Optogenetikaj kaj chemogenetikaj konoj en la manĝaĵo-toksomanio-hipotezo (2014)

Obezeco estas klinike diagnozita per simpla formulo bazita sur la pezo kaj alteco de persono (korpa masa indekso), sed estas asociita kun multaj aliaj kondutaj simptomoj, kiuj probable havas neŭrologian originon. Lastatempe multaj sciencistoj demandis, ĉu similaj kondutaj kaj kognaj ŝanĝoj okazas en drogomanio kaj obezeco, donante al multaj diskutojn pri la ebla "manĝa toksomanio". Progresoj en komprenado de la cirkvitoj subestaj ambaŭ manĝaj kondutoj kaj drogodependeco povas permesi al ni pripensi ĉi tiun demandon el la vidpunkto de neŭraj cirkvitoj, por kompletigi kondutismajn perspektivojn. Ĉi tie ni recenzas antaŭenojn en kompreno de ĉi tiuj cirkvitoj kaj uzas ilin por konsideri ĉu tirado de komparoj al drogomanio estas helpa por kompreni iujn formojn de obezeco.

Drogodependeco estas kronika, recidivanta malordo, kiu karakterizas fizikajn signojn kiel tolero kaj retiro, kaj ankaŭ emociaj kaj kondutaj simptomoj kiel sentoj de avido kaj deviga rekompenco. Tolero priskribas fenomenon en kiu pli altaj dozoj de medikamento estas bezonataj por atingi efikon, dum retiraj signoj priskribas gamon de fiziologiaj kaj emociaj konsekvencoj okazantaj kiam toksomaniulo ĉesas preni drogon. La kondutaj ŝanĝoj asociitaj kun drogomanio povas esti larĝe grupigitaj en tri ĉefaj kategorioj (Koob kaj Volkow, 2010). Unue, medikamentoj kaj rilataj specimenoj havas fortajn efikojn sur procezoj de plifortigo, kondukante al kuracado direktitan al drogoj al esti deviga. Due, drogomanio estas akompanata de malhelpaj inhibaj kontrolaj procezoj, kiuj kutime funkcias kiel bremsoj pri konduto. Fine, toksomanio al drogoj kompletigas negativaj emociaj statoj kiel anksio kaj depresio, kiuj povas funkcii kiel ellasiloj por plialtigi uzadon de drogoj. Efektive, neakcepteblaj homoj kaj bestoj estas plej vundeblaj al recidivo dum periodoj de emocia streĉo aŭ aflikto (Epstein et al., 2006; Koob, 2008; Erb, 2010; Sinha et al., 2011). Ĉi tiuj tri klasoj de simptomoj povas reflekti ŝanĝojn en aparta cirkvito, kiuj laboras kune por faciligi uzadon de drogoj en dependaj individuoj. Ni priskribos lastatempajn optogenetikajn kaj eticemiogenecajn studojn, kiuj provizis hipotezajn mapojn de kio ĉi tiu cirkvito povus esti.

La termino "manĝaĵa dependeco" estis enmetita en la literaturon en la 1950 (Randolph, 1956), sed estis malmultaj publikigitaj studoj pri ĉi tiu temo en la postaj 60-jaroj. Anstataŭe, granda nombro da esploristoj traktis drogomanco dum tiu tempo (figuro (Figure1) .1). Ĉi tio ŝanĝis en tre freŝaj jaroj, dum kiuj malgranda sed kreskanta nombro de esploristoj komencis enketi manĝaĵan dependecon. Modernaj esploristoj estas en ideala pozicio por esplori ĉi tiun ligon, ĉar Usono kaj multaj aliaj landoj enradikiĝis en epidemio de obezeco kiu devas esti traktata (Centroj por Kontrolo de Malsanoj, 2013), kaj societa akcepto de "manĝaĵa dependeco" estas kutima, kiel pruvas la granda nombro de subtenaj grupoj por troa manĝo, multaj el ili bazitaj sur la kadro de 12-paŝo evoluinta por trakti dependecon de drogoj kaj alkoholoj (Weiner, 1998; Russell-Mayhew et al., 2010). Efektive, pluraj rimedoj de uzado de substancoj (precipe fumado de cigaredoj) en Usono falis en la lastaj jardekoj, dum la tropezo de obezeco kreskis konstante (Centroj por Kontrolo de Malsanoj), 2013).

 

figuro 1

Nombro de artikoloj publikigitaj jare de 1912-2012 enhavanta la terminon "drogomanio" aŭ "manĝaĵa dependeco" en la titolo aŭ abstrakta. Rezultoj de serĉo Pubmed en 11 / 08 / 13, uzante ilojn el la Neuroscienca Informo ...

Kiel drogomanio, obezeco estas kompleksa malsano kun multaj kaŭzoj kaj simptomoj. Ekzemple, malgranda nombro de obesaj individuoj havas monogenikajn receptor mutaciojn (ekzemple en la leptino kaj melanocortin-riceviloj) kiuj kaŭzas ekstreman pezan kreskon (Farooqi kaj O'Rahilly, 2008). Tamen, oni supozas, ke la plimulto de obezeco, kiu disvolviĝis en la pasintaj jaroj 30-jaroj, estas la rezulto de monogenaj mutacioj, sed prefere ŝanĝoj en nia manĝo-provizo kaj vivstiloj dum ĉi tiu tempo (Farooqi kaj O'Rahilly, 2008). La kondutaj signoj kaj simptomoj, kiuj estas asociitaj kun ĉi tiu obezeco, povas esti iomete mapitaj al la samaj kategorioj kiel drogomanuo: konsuma superkonsumo, malfacileco por kontroli la konsumadon de manĝo, kaj la apero de negativaj emociaj statoj kiel angoro kaj depresio (Kenny, 2011a; Sharma kaj Fulton, 2013; Sinha kaj Jastreboff, 2013; Volkow et al., 2013). Sekve, eblas, ke la cirkvitŝanĝoj subestaj al ĉi tiuj procezoj en obezeco estas similaj al tiuj kiuj okazas dum drogomanio. Indas rimarki, tamen, ke kiel drogodependeco, specifaj obezaj individuoj ofte montras subarojn de ĉi tiuj misfunkcioj, tiel ke individuo probable elmontras malsamajn specifajn simptomojn kaj ŝanĝojn en cirkvitoj. Krome manĝado dependas de homeostatiko manĝanta cirkvito, kiu estas kritika por pluvivado, klara diferenco de drogodependeco.

