Biol-psikiatrio 2015 Jan 15; 77 (2): 196-202. doi: 10.1016 / j.biopsych.2013.02.017. Epub 2013 Mar 27.
Caravaggio F1, Raitsin S1, Gerretsen P2, Nakajima S3, Wilson A2, Graff-Guerrero A4.
abstrakta
BACKGROUND:
Esploro pri tomografia emisión de pozitronoj montris, ke la havebleco de dopamina D2 / 3 (D2 / 3R) haveble rilatas negative kun korpa mas-indekso (IMC) en obesaj sed ne en sanaj subjektoj.. Tamen, antaŭaj studoj pri tomografia emisión de pozitronoj ne rigardis specife la ventran striatum (VS), kiu ludas gravan rolon en instigo kaj nutrado. Plue, ĉi tiuj studoj nur uzis antagonistajn radiotraktorojn. Normal-pezaj ratoj donitaj senpagan aliron al altaj grasaj dietoj pruvas kondutan sentivigon al agonistoj de D2 / 3R sed ne al antagonistoj. Sensivigado estas asociita kun pliigita afineco de D2 / 3R, kiu efikas ligante agonistojn sed ne antagonistojn.
METODOJ:
Ni ekzamenis la asocion inter IMC ene de la neobesia gamo (18.6-27.8) kaj la havebleco D2 / 3R en la VS per la uzo de la agonista radiotracerulo [(11) C] - (+) - PHNO (n = 26) kaj la antagonisto. [(11) C] -raclopride (n = 35) en sanaj homoj.
REZULTO:
En la VS, ni trovis pozitivan korelacion inter BMI kaj [(11) C] - (+) - PHNO-ligado sed neniu rilato kun [(11) C] -racloprida ligado. Sekundaraj analizoj malkaŝis neniun rilaton inter IMC kaj ligado en la dorsal-striatum kun ambaŭ radiotracer.
Konkludoj:
Ni proponas, ke ĉe neobaj individuoj, pli alta IMC povas esti asociita kun pliigita D2R-afineco en la VS. Ĉi tiu pliigita afineco povas plifortigi la stimulan elspezadon de manĝotabuloj kaj kontraŭstari la efikojn de satira limo, tiel pliigante la nutradon.
Kopirajto © 2015 Socio de Biologia Psikiatrio. Eldonita de Elsevier Inc. Ĉiuj rajtoj rezervitaj.
Ŝlosilvortoj:
Indekso de korpa maso; Dopamina D (2) ricevilo; Manĝaĵa toksomanio; Obezeco; DORLOTBESTO; Ventra striato
g.
La obezeco estas unu el la ĉefaj kaŭzoj de preventa morto, atingante pandemiajn nivelojn en Usono kaj tuŝante 35.7% de plenkreskuloj kaj 17% de junuloj (1). Kreskanta perspektivo konceptas manĝadon kiel manĝaĵa toksomanio. Evidenteco sugestas, ke stria dopamino, implikita en rekompenco, instigo kaj manĝaĵkonsumo, estas ŝanĝita en obesidad (2). Addic-simila dopaminergia misfunkcio, specife reduktita striatala dopamino D2/3 ricevilo (D2/3R) havebleco, estis observita en rataj modeloj de obesidad (3,4) kaj ĉe obesaj homoj in vivo (5-8).
Studo pri tomografia emisio de pozitronoj (PET) kun la uzo de la antagonisma radiotracerulo [11C] -raclopride trovis, ke malsupra striatalo D2/3R-havebleco antaŭvidis pli altan korpan masan indicon (IMC) en severaj obesaj homoj, sed ne en neobajaj subjektoj (5). Tlia kontraŭas al trovoj en neobesaj ratoj donitaj senpagan aliron al regula kokido, en kiu malaltiĝas [11C] -racloprida ligado en la ventrala striatumo (VS) antaŭdiris ambaŭ pli grandan korpan pezon kaj preferon por kokaino (9).
