Kronika ekspozicio al vetkondiĉa horaro de rekompenco antaŭdiskivaj stimuloj povas antaŭenigi sentivecon al anfetamino en ratoj (2014)

Front Behav Neurosci. 2014 Feb 11; 8: 36. doi: 10.3389 / fnbeh.2014.00036. eCollection 2014.

Zack M1, Featherstone RE2, Mathewson S3, Fletcher PJ3.

abstrakta

La toksomanio estas konsiderata kiel cerba malsano kaŭzita de kronika ekspozicio al medikamentoj. Sentivigado de cerba dopamino (DA) sistemoj parte mezuras ĉi tiun efikon. Patologia vetludo (PG) estas konsiderata kiel konduta dependeco. Sekve, PG povas esti kaŭzita de kronika ekspono al hazardludo. Identigi hazardludan sentivigadon de DA-sistemoj subtenus ĉi tiun eblon. Vetludaj rekompencoj elvokas DA. Unu epizodo de fendmaŝinludo ludas la DA-respondon de rekompenco al apero de signoj (turniĝantaj bobenoj) por rekompenco, laŭ samtempaj lernaj principoj. Tiel, kondiĉitaj stimuloj (CS) ludas ŝlosilan rolon en DA-respondoj al vetludado. En primatoj, DA-respondo al CS estas plej forta kiam rekompenskvalito estas 50%. Sub ĉi tiu horaro la CS provokas atendon de rekompenco sed ne provizas informojn pri ĉu ĝi okazos dum donita provo. Dum vetludado, horaro de 50% devas estigi maksimuman liberigon de DA. Ĉi tio kongruas kun rekompenco-frekvenco (46%) al komerca fendofinaĵo. DA-liberigo povas kontribui al sentivigado, precipe por anfetamino. Kronika ekspono al CS kiu antaŭdiras rekompencon 50% de la tempo povus imiti ĉi tiun efikon. Ni provis ĉi tiun hipotezon en tri studoj kun ratoj. Bestoj ricevis ekspoziciojn 15 × 45-min al CS, kiu antaŭdiris rekompencon kun probablo de 0, 25, 50, 75 aŭ 100%. La CS estis malpeza; la rekompenco estis solvo de 10% sakarozo. Post trejnado, ratoj ricevis sentivigan reĝimon de kvin apartaj dozoj (1 mg / kg) de d-amfetamino. Finfine ili ricevis 0.5 aŭ 1 mg / kg amfetaminan defion antaŭ antaŭjuĝa lokomotora testo 90-min. En ĉiuj tri studoj la 50% grupo montris pli grandan aktivecon ol la aliaj grupoj en respondo al ambaŭ defias dozo. Efikaj grandecoj estis modestaj sed koheraj, kiel reflektitaj de signifa grupo × rango-asocio (ϕ = 0.986, p = 0.025). Kronika eksponiĝo al hazardludo-simila horaro de rekomendaj antaŭdiraj stimuloj povas antaŭenigi sentemon al anfetamino tre simila al ekspozicio al anfetamino mem.

Ŝlosilvortoj: patologia vetludado, sentivigo, anfetamino, dopamino, necerteco

Enkonduko

La toksomanio estis karakterizita kiel cerba malsano kaŭzita de kronika ekspozicio al medikamentoj de misuzo (Leshner, 1997). Oni supozas, ke neuroplasticeco medias la efikojn de tia ekspozicio (Nestler, 2001). Sentivigado de cerba dopamino (DA) sistemoj estas formo de neuroplasticeco implikita en hiperreactiveco al kondiĉitaj stimuloj (CS) por medikamentoj, kaj compulsiva drogoserĉo (Robinson kaj Berridge, 2001). Sentivigado estis funkcie difinita per pliigo de DA-liberigo kiel respondo al CS por rekompenco kaj per pliigita lokomotora respondo al farmacologia DA-defio (Robinson kaj Berridge, 1993; Pierce kaj Kalivas, 1997; Vanderschuren kaj Kalivas, 2000). Kvankam sentivigado estas nur unu el multaj cerbaj ŝanĝoj ligitaj kun dependeco (cf. Robbins kaj Everitt, 1999; Koob kaj Le Moal, 2008), ŝanĝoj en presinapta dopamina liberigo estis sugestitaj por reprezenti oftajn neuroadaptadojn implikitajn en dependeco-bazita drog-serĉado (ekz., recidivo), en tiuj drogoj kiuj induktas lokomotivan sentivigadon al opiuloj (ekz., morfino) aŭ stimula defio (ekz., amfetamino) , ankaŭ kaŭzas la reenpostenigon de respondoj estingitaj de la agento por mem-administrado de heroino aŭ kokaino - animalan modelon de recidivo (Vanderschuren et al, 1999). Indico ke stimula sentivigo (pliigita valoro de medikamenta rekompenco) estas pli elstara post komenca ekspozicio al dependaj medikamentoj plu sugestas, ke ankaŭ sentemo povas esti implikita en la fruaj stadioj de dependeco (Vanderschuren kaj Pierce, 2010).

La patologia hazardludo (PG) estis priskribita kiel kondutka dependeco kaj lastatempe reklasigita al la sama kategorio kiel dependaj malordoj en la 5a eldono de la Diagnozo kaj Statistika Manlibro de Mensaj Malordoj (Frascella et al., 2010; APA, 2013). Ĉi tio implicas, ke PG povas esti kaŭzita de kronika ekspozicio al simila vetludado, ke komunaj mekanismoj povas mediacii la efikojn de hazardludo kaj drogo-malkovro (Zack kaj Poulos, 2009; Leeman kaj Potenza, 2012); kaj ke sentivigado de cerbaj DA-vojoj povas esti grava elemento de ĉi tiu procezo.