Koncepte, manĝado ofte estis rigardata kiel la produkto de du sendependaj retoj, kiuj integras kaj kontrolas manĝodonadon, malsaton kaj hedonan plezuron (Kenny, 2011b). Aldone al rekompenscirkvito, kiu verŝajne kontribuas al ambaŭ drogomanio kaj obezeco, homeostata sistemo ankaŭ reguligas manĝodonadon bazitan sur kaloria bezono per cirkulado de sango portataj faktoroj kiel glukozo, liberaj grasos, leptino, ghrelino kaj insulino (Myers kaj Olson, 2012; Adan, 2013; Hellström, 2013). Ĉi tiuj kunigas cirkvitojn hipotaláficos kaj cerebrales por promocii aŭ malakrigi la respondojn, kontribuante tiel al la normala energidona bilanco. Ĉi tiu estas unu maniero, laŭ kiu la obezeco diferencas de drogodependeco, ĉar la obezeco povas reflekti ŝanĝojn en homeostatika manĝanta cirkvito, aldone al ŝanĝoj en rekompenscirkvito. Gravas, novaj iloj estis evoluigitaj, kiuj permesas neŭciencistojn manipuli cirkvitojn kun senprecedenca precizeco kaj kontrolo (Fenno et al., 2011; Rogan kaj Roth, 2011; Tye kaj Deisseroth, 2012). En ĉi tiu recenzo, ni resumas lastatempan esploradon pri la cirkulado bazita kaj pri manĝado kaj drogodependeco, kaj diskutas la gradon laŭ kiu analizo de ĉi tiu cirkvito povas ĵeti novan lumon pri la similecoj kaj diferencoj inter obezeco kaj drogodependeco.

Cirkvito mediacia homeostatika nutrado

Studado de la mekanismoj de homeostatika manĝokutimo estas malfacila pro malrapidaj tempaj kinetikoj de la parametroj mediantaj la ŝanĝon inter malsato kaj sateco. Hormonoj devas esti liberigitaj de ekstercentraj histoj, vojaĝoj al la cerbo kaj signalado de nutraj sentantaj neŭronoj por direkti manĝoserĉadon kaj konsumokonduton. Ĉi tiuj daŭrigitaj ŝanĝoj en energia deficito konsiderinde malfaciligas la ekzamenadon de la kontribuantaj rilatoj inter senhavaj sentemaj sistemoj kaj la laŭflugaj cerbaj cirkvitoj kiujn ili engaĝas. Por flank-paŝi ĉi tiun malfacilaĵon, manipuladoj de molekule-ĉirkaŭlimigitaj nutraj sentantaj neŭronoj povas esti uzataj por pruvi la centran kontrolon de manĝado. Fojo identigitaj, la vojoj aferentes kaj eferentes kiu modulan tiel la malsato kiel la saciedad povas analizi detale detale (Sternson, 2013).

La arkaĉa nukleo (ARC) de la hipotalamo konsistigas diversajn diversajn ĉelajn tipojn ideale lokitajn por integri sang-portitajn signalojn liberigitajn el periferiaj histoj, ĉar la ARKO kuŝas ĉe la bazo de la cerbo apud la tria ventrículo kaj meza eminentulo. . Specife, du distingaj ARP-subpopoj, aŭexigena agut-rilata proteino (AGRP) kaj anoreksiga proopiomelanocortin (POMC) neŭronoj estis grave ligitaj al ŝanĝoj en manĝokvanto. Ambaŭ heterogenaj subtipoj estas kontraŭe stimulitaj kaj malhelpataj de la graso-derivita hormono leptino (Myers kaj Olson, 2012) kaj la energio indikas glukozon (Claret et al., 2007; Fioramonti et al., 2007) kaj insulino (Konner et al., 2007; Hill et al., 2010). Plie, AGRP-neŭronoj estas rekte aktivigitaj de la apetito de malsato-hormono-derivita hormono ghrelino (Cowley et al., 2003; van den Top et al., 2004). Plue subtenante iliajn respektivajn kontribuojn al manĝado, farmakologiaj injektoj en la cerbo de la neuromoduladores liberigitaj de AGRP-neŭronoj, la peptidoj AGRP kaj neuropeptido Y (NPY) kreskigas nutradon (Semjonous et al., 2009), dum hormono stimulanta α-melanocito (α-MSH) kaj hormono adrenocorticotrófica (ACTH), liberigita de neŭronoj POMC, mildigas la konsumon de nutraĵoj (Poggioli et al la., 1986).

