Opioida sistemo en la medial prefrontala kroĉo meznombras binge-manĝaĵon (2013)

Addict Biol. 2013 Jan 24. doi: 10.1111 / adb.12033.

Blasio A, Steardo L, Sabino V, Cottone P.

fonto

Laboratorio de Addictivo Malordoj, Fakoj de Farmakologio kaj Psikiatrio, Boston University School of Medicine, Boston, MA, Usono.

abstrakta

Binge-manĝanta malordo estas toksomanio-kiel malsano karakterizita per troa manĝaĵo konsumado ene de diskretaj periodoj.

Ĉi tiu studo celis kompreni la rolon de la opioida sistemo ene de la medial prefrontala kroĉo (mPFC) en la konsummatoriaj kaj motivaj aspektoj de bingeca manĝaĵo. Por ĉi tiu celo, ni trejnis virseksajn ratojn por akiri aŭ azuran, tre mirindan dieton (Palatataj ratoj) aŭ chow dieto (Chow ratoj) por 1-horo / tago.

Ni tiam etaksis la efikojn de la opio-ricevila antagonisto, naltrexona, donita sisteme aŭ loke-specife en la nukleon accumbens (NAcc) aŭ la mPFC sur fiksa proporcio 1 (FR1) kaj progresema raporta kalendaro por plifortigo manĝaĵo.

Fine, ni taksis la esprimon de la genoj proopiomelanocortin (POMC), pro-dinorphin (PDyn) kaj pro-enkephalin (PEnk), kodante la opioidajn peptidojn en la NAcc kaj la mPFC en ambaŭ grupoj.

Agrablaj ratoj rapide pligrandigis sian konsumadon kvarfoje. Naltrexona, kiam administrita sisteme kaj en la NAcc, reduktis respondon de FR1 manĝaĵo kaj instigo manĝi sub laŭpaŝa proporcio en ambaŭ kafoj kaj manĝeblaj ratoj; aliflanke, kiam administrite en la mPFC, la efikoj estis tre selektivaj por eksanĝado-manĝantaj ratoj. Plue, ni trovis duoblan pliiĝon de POMC kaj ∼50% -granĉon en la genetika esprimo de PDyn en la mPFC de palaceblaj ratoj, kompare kun regaj ratoj; tamen, neniuj ŝanĝoj estis observitaj en NAcc.

Niaj datumoj sugestas, ke neuroadaptadoj de la opiida sistemo en mPFC okazas post intermita aliro al tre bongusta. manĝaĵo, kiu eble respondecas pri la disvolviĝo de ekscesa manĝo.

Enkonduko

Bingeŭco estas karakterizita per troa kaj neregebla manĝo-konsumado de tre plaĉaj manĝaĵoj en mallonga tempodaŭro (Avena, Rada kaj Hoebel, 2008; Corwin, 2006; Cottone et al, 2012). Temoj, kiuj travivas eksciton, priskribas ĝin kiel perdon de kontrolo dum troa konsumado de manĝaĵo, kio kondukas al malkomforta pleneco kaj intensaj sentoj de naŭzo kaj embaraso.Stein et al, 2007). Bingeŭra malordo ofte okazas en komorbideco kun kelkaj malsanoj kiel obezeco, diabeto, kardiovaskulaj malsanoj, kaj ankaŭ aliaj psikiatriaj malsanoj.Javaras et al, 2008; Wilfley et al, 2011).

Grava peno estis farita dum provado izoli la faktorojn, kiuj kontribuas al la disvolviĝo de ekscesa manĝoCottone et al, 2008b; Faru kaj Moss, 1997). Enerale akceptita hipotezo pri etiologio de birda manĝo baziĝas sur la kvalita alternado de manĝorapablo. Efektive, limigo al manĝokapablaj, "sekuraj" manĝaĵoj, tipe kondukitaj de perceptitaj kulturaj normoj por maldikeco aŭ sano, povas indukti avidon al pli apetitecaj manĝeblaj manĝaĵoj kaj antaŭenigas manĝadon. La sistema alternado en manĝebleco, sekve, rezultas en mem-eterniga malvirta cirklo de konsumo de burgo / limigo.Laessle et al, 1989; Polivy kaj Herman, 1985), starigante la demandon, ĉu binge-manĝaĵa malsano povas esti konsiderata malsano-simila "malordo"Corwin kaj Grigson, 2009; Cottone, Sabino, Steardo et al, 2008b; Cottone, Wang, Park et al, 2012; Epstein kaj Shaham, 2010).

Nuntempe ekzistas neniuj efikaj farmacoterapioj por trodorbarado, kvankam diversaj eksperimentaj celoj estis proponitaj (Cottone, Sabino, Steardo et al, 2008b; Cottone, Wang, Park et al, 2012). La opioida sistemo estis konsiderata kiel unu el la ĉefaj celoj por la kuracado de manĝoraj malsanoj ekde la 1970, pro fruaj observoj, ke opioidaj antagonistoj kiel naltrexona kaj naloxona povis malpliigi la manĝon (Holtzman, 1974). Postaj pruvoj montris, ke la opio-sistemoj estis implikitaj en la bidirekta modulado de manĝokonduto, donita la kapablo de morfino pliigi apetiton en manĝaĵaj privataj kaj senhavaj ratoj.Sanger kaj McCarthy, 1980). Ekde ĉi tiuj komencaj observoj, elstara rolo de la opiida sistemo en mediado de manĝeblaj manĝebloj estis klarigita kaj ampleksa pruvo indikis, ke la kerno accumbens (NAcc) reprezentas ŝlosilan regionon per kiu ili efikas (Le Merrer et al, 2009). Pli lastatempaj studoj sugestis, ke la opio-regulaj moduloj de heĝona manĝokonsumo en NAcc estas parto de pli kompleksa reto, kiu implikas plurajn cerbajn strukturojn inkluzive de la prefontortecaj regionoj (Mena, Sadeghian kaj Baldo, 2011).

Eĉ se ampleksa linio de esplorado emfazas la primaran rolon de la opio-sistemoj en la modulado de manĝebleco kaj hedona manĝado, la specifa cerba areo en kiu la oprala sistemo mezuras plenecan manĝon daŭre estas nekonata.

Tial, la celo de ĉi tiu studo estis determini ĉu la opio-antagonisto naltrexona, administrita sisteme, povis subpremi la konsumon kaj la motivadon akiri tre bongustan manĝon en rato manĝanta modelon. Por ĉi tiu celo, ni uzis novan evoluintan modelon kie ratoj mem-administranta tre bongustan, sukeran dieton sub limigitaj aliraj kondiĉoj (1 h / tago), imitas la kompletigajn kaj instigajn trajtojn observitajn en furakriza malordo.Cottone, Wang, Park et al, 2012). Ni tiam daŭrigis por determini, kiu cerba areo respondecis pri la sistemaj efikoj de naltsekona subpremi la konsumon kaj la motivadon akiri la sukeran, tre bongustan dieton. Por ĉi tiu celo, ni microinfuzis ejon specife la opio-antagoniston en la NAccŝelon kaj mPFC. Fine, ni taksis la esprimon de la genoj preOpioMelanoCortin (POMC), Pro-Dynorphin (PDyn), kaj Pro-Enkephalin (PEnk), kiuj kodas por la opi-optipeptidoj en la NAcc kaj la mPFC sekvante historion de ekscesa manĝo.

