Biol-psikiatrio. Aŭtoro manuskripto; disponebla en PMC 2016 Apr 11.
Eldonita en fina redaktita formo kiel:
Biol-psikiatrio 2013 Majo 1; 73 (9): 811-818.
Eldonita en linio 2013 Jan 29. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.12.020
PMCID: PMC4827347
NIHMSID: NIHMS763035
Vidu komenton "Bestoj-Modeloj Gvidas la Vojon por Pli Kompreni Manĝaĵon-Diskutadon tiel kiel Provizi Evidon, ke Drogoj Uzitaj Sukcese en Addikcioj povas esti Sukcesaj Traktantaj Ekspremadon"En Biol-psikiatrio, volumo 74 sur paĝo e11.
abstrakta
Niaj cerboj estas malfacilaj por respondi kaj serĉi tujajn rekompencojn. Do ne surprizas, ke multaj homoj preterpasas, kio en iuj povas rezultigi obesidad, dum aliaj prenas drogojn, kiuj en iuj povas rezultigi la toksomanion. Kvankam manĝaĵo kaj korpa pezo estas sub homeostatika reguligo, kiam tre plaĉa manĝaĵo estas havebla, la kapablo rezisti la bezonon manĝi ĉingojn memrege. Ne estas reguliganto homeostatika por kontroli la ingestaĵon de drogoj (inkluzive de alkoholo); tiel, regulado de drog-konsumo estas plejparte funkciigita de memregado aŭ nedezirataj efikoj (te, sedado por alkoholo). La interrompo en ambaŭ neurobiologiaj procezoj, kiuj submetas la sentivecon rekompenci kaj tiuj, kiuj submetas la inhibitorian kontrolon, povas konduki al deviga manĝaĵo en iuj individuoj kaj kompreneblajn drogojn en aliaj. Ekzistas kreskanta evidenteco, ke interrompo de energia homeostasis povas influi la rekompencon de la rekompencoj kaj ke la supozo de rekompencaj manĝaĵoj povas konduki al ŝanĝoj en la rekompencaj cirkvitoj, kiuj rezultas en komprenebla manĝaĵo, simila al la fenotipo vidita per toksomanio. La toksomanio esploras novajn evidentecojn, kiuj konsideras signifajn komunecojn inter la neŭraj substratoj sub la malsano de toksomanio kaj almenaŭ iuj formoj de obesidad. Ĉi tiu rekono provokis sanan debaton provi kaj konstati, kiom ĉi tiuj kompleksaj kaj dimensiaj malordoj superkovras kaj ĉu aŭ pli profunda kompreno de la kroŝalo inter la homeostatikaj kaj rekompencaj sistemoj uzos en solaj ŝancoj por antaŭzorgo kaj traktado de ambaŭ obesidad kaj drogadicto
Ambaŭ toksomanio kaj obesidad reflektas imbalancojn en la respondoj de la cerbo al rekompencaj stimuloj en la medio. Por la obesidad, ĉi tiu desequilibrio povas deĉenigi la anormalojn endocrinológicas kiu ŝanĝas la energian sojlon kaj ili modifas la sentivecon al la rekompencoj de nutraĵoj. Tamen, la obesidad ankaŭ povas rezulti de facila aliro al tre manĝebla manĝaĵo, troa konsumado, kiu povas influi homeostatikan signaladon kaj disrompi la sentivecon al manĝaĵo rekompenco. La ripeta konsumado de drogo, aliflanke, povas rekte interrompi la rekompencon, ĝian ĉefan farmakologian celon. Tiel, la sistemo de dopamina (DA), tra la mesoaccumbens / mesolimbic (rekompenco kaj emocioj), mesostriatal (kutimoj, rutinoj kaj movado), kaj mesocortika (plenuma funkcio) vojoj, estas komuna substrato en la neurobiologio de ambaŭ malordoj (figuro 1).
Ni proponas, ke ĉi tiuj du malsanoj dividu neurobiologiajn procezojn, kiuj, kiam ili interrompas, povas provoki kompensan konsumon, kaj ankaŭ engaĝante unikajn neurobiologiajn procezojn. Ni prezentas evidentecon de neurobiologiaj substraktoj dividitaj kaj ne asertas, ke obesidad estas rezulto de manĝaĵo, sed prefere ke nutraĵpravado ludas kritikan rolon en tropado kaj obesidad, rilate al ĝi kiel dimensia komponanto de obesidad.
