La Opioidea Sistemo kaj Manĝaĵo-Intake: Hejmata kaj Hedona Mekanismoj (2012)

abstrakta

Opioidoj gravas en rekompencaj procezoj kondukantaj al toksomania konduto kiel memadministrado de opioidoj kaj aliaj drogoj de misuzo inkluzive de nikotino kaj alkoholo. Opioidoj ankaŭ estas engaĝitaj en larĝe distribuita neŭra reto kiu reguligas manĝan konduton, tuŝante kaj hejmostatikajn kaj hedonajn mekanismojn. En ĉi tiu signifo, opioidoj estas precipe implikitaj en la modulado de tre gustaj manĝaĵoj, kaj opioidaj antagonistoj atencas ambaŭ toksomanian drogon kaj apetiton por plaĉa manĝaĵo. Tiel, avido por plaĉa manĝaĵo povus esti konsiderata kiel formo de opioid-rilataj toksomanio. Estas tri ĉefaj familioj de opioidaj riceviloj (µ, ĸ kaj δ) el kiuj µ-receptoroj plej forte implikas rekompencon. Administrado de selektemaj µ-agonistoj en NAcc de ronĝuloj induktas nutradon eĉ en satigitaj bestoj, dum administrado de µ-antagonistoj reduktas manĝaĵon. Farmakologiaj studoj ankaŭ sugestas rolon por ĸ- kaj δ-opioidaj riceviloj. Preparaj datumoj de transgenaj frapaj modeloj sugestas, ke musoj malhavantaj iujn el ĉi tiuj riceviloj rezistas al alta grasa induktita obezeco de dieto.

Enkonduko

Opioidoj estis uzataj kiel analgésicos dum jarcentoj, kaj la uzo de opio kiel trankviliga agento havas almenaŭ 5,000-jaran historion. En la 1970s, estis malkovrite ke bestoj sintezis endogenajn opioidojn [1]. Endogenaj opioidaj peptidoj inkluzivas endorfinojn, encefalinojn, dinorfinojn kaj endomorfinojn kaj agas tra tri malsamaj riceviloj, µ-, δ- kaj ĸ-opioidaj riceviloj (MOR, DOR kaj KOR), kiuj estas membroj de superfamilio de proteino G-kuplita. riceviloj. β-Endorfina estas esprimita en ĉeloj en la arka kerno de la hipotalamo kaj en la cerbo. Ĝi agas per MOR kaj influas apetiton same kiel seksan konduton. Enkepalino estas vaste distribuita tra la cerbo kaj agas tra MOR kaj DOR. Dynorphin agas per KOR kaj troviĝas en la spina ŝnuro kaj en multaj partoj de la cerbo, inkluzive de la hipotalamo.1].

Manĝado ne estas simpla, stereotipa konduto. Ĝi postulas aron da taskoj fareblaj de la centraj kaj ekstercentraj nervaj sistemoj por kunordigi la komencon de manĝa epizodo, aĉetado de manĝaĵoj, konsumado de la aĉetita manĝaĵo kaj finiĝo de la manĝo [2]. Plej multaj el ĉi tiuj taskoj estas kondutoj lernitaj post la demeto. Sekve, ekzistas nun universala rekono, ke la CNS entute, prefere ol ekskluziva centro, t.e. la hipotalamo, estas implikita en la kontrolo de manĝanta konduto. Inter la granda nombro da biologiaj agoj, la opioida sistemo estis rekonita kiel ludanta gravan rolon en neŭralaj rekompencaj procezoj, kiuj kondukas al toksomania konduto kiel ekzemple memadministrado de opioidaj agonistoj rekte kaj de aliaj drogoj de misuzo kiel nikotino kaj alkoholo. Multaj el la neŭrastrukturoj implikitaj en toksomania konduto ankaŭ okupiĝas pri manĝaĵa rekompenco. Antagonistoj de opioidaj riceviloj mildigas ambaŭ toksomanian drogon kaj apetiton por plaĉa manĝo. Datumoj briligitaj en la lastaj jaroj montris, ke opioidaj antagonistoj, kiel naloxono aŭ naltreksono, malpliigas la konsumon de plaĉa manĝaĵo, dum agonistoj de opioidaj receptoroj, kiel ekzemple morfino aŭ sintezaj enkepalinaj analogoj, pliigas konsumon de manĝaĵoj. Akra administrado de morfino kaj aliaj ĝeneralaj opioidaj agonistaj drogoj pliigas manĝaĵon kaj pezan akiron laŭ naloxona-revertebla maniero. Kontraŭe, kronika morfina traktado malpliigas manĝaĵon kaj korpan pezon. Notinde, kronika morfina administrado kondukis al nereguligita nutraĵa ŝablono, dum injekto de iuj el ĉi tiuj agonistoj en la nukleajn akciojn kaŭzis pli grandan kreskon de nutrado de alta grasa dieto kompare al dietoj kun malalta graso aŭ karbonhidrataj dietoj. La esprimo de MOR kaj la liga preproenkephalino estis pliigita en la kerno accumbens, prefrontal-kortekso, kaj hipotalamo de musoj de digoj, kiuj konsumis la grasan dieton. Kunigitaj, ĉi tiuj datumoj implicas fortan interrilaton inter opiaj vojoj, korpa pezo-homeostazo, kaj nutra konsumado, precipe tiuj rekompencantaj [3]. Ĉi tiu interrilato kaŭzis, ke misfunkcio de la opioidergia cerbo povas havi rolon en la fiziopatologio de obezeco kaj aliaj malsanaj statoj asociitaj al ŝanĝita korpa pezo.