Optogenetika aŭ kemiado (Aponte et al., 2011; Krashes et al., 2011, 2013; Atasoy et al., 2012) Aktivigo de AGRP-neŭronoj sufiĉas por rapide krei manĝeman manĝon, eĉ en kaloriaj plenplenaj bestoj, ligante aktivigon de ĉi tiuj neŭronoj al la percepto de malsato kaj posta nutrado. Gravas, ke la grado de konsumado dependas kaj de la nombro de eksciteblaj neŭronoj kaj de stimula frekvenco (Aponte et al., 2011). Kronika aktivado de ĉi tiuj neŭronoj kaj la rezultanta hiperfagio kaj reduktita energikonspezo kondukas al akcentita pezo, akompanata de pliigaj grasaĵaj butikoj (Krashes et al., 2011). Krome, la neuromediators liberigitaj fare de AGRP-neŭronoj movas bifazajn manĝantajn epizodojn kun GABA kaj / aŭ NPY antaŭenigante akran manĝaĵan konsumadon dum la peptido AGRP reĝisoras manĝkonsumon super prokrastita, kronika skalo (Atasoy et al., 2012; Krashes et al., 2013). Kurioze, bestoj kun akra stimula Neŭrono AGRP dum normala ripozo, en manko de manĝaĵo, montras intensan, seninterrompan lokomotoran aktivecon tute renversita en ĉeesto de manĝaĵo, forte sugestanta manĝolecon por tiuj neŭronoj (Krashes et al, 2011). Plue, malproksima AGRP-indukto pliigas signife la volon de besto labori por manĝo en klasika nosepoke-analizo (Krashes et al., 2011).

Enketi la laŭflue funkciajn kontribuojn de AGRP-neŭronoj dum manĝado, longdistancaj axonaj projekcioj estis fotostimulitaj kaj rezulta manĝokvanto estis taksita. La aktivigo selektita de la fina stacio en la hipotálamo paraventricular (PVN) elvokis nutradon en simila grando por direkti aktivigon somera de AGRP, implicante decida papero por la neŭronoj en ĉi tiu loko cerebral en direkti la signalon de la apetito (Atasoy et al la., 2012). Por montri ĉi tion definitive, du formoj de inhibo de kemogenetiko estis uzataj por silentigi la plimulton de PVN-neŭronoj, kio rezultigis eskaladon. ad lib manĝo kaj motivado labori por manĝo. Krome, elegantaj studoj pri okludo per kiuj AGRP samtempigas PVN-n kaj malsupre PVN-neŭronojn markitajn per musmura oxitocina (OXT) reklama fragmento estis kun-transducidos kun kanalo-rodopsin-2 (ChR2) kaj samtempe fotostimulado, tute inversigante la AgRP → PVN-elvokita kresko en manĝokvanto. Fine, aplikante kombinajn opto- kaj kemogenetajn manipuladojn kun farmakologio, alternativaj laŭflue cirkvitoj de AGRP-neŭronoj estis implikitaj en ellogado de manĝokonduto. Lastatempe oni malkaŝis, ke AGRP-aj axonaj projekcioj al la lina kerno de la stria terminalo (BNST), flanka hipotalamo (LH) aŭ paraventricular-thalamus (PVT), krom la PVN, estas sufiĉaj por konduki manĝadon (Betley et al., 2013; bezonas aldoni ĉi tiun ref PMID: 24315102). Grave, malsamaj AGRP-aj axonaj projekcioj kiuj celas malsamajn anatomiajn cerbajn regionojn originas de specifaj subpopulacioj, per kiuj "unu-al-unu" flanka agordo agordo por AGRP-neŭronoj regas randon konekteblecon (Betley et al., 2013).

Kontraŭe al eksperimentoj testantaj AGRP-sufiĉecon, iloj uzitaj por agorde subpremi neŭronojn AGRP montris sian neceson en nutrado (Krashes et al., 2011), kiu egalas la hipofagian respondon ĉe bestoj post kondiĉa ablacio de ĉi tiuj ĉeloj (Gropp et al., 2005; Luquet et al., 2005). Ĉi tiu alproksimiĝo al la neŭrala ablacio kondukis al la identigo de anoreksia cirkvito en la parabraka kerno (PBN; Wu et al., 2009), kiu ricevas inhibician enigon de neŭrono AGRP (Atasoy et al., 2012) kaj kritika ekscitiva enigo de la nukleo de la izoleca vojo (NTS), kiu siavice estas aktivigita per serotonergic-projekcioj de la raphe magnus kaj obscuro (Wu et al., 2012). Precipe, akre ĉesanta glutamaterga signalo de la PBN pliigas manĝokvantojn, implicante la gravecon de ekscitiga tono de ĉi tiu anatomia regiono dum gvidado de manĝokonduto (Wu et al., 2012). Por plue pruvi, ke PBN havas ŝlosilan reguligilon de apetito, nova cirkvito, markita de calcitonin-rilata peptid-esprimanta neŭronoj, projekcianta al la centra kerno de la amigdalo, montris mediacajn manĝrespondojn (Carter et al., 2013).

Rektaj POMC-manipuladoj havas la kontraŭan efikon al apetito kiel kronika optogenetika kaj kemiado (Aponte et al., 2011; Zhan et al., 2013) aktivigo de ĉi tiu populacio de ARC malpliigas la manĝon. Ĉi tiu efiko postulas nerompitan melanocortin signaladon, ĉar musoj kun konstituc-subpremitaj melanocortin-4-riceviloj ne elmontris tiun hipofagian respondon (Aponte et al., 2011). Plue, akuta stimulo de POMC-neŭronoj en la NTS mildigas manĝokvanto kun rapid-intertraktaj kinetikoj (horoj) kontraŭ la pli malrapidaj ARC-esprimantaj POMC-neŭronoj (tagoj) (Zhan et al., 2013). Tamen, nur ĉi tiuj lastaj estas necesaj por mediaci sozon kiel akran ablacion de ARC-esprimantaj POMC-neŭronoj kaŭzas hiperfegion kaj obesecon (Zhan et al., 2013). Pliaj studoj esplorantaj kaj laŭfluejajn celojn kaj kontraŭfluejajn cirkvitojn reguligantajn tiujn AGRP kaj POMC-neŭronojn necesas por malimplikigi funkcian strukturan strukturon modulantan la apetiton kontrolon.