Genetikaj translokoj
Sociaj kaj kulturaj faktoroj kontribuas al la epidemio de la obesidad. Tamen, individuaj faktoroj ankaŭ helpas determini kiuj fariĝos obesaj en ĉi tiuj medioj. Kvankam genetikaj studoj malkaŝis punktajn mutaciojn, kiuj estas superprezentitaj inter obesaj individuoj, obesidad plejparte pensas esti sub poligena kontrolo. Efektive, la plej freŝa tuta genoma universala studo efektivigita en 249,796 individuoj de eŭropa malsupreniro identigis 32-lokojn asociitajn kun korpa maso-indekso (BMI). Tamen, ĉi tiuj 32-loci klarigis nur 1.5% de la BMI-varianco (1,2), situacio neprobabla plibonigi kun pli grandaj specimenoj pro la kompleksaj interagoj inter biologiaj kaj ekologiaj faktoroj. Ĉi tio estas precipe vera kiam ajn alta kalorieca manĝaĵo estas vaste havebla, ne nur kiel fonto de nutrado, sed ankaŭ kiel forta rekompenco, kiu, mem, plibonigas manĝadon.
Eble, pliigante la amplekson de tio, kion ni komprenas per genetika risko por obesidad preter genoj ligita al energia homeostasis (3) por inkludi genojn, kiuj modulas nian respondon al la medio, pliigus la procenton de la varianco de BMI klarigita de genoj. Ekzemple, genoj, kiuj influas personecon, povus kontribui al la obesidad, se ili erodas la persistadon necesan por subtenita fizika aktiveco. Simile, genoj, kiuj modulas plenuman kontrolon, inkluzive de memregado, povas helpi kontraŭstari la riskon por superpremi en manĝaj riĉaj medioj. Ĉi tio povus klarigi la asocion de obesidad kun genoj implikitaj kun DA neurotransmission, kiel ekzemple la DRD2 Taq I A1 alelo, kiu estis asociita kun toksomanio (4). Simile, estas genoj ĉe la intersekco inter rekompenco kaj hejmostatikaj vojoj, kiel la cannabinoide-ricevilo 1 (CNR1) geno, variadoj en kiuj estis asociitaj kun BMI kaj obesity risko de plej multaj studoj (5), same kiel kun toksomanio (6). Kaj ni ankaŭ memoru en ĉi tiu kunteksto ke endogenaj opioidoj estas implikitaj en hedonaj respondoj al manĝaĵoj kaj al drogoj kaj ke la funkcia A118G-polimorfismo en la genio de la-opioidea ricevilo (OPRM1) estis asociita kun vundebleco por binge-manĝantaj malordoj (7) kaj alkoholismo (8).
Molekulaj translokoj: Fokuso sur Dopamino
La decido manĝi (aŭ ne) ne nur influas la internan staton de la kaloria ekvacio, sed ankaŭ per netematikaj faktoroj, kiel manĝaĵaj palatabileco kaj mediaj zorgoj, kiuj eklasas kondiĉojn. La pasinta jardeko malkovris multajn molekulajn kaj funkciajn interagojn inter la homeostatikaj kaj rekompencaj niveloj de manĝaĵado. Specife, pluraj hormonoj kaj neŭropéptidos implikitaj en energia homeostasis influas la DA-rekompencan vojon (9). Ĝenerale, homeostatikaj oksigenaj signaloj pliigas la aktivecon de ventra tegmenta areo (VTA) DA-ĉeloj kiam estas elmontritaj al manĝaĵoj, dum kiu anoreksiuloj detenas DA-pafadon kaj malpliigon de DA-liberigo (10). Plie, neŭronoj en VTA kaj / aŭ kerno accumbens (NAc) esprimas glucagon-similajn peptidojn-1 (11,12), ghrelin (13,14), leptino (15,16), insulino (17), orexin (18), kaj melanocortinaj riceviloj (19). Sekve, ne estas mirinda, ke tiuj hormonoj / péptidoj povas influi la rekompencajn respondojn al drogoj de misuzo. Tiaj interagoj povus klarigi la rezultojn de mildigitaj respondoj al la rekompencaj efikoj de drogoj en bestoj de obesidad (20). Simile, homaj studoj trovis inversan rilaton inter BMI kaj nelika drog-uzo (21) kaj pli malalta risko por substanca uzo-malordoj en obesaj individuoj (22), inkluzive de pli malaltaj impostoj de nikotino (23) kaj mariĥuano (24) misuzo. Plie, intervenoj kiuj malpliigas BMI kaj reduktas plasmajn nivelojn de insulino kaj leptino plibonigas la sentivecon al psikostimulantaj drogoj (25), kaj bariatria kirurgio por obesidad asocias kun pliigita risko por recolektado al alkoholo-misuzo kaj alkoholismo (26). Kune kune, ĉi tiuj rezultoj forte sugestas la eblecon, ke nutraĵoj kaj drogoj eble konkurencas por superponecaj rekompencaj mekanismoj.