La VS, inkluzive de la kerno accumbens, ludas integran rolon en prilaborado de rekompencoj kaj motivanta konduton serĉi rekompencojn kiel aĉaj manĝaĵoj (2). Tiel, ŝanĝoj en D2/3R-havebleco en la VS eble ŝanĝos la rekompencajn propraĵojn kaj konsumon de manĝaĵoj, influante korpan pezon. Maldekstra aktivigo de VS en respondo al manĝaĵaj antaŭvidoj pezas kreskon en sanaj inoj (10) kaj korelacias kun dopamina liberigo en respondo al rekompencaj malhelpoj (11). Ĉi tiuj studoj sugestas, ke VS-aktivigo kaj D2/3R-havebleco eble montras ŝanĝojn ligitajn al normala IMC.
Antaŭaj PET-studoj pri IMC ne specife ekzamenis D2/3R havebleco en la VS; anstataŭe, regionaj interesoj (ROI) analizas la tutan striatumon (5), la caudato kaj putamen (6,7), aŭ voxel-bazita aproboh (7) estis uzataj. Plue, antaŭaj PET-studoj nur uzis la D2/3R-antagonisma radiopraktikanto [11C] -raclopride. Normalaj pezaj ratoj donitaj senpagan aliron al altaj grasaj dietoj pruvas kondutan sentivigon al rekta kaj nerekta D2/3R agonistoj sed ne antagonistoj (12). Ĉi tiu sentivigo ankaŭ estas observata en ronĝaj modeloj de toksomanio (13) kaj estas asociita kun pliigita D2R afinitay (14-16).
Ĉi tio sugestas, ke same kiel kokaino kaj amfetamino, ekspozicio al manĝeblaj grasoj povas pliigi la afinecon al dopamino ĉe D2Rs. Oni observis in vitro, ke agonistaj radiotraktoroj estas pli sentemaj al ŝanĝoj en D2R afineco ol estas antagonismaj radio-spuristoj. Pliigita D2R-afineco, indeksita per pliigita agonista radiotracer-ligado, estis trovita ko-okazi sen ŝanĝo kaj eĉ malpliiĝis en tuta D2R-ligaj retejoj donitaj amfetamin-sensibilizado (14). Sekve, diferencoj en IMC ene de la normala gamo povas esti rilataj al diferencoj en VS-ligado de dopaminaj agonistoj sed ne antagonistoj.
Ĉi tiu studo esploris la rilaton inter sana BMI kaj D2/3R havebleco en la VS en homoj, kun la uzo de kaj la agonista radiotracer [11C] - (+) - PHNO kaj la antagonisto [11C] -raclopride. Kompreni la dopaminergajn korelaciojn de normala BMI helpos eligi la deficitojn viditajn en obezeco kaj eble informos pri aktualaj modeloj de manĝa toksomanio same kiel pri la evoluo de novaj strategioj de prevento kaj kuracado.
Metodoj kaj Materialoj
temoj
Ĉiuj partoprenantoj estis dekstramanaj kaj liberaj de iu ajn grava medicina aŭ psikiatria malordo, kiel determinis klinika intervjuo, la Mini-Internacia Neŭropsikia Intervjuo, bazaj laboratoriaj testoj kaj elektrokardiografio. Kvankam obezeco ne estis ekskluda kriterio, konsiderante nian ekskludon de gravaj kuracaj kondiĉoj (kiel diabeto aŭ kora malsano), ni provis nur homojn ene de normala BMI-rango (<30). Partoprenantoj devis havi negativan uretan ekranon por drogoj de misuzo kaj / aŭ gravedeco ĉe inkludo kaj antaŭ ĉiu PET-skanado. Partoprenantoj ankaŭ petis abstini sin de alkoholo aŭ kafeino 3 tagojn antaŭ ol la PET-skanadoj. Nur datumoj kolektitaj de nefumantoj estis analizitaj por ĉi tiu studo. La specimeno analizita por la nuna studo estis kolektita de nia laboratorio el diversaj PET-studoj aprobitaj de la Esplora Etika Estraro de la Centro por Dependecoj kaj Mensa Sano, Toronto. Ĉiuj partoprenantoj donis skriban kleran konsenton.