Ĉi tiu revizio estos koncentrita sur la farmakologia kaj endogena rolo de opioidaj riceviloj en energia ekvilibro kaj la mekanismo mediante iliajn agojn (fig. 1). Plie, ni resumos lastatempajn klinikajn studajn studojn, kiuj montris promesplenajn rezultojn ĉe obesaj pacientoj. Kompreni la precizajn rolojn kaj mekanismojn de la opioidaj riceviloj povas konduki al la identigo de novaj eblaj celoj direktitaj al specifaj hedonaj vojoj en ronĝuloj kaj homoj.

Opioidaj Receptoroj kaj Nutra Konduto: Hejmaj Agoj kaj Hejmaj

La opioidaj riceviloj estas vaste distribuitaj tra la centra nerva sistemo, kaj ili situas en pluraj cerbaj regionoj rilataj al la regulado de energia homeostazo. La rolo de opioidaj riceviloj en energia bilanco pruviĝis antaŭ pluraj jardekoj (reviziita en [1,4]). La unua raporto montrante, ke blokado de opioidaj receptoroj malpliigas manĝaĵon konsumatan de naloxono, ĝenerala antagonisto de receptoroj de opioidoj [5]. Ekde tiam, multnombraj studoj establis, ke kaj sistema kaj intracerebroventricula administrado de antagonistoj de ĝeneralaj opioidaj receptoroj reduktas konsumon kaj korpan pezon en ronĝaj modeloj, inkluzive de genetike obesaj Zucker kaj obesaj ratoj obeitaj de dietoj [6,7,8,9,10]. Laŭe, agonistoj de la opioidaj riceviloj pliigas manĝaĵon [11]. Krome, la MOR geno, aparte genotipoj de rs1799971 en ekzono 1 kaj rs514980 kaj rs7773995 en intono 1, estis pozitive asociitaj kun IMC kaj obezeco [12].

Kvankam la preciza molekula mekanismo per kiu opioidoj malpliigas manĝaĵon ne estas klare komprenata, la centraj opioidaj kaj melanocortinaj sistemoj certe interagas. Melanocortinoj estas familio de proteinoj kiuj reduktas la apetiton, kaj ilia pioniro, nomata pro-opiomelanocortino (POMC), kodas ambaŭ hormonan stimuladon alfa-melanocitojn, kiuj malpliigas konsumon de manĝaĵoj kaj beta-endorfinon, kiuj influas, inter aliaj aferoj, humoro kaj manĝa konsumado.. Interese, POMC-neŭronoj esprimas postsinaptajn MOR-ojn, kiuj respondas al selektemaj agonistoj, kiuj hiperpolarigas POMC-neŭronojn kaj malhelpas agadon kun pafo. Krome, aktivigo de la tri subtipoj de riceviloj opioidaj, ĉeestantaj en GABAergic-fina stacioj, inhibicias la presinaptajn POMC-neŭronojn. Ĉi tiuj post- kaj presinaptaj efikoj de opioidaj agonistoj, kune kun la fakto ke POMC-neŭronoj sintezas kaj liberigas endogenan opioidon, ekzempligas la gravan interrilaton inter ambaŭ sistemoj, kaj kondukis al takso de la naturo de ĉi tiu interago [13]. Por malpliigi konsumadon de manĝaĵoj, la melanocortinoj agas ĉefe per du receptoroj, la riceviloj de melanocortina 3 kaj 4 (MC3R kaj MC4R). La stimulado de manĝaĵa konsumado induktita de agouti-rilata peptido (AgRP), endogena antagonisto de MC3R kaj MC4R estas reduktita per la kuracado kun naloxono [14,15]. La opioidaj riceviloj respondecaj pri ĉi tiu interago ŝajnas esti la MOR kaj KOR, ĉar la blokado de ambaŭ riceviloj subpremis manĝaĵon konsumitan de AgRP-induktita [16]. Tamen, la blokado de ĉiu opioida ricevilo aparte ne modifis la oksigenan agon de AgRP [16]. La proksima interago inter la opioida kaj melanocortina sistemo estis plue konfirmita per la observado de la oksigenika efiko de beta-endorfina (MOR-ligando) estanta forpuŝita de agonisto por MC3R kaj MC4R [17]. Laŭ tio, la kuracado kun selektema MOR-antagonisto subpremis la oksigenan agon de antagonisto de MC3R / MC4R [17].