La fenomenologiaj kaj neurobiologiaj translokigoj inter obesidad kaj toksomanio povas esti antaŭdiritaj surbaze ke drogoj de misuzo kroĉiĝas en la samajn neŭronajn mekanismojn, kiuj modulas la motivon kaj veturilon serĉi kaj konsumi manĝaĵon (27). Pro tio ke la drogoj aktivigas la cerbon rekompenci vojojn pli potente ol manĝaĵo, ĉi tio helpas klarigi (kune kun homeostatikaj sindikecaj mekanismoj) la plej grandan kapablon de drogoj por indukti perdo de kontrolo kaj kompensa konsumiga konduto. Brain DA-vojoj, kiuj modulas la kondutajn respondojn al ekologiaj stimuloj, ludas centrajn rulojn en obesidad (ankaŭ en toksomanio). Dopamina-neŭronoj (kaj en VTA kaj substantia nigra) modulas ne nur rekompencon, sed ankaŭ la motivon kaj daŭrigeblan penadon necesa por plenumi kondutojn necesajn por postvivado. Efektive, DA-deficientaj musoj mortas de malsato, verŝajne kiel rezulto de malpliigita motivado por konsumi la manĝaĵon, kaj plenigante la dorsan striaton kun DA restarigas manĝadon kaj savas ilin (28). Ekzistas alia DA vojo (tuberoinfundibular vojo) kiu projektas de la hipotalamo al la pituitaria glando, sed ni ne konsideras ĝin ĉi tie ĉar ĝi ankoraŭ ne estis implicita en la rekompencaj efikoj de drogoj (29), kvankam ĝi povas esti tuŝita de drogoj de misuzo (30). Por atingi ĝiajn funkciojn, DA-neŭronoj ricevas projekciojn de cerbaj regionoj implikitaj kun aŭtonom-komunumaj respondoj (hipotalamo, insulo), memoro (hipocampo), emocia reaktiveco (amigdala), eksperto (taŭmo) kaj kontrolo cognitivo (prefrontala korto) per diversa aro de neurotransmisores kaj péptidos (31). Antaŭvideble, multaj neurotransmisores implicitaj en kondutoj pri drogoj ankaŭ estas implicitaj en manĝaĵo (9).
De ĉiuj signaloj implikitaj en la efikoj de manĝaĵo kaj drogoj, DA estis la plej plene esplorita. Eksperimentoj en roedores montris, ekzemple, ke DA signaloj per ambaŭ D1-riceviloj kaj D2-riceviloj (D2R) en la dorsa striatumo estas necesaj por nutrado kaj aliaj manĝataj kondutoj (28). Ekzemple, sur unua ekspozicio al manĝaĵo rekompenco, la pafo de DA-neŭronoj en la VTA pliiĝas kun rezultanta pliigo en DA-liberigo en la NAc (32). Kun ripetita ekspozicio, la DA-neŭronoj ĉesas pafi ricevinte la manĝaĵon kaj fajron anstataŭe al la stimulo, kiu antaŭdiras manĝaĵon (33). Krome, pro tio ke la pliigoj en DA induktita de la stimulo kondiĉita antaŭdiri la kondutan prezon, kiun la besto pretas pagi por ricevi ĝin, ĉi tio certigos, ke la instiga disko (funkciigita de DA-signalo) okazas antaŭ ol la besto manĝas la manĝaĵon mem. Kurioze, kiam la adreso ne kondukas al la atendata manĝaĵprovizado, DA neŭtrara aktiveco estas malhelpita, malpliiĝanta la stimula valoro por la cue (estingo). Bestoj de ambaŭ manĝaĵoj kaj drogaj rekompencoj montris, ke post formorto, la konduto por drogoj aŭ manĝaĵoj povas esti deĉenigita per ekspozicio al la cue, rekompenco aŭ streso (34). Ĉi tiu vulnerabilidad al la recolección estis vaste studita en modeloj bestoj de administrado de drogoj kaj ĝi reflektas ŝanĝojn neuroplásticos en alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol-propiónico kaj Nreceptor-glitamateria-ricevilo-aspartato-ricevilo (35). Por rekompenco de drogoj, studoj ankaŭ montris, ke malbalanco inter la signalo de ricevilo de D1 (plibonigita) kaj signalo de ricevilo de D2 (malpliigita) faciligas konsuligan drogon-ingeston (36); oni povus antaŭdiri ke simila malakvilibro povas favori kompetentan manĝaĵon. Ĉi tiu ebleco estas konsekvenca kun lastatempa raporto, en kiu damaĝa kontraŭulo D1 blokis kaj D2-simila antagonisto pliigis la restarigon de manĝaĵo-konduto (37).
Kune kune, ĉi tiuj rezultoj sugestas, ke la homeostata cirkvito evoluis por utiligi la dopaminergic-cirkviton por nutri kondutojn, ne nur kun la kondiĉoj / rekompencantaj rekompencoj supozitaj komence de la ventra striato, sed ankaŭ kun la posta uzado de dorsaj striataj eliroj al cortikaj strukturoj rekte implikita en kunigado de motivoj kun la motoraj respondoj necesaj por gvidaj direktitaj kondutoj (38).
Neurocircuitry kaj Behavioral Overlaps
La abomeninda peto por serĉi kaj konsumi la drogadon en toksomanio implikas interrompon ne nur de la rekompencaj cirkvitoj, sed ankaŭ de aliaj cirkvitoj, inkluzive de interoception, inhibitoria kontrolo, humoro kaj streĉreguligo kaj memoro (39). Oni povas argumenti, ke ĉi tiu neurocircuitry modelo de toksomanio ankaŭ aplikas al iuj specoj de obesidad.