TEŜO-Bildigo
La radiosintezo de [11C] - (+) - PHNO kaj [11C] -raclopride kaj la akiro de PET-bildoj estis detale priskribitaj aliloke (17-19). Mallonge, bildoj estis akiritaj per alta rezolucio, kap-dediĉita PET-fotila sistemo (CPS-HRRT; Siemens Molecular Imaging, Munkeno, Germanio), kiu mezuras radioaktivecon en cerbaj tranĉaĵoj de 207 kun dikeco de 1.2 mm ĉiu. La en-ebena rezolucio estis ~ 2.8 mm plenplena je duono de maksimumo. Transdona skanado estis akirita per la uzo de ĉ 137C (T.)1/2 = 30.2 jaroj, energio = 662 KeV) unufona punkta fonto por doni atenuan korektadon, kaj la elsendaj datumoj estis akiritaj en listreĝimo. La krudaj datumoj estis rekonstruitaj per filtrita malantaŭa projekcio. La meznivela dozo de radioaktiveco de [11C] - (+) - PHNO (n = 26) estis 8.96 (± 1.68) mCi, kun specifa aktiveco de 1009.44 (± 289.35) mCi / μmoL. La meznivela dozo de radioaktiveco de [11C] -raclopride (n = 35) estis 9.22 (± 2.49) mCi, kun specifa aktiveco de 1133.39 (± 433) mCi / μmoL. [11C] - (+) - PHNO-skanadaj datumoj estis akiritaj por 90 min post injekto. Post kiam la skanado estis kompleta, la datumoj estis re-difinitaj en 30-kadroj (1-15 de 1-min daŭro kaj 16-30 de 5-min daŭro). [11C] -raclopridaj datumoj estis akiritaj por 60-min kaj redefinitaj en 28-kadroj (1-5 de 1-min daŭro, 6-25 de 2-min daŭro) kaj 26-28 de 5-min daŭro).
Bilda Analizo
La ROI-bazita analizo por [11C] - (+) - PHNO kaj [11C] -raclopride estis detale priskribita aliloke (20). Mallonge, tempo-aktivecaj kurboj (TACoj) de ROI estis akiritaj de la dinamikaj PET-bildoj en denaska spaco kun referenco al la kerngermana magneta resona bildo de ĉiu subjekto. La coregistrado de MRI al ĉiu spaco de subjekto estis farita per la uzo de la normaligita reciproka informa algoritmo (21) kiel efektivigite en SPM2 (SPM2, The Wellcome Department of Cognitive Neurology, Londono; http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm). La TACoj estis analizitaj per la Simpligita Referenca Tissuta Metodo (SRTM) (22), kun la cerebelo uzata kiel la referenca regiono, por derivi kvantan takson de ligado: liganta potencialo neŝanĝebla (BPND). La baza funkcia efektivigo de la SRTM (23) estis aplikita al la dinamikaj PET-bildoj por generi parametrian senvoĉan BPND mapas per PMOD (v2.7; PMOD Technologies, Zuriko, Svislando). Ĉi tiuj bildoj estis normale spacigitaj al cerba spaco de Montreal Neurological Institute (MNI) per plej proksima najbaro interpolacio kun voxel-grandeco fiksita en 2 × 2 × 2 mm3 per SPM2. Regiona BPND taksoj tiam estis derivitaj de ROIoj difinitaj en MNI-spaco. La ventra striatum kaj dorsal striatum (dorsal caudate, pli poste caudate; dorsal putamen, poste "putamen") estis difinitaj laŭ Mawlawi et al. (24). La difino estis farita super la MRI-tranĉaĵoj orientitaj en la korona ebeno. La VS (malsupere), caudate, kaj putamen (supere) estis difinitaj per linio kuniganta la intersekcon inter la ekstera rando de la putamen kun vertikala linio iranta tra la plej supera kaj flanka punkto de la interna kapsulo kaj la centro de la porcio. de la antaŭa komisaro (AK). Ĉi tiu linio etendiĝis al la interna rando de la kavo. La aliaj limoj de la VS estis vide determinitaj per ĝia densa griza signalo kaj estis facile distingeblaj de la apudaj strukturoj. La VS estis samplita de la antaŭa limo de la striato ĝis la nivelo de la korona ebeno AC. La kaŭdato ankaŭ estis specimenita de ĝia antaŭa limo ĝis la AK-korona ebeno. Tiel, por la VS, la specimenigita regiono inkluzivis la ventran kaj rostralan parton de la striato, en referenco al AC kiu havas la cerbon horizontala al la linio AC-PC. Por la kaŭdato, la provaĵo inkluzivis la dorsan parton de la kapo de la kaŭdato kaj la antaŭan trionon de la korpo de la kaŭdato. La putamen estis samplita de ĝiaj antaŭaj ĝis postaj limoj en tranĉaĵoj postaj al la AK-ebeno. Por [11C] -raclopride skanas, BPND en la substantia nigra ROI ne estis akirebla ĉar ligado en ĉi tiu regiono estas ene de bruaj niveloj (20).
