, Nygaard SL. (1989) Samtempe disponebla nondrog-plifortigilo malhelpas la akiron aŭ malpliigas la konservadon de kokain-plifortigita konduto. Psikofarmakologio 97: 23 – 9. Trovu ĉi tiun artikolon interrete
32 Carroll ME, Lac ST. (1993) Autoshaping iv-kokain-mem-administrado en ratoj: efikoj de nondrogaj alternativaj plifortigiloj sur akiro. Psikofarmakologio 110: 5 – 12. Trovu ĉi tiun artikolon interrete
33 Nutt D, King LA, Saulsbury W, Blakemore C. (2007) Disvolviĝo de racia skalo por taksi la damaĝon de drogoj de ebla misuzo. Lanceto 369: 1047 – 1053. Trovu ĉi tiun artikolon interrete
34 Ahmed SH, Koob GF. (1998) Transiro de modera al troa konsumado de drogoj: ŝanĝo en hedonan fikspunkton. Scienco 282: 298 – 300. Trovu ĉi tiun artikolon interrete
35 Ahmed SH, Kenny PJ, Koob GF, Markou A. (2002) Neurobiologia indico por hedonaj alostazoj asociitaj kun pliiganta uzon de kokaino. Nat Neurosci 5: 625 – 6. Trovu ĉi tiun artikolon interrete
36 Vanderschuren LJ, Everitt BJ. (2004) La serĉado de drogoj fariĝas deviga post daŭrigita kokain-memadministrado. Scienco 305: 1017 – 9. Trovu ĉi tiun artikolon interrete
37 Mateo Y, Budygin EA, Morgan D, Roberts DC, Jones SR. (2004) Rapida ekapero de dopamina absorbado de intravena kokaino. Eur J Neurosci 20: 2838 – 42. Trovu ĉi tiun artikolon interrete
38 Williams KL, Woods JH. (2000) Konduta ekonomia analizo de samtempaj etanol- kaj akvo-plifortigita respondado en malsamaj preferaj kondiĉoj. Alkoholo Kliniko Res Res 24: 980 – 6. Trovu ĉi tiun artikolon interrete
39 Herrnstein RJ. (1970) Pri la leĝo de efiko. J Exp Anal Behav 13: 243 – 266. Trovu ĉi tiun artikolon interrete
40 Nader MA, Woolverton WL. (1991) Efektoj de pliigado de la grando de alternativa plifortikigilo sur drogo-elekto en diskreta-elprova elekta proceduro. Psikofarmakologio 105: 169 – 74. Trovu ĉi tiun artikolon interrete
41 Negus SS. (2003) Rapida takso de elekto inter kokaino kaj manĝaĵo en rizaj simioj: efikoj de mediaj manipuladoj kaj kuracado kun d-amfetamino kaj flupentikolo. Neuropsikofarmakologio 28: 919 – 31. Trovu ĉi tiun artikolon interrete
42 Aigner TG, Balster RL. (1978) Elekto konduto en rhesus simioj: kokaino kontraŭ manĝaĵo. Scienco 201: 534 – 5. Trovu ĉi tiun artikolon interrete
43 Woolverton WL, Balster RL. (1979) La efikoj de litio sur elekto inter kokaino kaj manĝaĵo en la simio de ruso. Komunuma Psikofarmakolo 3: 309 – 18. Trovu ĉi tiun artikolon interrete
44 Ruĝeca AD. (2004) La toksomanio kiel komputila procezo malaperis. Scienco 306: 1944 – 7. Trovu ĉi tiun artikolon interrete
45 Montague PR, Hyman SE, Cohen JD. (2004) Komputilaj roloj por dopamino en kondutisma kontrolo. Naturo 431: 760 – 7. Trovu ĉi tiun artikolon interrete
46 Robinson TE, Berridge KC. (2003) toksomanio. Annu Rev Psychol 54: 25 – 53. Trovu ĉi tiun artikolon interrete
47 Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ. (2006) Neŭralaj mekanismoj de toksomanio: la rolo de rekompenco-lernado kaj memoro. Annu Rev Neurosci 29: 565 – 98. Trovu ĉi tiun artikolon interrete
48 Robbins TW, Everitt BJ. (1999) Drogodependeco: malbonaj kutimoj aldoniĝas. Naturo 398: 567 – 70. Trovu ĉi tiun artikolon interrete