Rekompenco, Kondiĉo kaj Motivacio
Dungoj de misuzo funkcias aktivigante la rekompencon de DA rekompenco, kiu, se kronika, en vundeblaj individuoj, povas rezultigi toksomanion. Iuj nutraĵoj, precipe tiuj riĉaj en sukeroj kaj grasoj, ankaŭ estas potence rekompencaj (40) kaj povas deĉenigi toksomaniulojn kiel kondutoj en laboratoriaj bestoj (41) kaj homoj (27). Efektive, altaj kaloriaj nutraĵoj povas plibonigi (tio estas, manĝi, kiu estas senkapabla de energiaj bezonoj) kaj ellasi lernajn asociojn inter la stimulo kaj la rekompenco (kondiĉado). Ĉi tiu propraĵo de plaĉaj manĝaĵoj kutime evoluis avantaĝe kiam manĝaĵo malabundiĝis, sed en medioj, kie tiaj nutraĵoj estas abundaj kaj ubiquitaj, ĝi estas danĝera respondeco. Tiel, plaĉaj manĝaĵoj, kiel drogoj de misuzo, reprezentas potencan ekologian ellasilon, kiu, en vundeblaj individuoj, havas la eblecon faciligi aŭ plimalbonigi la starigon de nekontrolitaj kondutoj.
En homoj, la ingestaĵo de plaĉa manĝaĵo liberigas DA en la strio laŭ proporcio al la taksado de manĝaĵo agrabla (42) kaj aktivigas rekompencan cirkviton (43). Konsentite al precinikaj studoj, bildoj de studoj ankaŭ montris, ke la peptidoj anoreksigaj (ekzemple, insulino, leptino, peptido YY) malpliigas la sentivecon de la cerba rekompenco al la manĝaĵo rekompenco, dum la orexigenaj (ekz. Ghrelin) pliigas ĝin [vidu recenzo (44)]. Sorprende, ambaŭ subjektoj kaj obesaj elmontras malpli aktivigon de rekompencaj cirkvitoj kiam donita la drogo aŭ la plaĉa manĝaĵo, respektive (45). Ĉi tio estas kontraŭaŭtiva pro tio ke la pliigoj en DA estas kreditaj por mediti la rekompencajn valorojn de drogoj kaj manĝaĵoj; sekve, malakceptis DA respondojn dum konsumo devus antaŭdiri kondutan estingon. Pro tio ke ĉi tio ne estas tio, kio estas vidata en la kliniko, oni sugestis, ke la aktivigo de DA per konsumado (de drogo aŭ manĝaĵo) povus ekscii senprokcepton por kompensi la malplenan respondon de la rekompencita cirkvito (46). Precliniaj studoj montras ke malpliiĝis DA-agado en VTA rezultoj en drama kresko en la konsumado de altaj grasaj manĝaĵoj (47) parte subtenas ĉi tiun hipotezon.
En kontrasto kun la malplenaj rekompencaj respondoj dum rekompenco, ambaŭ toksomaniuloj kaj obesaj temoj montras sentive respondojn al kondiĉoj de antaŭdiro de drogoj aŭ manĝaĵaj rekompencoj. La grando de ĉi tiuj DA kreskigas en toksomaniuloj temas pri la intenseco de ku-induktitaj ansioj (48), kaj en bestoj, ili antaŭdiris la penadon, ke besto pretas praktiki akiri la drogon (49). Kompare kun normalaj pezaj individuoj, obesaj individuoj observantaj bildojn de alta kaloria manĝaĵo (stimuloj al kiuj ili estas kondiĉitaj) montris pliigitan aktivigon en regionoj de rekompencoj kaj motivaj cirkvitoj (NAc, dorsal striatum, orbitofrontal korto [OFC], antaŭa cingulada korto [ACC], amygdala, hipocampo kaj insulo) (50). Simile, en obesaj individuoj kun binge-manĝa malordo, pli alta DA-liberigo - kiam elmontrita al manĝaĵoj-estis asociita kun la severeco de la malordo (51).