Alia ŝlosila centra mediatoro de nutra konduto kaj energia bilanco estas neuropeptida Y (NPY). NPY kaj AgRP estas kunlokigitaj en la hipotalamo-arka kerno, kaj ambaŭ neuropeptidoj estas potencaj oksigenaj faktoroj. Estas pluraj raportoj, kiuj montras, ke la oksigen-efiko de NPY dependas de la opioida sistemo. Ekzemple, centra kaj periferia administrado de naloxono malpliigas NPY-induktitan manĝan konduton [18,19,20,21]. La plej gravaj opioidaj riceviloj mediaciantaj la agojn de NPY estas MOR kaj KOR, kiel pruvis la fakto, ke norBIN (KOR-antagonisto) kaj β-FNA (MOR-antagonisto) estis efikaj en senbrida NPY-induktita nutrado, dum naltrindole (DOR-antagonisto) faris ne modifi NPY-efektojn [18].

Oreksino A estas alia oreksigenaj neuropeptidoj situantaj en la flanka hipotalamo. Malsamaj raportoj indikis, ke oreks-induktita nutra konduto estas modulita de opioidoj. Hipotalamika injekto de oreksino pliigis enkephalin-genan esprimon en la ventra tegmentala areo, paraventricula kerno kaj centra kerno de la amigdalo, sugestante implikiĝon en ĝia oreksigenika efiko [22]. Konforme al tio, naltreksono malakceptis la oksigenan agon de oreksino A [23]. Interese, naltreksono ankaŭ blokis la efikojn de oreksino A kiam ĝi estis administrita rekte en la kerno akcensenso, kio indikas ke oreksino devas agi tra areoj rilataj al la rekompencaj propraĵoj de nutraĵoj por stimuli nutradan konduton [23]. Kontraŭe, opioidoj ne mediacias la oksigenajn efikojn de melanino-koncentriĝanta hormono, alia neuropeptido situanta en la flanka hipotalamo [24]. Alia grava trovo estis, ke la stimulo de alta konsumado de grasoj induktita de la administrado de DAMGO, agonisto de MOR, en la kerno accumbens postulis sendifektan oreksinan signaladon en la ventra tegmenta areo [25], sugestante ke la interago inter la opioida sistemo kaj oreksino modulas ambaŭ homeostatikajn kaj hedonajn vojojn.

Krom la regulado de manĝaĵa konsumado per homeostataj signaloj, opioidoj ludas gravan rolon en la hedonaj aspektoj de manĝado kaj rekompenco-mekanismoj, modulante ambaŭ la plaĝecon de aromigitaj solvoj kaj manĝaĵoj. [26,27,28]. La akiro de hedonika nutrado implikas la aktivigon de la mezolimbia dopamina vojo, la dopaminergia projekcio de la ventra tegmenta areo al la kerno akcentaj, kio estas probable la plej grava mediatoro de la rekompenca cirkvitado de manĝaĵoj. Endogenaj opioidoj reguligas la mezolimban dopaminan vojon ĉe ambaŭ niveloj de la ventra tegmenta areo kaj la kerno accumbens [29]. Tiel, la plej multaj el la studoj estis faritaj injektante agonistojn / antagonistojn de opioidaj riceviloj en ĉi tiuj du regionoj de la mezolimbia dopamina vojo. Iuj raportoj sugestas, ke la efikoj de opioidoj sur la rekompencaj propraĵoj estas pli potencaj ol iliaj efikoj al regulado de homeostataj signaloj. Tiurilate, naloxono subpremas konsumon de sukerkena solvo pli efike ol la konsumado de akvo [30] kaj blokas la preferon por sakarina solvo [31]. Simila malkresko en prefero por sukerozo ankaŭ estis observita post traktado kun naltreksono [32]. En kontrasto, la administrado de DAMGO, agonisto de MOR, en la kerno accumbens pliigas sakrajn konsumojn [33], kaj la injekto de DAMGO en la ventrala tegmentala areo ankaŭ provokas respondon pri nutrado en tute satigitaj bestoj [34]. Opioidoj ankaŭ modulas la preferon por iuj specifaj dietoj kompare al chow-dieto, kiel pruvas la fakto, ke traktado de ronĝuloj kun naltreksono markas signife la konsumon de sukerkena dieto [35]. Tamen, aliaj laboratorioj ne pruvis la interagadon inter opioidoj kaj manĝa prefero [36,37] aŭ la akiro de loko prefero asociita kun sukerozo [38]. Plue, la antagonisto de la opioida ricevilo naltrexona ne modifis nutriĝon induktitan de ghrelin en la mezolimbia rekompenca vojo [39]. Ghrelin, stomak-derivita peptida hormono, kiu pliigas manĝaĵon, agas tra la ghrelin-ricevilo kaj tre esprimas sin ene de la hipotalamo, sed ankaŭ en diversaj lokoj de la mezolimbia dopamina sistemo. Tiel, ghrelin stimulas nutradan konduton kiam injektita en la ventra tegmenta areo aŭ la kerno accumbens [39,40]. Tamen, antaŭtratado kun naltreksono en la ventrala tegmenta areo aŭ la kerno accumbens ne malakceptis la oksigenan agon de ghrelin [39]. Tpro tio ĉi tiuj trovoj sugestas, ke la opioida sistemo ne estas esenca por la agoj de ghrelin pri la rekompencaj propraĵoj de manĝaĵoj, kvankam estontaj studoj taksantaj efikojn ĉe specifaj hedonaj 'hotspotoj' en la cerbo necesas antaŭ ol atingi pli firmajn konkludojn.