Materialoj kaj Metodoj

temoj

Maskla Wistar-ratoj (n= 70), 41-47-tagaj tagoj sur alveno (Charles River, Wilmington, MA) estis enhavataj en drat-kovritaj, plastaj kaĝoj en 12: 12 h inversa lumo-ciklo (lumoj malŝaltas ĉe 10: 00 h), en humido- (60%) kaj temperaturo-kontrolita (22 ° C) vivarium. Sur alveno, ratoj havis aliron al maiz-bazita manĝo (Harlan Teklad-LM-485-Dieto 7012 (65% (kcal) karbonhidrato, 13% graso, 21% proteino, 341-kalko / 100 g); Harlan, Indianapolis, IN) kaj akvo ad libitum ĉiam. Proceduroj aliĝitaj al la Naciaj Sanaj Institutoj Gvidilo por la Prizorgado kaj Uzo de Laboratoriaj Bestoj (NIH-eldonnumero 85-23, reviziita 1996) kaj la Principoj de Laboratorio-Besta Zorgado (http://www.nap.edu/readingroom/bookslabrats), kaj estis aprobitaj de la Institucia Komitato pri Edukado kaj Uzo de Boston Universitato (IACUC). La eksperimentaj proceduroj ne implikis manĝaĵon aŭ akvon-limigon, se ne alie difinita.

drogoj

Naltrexona, (5α) -17- (ciklopropilmetila) -4,5-epoxi-3,14-dihidromorfinano-6-unu hidrocloruro, estis aĉetita de Abcam (Cambridge, MA). Naltrexona estis freŝe solvita en isotona filtrita salo (0.9%) en la tago de la testo. Naltrexona estis donita per subcutánea (0, 0.03, 0.1 kaj 0.3 mg / kg, 1 ml / kg) 30 minutojn antaŭ la kunsido kaj specife en la NAcc-ŝelo kaj mPFC (0, 5 kaj 25 ug / flanko, duflankaj) tuj antaŭ la sesio. Dozoj kaj pretraktotempoj estis bazitaj sur la literaturo (Bodnar et al, 1995; MacDonald, Billington kaj Levine, 2003; Williams kaj Broadbridge, 2009).

Proceduro pri operacia eksceso

La subjektoj estis trejnitaj por mem-administri manĝon kaj akvon en individuaj operaciaj testĉambroj priskribitaj en detaloj en (Blasio et al, 2012; Cottone, Wang, Park et al, 2012). Por pliaj detaloj, vidu Suplementaj Materialoj kaj Metodoj.

trejnado

La operiga modelo de ekscitema manĝo estis farita kiel antaŭe priskribita (Cottone, Wang, Park et al, 2012). Ratoj (n= 70) estis provizita per la norma dieto Harlan Teklad en ilia hejma kaĝo. Post periodo de alklimatado, manĝaĵo estis anstataŭigita per AIN-76A-bazita dieto, poste nomata 'Chow A / I' (5TUM-dieto formulita kiel 4-5 g extrudados buletoj, 65.5% (kcal) karbonhidrato, 10.4% graso , 24.1% proteino, 330-kalko / 100 g; TestDiet, Richmond, IN). Ratoj estis trejnitaj por akiri operan memadministradon por manĝaĵo (45-mg precizaj manĝaĵaj buletinoj (Chow A / I)) kaj akvo (100 µl) sub fiksa proporcio 1-horaro de plifortigo (Cottone et al, 2009). Dispenser liveris pilkon de precizeco 45-mg, kiu estas identa al la hejma kaĝo ~ 5g ekstudita dieto, por certigi, ke Chow la manĝokutimo de ratoj nur estis pelita de homeostatikaj bezonoj (Cottone, Sabino, Roberto et al, 2009; Cottone et al, 2008a). Ĉiutagaj sesioj estis faritaj antaŭ la komenco de la malluma ciklo kaj estis XN h dum daŭro.

provoj

Post stabilaj bazlinioj en la mem-administradaj kunsidoj de 1, la test-procedo komenciĝis. Ratoj, egalaj al korpa pezo, ĉiutaga konsumado de manĝaĵo, nutra efikeco, same kiel akvo kaj manĝaĵo reagi en la mem-administrado, estis asignitaj al aŭ "Chow"Kontrolgrupo, kiu en la operantaj skatoloj ricevis la samajn buletojn de 45-mg, proponitajn dum la trejnfazo, aŭ"Agrabla"Grupo, kiu anstataŭe ricevis nutradecan kompletan, ĉokolad-gustan, altan sakarozon (50% kcal) AIN-76A-dieto, komparebla en makronutrieta kunmetaĵo kaj energia denseco al la manĝokvanto (ĉokolad-aroma Formulo 5TUL: 66.7% [kcal ] karbonhidrato, 12.7% dika, 20.6% proteino, metabolizebla energio 344 cal / 100g; formulita kiel 45 mg precizaj manĝaĵaj buletoj; TestDiet, Richmond, IN). Ĉi tiu ĉokolada gusto estas forte preferata de ĉiuj ratoj (Cottone, Sabino, Steardo et al, 2008a, b). Sesioj estis faritaj ĉiutage.

Progresema raporto-kalendaro de plifortigo por manĝo

Post stabiligo de konsumado en la memserva manĝoprocedo, ratoj (n= 53) estis trejnita laŭ progresiva proporcio por manĝaj plifortikigiloj (45-mg kub-precizaj buletoj por Chow grupo kaj 45-mg ĉokolad-gusto, alta sakarozo-precizeca ploko por Agrabla grupo). Progresema raportaĵa kalendaro de plifortigo por manĝaĵo estis farita kiel priskribita antaŭe (Cottone, Sabino, Roberto et al, 2009; Cottone, Sabino, Steardo et al, 2008a; Sabino et al, 2011). Por pliaj detaloj, vidu Suplementaj Materialoj kaj Metodoj. Je la fino de ĉiu sesio, subjektoj revenis al sia hejma kaĝo, kie Chow A / I ĉiam estis disponebla ad libitum; sesioj estis faritaj ĉiutage.

Intracranaj kirurgioj kaj mikrofuziĝoprocezo

Intracranaj kirurgioj

Post stabiligo de konsumado en la operantaj kunsidoj, ratoj estis enplantitaj per intracraniaj kanuloj. Stereotaksaj kirurgioj estis plenumitaj kiel antaŭe priskribita (Cottone et al, 2007; Iemolo et al, 2012; Sabino et al, 2007). Por pliaj detaloj, vidu Suplementaj Materialoj kaj Metodoj. La kanulaj koordinatoj uzataj por NAcc-ŝelo kaj mPFC estis A / P +1.06 mm, M / L ± 0.75 mm, D / V −6.0 mm kaj A / P +3.2 mm, M / L ± 0.65 mm, D / V −3.5 mm, respektive. La interaŭra stango estis metita ĉe plata kranio (dorsa / ventra: bregma = lambda); koordinatoj baziĝis sur la atlaso de Paxinos & Watson (Paxinos, 1986). Neŭtrala ŝtala maneksa stilo (Plastics One, Inc., Roanoke, VA, Usono) subtenis patency. Post kirurgio, ratoj estis permesitaj reakiri de la kirurgia proceduro por 1 semajnon antaŭ ol la eksperimenta proceduro komenciĝis.