Klinika pruvo nerekte subtenas ĉi tiun eblon: Uzado de positrona tomografia tomografio (PET) Boileau kaj kolegoj trovis, ke masklaj PG-subjektoj montras signife pli grandan eliĝon de striatala DA kiel reago al anfetamino (0.4 mg / kg) ol sanaj viraj kontroloj (Boileau et al., 2013). Entute grupaj diferencoj estis signifaj en la asocieca kaj somatosenzia striato. En la limbia striato, kiu inkluzivas la kernon accumbens, la grupoj ne diferencis. Tamen, en PG-subjektoj, DA-liberigo en la limbia striato korelaciis rekte kun la severeco de PG-simptomoj. Ĉi tiuj rezultoj kongruas kun sentivigado de cerbaj DA-vojoj en PG, sed ankaŭ sugestas iujn gravajn diferencojn kun dependaj individuoj de homaj substancoj kaj kun la klasika besto-modelo de anfetamina sentivigo. Male al PG-subjektoj kaj bestoj eksponitaj al malaltaj dozoj de anfetamino (kp. Robinson et al., 1982), homoj kun substanca dependeco konstante montras malkreskitan liberigon de DA al stimuliga defio (Volkow et al., 1997; Martinez et al., 2007), kaj indikaĵoj de bestoj sugestas, ke ĉi tio povus reflekti deficitojn en DA-funkcio dum la komencaj stadioj de abstinado post konfuzaj ŝablonoj de mistraktado (Mateo et al., 2005). En studoj, kie pruvo de stimuliga sentivigado ĉe bestoj, plibonigita liberigo de DA estas kutime observata en la limbia striato anstataŭ en la dorsa streso (asocieca, somatosense) (vezina, 2004). Tamen, induktita indico (te kondiĉita) drogo-serĉado en bestoj ripete eksponitaj al kokaino estis ligita kun pliigita DA-liberigo en la dorsa striato, rezulto indikis pli kutiman formon de motivita konduto (Ito et al., 2002). Tiel, la totala alto en liberigo de DA en dorsaj regionoj en subjektoj de PG povas esti rilata al serĉado de rekompenco bazita en kutimo (nefleksebla, rutinigita) implikanta "progreson de ventralo al pli dorsaj domajnoj de la striato" (Everitt kaj Robbins, 2005p. 1481), dum la severeco-dependa DA-liberigo en limbia striato en ĉi tiuj subjektoj eble respondas pli proksime al stimula sentemo tiel tipe modelita ĉe bestoj. La PET-konkludoj ne povas riveli ĉu DA hiper reactividad estis antaŭekzista trajto de ĉi tiuj PG-subjektoj, konsekvenco de hazardludo-ekspozicio, aŭ rezulto de iu alia procezo tute. Por trakti ĉi tiun demandon, necesas pruvi indukton de sentivigado per kronika hazardludo-ekspozicio en subjektoj kiuj estas normalaj antaŭ eksponi. Ĉi tio starigas demandojn pri kiaj ecoj de vetludado plej probable provokas sensibiligon.

Skinner rimarkis, ke la varia horaro de plifortigo estis fundamenta por la allogo de ludado (aŭ almenaŭ ĝia persisto) (Skinner, 1953). Vetura konduto en fendmaŝinludo konformiĝas al la bazaj principoj de instrumenta kondiĉado, kiel reflektita de estonta korelacio inter mona kompensado kaj veto-grandeco en sinsekvaj spinoj (Tremblay et al., 2011). Tiel, reaganta varia raporto ŝajnas provizi ekstere validan modelon de fendmaŝinludo.

Lastatempa esplorado kun bestoj provizas fortan komencan subtenon por kaŭza efiko de hazardludo-ekspozicio ĉe sentivigado. Kantisto kaj kolegoj ekzamenis la efikojn de ĉiutagaj sesioj 55 1-h de fiksita (FR20) aŭ variablo (VR20) sakarino plifortigo en operanta levil-gazetara paradigmo sur posta lokomotora respondo al malalta dozo (0.5 mg / kg) anfetamino en sana viro ( Ratoj Sprague Dawley (Singer et al., 2012). Ili hipotezis, ke se hazardludo kondukas al sentivigado, ratoj eksponitaj al la ŝanĝiĝema horaro, kiuj imitas hazardludon, devus montri pli grandan respondon al anfetamino ol ratoj eksponitaj al la fiksa horaro. Kiel antaŭdiris, la VR20-grupo montris respondon de 50% pli granda lokomotora ol amfetamino ol la grupo FR20. Male, la grupoj montris ekvivalentan movadon post sala injekto. Ĉi tiuj rezultoj konfirmas, ke kronika ekspozicio al varia plifortigo sufiĉas por indukti hiperreativecon al DA-defio ĉe sanaj animaloj al la hazardo laŭ la respektivaj horaroj.

Kelkaj demandoj ŝprucas de ĉi tiu rezulto: Unue, kiom la perceptita contingencia — aŭ manko de tio - inter la operanta respondo kaj ĝia rezulto peras tiujn efikojn? En lernaj terminoj, ĉu ĉi tiu efiko implikas "respondon-rezultan atendon" aŭ eble simila efiko videblas en foresto de operanta respondo, te "stimulo-rezulto-atendado" en pavovana paradigmo (vidu Bolles, 1972)? Due, ĉu la grado de contingencia inter la okazaĵo antecedente (respondo aŭ stimulo) kaj lia rezulto influas la gradon de sensibilización?