Grava afero, kiun oni devas pritrakti, estas ke oni raportis, ke la plej multaj el la opioidaj antagonistoj malpliigas mallongtempajn manĝaĵojn, sed malmultaj ŝajnas redukti longtempan konsumon. Tamen, laboro centrita en iuj sintezaj opioidaj antagonistoj, la 3,4-dimetil-4-fenilpiperidinoj, pruvis longtempan efikecon. Pli specife, LY255582, kiu in vivo agas kiel antagonisto de MOR kaj KOR, malpliigis konsumon kaj korpa pezo dum 7-taga periodo kiam injektita intraventricule unufoje tage [41]. Ĉi tiu komponaĵo ankaŭ malpliigis konsumon de nutraĵoj kaj korpa pezo dum administrado subkutanaj al obesaj ratoj Zucker dum 30-taga periodo de kuracado [8]. Simile, alia raporto trovis, ke ratoj nutritaj per alta graso-dieto ricevante kronikan parolan traktadon kun LY255582 dum 14-tagoj reduktis korpan grason malpliigante konsumon de manĝaĵoj kaj stimulante lipidan uzadon [9]. Plue, LY255582 ankaŭ inhibiciis la konsumadon de tre plaĉa dieto post 4-taga traktado kaj blokis la aktivigon de mezolimbaj dopaminaj neŭronoj en la kerno akcentita induktita de alta gustuma dieto [10]. Tiel, LY255582 ŝajnas esti potenca kaj longe aganta anorektika drogo.

Opioidoj kaj Manĝaj Malordoj

Datenoj glatigitaj lastatempe montris ŝanĝon en la esprimo de malsamaj vojoj de neuropeptido kaj neurotransmisilo en neŭropsikiatriaj kondiĉoj asociitaj kun kondutaj eksternormoj kiel anoreksio nervosa (AN) kaj bulimia nervoza (BN). Notinde, la plimulto de pacientoj kun AN kaj BN elmontris aŭtokorpojn kontraŭ alfa-melanocit-stimulanta hormono (α-MSH), melanocortinan peptidon, kiu malpliigas konsumon de manĝaĵoj kaj estas sub la kontrolo de endogenaj opioidaj peptidoj agantaj ambaŭ antaŭ- kaj postsinaptaj riceviloj [42]. Konforme al tio, datumoj akiritaj en eksperimentaj modeloj subtenas la hipotezon, ke opioidoj, krom esti oreksigenaj per si (precipe por plaĉaj manĝaĵoj) aŭ kapablaj moduli putajn 'intrinsekajn' hedonajn propraĵojn de manĝaĵoj, ankaŭ okupiĝas pri lernitaj-asociaj apetitoj. procezoj, kiuj baziĝas sur manĝa akcepto kaj elekto [43].

Oni proponis, ke AN ekestu kiel patologia konsekvenco de primitiva opioid-mediata mekanismo por trakti antaŭviditajn mallongperspektivajn mankojn, inkluzive de mediacio de la baldaŭaj energi-ekvilibraj ĝustigoj aŭ malpezigo de negativa humoro asociita kun manĝa senigado. Ĉi tiu sugesto povas esti ligita al la ebla rolo de opioidoj en manĝ-induktita streso, sed la komplekseco kaj malkonsekvenco de la literaturo pri farmakologia interrompo de la opioida sistemo en anoreksio malfaciligas plene taksi ĉi tiun modelon. Krome, ĉe homoj, raporto pri redukto de MOR-ligado en la insula kortekso en homaj pacientoj kun bulimio estis raportita, kaj tio estis inverse korelaciita kun fastanta konduto. Ĉu tio kaŭzas ŝtatan rilatan malsuprenreguligon de la riceviloj post fastado aŭ reflektas staton de avido, ankoraŭ ne klaras. Ankaŭ neklara estas la efiko de opioidaj antagonistoj en kuracado de bulimaj pacientoj, kie testoj produktis diskordantajn rezultojn.