Proceduro por mikroinfuzio

Por la mikro-infuzaĵo de naltrexona, la imitaĵa stileto estis forigita de la gvidilo-kanuleo kaj anstataŭigita per neoksidebla injektila injektilo elstaraĵo 1.0 mm por NAcc-ŝelo kaj 1.5 mm por mPFC preter la pinto de la gvidilo. la injektilo estis konektita per fandado de PE 20 al mikrofilo de Hamilton movita de mikrofusa pumpilo (Kd Scientifics / Biological Instruments, Holliston, MA, Usono). Mikroinfuzioj liveris 0.5 µl-volumon super 2 min; injektiloj estis lasitaj surloke por plia minuto por minimumigi refluon. Traktadoj estis donitaj en tutaj latinaj kvadrataj dezajnoj, kun 1-3-mezaj kuracadaj liberaj tagoj, en kiuj la manĝokvanto revenis al bazliniaj niveloj. Al ratoj ricevis 3 tagojn de alklimatado al ĉiutagaj falsaj injektoj, antaŭ la komenco de medikamentoj. Kanula investo (Figo. 4) estis konfirmita ĉe la fino de ĉiuj testado per mikroinfuzado de Hind-Inko (0.5 µl super 2 minutoj). Tranĉaĵoj de 40 µm estis kolektitaj per krioŝtato kaj loklibroj estis kontrolitaj sub mikroskopo. De 68-ratoj uzitaj por la mikrofuzaj studoj, 3 estis ekskludita pro procedoj, kiuj inkluzivis perdon aŭ okludon de kanuloj, aŭ nekapablon konservi stabilan rendimenton. En 14 de la ceteraj 65-ratoj, la pozicio de la kanulo estis ekster la cela loko.

figuro 4

Desegno de cerbaj tranĉaĵoj de koronalaj ratoj. Punktoj reprezentas la injekto-lokojn en (A) Ŝelo de Nacc kaj (B) mPFC inkluzivita en la datumanalizo.

Kvanta Real-Time PCR

Unu kohorto de Chow kaj Agrabla ratoj (n= 15) estis uzita por la kvantoro de la peptidoj de POMC, PDyn kaj PEnk mRNA. Bestoj estis oferitaj 24 h post la lasta ĉiutaga dolorega manĝo-kunsido. Stampiloj de la mediala antaŭfronta kortekso inkluzivas kaj la prelimbajn kaj la infralimbojn. Stampiloj de la kerno accumbens inkluzivas ambaŭ ŝelon kaj kernajn regionojn. Proceduroj estis plenumitaj kiel priskribita antaŭe (Sabino et al, 2009). Por detaloj, vidu Suplementaj Materialoj kaj Metodoj.

Statistika Analizo

La efikoj de naltrexona en manĝokvanto, akcepto de akvo, kaj paŭzo estis analizitaj per dudirekta miksita dezajno ANOVA-oj, kun Diet History kiel inter-submetata faktoro kaj Traktado kiel ene-temo, sekvata de ripetaj mezuroj unudirektaj ANOVA. La efikoj de Diet History sur niveloj de mRNA estis analizitaj uzante neparajn Studentojn t-estoj. Variabloj, kiuj malsukcesis en la testo por normaleco, estis analizitaj kiel klasifikitaj (Akritas, NENIU). La statistikaj pakoj uzitaj estis Instat 3.0 (GraphPad, San Diego, CA) kaj Systat 11.0 (SPSS, Ĉikago, IL).

rezultoj

Efikoj de sistema administrado de la opio-antagonisto-naltrexona sur manĝado kun entuziasmo operanta

Sistema administrado de naltrexona dependas de dozo dependante de FR1 por manĝaĵo en ambaŭ Chow kaj Agrabla grupoj (Figuro 1A; Traktado: F(3,54) = 25.00, p<0.001; Dieto Historio X Traktado: F(3,54) = 0.64, nsUnuviva ANOVA konfirmis la efikon de kuracilo en ambaŭ Chow (Traktado: F(3,27) = 7.62, p<0.0008) kaj Agrabla ratoj (Traktado: F(3,27) = 16.78 p<0.0001). Post hoc-analizo malkaŝis, ke, kvankam la dozo de 0.03 mg / kg estis senefika, kaj la dozoj de 0.1 kaj 0.3 mg / kg signife reduktis memadministradon de manĝaĵoj en la du grupoj, kompare kun veturila stato. Plie, akvokonsumado estis trafita de la traktado (tablo 1; Traktado: F(3,54) = 8.46, p<0.0001; Dieto Historio X Traktado: F(3,54) = 0.76, ns). Unudirektaj ANOVA-oj konfirmis la efikon de kuraciloj en ambaŭ Chow (Traktado: F(3,27) = 4.97, p<0.007) kaj Agrabla (Traktado: F(3,27) = 3.76, p<0.022) ratoj. Post hoc-analizo malkaŝis signifan redukton de akvo-konsumado post la administrado de la dozoj de 0.1 kaj 0.3 mg / kg Chow ratoj kaj la dozo 0.3 mg / kg Agrabla ratoj, kompare kun veturila kondiĉo.

Efikoj de sistema kuracado per naltrexona (0, 0.03, 0.1, 0.3 mg / kg, subkutan) ĉe (A) manĝa mem-administrado (n= 20) kaj (B) paŭzo pri progresema raporto kalendaro de plifortigo (n= 19) en masklaj ratoj Wistar. Paneloj reprezentas M± SEM. ...

Efikoj de administrado de naltrexona sur akvon

Efikoj de sistema administrado de la opio-antagonisto-naltrexona sur progresiva kvocienta kalendaro de plifortigo por manĝaĵo

Naltrexona, administrita sisteme, dependas de dozo, malkreskis en ambaŭ Chow kaj Agrabla ratoj (Figuro 1B; Traktado: F(3,51) = 41.31, p<0.0001; Dieto Historio X Traktado: F(3,51) = 1.96, ns). Sekvante signifan ĉefan efikon de kuracado (Chow grupo; Traktado: F(3,27) = 5.99, p<0.003; Agrabla grupo; Traktado: F(3,24) = 6.87, p<0.002), post hoc-analizo malkaŝis, ke la dozo de 0.3 mg / kg signife reduktis la rompopunkton en ambaŭ grupoj.

Efikoj de naltrexona mikroinfuzio en la Naŭskajn ŝelojn en operacia ekscesa manĝo

Naltsekona mikrofunda en la Naĉ-Kansaton malpliigis respondon pro manĝaĵo en ambaŭ Chow kaj Agrabla grupo (Figuro 2A; Traktado: F(2,32) = 10.76, p<0.0001; Dieto Historio X Traktado: F(2,32) = 4.36, p<0.02). Unudirektaj ANOVA-oj malkaŝis drogan kuracadon en ambaŭ Chow (Traktado: F(2,18) = 5.72, p<0.01) kaj Agrabla ratoj (Traktado: F(2,18) = 5.344, p<0.02) respektive. Plue, post-analiza analizo malkaŝis gravajn reduktojn en memadministrado de manĝaĵoj post kuracado kun la plej alta dozo (25 µg) en ambaŭ. Chow kaj Agrabla grupoj. Akvo-konsumado ne trafis la drogo-traktado (tablo 1; Traktado: F(2,32) = 2.48, ns; Diet Diet X | F(2,32) = 0.65, ns).

Efiko de mikroinfuzio kun nalteksona (0, 5, 25 µg / flanko) en NAcc-ŝelo (A) manĝa mem-administrado (n= 18) kaj (B) paŭzo pri progresema raporto kalendaro de plifortigo (n= 17) en masklaj ratoj Wistar. Panelo reprezentas M± SEM. Simboloj ...