49 Di Chiara G. (1999) Drogodependeco kiel dopamina-dependa asocieca lernomalsano. Eur J Pharmacol 375: 13 – 30. Trovu ĉi tiun artikolon interrete
50 Kelley AE, Will MJ, Steininger TL, Zhang M, Haber SN. (2004) Limigita ĉiutaga konsumado de tre plaĉa manĝaĵo (ĉokolada Ensure (R)) ŝanĝas striatal enkephalin-genan esprimon. Eur J Neurosci 18: 2592 – 8. Trovu ĉi tiun artikolon interrete
51 Spangler R, Wittkowski KM, Goddard NL, Avena NM, Hoebel BG, Leibowitz SF. (2004) Opiac-similaj efikoj de sukero sur gena esprimo en rekompencaj lokoj de la rato-cerbo. Brain Res Mol Brain Res 124: 134 – 42. Trovu ĉi tiun artikolon interrete
52 Kelley AE, Bakshi VP, Haber SN, Steininger TL, Will MJ, Zhang M. (2002) Opioida modulado de gustaj hedonikoj ene de la ventrala striatumo. Fiziolo Behav 76: 365 – 77. Trovu ĉi tiun artikolon interrete
53 Peĉino S, Smith KS, Berridge KC. (2006) Hedonaj varmaj punktoj en la cerbo. Nekrologo 12: 500 – 11. Trovu ĉi tiun artikolon interrete
54 Ettenberg A, Geist TD. (1991) Besta modelo por esplorado de la anxiogenaj efikoj de mem-administrita kokaino. Psikofarmakologio 103: 455 – 61. Trovu ĉi tiun artikolon interrete
55 Koob GF. (1999) Streĉiteco, kortikotropin-liberiga faktoro, kaj drogmanio. Ann NY Acad Sci 897: 27 – 45. Trovu ĉi tiun artikolon interrete
56 Tinbergen N (1951) New York: Oxford University Press. La studo de instinkto ..
57 Kilner RM, Nobla DG, Davies NB. (1999) Signaloj de bezono en gepatroseksa komunikado kaj ilia ekspluatado per la komuna kukolo. Naturo 397: 667 – 72. Trovu ĉi tiun artikolon interrete
58 Princeton Williams GC (1966): Princeton University Press. Adaptiĝo kaj natura selektado; 307 p.
59 Collier G, Novell K. (1967) Sakarino kiel sukero-surogato. J Comp Physiol Psychol 64: 401 – 8. Trovu ĉi tiun artikolon interrete
60 Smith JC, Sclafani A. (2004) Sakarino kiel sukero-surogato reviziita. Apetito 38: 155 – 60. Trovu ĉi tiun artikolon interrete
61 Zittel-Lazarini A, Cador M, Ahmed SH. (2007) Kritika transiro en kokain-memadministrado: kondutaj kaj neurobiologiaj implicoj. Psikofarmakologio 192: 337 – 46. Trovu ĉi tiun artikolon interrete
62 Avena NM, Rada P, Moise N, Hoebel BG. (2006) Sukroza sham-nutrado laŭ abunda horaro liberigas akombensan dopaminon ripete kaj forigas la acetilkolinan satigan respondon. Neŭroscio 139: 813 – 820. Trovu ĉi tiun artikolon interrete
63 Di Ciano P, Coury A, Depoortere RY, Egilmez Y, Lane JD, Emmett-Oglesby MW, Lepiane FG, Phillips AG, Blaha CD. (1995) Komparo de ŝanĝoj en eksterĉelaj dopaminaj koncentriĝoj en la kerno akciuloj dum intravena memadministrado de kokaino aŭ d-amfetamino. Behav Pharmacol 6: 311 – 322. Trovu ĉi tiun artikolon interrete
64 Doyon WM, Ramachandra V, Samson HH, Czachowski CL, Gonzales RA. (2004) Akumba dopamina koncentriĝo dum operantaj memadministrado de sukroso aŭ novega sukerozo kun solvo de etanolo. Alkoholo 34: 361 – 371. Trovu ĉi tiun artikolon interrete
65 Hajnal A. Persona komunikado al Serge Ahmed Trovu ĉi tiun artikolon interrete
66 Hajnal A, Norgren R. (2001) Accumbens dopamine-mekanismoj en sukeroza konsumado. Cerbo Res 904: 76 – 84. Trovu ĉi tiun artikolon interrete