Kvankam la kazo por la rolo de opioidoj en AN restas neklara, la kazo por rolo en binge-manĝado, difinita kiel miskapabla nutra konduto konsistanta el manĝado de tre gustaj, tre kaloriaj manĝaĵoj, kiuj estas riĉaj en dolĉaĵoj, grasoj aŭ ambaŭ en limigita periodo. de tempo, pli konvinka. Ĉi tio estas aparte grava, ĉar tiom multe kiel 6.6% de la normala loĝantaro okupiĝas pri binge manĝanta konduto. Plue, binge manĝanta konduto ankaŭ estas ŝlosila ero de obezeco. Fakte, la obesidad vidiĝas en 65% de pacientoj kun binge manĝantaj malordoj kun pliigita progresado kun la paso de la tempo kaj daŭre binge manĝanta. Waller kaj kolegoj reliefigis la paralelojn inter kondutmanĝa konduto kaj substanco misuzo [44], kiu emfazis, ke aspektoj de binge-manĝado povus renkonti la DSMIII-diagnozajn kriteriojn por substanco-fitraktado kaj kiu diskutis la eblecon, ke opioida misfunkcio povus subesti toksomanian binge-manĝadon. Datumoj akiritaj en bestaj modeloj montris, ke la antagonisto MOR kaj KOR, nalmefeno ne nur atencis la bengalan konduton, sed ankaŭ pliigis la konsumadon de manĝaĵoj de la malpli preferita dieto. Ĉi tiuj efikoj estas verŝajne mediaciitaj per inhibado de MORs en la ventra tegmentala areo, kondukante al malinstigado de GABAergic-interneuronoj kaj poste al malpliigita dopamina liberigo en la kerno accumbens.

Studoj en bulimaj pacientoj traktitaj kun antagonistoj de opioidaj receptoroj montris redukton de la grandeco kaj ofteco de fleksado post naltreksona administrado, kaj plibonigojn en la binge-rilataj indicoj de la plej multaj pacientoj. Ĉi tio inkluzivis ambaŭ la nombron de fleksoj kaj elpurigoj tiel kiel la rilatumon de fleksado al normala manĝado [45]. Ĉi tiuj antagonistoj ankaŭ pruvis esti efikaj en reduktado de binge-daŭro ĉe bulimaj pacientoj kaj obesaj manĝantoj, kvankam iuj diskordaj rezultoj ankaŭ estis raportitaj. Kvankam la kialoj de ĉi tiuj discrepancoj restas neklaraj, oni devas rimarki, ke lastatempa studo dokumentis pliigitan oftecon de la 'gajno de funkcio' G-alelo de la A118G polimorfismo de ununura nukleotido de la MOR en pacientoj obesaj kun manĝado. Ĉi tiuj pacientoj ankaŭ raportis pli grandajn rezultojn pri mem-raporta mezuro de hedonaj manĝadoj [46]. Estontaj studoj kun fortika fenotipo kaj genotipo karakterizas por pli bone difini kaj malkovri tiujn pacientojn, kiuj profitos de kuracado kun drogoj celantaj la opioidan sistemon.

Opioidoj Kaj Manĝaĵa Konsumo En Homoj

Farmakologiaj studoj pri la rolo de opioidoj reguligantaj manĝan konduton en homoj estis limigitaj ĉefe al ĝeneralaj antagonistoj de opioidaj receptoroj kiel naloxono (intravene), naltreksono kaj nalmefeno (parole) (reviziitaj en [4,47]). Ĉiuj ĉi tiuj studoj estis farataj ĉe malalta nombro de normal-pezaj pacientoj, sed la plej multaj el ili trovis malpliiĝon de la mallongdaŭra manĝa konsumado, kvankam neniuj signifaj efikoj estis observitaj sur malsato [4]. La malpliiĝo de la konsumado de nutraĵoj estis tre konsekvenca, kun gamo de 11-29%, sugestante klaran rolon por opioidaj riceviloj en homa manĝa konduto. Tamen grava zorgado levis la fakton, ke iuj [48,49,] sed ne ĉiuj [50,] montris, ke naltreksono kaŭzis naŭzon. Pri 19% de subjektoj raportis naŭzon post la administrado de naltreksono, kompare kun 9% ricevanta placebo [49,51]. Kvankam ĉi tiuj studoj ne sukcesis korelacii inter redukto de manĝaĵa konsumado kaj naŭzo, pliaj studoj estos necesaj por klare elvoki se ĉi tiu kromefiko povus kontribui al la naltreksona-induktita subpremo en manĝaĵa konsumado. La agoj de naloxono kaj naltreksono sur nutra konduto ankaŭ estis studitaj ĉe obesaj pacientoj. Ambaŭ antagonistoj de opioidaj riceviloj povis subpremi manĝaĵon, kaj iuj el tiuj obesaj subjektoj ankaŭ raportis malpliiĝon de malsato. Tamen naŭzo ankaŭ estis observita en pluraj pacientoj post administrado de drogoj [4,52].