Statistika Analizo
Statistikaj analizoj estis faritaj per la uzo de SPSS (v.12.0; SPSS, Ĉikago, Ilinojso) kaj GraphPad (v.5.0; GraphPad Programaro, La Jolla Kalifornio). Pearson produkto-momento-korelaciaj koeficientoj estis kalkulitaj por ekzameni la rilaton inter IMC kaj BPND en la ROI. Kutimeco de variabloj estis determinita per la testo D'Agostino-Pearson. Studento t testo kaj la ekzakta testo de Fisher estis uzataj kie konvene. La signifa nivelo por ĉiuj testoj estis fiksita ĉe p <.05 (duvostaj).
rezultoj
Datumoj de sanaj volontuloj de 46 estis analizitaj, el kiuj kelkaj estis raportitaj antaŭe (20,25,26). Dudek ses temoj estis skanitaj kun [11C] - (+) - PHNO kaj 35-subjektoj estis skanitaj kun [11C] -raclopride. Subgrupo de ĉi tiuj temoj (n = 15) estis skanitaj per ambaŭ radiotraceroj en kontraŭbalancita ordo, almenaŭ 3-horojn dise. IMC estis kalkulita kiel kg / m2 (tablo 1). Ne estis diferenco en la horo en kiu la [11C] - (+) - PHNO kaj [11C] -raclopridaj skanadoj estis akiritaj, nek por la plenaj specimenoj (t59 =. 16, p = .87) nek por la sub-ekzemplo skanita per ambaŭ spuroj (t28 =. 97, p = .34). Ene de la plena specimeno de personoj skanitaj kun [11C] - (+) - PHNO, IMC ne rilatis al aĝo (r =. 27, p = .18) nek malsamis laŭ sekso (t24 =. 42, p = .66). Ene de la plena specimeno de personoj skanitaj kun [11C] -raclopride, IMC ne rilatis al aĝo (r =. 21, p = .23) nek malsamis laŭ sekso (t33 =. 21, p =. 84).
La BPND de [11C] - (+) - PHNO en la VS estis signife korelaciita kun IMC (r =. 51, p = .008) en la plena specimeno (n = 26) (figuro 1). Ĉi tio respondis al granda efika grandeco (27), kun dividita varianco de 26% (r2 = .26). Nek aĝo (r =. 14, p = .50) nek sekso (r =. 02, p = .92) rilatis al BPND en la VS. Konsiderataj eblaj hemisferaj diferencoj (10,11), ni testis pri hemisfera efiko. Dum IMC estis korelaciita kun BPND maldekstre (r = 40, p = .04) kaj dekstre (r =. 58, p = .002) hemisferoj, dependaj-korelacioj t testo rivelis ke la korelacio estis pli forta en la dekstra hemisferot23 = -2.01, p <.05) (figuro 2). Malĉefaj analizoj malkaŝis, ke IMC ne korelaciis kun BPND en la kaŭdatar =. 21, p = .31), putamen (r =. 30, p = .14), globus pallidus (r = −.06, p = .79), aŭ substantia nigra (r =. 31, p = .13). Kvankam la VS estis nia a priori ROI, estas notinde, ke la rilato inter IMC kaj BPND en la VS postvivita korekto por multnombraj komparoj. Estas kvin ROI entute: la ventra striatum, caudate, putamen, globus pallidus kaj substantia nigra. Tiel, la Bonferroni-korektita signifa sojlo por la [11C] - (+) - PHNO-BMI-korelacioj estus p = .01 (.05 / 5 = .01). Kontrolado de aĝo aŭ sekso ne signife ŝanĝis niajn rezultojn per [11C] - (+) - PHNO (datumoj ne montritaj).