La vastaj glutamateriaj afekcioj al DA-neŭronoj de regionoj implikitaj en la prilaborado de rekompenco (NAc), kondiĉado (amigdala, hipocampo, prefrontala kroĉo) kaj bonega atribuo (orbitofrontalaj kornoj) modulas ilian agadon laŭ respondo al kondiĉoj (31). Pli specife, projekcioj de la amigdala, hipocampo kaj OFC al DA-neŭronoj kaj al NAc estas implikitaj en kondiĉoj de respondo al manĝaĵo (52) kaj drogoj (53). Efektive, la studoj de bildoj montris, ke, kiam oni ne petis homojn, ke ili malhelpas ilian deziron pri manĝaĵo, kiam ili estis elmontritaj al manĝaĵoj, ili malpliigis aktivecon en amigdala, OFC, hipocampo, insulo kaj striatumo; kaj OFC-malpliigoj estis asociitaj kun reduktoj de manĝaĵo (54). Simila inhibo de OFC-aktiveco (kaj NAC) estis observita en kokainaj malamikoj kiam oni petis ilin deteni sian drogon-avidon dum ekspozicio al kokainaj kuraciloj (55). Tamen, kompare kun manĝaĵoj, kuraciloj estas pli potencaj ellasiloj de plifortiganta konduto post periodo de abstino. Tiel, iam estingitaj, drog-plifortigitaj kondutoj estas multe pli susceptibles al streĉiĝo-induktita rekompenco ol nutraĵ-plifortigita kondutoj (56). Ankoraŭ tiel, la streso estas asociita kun pliigita konsumado de plaĉaj manĝaĵoj kaj pezo-gajnado kaj potenca OFC-aktivigo al manĝaĵaj rekompencoj (57).
Ĝi aspektas kvazaŭ la aktivigo de la striatumo per pazoj (inkluzive de drog-rilatoj) okupiĝas kun la deziro, kiel la ellasilo de kondutoj orientitaj al konsumado de la dezirata rekompenco. Efektive, DA ankaŭ modulas motivon kaj persistadon (58). Pro tio ke drogado fariĝas la ĉefa instiga disko en toksomanio, toksomaniuloj estas ekscititaj kaj motivitaj per la procezo akiri la drogon sed izolite kaj apatikan kiam ili estas malkovritaj al ne-drogaj agadoj. Ĉi tiu ŝanĝo estis studita komparante cerban aktivigon ĉe la ĉeesto aŭ foresto de drogoj. Kontraste kun la malpliiĝoj en antaŭrega agado raportita en senokokigitaj kokainaj malamikoj kiam ne stimulitaj per drogoj aŭ drogoj [vidu revizion (59)], ventraj kaj mediaj prefrontalaj regionoj (inkluzive de OFC kaj ventral ACC) iĝas aktivigitaj kun ekspozicio al kuraĝ-induktantaj stimuloj (ĉu drogoj aŭ kuzoj) (60,61). Ankaŭ, kiam kokain-toksomaniuloj subite intence malhelpis avidecon, kiam ili estis elmontritaj al drogoj, tiuj, kiuj sukcesis malpliiĝis de metabolo en medial OFC (procesas motivan valoron de plifortigilo) kaj NAc (antaŭdiras rekompencon) (55), kohera kun la partopreno de OFC, ACC, kaj striatumo en la plibonigita instigo por akiri la drogon viditan en toksomanio. La OFC estas same okupita en atribui bonan valoron al manĝaĵo (62), helpante taksi ĝian atenditan agrablan kaj palatabilecon kiel funkcion de ĝia kunteksto. Normalaj pezoj submetitaj al manĝaĵoj montris pliigitan agadon en OFC, kiu estis asociita kun manĝaĵo (63). Ekzistas evidenteco, ke la OFC ankaŭ subtenas kondiĉitajn cue-elikitajn nutradojn (64) kaj ke ĝi kontribuas al overeating, sendepende de malsato-signaloj (65). Efektive, pluraj linioj de esplorado subtenas funkciajn ligojn inter OFC-difekto kaj malordina manĝado, inkluzive de la raportita asocio inter malhelpita manĝado en obesaj adoleskantoj kaj reduktita OFC-volumon (66). Kontraŭe, plej grandaj volumoj de la medial OFC estis viditaj en ambaŭ bulimia nervosa kaj binge-eating-malsanaj malsanoj (67), kaj damaĝo al la OFC en rhesus-simioj raportis por rezultigi hiperphagion (68).
La apero de kuraĝigitaj kuraĝigoj kaj instigo por la rekompenco, kiu por manĝaĵo ankaŭ okazas en sanaj individuoj, kiuj ne trovas (69), ne estus tiel devastaj, se ili ne kuniĝis kun kreskantaj deficitoj en la kapablo de la cerbo por deteni la malataptivajn kondutojn.
Memregado kaj la Kapablo por Resisti Tenton
La kapablo por deteni respondojn prepotentaj kaj praktiki memregadon kontribuas al la kapablo de individuo subpremi netaŭgajn kondutojn, ekzemple preni drogojn aŭ manĝi antaŭ la punkto de satieco, tiel modulante la vundecon al toksomanio aŭ obesidad, respektive (70,71). Precliniaj kaj klinikaj studoj sugestis, ke difektoj en striatala DA-signalo povas subfosi memregadon kiel priskribitan sube.