Kvankam ĉi tiu eleganta laboro klarigis multon de la grava cirkvito kiu kontrolas la mananotadon laŭ naturaj kondiĉoj, ne estas klare ĉu plasticeco en ĉi tiu cirkvito kontribuas al kondutaj ŝanĝoj asociitaj kun obezeco, nek ĉu celado de ĉi tiu cirkvito estus efika por longdaŭra perdo de pezo. Halford kaj Harrold, 2012; Alvarez-Castro et al., 2013; Hellström, 2013). Kvankam obezaj homoj manĝas pli, estas ne klare ĉu obezaj homoj spertas fortajn perceptojn de malsato aŭ reduktas perceptojn de sateco, preter la fiziologia bezono manĝi pli por subteni pli grandan korpan grandecon (French et al., 2014). Estontaj studoj povas esplori la esencan pafadon de ĉi tiuj neŭralaj populacioj, same kiel mekanismojn de plasticeco inter tiuj neŭronoj por trakti ĉi tion. Kurioze, lastatempa studo montris genetikan perturbon de agronomo AgRP de disvolviĝo aŭ postnata ablacio de tiuj neŭronoj plibonigis esploran konduton kaj intensigis respondojn al kokaino, indikante ke ŝanĝoj en ĉi tiuj neŭronoj povas kontribui al konduta plasticeco asociita kun aliaj cerbaj regionoj. , 2012). Kronikaj manipuladoj de ĉi tiuj cirkvitoj povas trakti la amplekson, laŭ kiu ĉi tiuj cirkvitoj estas ŝanĝitaj en obezeco, kaj ankaŭ ilian terapian potencialon por longdaŭra perdo de pezo.

Preter hejmo homeostatiko

Pruvo de la potencialo de bestoj engaĝiĝi ne-homeostatikan manĝaĵon montriĝis en klasikaj elektrejaj eksperimentoj kaj lezoj de la flanka hipotalamo (Delgado kaj Anand, 1953; Margules kaj Olds, 1962; Saĝa, 1974; Markou kaj Frank, 1987), kiu povas kaŭzi, ke ronĝuloj manĝas multe preter homeostato. Lastatempa laboro klarigis, ke ĉi tio probable dependis de inhibaj projekcioj de la BNST, markitaj de Vesicluar GABA-transportilo (VGAT) al la LH (Jennings et al., 2013). Optogenetika stimulo de ĉi tiuj GABAergic-projekcioj elvokis fortan manĝon en sata musoj kaj tempo pasigita en elektita nutra zono, dum inhibicio de ĉi tiuj projekcioj malpliigis manĝon en malsataj musoj. Interese, ĉi tiuj bidirektaj optogenetikaj perturboj rivelis, ke ĉi tiu GABA^BNST→ Glutamato^LH cirkvito havis gravan influon sur motiviga valento. Manipulante ĉi tiun vojon en oreksena direkto elvokis apetitecajn, rekompencantajn respondojn kiel taksite uzante realtempan loka preferon kaj mem-stimulaj testoj, dum manipulado en anoreksigena direkto estigis aversajn respondojn (Jennings et al., 2013). Rimarkinde, la sama studo montris kaj neceson kaj sufiĉecon por glutamaterga subpopulacio de neŭronoj en la LH markita de la esprimo de Vglut2 (glutamata transportilo 2; Jennings et al., 2013). Dum manipuladoj de LH povas produkti gamon de efikoj al motivigita konduto (inkluzive kompletan ĉeson de manĝado) (Hoebel, 1971; Saĝa, 1974), optogenetika stimulo de ĉi tiuj VGAT^BNST→ VGLUT^LH projekcioj aŭ rekta optogenetika inhibicio de VGLUT^LH neŭronoj specife produktis voreman manĝokonduton, sugestante ke eksplicitaj hipotalamaj aferaj projekcioj aŭ loĝantaroj de LH-neŭronoj verŝajne subtenas malsamajn aspektojn de manĝokonduto. Ĉi tiu punkto estis rimarkata dum jardekoj (Saĝa, 1974), tamen la apero de novaj iloj kaj teknikoj permesis al enketistoj kompreni pli specife kiujn neŭralaj populacioj kaj projekcioj subtenas malsamajn aspektojn de manĝokonduto.

Deziro kaj deviga konsumado de manĝaĵoj

La avido estas kerna trajto de drogodependeco, kiu verŝajne estas bazita sur la deviga konsumado de droguzoj (Koob kaj Volkow, 2010). Obezaj homoj ofte spertas manĝon ankaŭ por manĝaĵoj, kaj la cirkvito, kiu rilatas al avido en obezeco, ŝajnas esti simila al tiu en drogomanio (Avena et al., 2008; Jastreboff et al., 2013). Ĉi tio inkludas dopaminergian cirkvitojn, kaj adaptiĝoj en ĉi tiuj strukturoj verŝajne respondecas pri pliigita avido en ambaŭ drogodependeco kaj obezeco (Volkow et al., 2002; Wang et al., 2002). La plej grandaj populacioj de dopaminergiaj neŭronoj loĝas en meza cerbo, en la substantia nigra pars compacta (SNc) kaj la ventra tegmental areo (VTA). Optogenetika aktivigo de mezrenceraj dopaminergiaj neŭronoj en musoj faciligis pozitivan plifortigon dum manĝo-serĉanta konduto en operanta tasko (Adamantidis et al., 2011) aldone al pli ĝeneraligita loka preferotesto (Tsai et al., 2009). Similaj pozitivaj plifortigantaj trajtoj, taksitaj de intracrania memestimulado, de ĉi tiuj neŭronoj estis observitaj en ratoj (Witten et al., 2011). GABAergiaj neŭronoj de la VTA rekte malhelpas dopaminergiajn VTA-ĉelojn kaj optogenetika aktivigo de la unua estas sufiĉa por konduki kondiĉitan lokan aversion kaj ankaŭ konsumeman konduton (Tan et al., 2012; van Zessen et al., 2012). Kurioze, en la kondiĉoj uzitaj en la Adamantidis-studo, stimulado de dopaminergiaj terminaloj sole ne plifortigis, kvankam ĝi faciligis pozitivan plifortigon de manĝaĵ-konservita konduto (Adamantidis et al., 2011). Ĉi tio sugestas, ke speciala rilato povas ekzisti inter plifortigo en nutraj kuntekstoj, tiel ke bestoj havas pli malaltan sojlon por lerni pri manĝo-rilataj informoj ol aliaj informoj.