Kvankam la efikoj de naltreksono sur mallongatempa manĝa konsumado estas klaraj, ĝi tamen ne produktas konsekvencan pezan perdon, eĉ ĉe altaj dozoj (t.e. 300 mg / day) [53,54,55]. Tamen, kombina terapio kun naltreksono kaj bupropiono (antidepresivo kiu selektive ligas al la dopamina transportilo) ŝajnas esti tre efika kaj nuntempe estas sub fazo III. Kombinita naltreksono / bupropiono produktas sinergian kreskon en la neŭroma pafo de POMC, sinergian redukton de konsumado de manĝaĵoj en ronĝuloj kaj pli grandan pezon en ĉe obesaj homaj subjektoj [56]. Pluraj sendependaj klinikaj studoj testis ĉi tiun kombinaĵon dum la lastaj jaroj. En unu el ĉi tiuj raportoj, 419-pacientoj kun nekomplikita obesidad estis traktitaj kun placebo aŭ tri dozo da tuj-liberigita naltreksono kombinita kun 400 mg / day daŭrigita-liberigita bupropion dum ĝis 48-semajnoj. En ĉi tiu fazo II studo pri obesaj subjektoj, kombina terapio rezultigis signife pli grandan pezoperdon ol placebo, naltreksona monoterapio aŭ bupropiona monoterapio [56]. Alia lastatempa klinika studo efektivigis 56-semajnon, hazardan, placebo-kontrolitan provon, kiu ekzamenis la efikecon kaj sekurecon de naltreksono plus bupropion kiel aldonaĵo al intensa konduta modifo (BMOD). 793-obesaj partoprenantoj estis traktitaj kun placebo plus BMOD, aŭ daŭrigita-liberigita naltreksono (32 mg / day) kombinitaj kun daŭranta-liberigita bupropion (360 mg / day) plus BMOD. Post 56-semajnoj, la kombinita naltrexona / bupropiona kuracado montris pli altan redukton de korpa pezo kaj plibonigon de markiloj de kardiometabola malsano.57]. Tamen, la kuracado kun ĉi tiuj drogoj estis asociita kun pli da raportoj de naŭzo ol tiu kun placebo. Ĝis nun, la klinika raporto kun la plej granda loĝantara grandeco estis la studo Contrave Obesity Research I (COR-I), kiu taksis la efikon de naltreksona / bupropiona traktado sur korpa pezo en partoprenantoj de 1,742 superpeso kaj obeso [58]. Ĉi tiuj pacientoj estis disdonitaj en hazarda, duoble blinda, placebo-kontrolita fazo III provita ĉe 34-lokoj en Usono. Partoprenantoj estis hazarde atribuitaj en 1: 1: 1-raporto por ricevi daŭrant-liberigan naltreksonon (32 mg / day) plus daŭrant-liberigan bupropion (360 mg / day), daŭrant-liberigi naltreksonon (16 mg / day) plus daŭrant-liberigi naltreksonon (360 mg / day) plus bupropion (56 mg / day), aŭ egale kun placebo dufoje tage, donita parole dum XNUMX semajnoj. Simile al la antaŭaj studoj, pacientoj traktitaj kun la kombinaĵo de naltreksono / bupropio montris pli altan redukton de korpa pezo [58]. Tamen, tamen denove signifa procento de la traktitaj subjektoj (ĉirkaŭ 28%) raportis naŭzon, kompare kun 5% de placebo-traktitaj individuoj. Kapdoloro, estreñimiento, kapturno, vomado kaj seka buŝo estis ankaŭ pli oftaj en la naltreksono plus bupropionaj grupoj ol en la placebo-grupo [58]. Kune, ĉi tiuj datumoj indikas la bezonon por plua disvolviĝo kaj takso de la opioida sistemo kiel drog-celo por venki studajn projektojn, inkluzive: uzo de neelektitaj opioidaj antagonistoj, malsukceso de placebo-kontrolita grupo, uzo de relative malalta nombro de subjektoj. kaj / aŭ ne-inkludo de stratigitaj pacientoj kiel binge obesaj pacientoj.