Efikoj de naltrexona mikroinfuzio en la NAccŝelon sur progresiva kvocienta kalendaro de plifortigo por manĝaĵo

Kiam naltrexono estis specie mikrofinfusita en la NAcc, signifa entuta malpliiĝo de la paŭzo estas kaj en la Chow kaj Agrabla grupo estis observita (Figuro 2B; Traktado: F(2,30) = 16.72, p<0.0001; Dieto Historio X Traktado: F(2,30) = 5.22, p<0.01). Ĉi tiu rezulto estis konfirmita per la unudirekta ANOVA-oj prezentitaj individue sur ĉiu el la du grupoj (Chow grupo; Traktado: F(2,16) = 6.11, p<0.01; Agrabla grupo; Traktado: F(2,14) = 10.62, p<0.001). Post-hoc analizo malkaŝis signifan redukton de la rompopunkto en ambaŭ grupoj kiam la 5 kaj 25 µg-dozoj estis mikroinfuzitaj. La redukto de la rompopunkto estis komparebla laŭ grando inter Chow kaj Agrabla ratoj (50.8% kaj 53.2%, kompare kun veturilkondiĉoj, respektive).

Efikoj de naltrexona mikroinfuzio en mPFC sur operacia ekscesa manĝo

Naltrexona-ejo specife microinfuzita en la mPFC-diference tuŝitan manĝaĵon Chow kaj Agrabla ratoj, kiel montras la signifa interago (Figuro 3A; Traktado: F(2,30) = 4.77, p<0.02; Dieto Historio X Traktado: F(2,30) = 5.08, p<0.01). Efektive, dum naltreksono ne influis respondi por manĝado Chow ratoj (Traktado: F(2,12) = 0.68, ns), ĝi reduktas la dozon dependante de ekscesa manĝo Agrabla ratoj (Traktado: F(2,18) = 9.25, p<0.002), kun post-hoc analizo montranta signifan redukton post la dozo de 25 µg, kompare kun veturila stato. Tial naltreksono, mikroinfuzita en la mPFC, selekteme influis ekscesan manĝadon Agrabla ratoj, sen tuŝi la manĝon en kontrolaj ratoj. Krome naltrexona havis neniun efikon sur akvontablo 1; Traktado: F(2,30) = 1.89, ns; Diet Diet X | F(2,30) = 0.69, ns).

Efekto de mikro-infuzio kun naltrexona (0, 5, 25 µg / flanko) en mPFC plu (Amanĝa mem-administradon= 17) kaj (B) paŭzo pri progresema raporto kalendaro de plifortigo (n= 17) en masklaj ratoj Wistar. Panelo reprezentas M± SEM. Simboloj indikas: ...

Efikoj de naltrexona mikroinfuzio en la mPFC laŭ progresiva raporto de plifortigo por manĝaĵo

Duvoja ANOVA farita sur la paŭzo de Chow kaj Agrabla ratoj sekvantaj mikrofisiĝon de naltrexona en la mPFC montris ĉefan efikon de kuracilo.Figuro 3B; Traktado: F(2,30) = 9.057, p<0.001; Dieto Historio X Traktado: F (2,30) = 1.84, ns). Tamen, kvankam la unudira analizo de ANOVA montris efikon de kuracilo en la Chow grupo (Traktado: F(2,18) = 4.43, p<0.027), post posthoc-analizo nek la 5 µg nek la 25 µg dozo signife diferencis de la veturila stato. Probable, la signifa efiko de la traktado indikita de ANOVA estis pelita de tendenco al pliigita rompopunkto post la dozo de 5 µg, kompare kun veturila stato. Aliflanke, en la Agrabla grupo signifas gravan ĉefan efikon de kuracilo (Traktado: F(2,12) = 5.31, p<0.02), kaj la plej alta dozo mikroinfuzita en la mPFC signife reduktis la rompopunkton, kompare kun veturila stato.

Kvanta Real-Time PCR

Kvanta realtempa PCR montris, ke 24 h post la lasta manĝo-mem-administrada sesio, ne signifaj diferencoj en esprimo POMC, PDyn kaj PEnk inter Chow kaj Agrabla ratoj estis observitaj en la NAccCiferoj 5A, 5B kaj 5C). Tamen, la niveloj de POMC mRNA estis signife pli altaj en la PFC de Agrabla ratoj, kompare kun Chow ratoj (117.9% pliiĝo; Figuro 5D). Krome, PDyn-esprimaj niveloj en la PFC de Agrabla ratoj estis signife pli malaltaj kompare al Chow ratoj (49.3% redukto; Figuro 5E). Neniu diferenco inter la du grupoj estis observata en la niveloj de PEn mRNA en la PFC.Figuro 5F).

figuro 5

Esprimo de POMC, PDyn, kaj PEnk mRNA en NAccA, B kaj C) kaj en la mPFC (D, E kaj F) de masklaj ratoj Wistar. Cerbaj areoj estis kolektitaj 24 h post la lasta ĉiutaga dolorega manĝo-kunsido. Datumoj reprezentas M± SEM esprimita kiel procento de Chow grupo; ...

diskuto

En ĉi tiu studo ni montras, ke la opio-antagonisto naltrexona, sisteme administrita, ne-specife malpliiĝis la konsumon kaj la instigon por akiri manĝon, kaj ankaŭ reduktis la akvon en ambaŭ ratoj mem-administranta regulan manĝovirton kaj ratoj apodonante. tre bongusta dieto. Gravas, dum la efikoj sur ambaŭ manĝaĵoj kaj manĝeblaj manĝado estis konservitaj kiam naltrexono estis mikrosinfusita en la Naĉŝelon, la opioida antagonisto selekteme malpliiĝis la konsumon kaj la instigon akiri tre agrablan manĝon, sed ne regula, kiam ĝi miksiĝas en la MPFC. Krome, konfirmante la selektivecon de la kondutaj efikoj observitaj post la mikroinfuzio de naltrexona en la mPFC, la mRNA-esprimo de POMC kaj PDyn estis malreguligita en la mPFC, sed ne en la NAcc, de binge-manĝanta ratoj kompare al kontrolaj ratoj. Neniu efiko estis observita en la gena esprimo de PEnk en ambaŭ areoj.

Sisteme administrita naltrexona, sekve, dependas de dozo dependas de manĝa konsumo de ambaŭ Agrabla kaj Chow ratoj. Sistematika medikamenta kuracado ankaŭ reduktis la instigon labori, por akiri kaj la manĝaĵon kaj la agrablan dieton en progresiva kvociento de plifortigo, validigita konduta paradigmo uzata por taksi la instigan forton por akiri plifortigantojn (Cottone, Sabino, Roberto et al, 2009; Cottone, Sabino, Steardo et al, 2008a). Post enmetado subcutánea de la plej alta dozo de naltrexona, la grando de la maksimumaj efektoj en la redukto de respondi FR1 kaj la punkto de rompas de kalendaro de progresiva ratio de plifortigo estis simila en la du grupoj (FR1: 58.2% kaj 54.0%; progresiva proporcio: 40.5 % Kaj 43.3%, se komparite kun veturilkondiĉoj en Chow kaj Agrabla ratoj, respektive). Tial, la efikoj de sistemika naltrexona sur manĝaĵa konsumado verŝajne implicis subpremadon de kaj homeostatiko kaj hedona manĝokonduto (Le Merrer, Becker, Befort et al, 2009). Kurioze, la efikoj de subkutana administrado de naltrexona ne estis selektemaj por manĝaĵo, ĉar kuracada kuracado ankaŭ malpliiĝis akvon en kontrolo kaj ekscesa manĝo-ratoj. Entute, ĉi tiuj komencaj observoj sugestis ĝeneralan subpreman efikon al ingestiva konduto, sekvante sisteman administradon kun la opioidaj antagonistoj (Frenk kaj Rogers, 1979).