La dua demando koncernas la rolon de necerteco pri sentivigado. Ekzemple, ĉu ludoj kies rezulto estas vere hazardaj - tute neantaŭvideblaj - havas pli grandan potencialon indukti sensibiligon ol ludoj kie la probabloj de venko estas klare difinitaj sed ne hazardaj, eĉ se la absoluta indico de rekompenco estas malalta? La nuna esplorado traktis ĉi tiujn demandojn.

La eksperimenta desegno estis informita de kerna studo pri rekompenso kaj esperanta neŭrona respondo en simioj (Fiorillo et al., 2003). La bestoj en tiu studo ricevis sukon rekompencon (US) sub 0, 25, 50, 75, aŭ 100% ŝanĝiĝemaj raporto-horaroj. La horaroj estis nomumitaj de 1 de 4 malsamaj CS (ikonoj). La 0% -programo liveris rekompencon same ofte kiel la 100-% horaro, sed preterlasis la CS. Frapado de neŭronoj de DA dum la intervalo inter komenco de CS kaj liveraĵo aŭ preterlaso de Usono estis la esenca dependa mezuro. La studo trovis ke DA-respondo pligrandiĝis kiel funkcio de la necerteco de rekompenco. Tiel, sub la 100% -ta horaro la CS elvokis malmulte da agado, sub la 25 kaj 75% horaroj, la CS elvokis moderajn kaj similajn agadajn nivelojn, kaj sub la 50% -programo la CS elvokis maksimuman agadon. En ĉiu kazo, pafo rapideco eskaladis dum la kurso de la CS-Usona intervalo, te kiam la atendado alproksimiĝis.

Ĉi tiuj rezultoj indikas, ke agado de DA ne nur varias kun tio, ĉu aŭ ne rekompenco estas certa (Fiksa Raporto) aŭ necerta (Variablo), sed ankaŭ varias laŭ inversa proporcio al la kvanto da informoj pri rekompenso transdonita de la CS. En la 100% -kondiĉo, la CS elvokas la rekompencon kaj ankaŭ perfekte antaŭdiras lian liveron. En la kondiĉoj de 25 kaj 75%, la CS elvokas la esperon kaj antaŭdiras rekompensan liveron tri el kvar fojoj. En la 50% -kondiĉo, CS elvokas la atendon, sed ne disponigas informojn pri rekompencaj transdono pli ol hazardo. Surbaze de iliaj trovoj, Fiorillo et al. konkludis: "Ĉi tiu necerteco-induktita pliigo de dopamino povus kontribui al la rekompencaj ecoj de vetludado" (p. 1901).

La efikoj de 50% varia rekompenco en ununura sesio ne devas ŝanĝiĝi dum pluraj kunsidoj, ĉar la probablo de rekompenco restas tute neantaŭvidebla en ĉiu provo. Tiel, konsiderante la kondiĉojn, kiuj maksimumigus kronikan aktivigon de DA-neŭronoj super ripetaj epizodoj de ludado, la 50% -horaro devas generi la plej daŭran kaj la plej fortikan efikon. Ĉi tio estas rimarkinda, ĉar la longtempa rekompenco (rekompenco> 0) observita dum miloj da spinoj sur komerca fendo-maŝino estis 45.8% (Tremblay et al., 2011). Tiel, 50% -la rekompenco ŝajnas precize reflekti la rekompensan horaron administritan de faktaj hazardludaj aparatoj.

La nuna studo uzis la samajn kondiĉojn kiel Fiorillo et al. en kronika malkovro, inter-grupaj projektado kun ratoj. Bestoj spertis ~ 3 semajnojn da ĉiutagaj kondiĉoj, kie CS (malpeza) estis parigita kun Usono (malgranda kvanto de sakarozo). Post la trejnada fazo, bestoj ripozis antaŭ takso de sentiveco indeksita de lokomotora respondo al amfetamino. Surbaze de la literaturo, oni antaŭdiris, ke ratoj elmetitaj al malsamaj rekompencaj horaroj ne diferencus laŭ sia sendrata lokomotora konduto, sed montrus signife malsamajn nivelojn de movado post amfetamino, kun la 50% -a grupo montrante pli grandan lokomotivan respondon al la drogo rilate al la aliaj grupoj laŭlonge de dozoj, ŝablono, kiun oni atendus, se la 50% da bestoj estus antaŭe elmetitaj al aldonaj dozoj de amfetamino mem (t.e. krucosentema).

Eksperimento 1

Materialoj kaj metodoj

temoj

Kvar grupoj (n = 8 / grupo) de plenkreskaj (300-350 g) masklaj ratoj Sprague-Dawley (Charles River, St. Constant, Kebekio, Kanado) estis loĝataj individue en klaraj policarbonataj skatoloj (20 × 43 × 22 cm) sub reversa 12: 12 malpeza-malhela ciklo. Ili ricevis ad libitum aliro al nutraĵo kaj akvo, kaj ĉiutaga uzado de eksperimentanto por 2 semajnoj antaŭ la studo. Ĉiu grupo estis kondiĉita de unu el kvar variablaj rekompencaj horaroj: 0, 25, 50 aŭ 100%. La 75% -grupo estis preterlasita en ĉi tiu komenca studo, kiel Fiorillo et al. (2003) trovis ekvivalentan post-CS-publikigon sub 25 kaj 75% rekompencaj horaroj, tiel ke ambaŭ kondiĉoj kondukis al pli granda DA-eldono ol faris la 100% CS-usona kondiĉo, sed malpli ol la 50% -kondiĉo.