Genetikaj Manipulataj Modeloj por la Metabola Studado de la Opioida Sistemo

Farmakologiaj rezultoj plifortiĝis uzante genetike manipulitajn musojn. Pli specife, la metabolaj ŝanĝoj en musoj kun deficito en MOR kaj KOR estis studitaj uzante malsamajn dietojn. La unua raporto studanta la efikojn de MOR-manko sur energia bilanco datiĝas de 2005 kaj trovis, ke MOR ne estis esenca por reguligo de energia bilanco kiam la musoj estis nutritaj de norma dieto [59]. Tamen, MOR-mankoj de musoj estis imunaj kontraŭ dieto-induktita obezeco pro la pli alta esprimo de CPT-1 en la skeleta muskolo, sugestante stimulitan grasan acidan oksigenon kompare al sovaĝaj tipoj de musoj [59]. Krom ĉi tiu utila efiko sur korpa pezo, la manko de MOR ankaŭ plibonigis glukozon-toleron post alta grasa dieto [59]. Grave, ĉiuj ĉi tiuj efikoj estis sendependaj de manĝaĵa konsumado ĉar MOR-deficitaj musoj montras neniujn ŝanĝojn en nutra konduto. Simile, sendependa grupo montris, ke musoj kun deficito de MOR, elmontritaj al alta kaloria gusto, akiris malpli da pezo kaj grasa maso kompare al sovaĝaj tipoj de musoj [60]. Plie, la manko de MOR plibonigis glukozon-toleremon kiam la musoj nutris ĉi tiun dieton. En konsento kun la antaŭa studo, ĉiuj ĉi tiuj agoj sendependiĝis de la konsumado de nutraĵoj. Tamen, ĉi tiu laboro montris, ke MOR-manka musoj laŭ norma dieto akiris pli da korpa pezo kaj adiposecon dum manĝado de pli da kokido [60]. Fine, alia raporto studis la efikon de MOR-manko sur la motivaj proprietoj de konsumado de manĝaĵoj kaj hedonan prilaboron de nutra konduto [61]. Ĉi tiuj aŭtoroj trovis, ke sub certa plifortiga horaro MOR-deficita musoj montris malpliigitan motivon manĝi ambaŭ normalan dieton kaj sukerozan buleton [61]. Tamen, musoj malhavantaj MOR montris neŝanĝitajn kognajn kapablojn, indikante ke la endogena MOR-vojo mediacias instigon por manĝi sed ne estas esenca por la hedonaj ecoj de manĝo [61].

Aliflanke, lastatempe oni pruvis, ke la genetika ablacio de KOR ĉe musoj ŝanĝas energion, glukozon kaj lipidan metabolon responde al alta grasa dieto. KOR-deficitaj musoj estis imunaj kontraŭ pezo-kresko eĉ post longedaŭra ekspozicio al alta grasa dieto, kaj tio estis kaŭzita de konservado de energiaj elspezoj kaj lokomotoraj niveloj [62]. Plue, musoj malhavantaj KOR kaj nutritajn per alta grasa dieto reduktis hepatan grasan stokadon pro redukto de triglicerida formado kaj pliigo de grasa acida β-oksido en la hepato [62]. Entute, oni povas konkludi, ke malglataj ŝanĝoj en korpa pezo forestas en ambaŭ KOR-deficitaj musoj kaj ankaŭ en kombinaj mutantaj musoj malhavantaj ĉiujn tri opioidajn receptorojn, MOR, DOR kaj KOR, kiam nutriĝis norma malalta grasa chow-dieto. Tamen, en kondiĉoj de plilongigita konsumo de dietaj grasoj, oponaj receptoroj antagonistoj povus esti utilaj por redukti la metabolan damaĝon kaŭzitan de obezeco induktita de dieto.

Krom la efikoj de KOR-manko, ankaŭ estis konsideritaj la metabolaj ŝanĝoj kaŭzitaj de la manko de dinorfino, endogena ligando de la KOR. Kontraŭe al KOR-deficita musoj, musoj kun genetika ablacio de dinorfino ne montris ajnan ŝanĝon en korpa pezo kiam nutriĝis per alta grasa dieto [63]. Tamen, serumniveloj de senpagaj grasaj acidoj malpliiĝis en musoj kun deficiente dinorfin-nutrado per dieto alt-grasa, indikante malpliigon de grasa acido en la cirkuladon aŭ pliigon de grasa acida oksido [63]. Kvankam la ŝtofoj, kie ŝanĝoj en oksida graso ne povas esti ŝanĝitaj, entute, oni povas hipotezi, ke la endogena dinorfin-KOR-vojo ludas gravan rolon en la modulado de la grasa acida metabolo. La plej koncernaj trovoj en musoj kun interrompo de dinorfino estis observitaj dum fastado. Fakte, la manko de dinorfino reduktas grasan mason kaj korpan pezon dum 24-hora rapida [63]. Ĉi tiuj efikoj ne estis kaŭzitaj de ŝanĝoj en energia elspezo aŭ lokomotora aktiveco, sed de pliigita agado de la simpatia nerva sistemo. Krome, estis trovite ke maskloj, sed ne inoj, kun deficito de dinorfino havas reduktan spira interŝanĝoproporcion, kio indikas staton kie favoras mobilizadon de lipidoj [63]. Gravas rimarki, ke ne ekzistas studoj disponeblaj en la literaturo rilate al la respondo de KOR-deficitaj musoj al fastado, sed konsiderante, ke KOR-antagonistoj reduktas la hiperfagion induktitan de la fastido ĉe ratoj [64] kaj ke KOR-mutantaj musoj ankaŭ montras ŝanĝojn en grasa metabolo, ŝajnas plaŭde hipotezi, ke musoj malhavantaj KOR eble respondos simile al dinorfinaj musoj.