En ĉi tiu studo ni volis determini ĉu opio-riceviloj en la Naĉa ŝelo mediaciis la kompletigajn kaj motivigajn aspektojn de ekscesa manĝo. Efektive, la opio-sistemoj en ĉi tiu areo estis proponitaj esti implikita en la modulado de la rekompencaj trajtoj de manĝaĵo (Carlezon, Devine kaj Wise, 1995). Ĉi tie ni montras, ke naltsekona mikrofunda en la Naĉa ŝelo malkreskis ne nur per miksita manĝo de la tre plaĉa dieto, sed ankaŭ la konsumado de regula ĉevalaro. Simila rezulto estis akirita kiam ni provis la efikojn de naltrexona mikroinfuzio en la NAccŝelon sur la paŭzo de progresema raporto de plifortigo por manĝaĵo. Efektive, medikamenta kuracado sendistinge malpliigis la instigon akiri manĝon en ambaŭ dolaroj kaj regaj ratoj. Ĉi tiuj trovoj sugestas, ke opio-riceviloj ene de la Naĉa konko praktikas ĝeneralan moduladon de manĝokonduto kaj plifortigas efikecon de manĝaĵo, sendepende de la tipo aŭ de la instigo de la dieto. Por subteni ĉi tiun hipotezon, Kelley kaj kolegoj montris, ke blokado de μ-opioidaj riceviloj ene de NAcc malpliigas la konsumadon de ambaŭ normala ĉokvira dieto kaj sakarosa solvo (Kelley, Bless kaj Swanson, 1996). Kontraŭe al tio, kion ni observis post sistema administrado de naltrexona, NAcc-ŝelo-mikroinfuzio de la medikamento ne influis akvon, sugestante, ke opi-opacaj riceviloj en tiu cerba regiono estas specife implikitaj en la modulado de manĝokonduto, anstataŭ pli ĝenerale en ingesta konduto, aŭ ke pli altaj dozoj necesas por subpremi akvon.

Ni ankaŭ esploris, ĉu la opio-sistemo en la MPFC gravas por mediacado de ekscitita manĝo de tre plaĉa manĝo. En nia studo, mPFC-mikroinfuzio de la opioida antagonisto selekteme kaj do-dependas malpliiĝis kaj la konsumon kaj la instigon por akiri la tre agrablan dieton en eksanĝa manĝo-ratoj, sen tuŝi la konsumadon de regula kapo en regaj ratoj. Akvo-konsumado ne estis trafita de medikamenta kuracado en ambaŭ grupoj, sugestante ke la efikoj estas selektemaj por manĝokonduto. Front-kortikaj areoj de la cerbo estis implikitaj en la modulado de manĝokonduto.Moran kaj Westerterp-Plantenga, 2012). Lastatempa raporto ankaŭ montris, ke μ-opioidaj riceviloj en la MPFC ludas gravan rolon en la manĝado de manĝaĵo.Mena, Sadeghian kaj Baldo, 2011).

Gravas diskuti la alternativan interpreton, ke la efikoj de naltrexona povas rezulti de ĝia rapida disvastiĝo tra la cerbo kaj periferio, aliflanke al aliaj derivitaj kvaternaj opiaĵoj kontraŭ opiaĵoj.Vaccarino, Bloom kaj Koob, 1985; Vaccarino et al, 1985) kiuj havas malaltan difuzan rapidon (Schroeder et al, 1991). Kontraŭe al ĉi tiu interpretado estas pruvoj, ke en ĉi tiu studo naltrexona miksiĝas en du malsamaj cerbaj areoj (Nokta kaj PFC) en Chow ratoj praktikis diferencajn efikojn. Plie, tempo-kurta analizo de manĝrespondado rivelis, ke naltrexona injektita en la mPFC malpliigis manĝaĵon respondantan en la Agrabla ratoj post nur 6 minutoj post mikrofuzo (M± SEM: 84.3 ± 7.5 vs. 75.3 ± 6.6, veh kontraŭ 25 µg / flanko, respektive, p<0.05). Pro la mallonga tempodaŭro, la alternativa interpreto, ke la observita efiko povus rezulti aŭ de CNS-larĝa aŭ ekstercentra blokado de opioidaj riceviloj, estas tre malverŝajna. Krome, subtene al la valideco de la datumoj akiritaj en ĉi tiu studo, literaturo vaste raportas la efikojn de naltrexona mikroinfuzita en specifaj areoj de la cerbo (Bodnar et al, 2005). Tamen, la hipotezo ke la efiko de naltrexona eble dependas ankaŭ de malgranda disvastigo en cerbaj areoj apudaj al Naccŝelo aŭ PFC, ne povas esti ekskludita.

Alternativa interpreto de la manko de efikoj al manĝokvazo post naltrexona mikroinfuzio en la prealfronan korturon de Chow ratoj estas ke la observita efiko povus rezulti de akompananta blokado de mu kaj kappa opioidaj riceviloj. Kvankam la du sistemoj pruvis ke ili havas kontraŭajn moduladajn efikojn en multoblaj procezoj inkluzive de rekompenco, ili pruvis moduladi homeostatikan manĝon (kiel la manĝokvanto en Chow bestoj de ĉi tiu studo) en simila maniero. Ambaŭ mu kaj kappa opiode ricevila aktivado montriĝis pliigi nutraĵan konsumon, dum ilia blokado montriĝis havi anorektajn efikojn (Cooper, Jackson kaj Kirkham, 1985; Gosnell, Levine kaj Morley, 1986) Do niaj eltrovoj sugestas diferencan rolon en la modulado de manĝokonduto farita de la opi-opaka sistemo en la NAcc kaj la mPFC; dum NAcc-opioidaj riceviloj ŝajnas esti implikitaj en ĝenerala modulado de manĝado, sendepende de la tipo de manĝo ingestita (Kelley, Bless kaj Swanson, 1996), la mPFC-opi-sistemoj nur rekrutiĝas laŭ historio de limigita aliro al sukera, agrabla dieto, kiam ratoj perdas inhibician kontrolon de manĝaĵo. Ĉi tiu hipotezo kongruas kun la pli alta kognitiva funkcio kaj kompleksa kontrolo de rekompenco taksita de la MPFC.

La hipotezo de pli ĝeneraligita, ne nutra specifa rolo de NAccopioidaj receptoroj en la mediacio de manĝokonduto, kaj la selektema rekrutado de la mPFC estis apogitaj per gena esprimanalizo de POMC, PDyn, kaj PEnk. Neniu signifa diferenco en la esprimo de la tri genoj estis observita en la Nokco, kiam oni komparis la plenmalsanajn manĝojn kaj kontrolajn ratojn. Male, en mPFC, binge-manĝanta rato montris pli ol duoblan pliiĝon en la niveloj de POMC mRNA, akompanitaj de ~ 50% redukto en la mRNA-niveloj de PDyn, kompare kun kontrolo de chow-ratoj.