aparato

Aliroj al sakarozaj prezentoj kaj al la CS estis provizitaj unuope en operantkondiĉoj (33 × 31 × 29 cm). Ĉiu skatolo estis ekipita per refortista revuo, lokita sur la antaŭa muro. Lumo en la supro de la revuo servis kiel CS. Motorita, solenoid-kontrolita likva ĉapo povus esti levita al la planko de la revuo. Eventoj en la skatolo estis kontrolitaj de med-komputilaj ekipaĵoj kaj programoj, uzante propran programon skribitan en MED-PC. La lokomotora testado estis farita individue en plexiglaj kaĝoj (27 × 48 × 20 cm). Ĉiu kaĝo estis provizita per monitora sistemo konsistanta el ses fototransaj ĉeloj por detekti horizontalan movadon.

proceduro

trejnado. La studo estis farita konforme al la etikaj gvidlinioj difinitaj de la kanada Konsilio pri Bestan Zorgadon. Ratoj estis manĝ-limigitaj al 90% de ilia korpa pezo por la daŭro de la studo kaj loĝigitaj individue. Ĉiu rat ricevis 15 tagojn da sakarosa rekompenco trejnado (10% -a solvo ĉe 0.06 ml por rekompenco): 5 sinsekvajn tagojn × 3 semajnojn, kun semajnfinaj for. Bestoj estis konservitaj sur norma ŝnuro antaŭ kaj post la trejna fazo; la malkovro de sakarozo estis limigita al la 15 ~ 40-min-trejnaj sesioj. Ĉiu ĉiutaga kunsido konsistis el prezentoj de stimuloj 15 (malpeza; CS), ĉiu apartigita per intertempa intervalo de 120-a. La lumo troviĝis en la supra panelo de la revuo, kaj restis por 25-oj, kun sakarozo havebla dum la lasta 5-oj. En la kazo de grupo 0, la ciprasa sakarozo levis ĉiun 140 (por 5-oj) sed la stimula lumo ne lumis. Ĉi tio egalis la intervalon inter prezentoj de la ĉapo en grupo 0 kaj la aliaj grupoj (120 + 25 s). Ĉiu kuracista sesio daŭris ~ minimume. Mezume, grupo 40 ricevis sakarozon unufoje por ĉiu kvar CS-prezentoj; grupo 25 ricevis sakarozon unufoje por ĉiu du CS-prezentoj, kaj grupo 50 ricevis sakarozon post ĉiu CS-prezento.

provoj. Du semajnojn post la lasta sesio pri sakarozo (aŭ "kondiĉado"), la lokomotora respondo al d-amfetamino (AMPH; ip) estis taksita. Ratoj ricevis tri 2-h-sesiojn por alkutimiĝi al la lokomotivaj kestoj, sekvitaj de ses AMPH-testo-sesioj. AMPH-testotagoj okazis je intervaloj 1-wk. En testotagoj, ratoj ricevis 30-min por alkutimiĝi al kestoj kaj tiam ricevis ununuran 0.5 mg / kg-dozon de AMPH sekvita, dum apartaj ĉiusemajnaj sesioj, per kvin 1.0 mg / kg-dozo (unu dozon ĉiutage) en testaj tagoj 1 tra 5 . Post-AMPH-movado estis taksita por 90-min en ĉiu sesio.

Datuma analiza aliro

Statistikaj analizoj estis faritaj kun SPSS (v. 16 kaj v. 21; SPSS Inc., Chicago IL). Tuja kondutema respondo al la CS estis taksita laŭ la nazotruoj en la aperturon kie la sakarozo estis disdonita. La meznombro de nazotruoj dum ĉi tiu intervalo (5 s por provo) tiam estis komparita kun la meza nombro de nazotruoj por la sama daŭro (5-o) averaĝe dum la tempo kiam la CS ne ĉeestis. Grupo × Sesio ANOVA-oj kun N-ĉeestantaj ĉeestantoj kaj forestaj spuris la akiron de diskriminacia respondo al la indikoj kaj sendiskriptaj nazotrabaj respondoj sub la diversaj horaroj dum la kursaj trejnadaj sesioj 15.

Efikoj de kuracado pri lokomotoraj respondoj estis taksitaj per Grupo × Sesio-ANOVA-oj por la drog-liberaj fazoj (tri sesioj), antaŭ-sentiviga 0.5 mg / kg AMPH-defio (unu kunsido), kaj dum la kvin-sesio 1 mg / kg AMPH reĝimo pri sentivigado, kiam oni atendis, ke grupoj diferencas responde al ripetaj dozoj de AMPH. Grupo × Sesio-ANOVA-oj ankaŭ taksis respondojn lokomotorojn sen drogoj dum la antaŭ-injektado de 30-min-fazo de ĉiu AMPH-testo-sesio. Pluraj planitaj komparoj taksis la diferencon en meznombraj elfaroj de grupo 50 kontraŭ grupo 0 (sen atendokontrolo) kaj grupo 100 (neniu necertecan kontrolon), per t-estoj (Howell, 1992), uzante la MS-eraron kaj df erarajn esprimojn por la taŭga efiko (te grupo aŭ grupo × sesio interago) de la ANOVA (Winer, 1971). Polinomaj tendencoj analizas la profilon de ŝanĝoj dum sesioj.