La plifortikigaj agoj de dopamino verŝajne dependas de dopamina dependanta plasticeco al aŭ ene de striataj neŭronoj kiuj ricevas enigaĵon de mezrengla dopaminergiaj strukturoj. Ĉi tiuj estas ĉefe meznivelaj neŭronoj, kiuj esprimas ĉu la dopaminan D1 aŭ D2-ricevilon, nomatajn rektajn vojojn (dMSN) aŭ nerektaj vojoj mezaj spongaj neŭronoj (iMSN) respektive (Gerfen et al., 1990). Modelo por kiel ĉi tiuj striaj populacioj kontrolas konduton estis enkondukita en la malfruaj 1980, kaj estas foje nomata la "klasika modelo" de bazaj ganglioj de cirkvito (Albin et al., 1989). Surbaze plejparte de anatomiaj studoj, ĉi tiuj aŭtoroj hipotezis ke aktivigo de dMSN faciligis motoran produktaĵon, dum aktivigo de iMSN malhelpis motoron. Eksplicitaj testoj de ĉi tiu modelo subtenis ĝin, pruvante, ke rekta vojo evoluas, dum la nerekta vojo malhelpas movadon (Sano et al., 2003; Durieux et al., 2009; Kravitz et al., 2010).

Tamen, same kiel dopamino povas antaŭenigi kaj plifortigon kaj movadon, dMSN kaj iMSN ankaŭ elmontras kontraŭan influon super plifortikigo, kio povas sugesti fiziologiajn ligojn inter movado kaj plifortigo (Kravitz kaj Kreitzer, 2012). La ricevilo de dopamina D1 estas ricevilo kuplita excitador G, kaj sekve la dopamina povas eksciti dMSN tra ĉi tiu ricevilo (Planert et al la., 2013), kiu povas esti integra al la plifortigaj ecoj de dopamino. Efektive, optogenetika stimulo de dMSN estas sufiĉa por funkciigi operan plifortigon en musoj (Kravitz et al., 2012), kaj modulado de dMSN-agado povas moduli la plifortigajn ecojn de kokaino kaj anfetamino (Lobo et al., 2010; Ferguson et al., 2011) kaj naturaj rekompencoj (Hikida et al., 2010) en maniero kongrua kun la efikoj de rekta dMSN-stimulado. La dopamina D2a ricevilo estas inhibicia Gi kuplita ricevilo, kaj tiel dopamino malhelpas iMSN tra ĉi tiu ricevilo (Planert et al., 2013). Optogeneta aktivigo de iXNN de D2-receptoro promocias aversion (Kravitz et al., 2012), kaj ankaŭ reduktas preferon (Lobo et al., 2010), kaj mem-administrado de kokaino (Bock et al., 2013). Konsekvence kun ĉi tio, inhibición de ĉi tiuj neŭronoj plibonigas la rekompencajn proprietojn de la anfetamina kaj la kokaino (Ferguson kaj aliaj, 2011; Bock et al., 2013). Simile, kiam manĝaĵaj senhavaj ratoj ricevis elekton inter plaĉa manĝaĵo (ĉokoladaj biskvitoj) kaj ilia normala korako, la D1-agonisto SKF 38393 pliigis sian preferon por la agrabla manĝo, dum la D2-agonisto quinpirolo reduktis ĝin (Cooper kaj Al-Naser, 2006). De ĉi tiu maniero, liberigo de dopamino povas antaŭenigi plifortigon tra du sendependaj bazaj ganglioj cirkvitoj. La dopamina povas promocii la plifortigon per la aktivigo de dMSNs kaj aktiveco tra la rekta vojo, tiel kiel per inhibición de la iMSN kaj aktiveco tra la nerekta vojo (Kravitz kaj Kreitzer, 2012).