La genoj POMC kaj PDyn montriĝis esprimitaj en ambaŭ el ĉi tiuj areoj.Leriche, Cote-Velez kaj Méndez, 2007; Taqi et al, 2011; Ziolkowska et al, 2006). (Tamen, pruvoj montras, ke opioidaj peptidoj liberigitaj en mPFC ankaŭ povas origini de ĉelaj korpoj projekciantaj de malsamaj cerbaj regionoj (te ventrala tegmentala areo (Garzon kaj Pickel, 2004)), kiu levas la eblon, ke la efikoj observitaj en ĉi tiu studo post naltrexona mikroinfuzio ene de la mPFC eble ne rilatas al la variado en esprimo POMC kaj Pdyn en tiu sama cerba regiono. POMC estas la antaŭulo de endorfinoj, kiuj preferinde ligas μ (sed ankau δ) opiode receptoroj (Mansour et al, 1995), dum PDyn estas la antaŭulo de dinorfinoj kiuj preferinde ligas κ-opioidajn ricevilojn (Tago et al, 1998). Ampleksaj atestoj sugestis kontraŭan rolon de μ- kaj κ-opiode akceptejoj en la modulado de diversaj procezoj en la cerbo inkluzive de analgesio, toleremo, memorprocezoj kaj rekompenco (Pan, 1998; Woolley et al, 2007). Aparte kaj kongrua kun ĉi tiu hipotezo, μ-opioidaj riceviloj estas ege pruvita mediacii la rekompencajn ecojn de manĝaĵo kaj kelkajn drogojn de misuzo (Zhang kaj Kelley, 2000); aliflanke, z-opioidaj riceviloj pruvis medii siajn aversajn kaj disforajn efikojn, kaj estis proponitaj kiel parto de sistemo "kontraŭ-rekompenco" (Koob kaj Le Moal, 2001). Pli grave, en la kunteksto de ĉi tiu studo, la farmakologia aktivado de aŭ μ- aŭ κ-opiode akceptejoj ene de la antaŭfronta kortekso montriĝis kontraŭaj rekompencaj efikoj: mikrofosioj de selektiva μ-opiopa receptoraj agonistoj induktas lokan preferon, dum mikroinfuzioj de κ-opiopa receptoraj agonistoj produktas lokan aversion (Bals-Kubik et al, 1993).

Grava punkto de diskuto estas ĉu ŝanĝoj en la mRNA-esprimo observitaj en ĉi tiu studo dependas de diferencoj en akumulita kaloria konsumado aŭ korpa pezo inter Chow kaj Agrabla ratoj. Kvankam manĝaĵa konsumado kaj korpa pezo ne estis registritaj en la kohorto de bestoj uzataj por la kvanta Reala-Tempo-PCR, ni antaŭe pruvis, ke la ekscesa manĝo-procedo uzata ĉi tie ne influas akumulan manĝon nek korpan. Efektive, furero-manĝo-ratoj montras troan konsumadon dum la aliro 1h al la tre agrabla dieto, sed kompensas dum la ceteraj 23 horoj de la tago subflekte de la regula manĝo.Cottone, Wang, Park et al, 2012). Ĉi tiu malnormala padrono de konsumado tial ne rezultas en diferencaj tutecaj kaloria konsumado aŭ korpa pezo inter furora manĝo kaj kontrolo de ratoj.Cottone, Wang, Park et al, 2012).

Kvankam similecoj inter la supermanĝaj / restriktaj ŝablonoj en furora manĝo kaj la toksado / retiro de drogmanio estis (Epstein kaj Shaham, 2010), ĉu la animala modelo uzita en ĉi tiu studo povus ankaŭ esti utila por la studado la negativa simptomatologio asociita kun retiriĝo de la tre plaĉa manĝaĵo estas nekonata. La pliigita esprimo de POMC ("por-premio" sistemo) kaj la malpliigita esprimo de Pdyn ("kontraŭ-rekompencas" sistemo) observita ĉi tie post 24h retiro de la bongusta dieto sugestas, ke la bestoj probable ne spertas negativan emocian staton. Tamen, por trakti ĉi tiun gravan aspekton de dieta biciklado, necesos pliaj studoj taksantaj emocion kaj la eblan implikiĝon de stresaj sistemoj (ekzemple kortikotropin-liberiga faktoro). Sekve, la diferencialaj ŝanĝoj en la gena esprimo de POMC kaj Pdyn observitaj en mPFC povas efektive esti interpretitaj kiel ĝenerala potencigo de la rekompencaj trajtoj de plaĉa manĝaĵo, kiuj eble estas la sekvo de aŭ forpreni eksan manĝon en ĉi tiuj temoj.

Entute, la rezultoj de ĉi tiu studo subtenas la hipotezon, ke la opio-sistemo en prefronta-kortikaj regionoj de la cerbo estas implikita en la kontrolo de manĝokonduto kaj vastigas ĝin al la specifa kunteksto de la malsukcesa troa konsumado de tre agrabla manĝo observata en sakrofagado (Mena, Sadeghian kaj Baldo, 2011). Front-kortikaj regionoj de la cerbo ludas gravan rolon en rekompensvaloro kaj decidado.clark et al, 2008); vasta literaturo montras, ke subjektoj suferataj de toksomanio kaj ekscesa manĝo-malordo montras misfunkciojn en la MPFC, kiuj estas asociitaj kun ŝanĝita rekompenco.Boeka kaj Lokken, 2011). Niaj kondutaj, farmakologiaj kaj molekulaj observoj do subtenas la hipotezon, ke la opio-sistemoj estas ŝlosila peranto de hedona manĝigo (Nathan kaj Bullmore, 2009) kaj sugestas, ke neŭraadaptadoj de la opiida sistemo en mPFC povas esti respondecaj pri la hiperevalorado de tre plaĉaj manĝaĵoj, kio kondukas al perdo de kontrolo de manĝo.

Suplementa Materialo

Supp Materialo

Alklaku ĉi tie por vidi.^{(35K, dokumento)}

Dankojn

Ni dankas Stephen St. Cyr, Aditi R. Narayan, Vamsee Neerukonda, Noah Kelley, Jin Won Park, Anoop Ravilla, kaj Sishir Yeety pro la teknika helpo, kaj ankaŭ Tamara Zeric pro redakcia helpo. Ĉi tiu eldonaĵo ebliĝis per subvenciaj numeroj DA023680, DA030425, MH091945, MH093650A1 kaj AA016731 de la Nacia Instituto pri Drogmanio (NIDA), la Nacia Mezlernejo pri Mensa Sano (NIMH) kaj la Nacia Instituto pri Alkoholismo kaj Alkoholismo (NIAAA) , de la Peter Paul Career Development Professorship (Komputilo) kaj de la Programo por Studentoj pri Studentoj pri Studentoj en Boston (UROP). Ĝiaj enhavoj estas nur respondeco de la aŭtoroj kaj ne nepre reprezentas la oficialajn vidpunktojn de la Naciaj Sanaj Institutoj.

Piednotoj

Aŭtoroj kontribuo

AB, PC kaj VS estis respondecaj pri la studkoncepto kaj dezajno. AB, PC, kaj VS plenumis kondutajn kaj molekulajn eksperimentojn. AB kaj PC plenumis datuman analizon. PC, VS kaj LS helpis kun interpretado de rezultoj. AB kaj PC redaktis la manuskripton. PC, VS kaj LS disponigis kritikan revizion de la manuskripto por grava intelekta enhavo. Ĉiuj aŭtoroj kritike reviziis enhavon kaj aprobis finan version por publikigo.