Por determini, ĉu aliraj reagoj en ĉeesto kaj foresto de la CS dum la trejnadaj sesioj de 15 kontribuis al variado en lokomotora respondo al AMPH, aŭ mediataj grupaj diferencoj en respondo al AMPH, oni daŭrigis analizon de kunvarianco (ANCOVA) ĉe AMPH lokomotoraj datumoj, inkluzive de totalaj nazoj (sumo por 15-sesioj) kiam la CS estis forestanta kiel la plegaria. Grava efiko de la kunvarianto indikus, ke senrespara aliro al reagoj moderigis (influis la forton de) la efikojn de grupo aŭ sesio. Malpliiĝo en la signifo de la efikoj de grupo aŭ sesio en ĉeesto de signifa kovariaro indikus ke aliraj respondoj mediaciis (respondecis) la efikojn de grupo aŭ sesio. Malpliiĝo en la signifo de grupaj aŭ seancaj efikoj se manko de signifa kunvarianta efiko simple reflektus perdon de statistika potenco pro la reasignado de df de la termino de eraro al la kunvario, kaj ne havus influon sur la interpretado de la efikoj de grupo aŭ sesio.

rezultoj

Nazo poke dum sukerokondiĉoj

CS ĉeestanta. Figuro Figure1A1A montras la mezajn nazajn okulvitrojn por grupoj 25, 50 kaj 100 dum la CS ĉeestis sur la 15 sakarozaj kondicxaj sesioj (nazoj ne koditaj por grupo 0, kiu ne ricevis CS). 3 Grupo × 15-Sesio ANOVA donis signifajn ĉefajn efikojn de Grupo, F(2, 21) = 5.63, p = 0.011, kaj Sesio, F(14, 294) = 14.00, p <0.001, kune kun signifa interaga grupo × kunsido, F(28, 294) = 2.93, p <0.001. Figuro Figure1A1A indikas, ke la ĉefa efiko de Sesio reflektis pliiĝon de nazoj tra sesioj en ĉiuj tri grupoj, kaj la ĉefa efiko de Grupo reflektis ĝenerale pli altajn ĝeneralajn poentarojn en grupo 100 kontraŭ grupo 25 kun mezaj partituroj en grupo 50. Grava Grupo × Sesio interago por la kuba tendenco, F(2, 21) = 4.42, p = 0.030, indikis rapidan pliiĝon, subenigon kaj ebenigon en nazo super sesioj en grupo 100, kontraŭ lineara pliiĝo super sesioj en grupo 50, kaj pli malprofunda lineara pliiĝo super sesioj en grupo 25.

figuro 1 

Mezaj (SE) aliraj respondoj (nazotraboj) sur trejnadaj sesioj 15 sakarozaj en grupoj de Sprague Dawley-ratoj (n = 8 / grupo) eksponita al sakarosa rekompenco (10% solvo) liverata sub 0, 25, 50, aŭ 100%-ŝanĝiĝemaj horaroj. La kondiĉita stimulo estis lumo ...

CS forestas. Figuro Figure1B1B montras la mezan nazon poke por ĉiuj kvar grupoj por ekvivalenta daŭro (5 s × 15-provoj) averaĝis dum la tempo kiam la CS estis forestanta. 4 Grupo × 15-Sesio ANOVA donis signifajn ĉefajn efikojn de Grupo, F(3, 28) = 7.06, p = 0.001, kaj Sesio F(14, 392) = 2.84, p <0.001, kune kun signifa interaga grupo × kunsido, F(42, 392) = 3.93, p <0.001. Signifa interagado de Grupo × Sesio por la kvadrata tendenco, F(3, 28) = 3.91, p = 0.019, kune kun neniu interago por la kuba tendenco, F(3, 28) <0.93, p > 0.44, reflektis profilon "renversita-U" de nazpunktoj super kunsidoj en grupo 0, kontraŭ ĝenerale stabila profilo dum kunsidoj en la aliaj grupoj.

Kutimaro al lokomotoraj ĉambroj

4 Grupo × 3-Sesio ANOVA donis ĉefan efikon de Sesio, F(2, 56) = 5.67, p = 0.006, kaj neniuj aliaj signifaj efikoj, F(3, 28) <1.60, p > 0.21. Meznivelaj (SE) radiaj paŭzoj po 2 h en la lokomotoraj skatoloj estis 1681 (123) en la kunsido 1, 1525 (140) en la kunsido 2, kaj 1269 (96) en la kunsido 3. Planitaj komparoj ne trovis signifajn diferencojn inter grupo 50 kaj grupo 0 aŭ grupo 100 dum la unua aŭ fina kutimiga kunsido, t(84) <1.69, p > 0.05. Tiel, en la foresto de AMPH, ripeta ekspozicio al la provaj skatoloj estis asociita kun konsekvenca malpliiĝo de spontanea lokomotora agado en la kvar grupoj (te Sesio-efiko), kaj neniu diferenca respondo kiel funkcio de sakarosa trejnhoraro (neniu interago) .

Test-kunsidoj

Efikoj de antaŭ-sentivigo 0.5 mg / kg AMPH-defio.

Antaŭ-injekta movado. Neŭtra maniero-ANOVA de 4-grupo de lokomotora respondo dum la antaŭ-injektado-fazo de 30-min ne donis signifajn efikojn, F(3, 28) <1.05, p > 0.38. Planitaj komparoj trovis neniun signifan diferencon inter grupo 50 kaj grupo 0 aŭ grupo 100, t(32) <0.87, p > 0.40. Sekve, bazaj diferencoj en antaŭinjekta movado ne kalkulis grupajn diferencojn en lokomotora respondo al AMPH. Duonaj (SE) trabo-paŭzoj por la specimeno estis 559 (77).