Kun [11C] - (+) - PHNO, kromefikoj kiel naŭzo estis observitaj kun injektita maso> 3 μg (28). Kvankam ĉiuj niaj temoj estis skanitaj per injektita maso <3 μg (2.26 ± .36), ni volis ekskludi la eblon, ke niaj trovoj estis kaŭzitaj de spura dozo. Ne estis rilato inter la injektita maso (μg) kaj BPND en la VS (r =. 14, p = .51; dekstra hemisfero: r =. 12, p = .58; maldekstra hemisfero: r =. 15, p = .48) aŭ kun BMI (r =. 01, p = .96). Nek la specifa aktiveco (mCi / μmol) nek kvanto injektita (mCi) de [11C] - (+) - PHNO rilatis al BPND en la VS (r = −.11, p = .58 kaj r = −.14, p = .50 respektive) aŭ BMI (r = −.06, p = .77 kaj r = −.13, p = .53 respektive). Tiel, la observita asocio inter [11C] - (+) - PHNO BPND kaj IMC ne estas kaŭzita de konfuza efiko de trazaj dozo aŭ maso.
La BPND de [11C] -raclopride en la VS ne korelaciis kun IMC (r = −.09, p = .61) en la plena specimeno (n = 35) (figuro 3). Estis neniu korelacio en ambaŭ hemisferoj (maldekstre: r = −.22, p = .28; ĝuste: r =. 28, p = .87). Nek aĝo (r = −.23, p = .19) nek sekso (r = −.14, p = .44) rilatis al BPND en la VS. Malĉefaj analizoj malkaŝis neniun korelacion kun IMC en la caudato (r = −.04, p = .82), putamen (p = −.06, p = .75), aŭ globus pallidus (r = −.06, p = .75). Kontrolado de aĝo aŭ sekso ne signife ŝanĝis niajn rezultojn per [11C] -raclopride (datumoj ne montritaj).
Konsiderante la diverĝan rilaton inter IMC kaj BPND en la VS kun la du radiotraceroj, ni analizis subsemplon de partoprenantoj (n = 15) kiuj estis skanitaj per ambaŭ. Ĉi tio estis farita por eksplicite kontroli por individuaj diferencoj, kiuj povas ekzisti inter la plenaj specimenoj. Denove, ni observis pozitivan korelacion inter IMC kaj BPND en la VS kun [11C] - (+) - PHNO (r =. 55, p = .03) sed neniu korelacio kun [11C] -raclopride (r = −.16, p = .56). Dependa-korelacioj t testo rivelis ke la korelacio inter IMC kaj [11C] - (+) - PHNO BPND estis signife pli forta ol la korelacio inter IMC kaj [11C] -raclopride BPND (t12 = 2.95, p <.05). Ĉi tio subtenis niajn rezultojn per la plenaj specimenoj (figuro 4).
diskuto
En la nuna studo pri PET, ni esploris kiel variado en normala IMC rilatas al D2/3R-havebleco en la VS en homoj, per uzo de kaj agonisma kaj antagonisma radiotracerulo, [11C] - (+) - PHNO kaj [11C] -raclopride respektive. Apogante antaŭajn trovojn (5,6), IMC ene de la normala gamo ne korelaciis kun [11C] -racloprida ligado en la VS. Tamen normala IMC estis pozitive korelaciita kun [11C] - (+) - PHNO-ligado en la VS. Ĉi tiuj diferencaj rezultoj estis konfirmitaj en subsample de subjektoj skanitaj per ambaŭ radiotraceroj, forĵetante la influon de partoprenantaj diferencoj.