67 Hajnal A, Norgren R. (2002) Ripeta aliro al sukerozo plialtigas dopaminŝanĝon en la kerno accumbens. Neuroreport 13: 2213 – 2216. Trovu ĉi tiun artikolon interrete
68 Hajnal A, Smith GP, Norgren R. (2004) Parola sukerozo pliigas akcimajn dopaminojn en la rato. Usona Revuo pri Fiziologio. Regula, integra kaj kompara fiziologio 286: R31 – R37. Trovu ĉi tiun artikolon interrete
69 Hemby SE, Co C, Dworkin SI, Smith JE. (1999) Sinergiaj altoj en la kerno akcentas eksterĉelajn dopaminajn koncentriĝojn dum mem-administrado de kokainaj / heroinaj kombinaĵoj (rapido) en ratoj. J Pharmacol Exp Terap 288: 274 – 280. Trovu ĉi tiun artikolon interrete
70 Hemby SE, Co C, Koves TR, Smith JE, Dworkin SI. (1997) Diferencoj en eksterĉelaj dopaminaj koncentriĝoj en la kerno akcentaj dum respond-dependa kaj responda sendependa kokainadministrado en la rato. Psikofarmakologio 133: 7 – 16. Trovu ĉi tiun artikolon interrete
71 Mark GP, Blander DS, Hoebel BG. (1991) Kondiĉa stimulo malpliigas eksterĉelajn dopaminojn en la kerno akciza post disvolviĝo de lernita gusto-aversio. Cerbo Res 551: 308 – 310. Trovu ĉi tiun artikolon interrete
72 Meil WM, Roll JM, Grimm JW, Lynch AM, Vidu RE. (1995) Toleremo-simila mildigo al kontingenta kaj nekontinenta kokain-induktita alteco de eksterĉela dopamino en la ventrala striatumo post 7-tagoj de retiriĝo de kronkuracado. Psikofarmakologio 118: 338 – 346. Trovu ĉi tiun artikolon interrete
73 Melendez RI, Rodd-Henricks ZA, Engleman EA, Li TK, McBride WJ, Murphy JM. (2002) Mikrodisizo de dopamino en la kerno akuzanta alkoholajn (P) ratojn dum antaŭĝojo kaj agema mem-administrado de etanolo. Alkoholo Kliniko Res Res 26: 318 – 325. Trovu ĉi tiun artikolon interrete
74 Pettit HO, Justeco JB. (1991) Efekto de dozo sur kokain-memadministra konduto kaj dopamina nivelo en la kerno akciuloj. Cerbo Res 539: 94 – 102. Trovu ĉi tiun artikolon interrete
75 Pontieri FE, Tanda G, Di Chiara G. (1995) Intravenaj kokainoj, morfino kaj amfetamino pliigas prefere la eksterĉelajn dopaminojn en la "ŝelo" kompare kun la "kerno" de la rato kerno accumbens. Proc Natl Acad Sci Usono 92: 12304 – 12308. Trovu ĉi tiun artikolon interrete
76 Rada P, Avena NM, Hoebel BG. (2005) Ĉiutaga enpakado de sukero ree liberigas dopaminon en la ŝelo de la kerno. Neŭroscio 134: 737 – 744. Trovu ĉi tiun artikolon interrete
77 Sizemore GM, Co C, Smith JE. (2000) Ventralaj palidaj ekstracelaj fluidaj niveloj de dopamino, serotonino, gama amino butira acido kaj glutamato dum kokaina memadministrado en ratoj. Psikofarmakologio 150: 391 – 398. Trovu ĉi tiun artikolon interrete
78 Weiss F, Lorang MT, Bloom FE, Koob GF. (1993) Parola administrado de alkoholo stimulas liberigon de dopamino en la rato kerno accumbens: genetikaj kaj motivaj determinantoj. J Pharmacol Exp Terap 267: 250 – 258. Trovu ĉi tiun artikolon interrete
79 Saĝa RA, Neŭtono P, Leeb K, Burnette B, Pocock D, Justeco JB. (1995) Fluaĵoj en kerno akumensas dopaminan koncentriĝon dum intravena kokain-memadministrado en ratoj. Psikofarmakologio 120: 10 – 20. Trovu ĉi tiun artikolon interrete
80 Norgren R, Hajnal A, Mungarndee SS. (2006) Gustatoria rekompenco kaj la kerno akra. Fiziolo Behav 89: 531 – 5. Trovu ĉi tiun artikolon interrete
;