Post-injekta movado kontraŭ finaj senokupaj kutimoj. 4-Grupo × 2-Sesio ANOVA komparis la lokomotorajn respondojn de la grupoj dum la fina kutima kunsido, kaj tuj post la antaŭ-sentiviga 0.5 mg / kg AMPH-defio. Poentaroj por la kutima kunsido (120 min) estis skalitaj por korespondi kun la daŭro de la AMPH-testo (90 min) (kruda kutima poentaro × 90/120). La analizo donis signifan ĉefan efikon de Sesio, F(1, 28) = 34.16, p <0.001, kaj neniuj aliaj signifaj efikoj, F(3, 28) <2.26, p > 0.10. La Sesio-efiko reflektis pliigon de mezaj (SE) radiaj paŭzoj kiel respondo al la dozo, de 952 (72) ĝis 1859 (151). Planitaj komparoj trovis neniujn signifajn diferencojn inter grupo 50 kaj grupo 0 aŭ grupo 100 responde al la dozo, t(56) <1.72, p > 0.10. Tamen la rango-ordo de poentoj de trabo (M; SE) akordigita kun la hipotezo: grupo 50 (2205; 264)> grupo 0 (2025; 203)> grupo 100 (1909; 407)> grupo 25 (1296; 299) .

Efikoj de 1 mg / kg AMPH.

Antaŭ-injekta movado. 4 Grupo × 5-Sesio ANOVA de lokomotora respondo dum la antaŭ-injektado de 30-min-fazo pri 1 mg / kg AMPH-sesioj donis ĉefan efikon de Sesio, F(4, 112) = 43.64, p <0.0001, kaj neniuj aliaj signifaj efikoj, F(3, 28) <0.97, p > 0.42. Planitaj komparoj trovis neniun signifan diferencon inter grupo 50 kaj grupo 0 aŭ grupo 100 dum la unua aŭ fina testsesio, t(140) <0.84, p > 0.30. Sekve, bazaj diferencoj en movado ne kalkulis grupajn diferencojn en lokomotora respondo al AMPH. Meznivelaj (SE) trakaj interpunkciaj poentaroj por la antaŭ-doza kutima fazo en kunsidoj 1-5 estis: 454 (30), 809 (53), 760 (36), 505 (35), 756 (39).

Post-injekta movado. Figuro Figure22 montras la efikojn de kvin injektoj de 1 mg / kg AMPH (unu por semajno) sur lokomotoraj agadopunktoj en la kvar grupoj. 4 Grupo × 5-Sesio ANOVA donis ĉefan efikon de Sesio, F(4, 112) = 8.21, p <0.001, marĝena ĉefa efiko de grupo, F(2, 45) = 3.28, p = 0.085, kaj neniu signifa interago, F(12, 122) <0.77, p > 0.68.

figuro 2 

Meza (SE) lokomotora respondo (nombro de trabo-paŭzoj en elektronika tabelo per 90 min) al 1 mg / kg d-anfetamino (ip) sur 5 semajnaj sesioj en grupoj de Sprague Dawley-ratoj (n = 8 / grupo) antaŭe eksponita al 15 ĉiutagaj kondiĉaj kunsidoj kun sakarozo ...

Planitaj komparoj rivelis, ke grupo 50-poentaroj diferencis signife de grupo 0, t(14) = 2.19, p = 0.037, kaj grupo 100, t(14) = 2.36, p = 0.025 [kaj diferencis marĝene de grupo 25, t(14) = 2.03, p = 0.051]. Tiel, en grupo 50, lokomotora respondo al 1 mg / kg AMPH fidinde superis tiun de la aliaj tri grupoj tra ĉiuj kvin testesesioj. Polinoma tendenco analizo detektis signifan kvadratan tendencon trans seancoj, F(1, 28) = 32.47, p <0.0001, kaj neniuj aliaj signifaj tendencoj, F(1, 28) <1.78, p > 0.19. Figuro Figure22 montras, ke ĉi tiu rezulto reflektis ŝablonon "inversitan U" tra sesioj.

Kontrolo por variado en nazo-poke respondanta dum trejnado de sakarozo

La sekvado ANCOVA de lokomotoraj respondoj al 1 mg / kg AMPH, kun nazotukoj (CS ĉeestantaj) kiel la plegaria, en la tri grupoj kiuj ricevis la CS, donis marĝenan ĉefan efikon de Grupo, F(2, 20) = 3.07, p = 0.069, kaj neniuj signifaj kunvariantaj rilataj efikoj, F(4, 80) <0.05, p > 0.85. Tiel, responda aliro respondanta dum trejnado ne klarigis signifan variadon en la lokomotora respondo al 1 mg / kg AMPH en grupoj 25, 50 aŭ 100.