Kvankam dopama liberigo kutime malpliiĝas kiam bestoj lernas plifortigi rilatojn, sakarozo bingado povas multfoje elvoki altajn nivelojn de dopamina liberigo, ripete provizante plifortikigilon sekvante kondutojn direktitajn al ĉi tiuj manĝaĵoj (Rada et al., 2005; Hoebel et al., 2009). Ĉu oni ripetas liberigon de dopamino kun alta graso aŭ aliaj bongustaj dietoj, ĉu oni ne konas. La ripetata liberigo de dopamino dum sakarozo-batado povas esti simila al tio, kio okazas kun dependiga medikamentoj, kiuj ankaŭ daŭre stimulas dopaminergian funkcion per farmakologiaj agoj, sendepende de kiom bone la besto lernis la asocion inter konduto kaj drogo (Di Chiara kaj Imperato, 1988). Sekve, ĉar bestoj konsumas tiajn dietojn, procezoj de plifortigo per mediado de dopaminoj povas okazi je ripetaj kaj fiziologiaj niveloj. Efektive, la obesidad estis asociita kun plibonigita agado en areoj de la cerbo, kiuj procesas gravecon kaj rekompencon responde al vidaj manĝaj stimuloj (Rothemund et al., 2007; Stoeckel et al., 2008; Jastreboff et al., 2013), kvankam aliaj studoj raportis kontraŭajn trovojn pri ĉi tiu punkto (Stice et al., 2010). Gravas, precipe se oni konsideras similecojn kaj diferencojn inter drogodipendenco kaj sakarozaj dependecoj, diversaj subgrupos de striataj neŭronoj aktiviĝas kiam bestoj mem-administras kokainon kontraŭ manĝo aŭ akvo, indikante ke malsamaj "funkciaj unuoj" tra la bazaj ganglioj povas submeti kondutojn direktitajn al drogoj kontraŭ manĝaj plifortigantoj (Carelli et al., 2000). Malgraŭ ĉi tiu funkcia organizo, estas eble, ke similaj patologiaj ŝanĝoj en procezoj de plifortigado per dopamina povas kontribui al compulsivo en subaro de striataj unuoj, kiuj konservas kaj manĝaĵon kaj drogomanieron. La supraj studoj klarigis vojojn, kiuj povas moduli la plifortigajn trajtojn de medikamentoj de misuzo, kaj sugestas, ke ĉi tiuj vojoj povas esti ŝanĝitaj en drogomanio. Tamen, ĉi tio estas nur unu ero de dependeco, kiu estas kompleksa malsano implikanta multajn cerbajn cirkvitojn. Aldone al drogmediita plifortigo per bazaj ganglioj cirkvitoj priskribitaj supre, aliaj cirkvitoj peras difektoj en inhibicia kontrolo, kaj la apero de negativaj emociaj statoj. Dum ĉi-supraj pli bone klarigis la rolon de la dopaminergia sistemo en mediacio de plifortigo, estas grave noti, ke ne ĉiu plifortigo estas dependeco. Ekzemple, la vasta plimulto de individuoj, kiuj spertas drogmanierojn, ne iĝas toksomaniuloj, malgraŭ trovado de drogoj plifortigantaj. Tial, aliaj cirkvitaj ŝanĝoj verŝajne estas implikitaj en drogomanio, kiel tiuj subkuŝantaj deficitoj en inhibicia kontrolo de konduto, kaj la apero de negativaj emociaj statoj.

Difektoj en inhibicia kontrolo

La toksomanio al drogoj estas akompanata de difektoj en mediala prefrontal kaj orbitofrontal-kortika funkcio, kaj rezultanta deficito en administra kontrolo de konduto (Koob kaj Volkow, 2010; Volkow et al., 2013). En bestoj, lastatempa studo montris, ke daŭra mem-administrado de kokaino malpliigas ĉelajn eksciteblon de antaŭ-frontaj kortikaj neŭronoj, eble indikante mekanismon pri kiel ripeta uzado de kokaino malhelpas frontan cirkuladon (Chen et al., 2013). Por testi rekte la rolon de PFC-neŭronoj en deviga kokain-serĉado, ĉi tiuj aŭtoroj optogenete stimulis kaj malhelpis ĉi tiujn neŭronojn, kiuj mildigis aŭ pliigis devigan kokainan serĉadon, respektive (Chen et al., 2013). Kvankam en malsama konduta paradigmo, malsamaj rezultoj estis raportitaj kun indico-induktita reenpostenigo de kokainserĉado, kie inhibicio de ĉi tiu strukturo difektis indiki-indukta reenpostenigo de kokaina serĉado (Stefanik et al., 2013). Ĉi tiu diferenco indikas, ke prefrontalaj difektoj en la homaj studoj eble ne reflektas simplajn malkreskojn en antaŭfrontaj agadoj, sed pli specifaj ŝanĝoj en distingaj prealfuntaj cirkvitoj laŭ manieroj kiuj plibonigas rektajn potencialojn. Efektive, studoj de optogenetika stimulo montras, ke specifaj PFC-neŭronoj projekciantaj al la plejparte serotonergic-dorsruĝo antaŭenigas aktivan naĝadon en deviga naĝotesto, dum aktivigo de ĉiuj PFC-neŭronoj ne (Warden et al., 2012). Eblas, ke diversaj antaŭfrontaj kortikaj cirkvitoj faciligas difinitajn aspektojn de drogrilata konduto, kaj kiel tia, eble riveliĝas per malsamaj kondutismaj paradigmoj.

Similaj kortikaj deficitoj ankaŭ povas esti rilataj al obezeco. La dieta industrio estas subtenata de la nekapablo de homoj kontroli sian manĝon sen eksteraj intervenoj. Estas pli kaj pli da indicoj, ke la obezeco estas asociita kun difektoj en kognaj funkcioj, inkluzive de deficitoj en administra funkcio, labormemoro kaj atento (Gunstad et al., 2007; Bruehl et al., 2009; Mirowsky, 2011). Ĉi tiuj funkcioj servas per kortikaj cirkvitoj, kiuj praktikas "supre-malsupre" kontrolon de subkorticalaj cerbaj cirkvitoj diskutitaj supre. Studoj pri Bildaj bildoj malkaŝis kelkajn strukturajn anomaliojn ligitajn kun obezeco, ekzemple malpliiĝo de griza materio-volumo kaj metabola agado en frontaj regionoj de obezaj homoj, probable kontribuante al difektoj en la kapablo malhelpi manĝon (Le et al., 2006; Pannacciulli et al., 2006; Volkow et al., 2009; Smucny et al., 2012; Van den Eynde et al., 2012).