Referencoj

Akritas MG. La rango-transforma metodo en kelkaj du-faktoraj dezajnoj. Urnalo de la Usona Statistika Asocio. 1990; 85 (409): 73-78.
Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Indikoj pri sukera toksomanio: kondutaj kaj neŭrokemiaj efikoj de intermita, troa sukero. Neŭroska Biobehav-Rev. 2008; 32 (1): 20-39. [PMC libera artikolo] [PubMed]
Bals-Kubik R, Ableitner A, Herz A, Shippenberg TS. Lokoj Neuroanatomiaj mediataj la efektoj motivadores de la opiáceos kiel mapeado por la paradigma de prefero de la loko kondiĉita en ratoj. J Pharmacol Exp. 1993; 264 (1): 489-495. [PubMed]
Blasio A, Narayan AR, Kaminski BJ, Steardo L, Sabino V, Cottone P. A modifita ŝanĝiĝanta prokrasta tasko por taksi impulseman elekton inter isocalóricaj plifortigantoj en ne-senigitaj virseksaj ratoj: efikoj de 5-HT (2) A / C kaj 5 -HT (1) A-receptoraj agonistoj. Psikofarmacologio (Berl) 2012; 219 (2): 377-386. [PMC libera artikolo] [PubMed]
Bodnar RJ, Glass MJ, Ragnauth A, Cooper ML. ,Eneralaj, mu kaj kappa opioidaj antagonistoj en la kerno accumbens ŝanĝas manĝokvanton sub senigo, glikopriviaj kaj plaĉaj kondiĉoj. Brain Res. 1995; 700 (1-2): 205-212. [PubMed]
Interagoj reciproka opioid-opioidoj inter la ventra tegmenta areo kaj nukleo akumulas regionojn en mediacio de mu agonist-manĝo en ratoj. Peptidoj. 2005; 26 (4): 621-629. [PubMed]
Boeka AG, Lokken KL. Implikado de antaŭfrontaj sistemoj en kribrilado. Manĝu Pezan Malordon. 2011; 16 (2): e121 – e126. [PubMed]
Carlezon WA, Jr, Devine DP, Saĝa RA. Agoj formantaj kutimojn de nomifensino en kerno accumbens. Psikofarmacologio (Berl) 1995; 122 (2): 194-197. [PubMed]
Clark L, Bechara A, Damasio H, Aitken MR, Sahaja BJ, Robbins TW. Diferencialaj efikoj de insulaj kaj ventromediaj prefrontaj korteksaj lezoj pri riska decido. Cerbo. 2008; 131 (Pt 5): 1311-1322. [PMC libera artikolo] [PubMed]
Cooper SJ, Jackson A, Kirkham TC. Endorfinoj kaj manĝokvanto: kappa opiode receptoraj agonistoj kaj hiperfagio. Pharmacol Biochem Behav. 1985; 23 (5): 889-901. [PubMed]
Corwin RL. Bingeing-ratoj: modelo de intermita troa konduto? Apetito. 2006; 46 (1): 11-15. [PMC libera artikolo] [PubMed]
Corwin RL, Grigson PS. Superrigardo de Simpozio – Manĝaĵa toksomanio: ĉu fakto aŭ fikcio? J Nutr. 2009; 139 (3): 617-619. [PMC libera artikolo] [PubMed]
Cottone P, Sabino V, Nagy TR, Coscina DV, Zorrilla EP. Nutrado microestructura en dieto-induktita obezeco susceptible kontraŭ imunaj ratoj: centraj efikoj de urocortin 2. J Physiol. 2007; 583 (Pt 2): 487-504. [PMC libera artikolo] [PubMed]
Cottone P, Sabino V, Roberto M, Malalta M, Pockros L, Frihauf JB, Fekete EM, Steardo L, Rizo KC, Grigoriadis DE, Conti B, Koob GF, Zorrilla EP. Rekrutado de CRF-sistemo peras malluma flanko de deviga manĝo. Proc Natl Acad Sci Usono A. 2009; 106 (47): 20016-20020. [PMC libera artikolo] [PubMed]
Cottone P, Sabino V, Steardo L, Zorrilla EP. Intermeta aliro al preferata manĝaĵo reduktas la plifortikan efikecon de la manĝo en ratoj. Am J Physiol Regul Integr Physiol. 2008a; 295 (4): R1066-R1076. [PMC libera artikolo] [PubMed]
Cottone P, Sabino V, Steardo L, Zorrilla EP. Opiaid-dependa anticipema negativa kontrasto kaj ekscitita manĝo en ratoj kun limigita aliro al tre preferata manĝo. Neuropsikofarmacologio. 2008b; 33 (3): 524-535. [PubMed]
Cottone P, Wang X, Park JW, Valenza M, Blasio A, Kwak J, Iyer MR, Steardo L, Rizo KC, Hayashi T, Sabino V. Antagonismo de Sigma-1 Receptores Blokoj Compulsivo-kiel Manĝo. Neuropsikofarmacologio. 2012 [PMC libera artikolo] [PubMed]
Tago R, Lazure C, Basak A, Boudreault A, Limperis P, Dong W, Lindberg I. Procesado de prodynorfin per proprarina konvertase 2. Disfalo ĉe ununuraj bazaj restaĵoj kaj plibonigita prilaborado en ĉeesto de karboxipeptidase aktiveco. J Biol Chem. 1998; 273 (2): 829-836. [PubMed]
Epstein DH, Shaham Y. Kukokaptanta ratoj kaj la demando pri manĝaĵa dependeco. Nat Neurosci. 2010; 13 (5): 529-531. [PMC libera artikolo] [PubMed]
Frenk H, Rogers GH. La subpremaj efikoj de naloxono pri manĝo kaj akvo en rato. Behav Neural Biol. 1979; 26 (1): 23-40. [PubMed]
Garzon M, Pickel VM. Ultrastructural lokalizo de Leu5-enkephalin-imunoreateco en mezokortikaj neŭronoj kaj iliaj enigaj terminaloj en rato ventral tegmental areo. Sinapsoj. 2004; 52 (1): 38-52. [PubMed]
Gosnell BA, Levine AS, Morley JE. La stimulo de manĝokvanto de elektivaj agonistoj de mu, kappa kaj delta-opiidaj riceviloj. Vivo Sci. 1986; 38 (12): 1081-1088. [PubMed]
Faru MM, Moss DE. Persistemo de ekskribantaj manieroj post historio de limigo kun intermitaj reagoj pri manĝebla manĝo en ratoj: implicoj por nerva bulimio. Int J Eat Disord. 1997; 22 (4): 411-420. [PubMed]
Holtzman SG. Kondutaj efikoj de aparta kaj kombinita administrado de naloxona kaj d-anfetamino. J Pharmacol Exp. 1974; 189 (1): 51-60. [PubMed]
Iemolo A, Valenza M, Tozier L, Knapp CM, Kornetsky C, Steardo L, Sabino V, Cottone P. Retiriĝo de kronika, intermita aliro al tre plaĉa manĝaĵo, provokas depresivan konduton en devigaj manĝaj ratoj. Behav Pharmacol. 2012; 23 (5-6): 593-602. [PMC libera artikolo] [PubMed]
Javaras KN, Papo HG, Lalonde JK, Roberts JL, Nillni YI, Laird NM, Bulik CM, Korvo SJ, McElroy SL, Walsh BT, Tsuang MT, Rosenthal NR, Hudson JI. Kunproduktaĵo de perfortado kun psikiatriaj kaj medicinaj malordoj. J Clin Psychiatry. 2008; 69 (2): 266-273. [PubMed]