La sekvado ANCOVA de lokomotoraj respondoj al 1 mg / kg AMPH, kun nazo-pokoj (CS-foresto) kiel kovariato, donis signifan efikon de la kovariato, F(1, 27) = 6.17, p = 0.020, signifa ĉefa efiko de Grupo, F(3, 27) = 4.13, p = 0.016, marĝena Sesio × Covariate interago, p = 0.080, kaj neniuj aliaj signifaj efikoj, F(4, 108) <1.48, p > 0.21. Tiel, nedifinita (sendistinga) aliro respondanta dum trejnado klarigis signifan variadon en lokomotora respondo al 1 mg / kg AMPH. Tamen ĉi tiu variado ne koincidis kun grupa rilata varianco, ĉar inkludo de la kunvariaĵo en la analizo pliigis anstataŭ malpliigi la signifon de la grupa efiko.

diskuto

La nazo poke datenoj dum la CS ĉeestis montras, ke grupoj akiris la asocion inter CS kaj sakarozo transdono kiel reflektita per pliigo en cued respondoj super trejnado kunsidoj. La profilo de respondado super sesioj dum la CS estis ĉeestanta sugestis ke 100 kaj 50% CS-usonaj horaroj estis same efikaj por akiri alproksimiĝon, dum la 25-%-horaro elvokis pli modestan pliiĝon en enfokusigita enfokusigas. La nazo poke datenoj dum la CS estis forestas sugestas ke grupoj kiuj ricevis iun ajn el la tri CS-sakarosa trejnado horaroj (grupo 25, 50, 100) rapide lernis redukti sian nazon pokes en foresto de la CS, dum bestoj en grupo 0 , kiu ricevis neniun CS, nur lernis malpliigi sian aliran konduton en limigita grado post vasta trejnado.

La kutimaj datumoj montras ke la grupoj ne diferencis antaŭ AMPH kaj ke ripetata ekspozicio al la testkestroj estis asociita kun malpliigita respondo de lokomotora sen drogo. Tial, inter-grupaj diferencoj kaj pliigita respondado super ripetaj dozoj de AMPH ne povas esti atribuita al antaŭekzistantaj diferencoj en lokomotora konduto.

Rezultoj de la antaŭ-sentiviga defio kun 0.5 mg / kg AMPH konfirmis, ke la medikamento pliigis lokomotoran agadon rilate al la fina nula kutimo tago. Laŭ la hipotezo, grupo 50 rangis pli alte ol grupoj 0 aŭ 100 (same kiel grupo 25) laŭ meznombraj respondoj al la dozo, kvankam la meznombraj diferencoj inter grupoj ne estis signifaj.

Por la sentemaj kunsidoj, la planitaj komparoj de inter-grupoj montris, ke antaŭa ekspozicio al 50% kondiĉita sakarozo rekompencon kaŭzis signifan kreskon de lokomotora respondo al 1.0 mg / kg dozo de amfetamino rilate al la aliaj tri horaroj. Ĉi tiu efiko estis evidenta de la unua dozo kaj ne ŝanĝis rimarkinde dum ripetaj dozoj. La tendenca analizo indikis dufazan respondon (por la plena specimeno) al ripetaj dozoj de AMPH, pliigante ĝis la tria dozo kaj malpliiĝante poste. La rezultoj de la sekvaĵo ANCOVA kun nazpunktoj (CS forestas) kiel la kunvariado konfirmis, ke diferencoj en la lokomotoraj respondoj de la kvar grupoj al 1 mg / kg AMPH ne estis peritaj de sen-responda aliro respondanta dum la sakarozaj trejnaj kunsidoj.

La grupa efiko dum la sentivigaj sesioj konformas al nia hipotezo. La dufaza sesiesta efiko ne kongruas kun la atendata kontinua eskalado de lokomotoraj respondoj kun ripetaj AMPH-dozoj. Ĉi tio povas esti rilatita al la doz-intervalo. Por trakti ĉi tiun problemon, procedo (alternaj ĉiutagaj dozoj) montrita por indukti konsekvencan grimpadon de lokomotora respondo al 1.0 mg / kg dozoj de AMPH (te konduta sentemo) devus esti uzata. La efiko de sentiviga reĝimo de AMPH en posta respondo al dua defio de 0.5 mg / kg plue subtenus la ĝeneralecon de ĉi tiu efiko. Inkludo de sala problemo antaŭ AMPH determinus la rolon de atendado aŭ injektado-rilata (ekz. Streso) efikojn sur la lokomotora respondo al AMPH. Inkluzivado de 75% kunkondiĉita sakarosa grupo helpus klarigi la rolon de rekompencaj necertecoj kontraŭ rekompenceco en la mastro de respondoj por grupoj 50 kaj grupo 25. Krome, por permesi pritaksadon (de ANCOVA) pri la kontribuo de respondo al statoj de lokomotivo sen AMI (uzante nazojn kun CS ĉeestanta kiel la plegaria), la nazo ŝvebas ankaŭ por grupo 0 dum la intervalo kiam la CS. ĉeestis en la aliaj kvar grupoj (te, tiel ke nazo poke de ĉiuj kvin grupoj - inkluzive de grupo 0 kiu ne ricevis CS - povus esti inkluzivita en la analizo de kunvarianco kun CS ĉeestanta kiel la plegaria). Ĉi tiuj rafinaĵoj estis enmetitaj en eksperimento 2.