Imagaj studoj malkaŝis, ke reduktita disponibilidad de striataj D2R-riceviloj estas konsekvenca anormalo tra ampleksa vario de drogaj toksomanioj kaj unu, kiu povas daŭri monatojn post detoxificación [reviziita en (59)]. Simile, precliniaj studoj montris, ke ripetitaj drogaj ekspozicioj estas asociitaj kun daŭraj reduktoj en striataj D2R-niveloj kaj signaloj (72,73). En la striatumo, D2-riceviloj medias signalon tra la nerekta vojo kiu modulas frontokortajn regionojn, kaj ĝia reguligo plifortigas la drog-sentivecon en modeloj de bestoj (74), Dum #? ia upregulation interfiere kun drogkonsumo (75). Plie, la inhibo de striatal D2R aŭ aktivigo de D1-ricevilo-esprimanta striatajn neŭronojn (mezcita signalo en la striata rekta vojo) plibonigas la sentivecon al drogaj rekompencoj (74). La disregulado de striatala D2R-signalo ankaŭ estis implikita en obesidad (76,77) kaj en kompensa manĝa ingestaĵo en obesaj roedores (78). Tamen, la mezuro al kiu ekzistas similaj kontraŭaj reguligaj procezoj por la rekta (malpliigita) kaj nerektaj (pliigitaj) vojoj en obesidad restas malklaraj.
La redukto de strikta D2R en toksomanio kaj obesidad estas asociita kun malpliigita aktiveco en prefrontalaj regionoj okupitaj de salienceco (OFC), eraro detekto kaj inhibado (ACC), kaj decidado (dorsolateral prefrontal korto) (73,79,80). Tiel, nepra regulado de D2R-interrompita DA-signalo de ĉi tiuj frontaj regionoj en toksomaniuloj kaj obesaj subjektoj povus submeti la pli bonan stimulon motivigan valoron de drogoj aŭ manĝaĵoj kaj la malfacilecon rezisti ilin (70,71). Krome, ĉar difektoj en OFC kaj ACC estas asociitaj kun devigaj kondutoj kaj impulseco, malfavora modulado de dopamino en ĉi tiuj regionoj verŝajne kontribuas al la kompensaj kaj impulsiĝaj ŝablonoj de drogo (toksomanio) aŭ manĝaĵo (obesidad).
Simile, antaŭ-ekzistanta disfuncio de prefrontalaj regionoj ankaŭ povus submeti la vulnerabilecon por troa drogo aŭ manĝaĵo, kio estus pli plimalbonigita per malpliigoj en striataj D2R (aŭ drogoj aŭ streso-induktitaj), ĝi ne scias, ĉu obesogenaj dietoj malpliigas striatan D2R ). Efektive, ni montris tiujn aferojn, kiuj, malgraŭ havi altan genetikan riskon por alkoholismo (pozitiva familiara historio de alkoholismo) ne estis alkoholuloj, havis pli altan normalan striatan D2R, kiu estis asociita kun normala prefrontala metabolo (81) kiu povus protekti ilin kontraŭ alkoholismo. Kurioze, freŝa studo pri fratoj malkonstancaj pro sia toksomanio al stimuladaj drogoj trovis, ke la OFC de la adiaŭaj fratoj estis signife pli malgranda ol la de nelegataj fratoj aŭ kontrolo de subjektoj (82).
Brain-bildaj datumoj ankaŭ subtenas la nocion, ke strukturaj kaj funkciaj ŝanĝoj en cerbaj regionoj implikitaj en ekzekutiva funkcio (inkluzive inhibitoria) asocias kun alta BMI en alie sanaj individuoj. Ekzemple, studo pri magneta resono pri maljunaj virinoj trovis negativan korelacion inter BMI kaj grizaj materiaj volumoj (inkluzive de frontaj regionoj), kiuj, en la OFC, rilatigis kun difektita plenuma funkcio (83). Aliaj studoj trovis signifajn malkreskojn en sangaj fluoj en la prefrontala krozo asociita kun pli alta pezo en sana kontrolo (84,85), kaj funkcia magneta resono-studado studis difektita plenuma funkcio en obesaj virinoj (86). Simile, en sana kontrolo, BMI estis negative rilatigita kun metabola aktiveco en antaŭfrontaj regionoj, pro kiuj la agado antaŭdiris la punktojn sur provoj de plenuma funkcio (87). Kurioze, prosperaj dieteroj aktivigas antaŭfrontajn regionojn okupitajn en inhibitoria kontrolo (dorsolateral prefrontal korto kaj OFC) dum manĝado (88). Ĉi tiuj kaj aliaj studoj evitas korelacion inter plenuma funkcio kaj toksomanio kaj obesidad-risko / fenotipoj, kaj pliaj esploroj helpos klarigi detalojn same kiel diferencojn inter ĉi tiuj fenotipoj.
Klare, individuaj diferencoj en plenuma funkcio povas konstitui prodroman riskon por posta obesado en iuj individuoj (89). Kurioze, transversa esploro pri la kapableco de infanoj por memreguligi, solvi problemojn, kaj okupi sanktajn kondutojn de sano malkaŝitaj, malkaŝis plenuman funkciecon por negativaj rilatoj, ne nur kun uzado de substanco, sed ankaŭ kun konsumado de altkalorioj kaj kun malnomaj kondutoj (90).