Unu situacio en kiu homoj ofte trovas sin provanta malhelpi kontrolon estas dum dietado. Dietanta homo provas konservi kalore-mankantan staton, dum ĝi rezistas ambaŭ plifortikigajn mekanismojn (skizitajn supre) kaj emociaj stresores (priskribitaj sube). Besta modelo de ĉi tio estas streĉiteco induktita de serĉado de manĝaĵoj. En ĉi tiu paradigmo, bestoj estas trejnitaj por levil-premi por manĝaĵo, post kio ĉi tio estingiĝas sed povas esti reenpostenigita kun stresoroj, inkluzive de la farmacologia streĉo imitanta yohimbinon (kaj α2-adrenergic-antagonisto). Optogeneta inhibo de la mediala PFC dum traktado kun yohimbino malpliigis tiun reenpostulon, simila al raportoj kun sugesta rekruto de kokaino, sugestante, ke similaj procezoj povas esti bazitaj ambaŭ rezultoj (Calu et al., 2013; Stefanik et al., 2013). Denove, ĉi tio indikas, ke kortikaj disfunkcioj asociitaj kun obezeco probable ne estas simplaj ŝanĝoj en totala agado, sed la specifa agado de specifaj antaŭ-kurbaj projekcioj. Efektive, studo pri aktivigo de Fos en kaj paradigmoj de reenpostenigo de manĝaĵo kaj streĉo rivelis ke aktivigitaj antaŭfrontaj neŭronoj elmontras unikajn sinapajn ŝanĝojn, rilate al ne-aktivigitaj neŭronoj (Cifani et al., 2012). Fokusa punkto por estontaj esploroj esploros la terminalajn projekciojn de ĉi tiuj antaŭ-frontaj kortikaj neŭronoj, kiuj montritaj sendas aksonojn por rekompensi centrojn kiel la VTA kaj akcumbenaj kernoj. Tiaj studoj ebligos al ni trakti la mezuron de la antaŭfrontaj misfunkcioj similaj aŭ diferencaj inter la obezeco kaj la toksomanio.

Negativaj emociaj statoj

Negativaj emociaj statoj kiel anksio kaj depresio povas esti fortaj ekigiloj, kiuj kondukas droguzon en toksomaniuloj. Toksomaniuloj estas plej vundeblaj pro recidivo dum periodoj de streĉo aŭ emocia aflikto, kaj droguzo povas antaŭenigi streĉajn kaj emocie malfeliĉajn situaciojn (Koob, 2008). Similaj skemoj povas okazi kun troa manĝo asociita kun obezeco, kaŭzante esploristojn demandi ĉu similaj cirkvitoj bazas streson elvokitan drogon kaj manĝan dependecon (Parylak et al., 2011; Sinha kaj Jastreboff, 2013). Ekzemple periodoj de streso ofte asocias kun la konsumado de tre plaĉaj manĝaĵoj, kaŭzante la terminojn "komforta manĝaĵo" kaj "emocia manĝo". Krome, obezaj bestoj elmontras pli altajn nivelojn de maltrankvilo kaj depresio, sugestante, ke ĉi tiuj manĝaĵoj mem kontribuas al ciklo en kiu ĉi tiuj negativaj emociaj statoj kontribuas al plua manĝo (Yamada et al., 2011; Sharma kaj Fulton, 2013).

Multoblaj cerbosistemoj reguligas negativajn emociajn statojn, inkluzive la dopaminan sistemon. Ŝanĝita signalo de dopamino estis forte implikita en obezeco ĉar ambaŭ obezaj homoj kaj ronĝuloj havas pli malaltajn nivelojn de stria dopamina D2-ricevilo (D2R) havebleco kompare kun malgrasaj homoj kaj bestoj (Wang et al., 2001; Johnson kaj Kenny, 2010). Krome, polimorfismoj en la D2-recepta geno (Drd2) estis ligita al obezeco kaj al multoblaj formoj de drogodependeco (Blum et al., 1990; Noble et al., 1993; Stice et al., 2008; Chen et al., 2012). Kurioze, kvankam deficitoj en D2R-havebleco ankaŭ estis ligitaj al toksomanio al kokaino, alkoholo, opiaĵoj kaj nikotino, ĉi tiuj dependecoj ne estas asociitaj kun akiro de pezo. Ĉi tio sugestas ke la efikoj de D2-receptoraj difektoj ne estas ligitaj al pezo en si mem, sed al la superrigardaj kondutaj ŝanĝoj, kiuj akompanas kaj obezecon kaj drogomanieron. Unu hipotezo pri kiel reduktita D2R-funkcio povas kontribui al kondutaj ŝanĝoj asociitaj kun ambaŭ obezeco kaj drogodependeco estas ke bestoj pli konsumas por kompensi romojn dopaminergiaj respondoj kiel rezulto de malkreska ricevilo-niveloj (Wang et al., 2002; Stice et al., 2008). Alivorte, bestoj postulas pli altajn nivelojn de dopaminergia stimulo por akiri la saman efikon kiel besto kun plena komplemento de dopaminaj receptoroj. Ĉi tio povas esti atingita per farmakologiaj rimedoj, ĉar ĉiuj drogoj de misuzo rezultigas dopaminan liberigon en la striato (Di Chiara kaj Imperato, 1988). Alternative, ĝi povas esti atingita per la konsumado de agrablaj manĝaĵoj, kiaj manĝaĵoj altaj en sukero kaj graso.