Konkludaj Rimarkoj

La graveco de la endogena opioida sistemo modulanta la nutradan konduton kaj aliajn parametrojn, kiuj estas crucial por la regulado de la energia ekvilibro, estis konklude pruvita de multaj preklinikaj kaj klinikaj raportoj (resumitaj en fig. 1). Tamen ekzistas iuj gravaj mankoj en nia scio ĉirkaŭ pluraj aferoj pri opioidoj. Ekzemple, ŝajnas klare, ke la kompleta manko de MOR kaj KOR kaŭzas gravajn ŝanĝojn en energia bilanco, precipe kiam musoj nutras grasojn. Tamen, la ebla rolo de DOR-manko ne estis studita, kaj laŭ farmacologiaj datumoj, eble eblas trovi iujn gravajn metabolajn ŝanĝojn post la interrompo de DOR. Oni devas ankaŭ emfazi, ke malgraŭ la granda kvanto da datumoj kolektitaj dum la lastaj jaroj pri la implikiĝo de opioidaj riceviloj kiel ĉefaj agantoj en rekompenco de manĝaĵoj / alkoholo, estas fortaj zorgoj pri la mezuro de la rezulto de studoj kun opiado. antagonistoj povas esti interpretitaj kiel provoj por rekta rolo de opioidoj aŭ ĉu ĉi tiuj estas konsekvenco de la kromefikoj asociitaj kun administrado de ĉi tiuj drogoj. Kvankam la ekvilibro indikas ke kondutaj efikoj de opioidaj antagonistoj pruviĝis sendepende de kromefikoj, pliaj studoj kun specifa genetika ablacio de la malsamaj opioidaj riceviloj ĉe specifaj neŭronaj kroĉoj (kernoj) devas esti efektivigitaj en eksperimentaj bestoj kompare kun normaj farmakologiaj. aliroj por certigi, ke la datumoj generitaj povas esti interpretitaj ĝuste. Aparta graveco estas la situo de opioidaj riceviloj en pluraj areoj de la mezolimbia dopamina sistemo kiel la ventra tegmenta areo kaj la kerno accumbens. Estos de granda intereso generi kaj karakterizi musojn malhavantajn MOR, KOR aŭ DOR en ĉi tiuj specifaj cerbaj regionoj por kompreni pli precize la molekulajn elpensojn modulantajn la agojn de la endogena opioida sistemo sur la hedonaj ecoj de manĝaĵoj. Ankaŭ oni devas konsideri la temon de sekso ĉar oni scias, ke KOR-agonistoj ĉe viroj provokas pli da forigo de manĝaĵa konsumado ol ĉe inoj. Simile, ĉe homoj miksitaj KOR / MOR-ligandoj estis trovitaj produkti pli grandan analgesion en virinoj ol en viroj. En kontrasto, ĉe bestoj, selektemaj KOR-agonistoj estis trovitaj produkti pli grandajn antinociceptivajn efikojn en viroj ol ĉe inoj. Kolektive, la studoj montras la ekziston de markitaj diferencoj de sekso- kaj specio- en biologiaj efikoj mediaciitaj de receptoroj de opioidoj [65].

Finfine, klinikaj datumoj plifortigas la rezultojn akiritajn en laboratoriaj bestoj, kio indikas, ke la blokado de opioidaj riceviloj malpliigas konsumon de manĝaĵoj ĉe kaj malgrasaj kaj obesaj pacientoj. Pli grave, tre lastatempaj trovoj montris, ke la kombinaĵo de naltreksono kaj bupropio havas la kapablon indukti pezan perdon en obesaj pacientoj. Ĉi tiu alproksimiĝo, kiu jam estas en fazo III-proceso, levis novajn esperojn pri kuracado de obezeco. Efektive, la ĉefa problemo antaŭvidita rilatas al la kromefikoj trovitaj en procento de tiuj pacientoj, kiuj raportis naŭzon kune kun aliaj pli maloftaj malkomfortoj. Ĉi tio emfazas la bezonon de disvolviĝo de novaj komponaĵoj, ekz. Inversaj agonistoj, kapablaj atingi terapian efikecon ĉe pli malaltaj riceviloj, kio povus konduki al pli bona sekureco kaj tolerebla profilo. Kvankam necesas pliaj studoj por klarigi la gravecon de ĉi tiuj nedezirataj efikoj dum la disvolviĝo de la terapio, eble gravas analizi ĉu ĉi tiu kuracado konsilindas nur ĉe certaj obesaj pacientoj, sed ne en aliaj kun aparta klinika historio.

Dankoj

Ĉi tiu laboro estis subtenita de subvencioj de Ministerio de Edukado kaj Scienco (KD: BFU2008; RN: RYC-2008-02219 kaj SAF2009-07049; ML: RyC-2007-00211), Xunta de Galegio (CD: PGIDIT06PXIB208063PR; RN: XN / 2010), Fondo Investigaciones Sanitarias (ML: PI14), kaj la Sepa Kadra Programo de Eŭropa Komunumo (FP061700 / 7-2007) sub subvenciaj interkonsentoj n ° 2013 (KD: 'Neurofast'). CIBER de Fisiopatologio de la Obesidad kaj Nutrado estas iniciato de ISCIII, Madrido, Hispanio.

Sciigo-raporto

La aŭtoroj deklaras neniun konflikton de intereso.

Referencoj