Konscio pri Interkaptaj Signaloj
La meza insulo ludas kritikan rolon en kuraĝoj pri manĝaĵo, kokaino kaj cigaredoj (91-93). Lia graveco en toksomanio estis emfazita kiam studo trovis, ke fumantoj, kiuj suferis baton, kiu damaĝis la insulon povis ĉesi facile kaj sen spertado aŭ avidoj aŭ reakiro (94). La insulo, precipe ĝiaj pli antaŭaj regionoj, estas reciproke konektita al pluraj limbaj regionoj kaj subtenas interoceptivajn funkciojn, integrante la aŭtonom-komunuman kaj visceran informon kun emocio kaj motivado kaj konscia konscia pri ĉi tiuj instigoj (95). Konforme al ĉi tiu hipotezo, multaj bildaj studoj montras diferencan aktivigon de la insulo dum avido (95). Sekve, la reaktiveco de la insulo estis sugestita kiel biomarkilo por helpi antaŭdiri rempludon (96).
La insulo ankaŭ estas ĉefa areo, kiu partoprenas multajn aspektojn pri manĝado de kondutoj, kiel ekzemple gusto. Krome, la rostra insulo (konektita al primara gusto-korto) provizas informon al la OFC kiu influas ĝian multimodan reprezenton de la agrabla aŭ rekompencanta valoro de venonta manĝo (97). Pro la partopreno de la insulo en la interoceptiva sento de la korpo, en emocia konscio (98), kaj en motivado kaj emocio (97), kontribuo de insula difekto en obesidad ne devus esti mirinda. Efektive, la gastiga distingo rezultigas aktivigon de la posta insulo, verŝajna reflekto de ĝia rolo en konscio pri korpojŝtatoj (en ĉi tiu kazo de pleneco) (99). Krome, en maldika sed ne en obesaj aferoj, gastrika distingo rezultigis aktivigon de la amigdala kaj senaktivigo de la antaŭa insulo (100). La manko de amagdalar-respondo en obesaj aferoj povus reflekti malklaran interkonsentan konscion pri korpaj ŝtatoj ligitaj kun satateco (plena stomako). Kvankam la modulado de insulara agado de DA estis malbone esplorita, ĝi estas agnoskita, ke DA estas implikita en respondoj al la gustado de plaĉaj manĝaĵoj, kiuj trapasas la insulon (101). Efektive, en homoj, gustumi plaĉajn nutraĵojn aktivigis la insulajn kaj midbrain-areojn (102,103). Krome, DA signalo ŝajnas esti ankaŭ necesa por sentado de la kalorieca enhavo de manĝaĵo. Ekzemple, kiam normalaj pezulinoj gustumis edulcxiganton kun kalorioj (sarkaro), ambaŭ insulaj kaj DA-mejlokaj areoj iĝis aktivigitaj, dum gustumado de kaloria senĉulpulo (sucralosa) nur aktivigis la insulon (103). Obesaj aferoj elmetas plej grandan insularlan aktivigon ol normalaj kontroloj kiam gustumas likvan manĝon kun sukero kaj graso (102). Kontraŭe, temoj, kiuj rekuperis de anoreksia nervozaĵo montras malpli insularlan aktiviĝon, kiam ili gustumas sukerosecon kaj neniun asocion de sentoj de agrabla agado kun insulaj aktivigoj, kiel oni observis en kontrolo-temoj (104).
Malluma Flanko de la Addictive Dimensio
La malluma flanko de toksomanio estis komence proponita de Koob kaj Le Moal (105) por priskribi la transiron, ke la drog-toksomaniuloj spertas inter la komenca, ĝentila uzo de drogoj, al kiuj, per ripetita uzo, rezultas en drogokutimo por malpezigi negativajn emociajn statojn. Pli ĵus, Parylak et al. (106) proponis ke simila transiro povas okazi en manĝaĵo kun ekspozicio al obesogaj nutraĵoj. Ili rimarkis, ke ambaŭ en drogadikto kaj en iuj instancoj de obesidad aŭ manĝaĵoj, streso kaj negativaj moodoj (depresio, angoro) povas ĉesigi kompensan drogon (en toksomanio) aŭ manĝaĵo en homoj (obesidad kaj manĝaĵo). Ilia modelo montras la gravecon de cerbaj cirkvitoj, kiuj modulas streĉan reaktivecon kaj antirregan, kiu plibonigas post ripetitaj drogaj ekspozicioj, sed ankaŭ post intermita aliro al plaĉaj manĝaĵoj. Centra al ilia modelo estas plibonigita sentiveco de la etendita amigdala kaj pliigita signalo per cortikotropino-liberiganta faktoro kaj corticotropina-liberiganta faktoro rilatigita peptidojn, Kiu medias respondojn al streso.