Diferencoj en radioliganda ligado en vivo estas kutime klarigitaj per ŝanĝoj en almenaŭ unu el tri parametroj: nombro de disponeblaj riceviloj (Bmax), endogenaj dopaminaj niveloj (liganta konkurenco), aŭ receptoro-afineco por la ligando (Kd). Kun la uzo de la D3R antagonisto GSK598809, oni taksis ke ~ 74% de la [11C] - (+) - PHNO-signalo en la homa VS atribuas al ligado ĉe D2R, dum ~ 26% estas atribuita al D3R (29). Simile, oni taksis en nehomaj primatoj, ke ~ 19% de la [11C] -racloprida signalo en la VS povas esti okupita de la D3R-preferinda antagonisto BP897 (30). Se niaj rezultoj estis kaŭzitaj de ŝanĝoj en D2R-esprimo, estus neverŝajne ke [11C] - (+) - PHNO detektus la ŝanĝon sed [11C] -raclopride ne, precipe ĉar [11C] -raclopride etikedas pli grandan nombron da D2Rs in vitro (31). Ankaŭ estas malverŝajne, ke niaj rezultoj kun [11C] - (+) - PHNO reprezentas ŝanĝitan esprimon de D3Rs ĉar la kontribuo de D3Rs al la VS-signalo por ambaŭ radiotraceroj estas malgranda, kvankam ĉi tiu ebleco ne povas esti ekskludita tute. Krome, ni observis neniun rilaton inter IMC kaj BPND en tiuj ROI en kiuj la plimulto de la [11C] - (+) - PHNO-signalo estas atribuebla al D3R-ligado: la sub-stantia nigra (100%) kaj globus pallidus (65%) (29). Kvankam D3Proponis ke R-funkcio influu susceptibilidad al obesidad en ronĝuloj (30), evidenteco miksis (32). Konforme al niaj trovoj, lastatempaj evidentecoj en obezaj kaj obesaj homoj sugestas, ke D3Rs ne mediacias cerbajn respondojn al manĝaĵoj (33).
Alia ebleco estas, ke niaj trovoj kun [11C] - (+) - PHNO povus esti klarigita per malpliiĝoj de endogena dopamina nivelo kun pli alta IMC. Ambaŭ [11C] - (+) - PHNO kaj [11C] -raclopride estas sentema al ŝanĝoj en endogenaj dopaminaj niveloj (34,35). Kun la uzo de amfetamina defio en sanaj subjektoj, oni taksis ke [11C] - (+) - PHNO estas 1.65-fojoj pli sentema al ŝanĝoj en endogena dopamino en la VS kompare kun [11C] -raclopride (36). Konsiderante ĉi tiun diferencon en sentiveco, se niaj trovoj kun [11C] - (+) - PHNO estis antaŭenpuŝita nur de malpliiĝoj de endamina dopamina, ni atendus la korelacion-koeficiento inter IMC kaj [11C] -raclopride BPND en la VS esti .30. La observita korelacia koeficiento estis –.089. Plue, la procenta kresko de la mezumo [11C] - (+) - PHNO BPND de la plej malpezaj ĝis plej pezaj homoj en nia specimeno (tiuj en la unua kaj kvara quartiles respektive) estis 17.87%. Se ĉi tiu ŝanĝo ŝuldiĝis nur al endogena dopamino, ni povus atendi 10.83%-kreskon de [11C] -raclopride BPND de la unua ĝis la kvara kvartilo. Anstataŭe ni observis procentŝanĝon de −9.38%. Ni do proponas, ke se la rilato inter IMC kaj [11C] - (+) - PHNO BPND estis pelita nur de ŝanĝoj en endogena dopamino, estintus almenaŭ tendenco por pozitiva korelacio kun [11C] -raclopride. Konsiderante, ke D3R havas> 20-oblan pli altan afinecon por dopamino ol D2Rs in vitro (15,16), ajnaj reduktoj de endogena dopamina nivelo influus [11C] - (+) - PHNO BPND ĉe D2Rs antaŭ D3Rs (36). Tial estas malverŝajne, ke la efiko observita kun [11C] - (+) - PHNO estas kaŭzita de diferenco en ĝia kapablo detekti ŝanĝojn de endamina dopamina ĉe D3Rs kontraŭ D2Rs kompare kun [11C] -raclopride.