Kelley AE, Bless EP, Swanson CJ. Enketo pri la efikoj de opia antagonistoj en la kerno de manĝado kaj sakarozaj trinkaĵoj en ratoj. J Pharmacol Exp. 1996; 278 (3): 1499-1507. [PubMed]
Koob GF, Le Moal M. Drogo dependeco, malregulado de rekompenco, kaj alostatiko. Neuropsikofarmacologio. 2001; 24 (2): 97-129. [PubMed]
Laessle RG, Tuschl RJ, Kotthaus BC, Pirke KM. Kondutablaj kaj kondutaj korelacioj de manĝa modereco en normala vivo. Apetito. 1989; 12 (2): 83-94. [PubMed]
Le Merrer J, Becker JA, Befort K, Kieffer BL. Rekompencu prilaboradon de la opio-sistemoj en la cerbo. Physiol Rev. 2009; 89 (4): 1379-1412. [PMC libera artikolo] [PubMed]
Leriche M, Cote-Velez Al, Mendez M. Ĉeesto de pro-opiomelanocortin-mRNA en la mediala prealfronta kortekso, nukleo accumbens kaj ventra tegmenta areo: studoj per RT-PCR kaj en situ hibridiĝaj teknikoj. Neuropeptidoj. 2007; 41 (6): 421-431. [PubMed]
MacDonald AF, Billington CJ, Levine AS. Efikoj de la opio-antagonisto-naltrexona dum nutrado induktita de DAMGO en la ventra tegmenta areo kaj en la kerno accumbens-ŝela regiono en la rato. Am J Physiol Regul Integr Physiol. 2003; 285 (5): R999-R1004. [PubMed]
Mansour A, Fox CA, Akil H, Watson SJ. Esprimo de murdoj de opi-riceviloj en rato CNS: anatomiaj kaj funkciaj implikaĵoj. Tendencoj Neurosci. 1995; 18 (1): 22-29. [PubMed]
Mena JD, Sadeghian K, Baldo BA. Indukto de hipifago kaj de karbonhidratoj per stimulado de mu-opiopa ricevilo en ĉirkaŭlimigitaj regionoj de frontala kortekso. J Neurosci. 2011; 31 (9): 3249-3260. [PMC libera artikolo] [PubMed]
Moran TH, Westerterp-Plantenga M. La ebla rolo de kaj deficito en frontaj kortikaj cerbaj areoj implikitaj en administra kontrolo de manĝokvanto. Int J Obes (Lond) 2012; 36 (5): 625-626. [PubMed]
Nathan PJ, Bullmore ET. De gusto al hedoniko al motiviga antaŭenpuŝo: centraj mu-opioidaj riceviloj kaj binge-eating konduto. Int J Neuropsychopharmacol. 2009; 12 (7): 995-1008. [PubMed]
Pano ZZ. mu-Kontraŭaj agoj de la kappa-opi-infektila receptoro. Tendencoj Pharmacol Sci. 1998; 19 (3): 94-98. [PubMed]
Paxinos G, Watson C. La Rasta Cerbo en Stereotoksaj Koordinatoj. Dua eldono. Orlando: Akademia Gazetaro; 1986.
Polivy J, Herman CP. Dietante kaj binging. Kaŭsa analizo. Am Psychol. 1985; 40 (2): 193-201. [PubMed]
Sabino V, Cottone P, Blasio A, Iyer MR, Steardo L, Rizo KC, Conti B, Koob GF, Zorrilla EP. Aktivigo de sigma-riceviloj induktas senseblan trinkadon en Sardaj alkohol-preferaj ratoj. Neuropsikofarmacologio. 2011; 36 (6): 1207-1218. [PMC libera artikolo] [PubMed]
Sabino V, Cottone P, Steardo L, Schmidhammer H, Zorrilla EP. 14-Methoxymetopon, tre potenca mu opiode agonisto, superflue influas la enhavon de etanolo en Sardaj alkohol-preferaj ratoj. Psikofarmacologio (Berl) 2007; 192 (4): 537-546. [PubMed]
Sabino V, Cottone P, Zhao Y, Iyer MR, Steardo L, Jr, Steardo L, Rizo KC, Conti B, Koob GF, Zorrilla EP. La sigma-ricevila antagonisto BD-1063 malpliigas etanolon kaj plifortigon en bestaj modeloj de troa drinkado. Neuropsikofarmacologio. 2009; 34 (6): 1482-1493. [PMC libera artikolo] [PubMed]
Sanger DJ, McCarthy PS. Diferencialaj efikoj de morfino pri manĝo kaj akvo en manĝo de senhavaj kaj manĝantaj ratoj. Psikofarmacologio (Berl) 1980; 72 (1): 103-106. [PubMed]
Schroeder RL, Weinger MB, Vakassian L, Koob GF. Methylnaloxonium disvastiĝas el la rato pli malrapide ol naloxone post rekta intracerebrala injekto. Neurosci Lett. 1991; 121 (1-2): 173-177. [PubMed]
Stein RI, Kenardy J, Wiseman CV, Dounchis JZ, Arnow BA, Wilfley DE. Kio kaŭzas la eksceson en ekscesa manĝa malordo ?: Eventuala ekzameno de antaŭuloj kaj konsekvencoj. Int J Manĝo-Malordo. 2007; 40 (3): 195-203. [PubMed]
Taqi MM, Bazov I, Watanabe H, Nyberg F, Yakovleva T, Bakalkin G. Promotora Prodynorphin SNP asociita kun alkohola dependeco formas ne-kanone AP-1 ligilan lokon kiu povas influi genian esprimon en homa cerbo. Brain Res. 2011: 1385: 18-25. [PubMed]
Vaccarino FJ, Bloom FE, Koob GF. Blokado de nuklea akcumbenaj riceviloj mildigas intravenan rekompencon de heroino ĉe la rato. Psikofarmacologio (Berl) 1985; 86 (1-2): 37-42. [PubMed]
Vaccarino FJ, Pettit HO, Bloom FE, Koob GF. Efikoj de intracerebroventa administrado de klorido de metilnaloxonio sur mem-administrado de heroino en rato. Pharmacol Biochem Behav. 1985; 23 (3): 495-498. [PubMed]
Wilfley D, Berkowitz R, Goebel-Fabbri A, Hirst K, Ievers-Landis C, Lipman TH, Marcus M, Ng D, Pham T, Saletsky R, Schanuel J, Van Buren D. Binge manĝi, humoro, kaj vivkvalito en junuloj kun tipo 2-diabeto: bazaj datumoj de la hodiaŭa studo. Zorgo pri Diabeto. 2011; 34 (4): 858-860. [PMC libera artikolo] [PubMed]
Williams KL, Broadbridge CL. Potenco de naltrexona por redukti mem-administradon de etanolo en ratoj estas pli granda por injekto subcutánea kontraŭ intraperitoneal. Alkoholo. 2009; 43 (2): 119-126. [PMC libera artikolo] [PubMed]
Woolley JD, Lee BS, Kim B, Fields HL. Kontraŭstaraj efikoj de intra-kerno akumas mu kaj kappa opioidajn agonistojn pri sensa specifa sateco. Neŭroscienco. 2007; 146 (4): 1445-1452. [PubMed]
Zhang M, Kelley AE. Plibonigita konsumado de alta grasa manĝaĵo post stia mu-opi-stia stimulo: microinjekciaj surĵeto kaj fos-esprimo. Neŭroscienco. 2000; 99 (2): 267-277. [PubMed]
Ziolkowska B, Stefanski R, Mierzejewski P, Zapart G, Kostowski W, Przewlocki R. Kontingenco ne kontribuas al la efikoj de mem-administrado de kokaino sur la esprimo de genofinina kaj proenkefalina en la rato antaŭa cerbo. Brain Res. 2006; 1069 (1): 1-9. [PubMed]