Paralele, la agnosko, ke la loĝenulo malpliigas la inhibicion de VTA DA-neŭrono pafante kiam atendata rekompenco ne materiigas (107) ankaŭ implikas ĉi tiun regionon kontribuante al tia kontraŭa cirkvito. Tiel, plibonigita sentiveco de la loĝeno, kiel rezulto de kronika drog-ekspozicio, povus submeti pli grandan reaktivecon al drogokostoj kaj ankaŭ kontribui al disforaj statoj dum retiriĝado. Efektive, la aktivigo de la flankaj loĝenoj, en bestoj de kokaino aŭ heroino, estis asociita kun rekludo (108,109). La habenulo ankaŭ estas implicita en manĝaĵo rekompenco: neŭronoj en la rostromedial tegmenta kerno, kiuj ricevas plej grandan enigon de la flanka loĝeno, projektas al VTA DA-neŭronoj kaj estas aktivigitaj post manĝaĵo de manĝaĵoj (110). Ĉi tiuj trovoj estas konsekvencaj kun rolo por la flankaj loĝantoj en komunikado de respondoj al aversivaj stimuloj aŭ ŝtatoj kiel ekzemple tiuj, kiuj okazas dum dieto aŭ drogokaptado.
Resumo kaj Implikoj
La homa cerbo estas kompleksa biologia sistemo organizita en la manteloj de interagaj retoj, kelkfoje nomata bowtie (111), per kiu mallarĝa funelo de multaj eblaj enigoj konverĝas al relative malgranda nombro da procezoj antaŭ ol reakiri denove en diversecon de eliroj. Manĝantaj kondutoj prezentas grandan ekzemplon de ĉi tiu arkitekturo, kie la hipotalamo estas centra nodo de la metabola krucxo (Figuro 2A) kaj la duonaj kernoj de DA (VTA kaj substantia nigra) kaj iliaj projekciaj regionoj (NAc; amygdala, hipocampo, dorsa striatumo, kaj prefrontalaj, motoroj kaj tempolaj korticoj) reprezentas centran nuancon por sistemo, kiu reagas al eksteraj stimuloj elstaraj (inkluzive de drogoj kaj manĝaĵo), same kiel gravaj internaj signaloj (te, malsato, soifo) (Figuro 2B). Ĉi tiuj du sistemoj povas esti viditaj kiel ekzemploj de nestitaj manteloj-arkitekturoj (111), en kiu la DA-kovrilo submetas la internajn signalojn intermiksitajn per hipotala signalo (Figuro 2C). Ĉi tiu modelo helpas klarigi la proliferajn ekzemplojn de kontaktpunktoj inter obesidad kaj toksomanio, iuj el kiuj elstaris en ĉi tiu revizio.
Tiel, strategioj kiuj pruntis de prosperaj antaŭzorgo kaj traktado-strategioj en toksomanio povus esti utilaj en obesidad. Estontaj esploradoj en ĉi tiu areo devus inkludi sociajn kaj politikajn strategiojn por malpliigi la disponibilidad de manĝaĵo obesógena (restriktante ĝiajn vendojn, pliigante siajn kostojn), pliigi aliron al alternativaj plifortigoj (sana manĝaĵo, kiu povas konkurenci en prezo por manĝaĵoj de alta kalorio kaj aliro al fizika aktiveco), kaj disvolvi edukadon (utiligante lernejojn, familiojn kaj komunumojn). Simile, la traktado-esploro povus koncentriĝi pri klinikaj kaj sociaj strategioj por malpliigi la plifortigajn proprietojn de manĝaĵo kaj restarigi / plibonigi la rekompencajn posedojn de alternativaj plifortigoj (korpigi sociajn rekompencojn, fizikan aktivecon, kontingencojn), malhelpi lernitajn asociojn (estingiĝantaj respondoj, lerni novajn asociojn), malpliigi streĉan reaktivecon kaj plibonigi mumon (fizikan aktivecon, cognitivan terapion) kaj plifortigi memreregon de ĝenerala celo (traktadoj cognitivaj kaj kondutoj). La tradukaj aspektoj, kiuj elvenas de agnoskado de la superponeca naturo de ĉi tiuj malsanoj, reprezentas nur unu el pluraj eblaj estontaj esploroj, identigitaj en ĉi tiu revizio (tablo 1).
Oni diras, ke la du plej grandaj neeblaj minacoj al publika sano (fumado kaj obesidad) okupas la rekompencan cirkviton, kiu instigas la instigon de individuoj por konsumi rekompencojn malgraŭ la fakto ke ili estas malutilaj por sia sano. Solvoj al ambaŭ ĉi tiuj epidemioj postulos, krom individuaj adaptitaj aliroj, larĝaj publikaj sanaj iniciatoj, kiuj antaŭenigas inteligentajn ŝanĝojn en la medio.
Dankojn
Ĉi tiu esplorado estis subtenata de la Naciaj Mezlernejoj de Sano (Intramural Research Program de la Nacia Instituto pri Alkoholismo kaj Alkohola Malsano).
Piednotoj
La aŭtoroj raportas ne biomediajn financajn interesojn aŭ potencajn konfliktojn de intereso.
Referencoj
;