Ni imagas, ke niaj trovoj probable estas klarigitaj per ŝanĝoj en D2R afineco por [11C] - (+) - PHNO en la VS. Oni pruvis in vitro, ke agonismaj kaj antagonismaj radioligiloj etikedas malsamajn loĝantarojn de D2Rs. Specife, D2R agonistoj sed ne antagonistoj estas sentemaj al ŝanĝoj en la nombro de aktivaj aŭ "altaj afinecoj" de la ricevilo (t.e., tiuj kunligitaj al intra-cellulaj G-proteinoj) (14). Kvankam ĉi tiu fenomeno restas testi in vivo, la pozitiva asocio inter [11C] - (+) - PHNO-ligado kaj BMI ene de la neobena gamo povas esti pro pliigita afineco por dopamino ĉe D2Rs en la VS kun pli granda IMC. Ĉi tio pliigis D2R-afineco povas rilati al pliigita instigo al konsumo de gustoj (37,38). Ĉi tio estas subtenata de freŝa studo pri ronĝuloj, kiu trovis, ke la kvanto da sukerkena konsumado dum la malhela fazo estas pozitive korelaciita kun D.2R-sentiveco en la kerno akcenta, tia ke la D2R de ronĝuloj, kiuj konsumas pli da sukerozo, havas pli grandan sentivecon al kaj aktiviĝo per dopamino (39).
Ene de la normala gamo, pli alta IMC eble estos pelita de pliigo de la motivaj ecoj de manĝaĵoj. Manĝotabuloj liberigas dopaminon en la VS de ronĝuloj (40) Kaj povas provoki nutradon en ratoj satigitaj (41) kaj homoj (42). Plue, VS-aktivigo en respondo al manĝaĵaj antaŭvidoj estas antaŭdiro de pezo-kresko ĉe sanaj inoj (10) kaj estas pozitive korelaciita kun dopamina liberigo dum antaŭĝojo de rekompencoj (11). Minuligita D2R-afineco en la VS eble potencigas la instigajn efikojn de manĝaĵoj, tiel pliigante la nombron da manĝoj. Aliflanke, leptino kaj insulino, hormonoj, kiuj signalas abundan energion, reduktas dopaminan signaladon en la kerno kaj malhelpas nutradon (43). Thus, pliigis D2R-afineco povas kontraŭagi agon de saĝeco signalita per malpliigitaj niveloj de dopamino, tiel potencante "ne scii kiam ĉesi" manĝi.
Niaj trovoj lige kun antaŭaj esploroj sugestas disocian rilaton inter D2R-funkcio kaj IMC en obesidad kontraŭ sano. Pli alta pezo en la normala gamo povas esti pelita de pliigoj en D2R afineco (stimula sensivigo), dum pli alta pezo en obezeco povas esti pelita de malpliigo de D2Esprimo (rekompenco-manko). Obezeco rilatas al redukto de tuta D2R-esprimo3,5), spegulante la reduktitan D2R-esprimo vidita en drogmanio (44). Ĉi tio sugestas, ke dum nutrado de konduto povas ekzisti kontinuumo, la stato de obezeco, same kiel drogmanio, eble kategorie distingiĝos. Ĉi tio estas subtenata de la fakto, ke malpli [11C] -raclopride-ligado en la striatumo estas korelaciita kun pli granda IMC en obesaj individuoj sed ne en sanaj kontrolaj subjektoj (5). Konstante, obesaj homoj pli emas porti la Taq1 A1-alelo de la D2Geno R (45), kiu estas asociita kun reduktita D2R-esprimo kaj11C] -racloprida ligado (46). Ĉi tio plue subtenas tiun reduktitan [11C] -racloprida ligado en obezeco reflektas reduktitan D2Esprimo R, kondukanta al "rekompenco-manko-sindromo", per kiu obesaj homoj suferas por kompensi hipoaktivigon de rekompencaj cirkvitoj (5). Estonta esplorado bezonas por ekzameni la rolon de D2R afineco en obesidad.
Ĉar ĉi tio estis retrospektiva studo, ni ne havis rektan mezuron pri rekompenca sentemo en niaj subjektoj. Nia interpreto tamen konformas al lastatempaj trovoj de nelinia rilato inter sentemo al rekompenco (SR) kaj IMC (31), kiu estis replikita en infanoj (33). Ĉi tiuj studoj pruvas, ke ene de la neobesia BMI-rango, ekzistas pozitiva asocio inter mem-raportita SR kaj IMC, tiel ke pli alta IMC estas asociita kun pliigita SR. Tiel, ene de la normala gamo, pli alta IMC povas esti asociita kun pliigita apetita veturado por rekompencoj kiel manĝo. Ni proponas, ke pliigis D2R-afineco eble estas kontribuanta neurobiologia mekanismo. Ĉi tiuj studoj ankaŭ observas, ke ene de la obesa gamo ekzistas negativa rilato inter IMC kaj SR, tiel ke pli alta IMC estis asociita kun reduktita SR. Ĉi tio kongruas kun obezeco asociita kun rekompenca manko, kiu kondukas al kompensa manĝado, kun malpliigita D2Esprimo R estas kontribuanta neŭrobiologia faktoro.