Reduktita D2R-funkcio povas esti antaŭdirita levi aktivecon en iMSNoj, ĉar D2R estas Gi kuplita ricevilo. Sekve, eblas, ke obesaj individuoj konsumas manĝaĵojn, kiuj tro-stimulas liberigon de dopamino por malhelpi ĉi tiujn overactive iMSN-ojn kaj eskapi de ĝeneralaj emociaj statoj. Konsekvence kun ĉi tiu hipotezo, animaloj, kiuj esprimas ChR2 en iMSN, montras aversion al stimulo de ĉi tiuj ĉeloj (Kravitz et al., 2012). Ekzamenita en la kunteksto de kokainkompenso, optogenetika stimulo ankaŭ malhelpas (Lobo et al., 2010; Bock et al., 2013), dum kemiogeneta inhibo de tiuj neŭronoj plibonigis kokainajn direktitajn kondutojn (Ferguson et al., 2011; Bock et al., 2013). Konsekvence kun ĉi tiuj trovoj, pliigoj en la rekompencaj trajtoj de anfetamino estis detektitaj kiam ĉi tiuj neŭronoj estis forigitaj (Durieux et al., 2009). Kune, ĉi tiuj trovoj sugestas, ke reduktoj de D2-esprimo povas produkti ĝeneralan emocian staton, kaj ke bestoj serĉos superfisiologian dopaminan liberigon eskapi de ĉi tiu ŝtato.

Aldone al dopaminaj receptoroj, ŝanĝoj en dopaminaj produktantaj neŭronoj en la VTA povas kontribui al la apero de negativaj emociaj statoj. Per iliaj enigoj al la VTA, elfluantoj emanantaj de la laterodorsala tegmentum kaj la flanka habenulo estigas pozitivajn kaj negativajn statojn en musoj, respektive (Lammel et al., 2012; Stamatakis kaj Stuber, 2012). La inhibo selectiva de neŭronoj VTA DA induktis similajn fenotipojn al depresio, taksitaj per testoj pri vosto-pendado kaj pelitaj-naĝaj provoj, aldone al anhedonio, kvantumitaj per sakarozaj prilaboraj testoj (Tye et al., 2013). Por pruvi la direkton al ĉi tiuj neŭronoj kaj al lia sufiĉeco por mediar en ĉi tiuj kondutoj, la aŭtoroj montris ke la fotoactivación fazika malabunde de malabunda tempo de la neŭronoj de la VTAa DA elliberigas fenotipojn kiel la depresio induktita de la streso (Tye et al la., 2013). Por esplori susceptibilidad kontraŭ rezisto al malregulaĵoj de konduto kaŭzitaj de stresoj, oni informis, ke optogenetika indukto de fajna, sed ne tonika, pafado en neŭronoj de VTA DA de musoj suferantaj subtraman paradigmon pri socia malvenko, antaŭenigis socian evitadon kaj malpliigis sakarosan preferon, du sendependaj legadoj de depresio (Chaudhury et al., 2013). Oni scias, ke la dopamino-neŭronoj en la VTA kodas rekompencon kaj rekompenc-prognozajn signalvortojn (Bayer kaj Glimcher, 2005; Pan et al., 2005; Roesch et al., 2007; Schultz, 2007). Elektrofiziologiaj studoj ankaŭ ligis neŭrona VTA DA al streso kaj negativaj statoj (Anstrom et al., 2009; Wang kaj Tsien, 2011; Cohen et al., 2012) reliefigante la kompleksecon de dopaminerĝa signalado.

Fine, en homoj, la amigdalo estis ligita al ambaŭ anksi-malsanoj (Etkin et al., 2009) kaj avido (Childress et al., 1999; Wrase et al., 2008), aldone al multaj aliaj emociaj procezoj. Pluraj optogenetaj studoj disigis amygdala cirkvitojn lige kun larĝa aro de kondutoj de tiuj ligitaj al angoro (Tye et al., 2011; Felix-Ortiz kaj aliaj, 2013; Kim et al., 2013) aŭ timo (Ciocchi et al., 2010; Haubensak et al., 2010; Johansen et al., 2010) same kiel tiuj rilataj al serĉado de rekompenco (Stuber et al., 2010; Britt et al., 2012). Dum elektrofiziologiaj studoj montras, ke amigdalaj neŭronoj kodas ambaŭ pozitivan kaj negativan motivigan valenton (Paton et al., 2006; Shabel kaj Janak, 2009), ankoraŭ ne ekzistas studoj genetike identigantaj la neŭrokodan dinamikon de la parte ne-koincidantaj populacioj de neŭronoj, kiuj faras tion. Dum la neŭraj korelacioj de negativaj emociaj statoj asociitaj kun obezeco ne estas plene komprenitaj, ekzameno de sinaptaj kaj ĉelaj ŝanĝoj en ĉi tiuj cirkvitoj povas esti promesplena loko por rigardi.

konkludo

En la lastaj jaroj, la paradigmo pri drogodipendenco estis aplikita al la neŭrokraj cirkvitoj intermetantaj kondutojn ligitajn kun obezeco. Ĉi tiu perspektivo ekfunkciigis gravajn komprenojn, dum ankoraŭ rekonas, ke la obezeco havas gravajn diferencojn de drogodependeco. Ĉefe, manĝaĵo estas necesa por supervivo, kio faras analizi la adaptajn kaj maladaptitajn komponantojn de nutradoj kiel defion pensante eblajn terapiojn, ĉar obezaj homoj ne povas evoluigi strategiojn por eviti manĝon entute, kiel drogulmano eble kontraŭ drogoj. Donita la kapablo de manĝado de kondutoj necesa por supervivo kaj malutila eksceso, komprenado de la neŭralaj cirkvitoj ligitaj al manĝaĵa dependeco postulas ilojn de plej granda precizeco, kiel ekzemple manipuladoj faciligitaj per optogenetaj kaj kemogenezaj aliroj.

Konflikto de intereso-deklaro

La aŭtoroj deklaras, ke la esplorado estis farita sen manko de komercaj aŭ financaj rilatoj, kiujn oni povus konsideri kiel ebla konflikto de intereso.

Referencoj