Nia grupo kune kun aliaj ne trovis normalan pezon rilate al D2R-funkcio en la dorsal-striato. Nenormala funkciado de la dorsa striatumo povas rilati specife al la obezeco kaj / aŭ manĝa toksomanio. Reduktita D2R-esprimo vidiĝas en la dorsa striatumo de obesaj homoj (6) Kaj en bestaj modeloj de obesidad (3). Junuloj kun risko de obezeco montras pli grandan aktivadon en la ĝusta kaŭdato ricevante plaĉan manĝon kaj monan rekompencon (47). Simile, obesaj homoj montras pliigitan glukozan metabolon kaj aktivadon en respondo al manĝaĵoj en la dekstra caudato dum euglicemema hiperinsulinemio (induktita satiro) (48). Interese, ke ni trovis, ke la rilato inter normala BMI kaj [11C] - (+) - PHNO-ligado estis plej forta en la dekstra VS. Estonta esplorado devus klarigi la rolon de la dorsala kaj ventra striatum kaj ĉiu hemisfero en IMC.
Estas multaj limoj al la nuna studo. Unue, ĉi tiu studo estis retrospektiva. Due, ni ne rekte mezuris manĝajn kondutojn aŭ adipojn en partoprenantoj. Trie, kvankam la plimulto de la [11C] - (+) - PHNO-signalo en la VS estas kaŭzita de D2R ligante, ni ne povis elteni la kontribuon de D3Rs; tiel, ŝanĝoj en D3R-esprimo ne povas esti plene forĵetita. Fine ni ne ekzamenis endogenajn dopaminajn nivelojn; tiel, ĝia kontribuo ne povas esti plene forĵetita. Ĉi tiu studo starigas la bazon por esplori la rolon de D2R agonismaj ligaj retejoj en etiologio, kuracado kaj antaŭzorgo de obeseco.
Dankojn
La aŭtoroj dankas la dungitaron de la PET-Centro ĉe la Centro por toksomanio kaj mensa sano, inkluzive de Alvina Ng kaj Laura Nguyen, pro teknika helpo en kolekto de datumoj. Ili ankaŭ dankas Wanna Mar, Carol Borlido, kaj Kathryn Kalahani-Bargis pro helpo en partoprenanta varbado.
Ĉi tiu studo estis parte financita de Kanadaj Institutoj de Sana Esploro (MOP-114989) kaj Usona Nacia Instituto pri Sano (RO1MH084886-01A2).
Piednotoj
D-ro Nakajima raportas, ke li ricevis subvenciojn de Japana Societo por Akcelado de Esplora Fonduso de Scienco kaj Inokashira Hospitalo kaj honorariojn de preleganto de GlaxoSmith Kline, Janssen Pharmaceutical, Pfizer, kaj Yoshitomiyakuhin dum la pasintaj 3 jaroj. D-ro Graff-Guerrerro nuntempe ricevas esploran subtenon de la jenaj eksteraj financaj agentejoj: Kanadaj Institutoj de Sanesploro, la Usona Nacia Instituto pri Sano, kaj la Meksika Instituto de Scienco kaj Teknologio por la Ĉefurbo de la Kunfido en la Federala Distrikto (ICyTDF). Li ankaŭ ricevis kompenson pri profesiaj servoj de Abbott Laboratories, Gedeon-Richter Plc, kaj Lundbeck; subvencio de Janssen; kaj parolanta kompenso de Eli Lilly. Sinjoro Caravaggio, s-ino Raitsin, d-ro Gerretsen kaj d-ro Wilson raportis neniujn biomedikajn financajn interesojn aŭ eblajn konfliktojn.
Referencoj
;