Eksperimento 2

Materialoj kaj metodoj

La metodaro de eksperimento 2 estis simila al tiu de eksperimento 1 sed reviziita por plibonigi proksimuman reĝimon trovitan por fidinde indukti AMPH-sentivigadon (Fletcher et al., 2005). Ŝanĝoj estis jenaj: (a) La 75% CS-sakarosa grupo (n = 8) estis inkluzivita; (b) Dum sukrosa trejnado, ratoj (krom por grupo 0) ricevis 20 CS (malpezajn) prezentojn (kontraste al 15 en eksperimento 1); (c) CS-prezentoj estis ĉiu apartaj per meza intertempa intervalo de 90-oj; intervalo: 30-180 s (kontraŭ 120-oj en eksperimento 1), kiu kompensas la pliiĝon en trejnadaj provoj por egaligi la daŭron de ĉiu trejnadsesio al tiu de eksperimento 1; (d) la daŭro de ĉiu el la tri kutimaj kunsidoj malpliiĝis de 120 al 90 min por korespondi kun la daŭro de la testaj sesioj; (e) salema (ip, 1 ml / kg) defio (90 min) estis aldonita (post-sakarosa trejna tago 8), por taksi la lokomotivajn efikojn de injekto en si mem (ekz. atendado, streĉo); (f) La 1-mg / kg-sentivigaj sesioj estis okazigitaj dum alternaj labortagoj (post-trejnadaj tagoj 12-21) prefere ol ĉiusemajne kiel en eksperimento 1; (g) Kune kun la antaŭ-sentiviga 0.5 mg / kg AMPH-defio (post-trejna tago 9) dua post-sentiviga 0.5 mg / kg AMPH-defio estis aldonita (post-sakarosa trejna tago 28), por testi la ĝeneralecon de la sentiviga efiko tra dozoj; (h) nazo poke dum CS estis ĉeestanta estis koditaj por ĉiuj grupoj (inkluzive de grupo 0); (i) nazo poke dum CS estis forestita estis registrita specife de la 5-s intervalo tuj antaŭ la komenco de la CS al indekso antaŭtempa alproksimiĝo respondas.

rezultoj

Nazo poke dum sukerokondiĉoj

5 Grupo × 15-Sesio × 2-Fazo (CS-ĉeestanta, CS forestanta) ANOVA de nazotruoj donis signifajn ĉefajn efikojn de Grupo, F(4, 19) = 2.89, p = 0.050, Sesio F(14, 266) = 2.28, p = 0.006, kaj Fazo, F(1, 19) = 14.72, p = 0.001, kaj ankaŭ signifa tri-vizaĝa interago, F(56, 266) = 1.38, p = 0.050. Paneloj (A, B) de Figuro Figure33 mapu la meznombrajn poentojn de la grupoj por la ĉeestantaj CS kaj forestantaj CS respektive. Komparo de la du paneloj malkaŝas, ke la ĉefa efiko de Fazo reflektis pli ĝeneralajn nazajn respondojn kiam la CS ĉeestis kontraŭ forestanta. Sekve, respondaj respondoj okazis signife pli ofte ol antaŭtempaj ne-responditaj respondoj. La ĉefaj efikoj de Grupo kaj Sesio ne estis facile interpretitaj pro la pli alta interago. Ĉi tiu lasta rezulto reflektis konverĝon de poentaroj por la kvin grupoj ĉe relative stabila malalta nivelo tra kunsidoj kiam la CS forestis (Figuro (Figuro3B), 3B), kune kun diverĝenco de partituroj en altajn (nivelojn 75, grupo 100), meznivelajn (grupojn 50), kaj malaltajn (grupojn 0, grupojn 25) de nazotukoj respondantaj super sesioj kiam la CS ĉeestis (Figuro) (Figuro3A) .3A). De la pli malalta orda polinoma tendencoj (lineara, kvadrata, kuba) nur la interrilata maniero por la lineara tendenco alproksimiĝis al signifo, F(4, 19) = 2.32, p = 0.094, reflektanta la ĝenerale monotonan pliiĝon de nazoj super sesioj en grupo 75 kaj relative pli rapidan stabiligon ĉe altaj, mezaj kaj malaltaj niveloj de respondo en la aliaj grupoj kiam la CS ĉeestis.

figuro 3 

Mezaj (SE) aliraj respondoj (nazotraboj) sur trejnadaj sesioj 15 sakarozaj en grupoj de Sprague Dawley-ratoj (n = 8 / grupo) eksponita al sakarosa rekompenco (10% solvo) liverita sub 0, 25, 50, 75, aŭ 100%-ŝanĝiĝemaj horaroj. La kondiĉita stimulo estis ...

Kutimaro al lokomotoraj skatoloj

5 Grupo × 3-Sesio ANOVA de neakundaj lokomotoraj respondoj donis signifan ĉefan efikon de Sesio, F(2, 70) = 60.01, p <0.0001, kaj neniuj aliaj signifaj efikoj, F(4, 35) <0.70, p > 0.60. Planitaj komparoj de grupo 50 kun grupo 0 kaj kun grupo 100 en la unua kaj fina sesoj pri kutimiĝo donis neniujn gravajn efikojn, t<0.84, p > 0.40. Sekve, averaĝa sendoma lokomotora respondo en la ŝlosilaj grupoj ne diferencis antaŭ testado. Averaĝa (SE) nombro da radiaj paŭzoj po 90 min estis 2162 (118) en la unua sesio, 1 (1470) en la 116a sesio, kaj 2 (1250) en la 98a sesio.

Test-kunsidoj

Salaj. 5 Grupo × 2-Sesio ANOVA komparis respondon lokomotora sur la fina kutima sesio kaj salaj defiaj sesio. La ANOVA donis ĉefan efikon de Sesio, F(1, 35) = 62.46, p <0.0001, kaj neniuj aliaj signifaj efikoj, F(4, 35) <0.65, p > 0.64. Figuro Figure44 intrigoj la grupaj rimedoj kaj montras, ke la Sesia efiko reflektis ĝeneralan malkreskon de lokomotora respondo de la fina senkonsuma kutima sesio al la sala salono, kiu ne variis laŭ grupo. Tiel, la malpliiĝo de lokomotora respondo vidita dum la tri kutimaj sesioj daŭrigis la kvaran liberan ekspozicion al la testoskatoloj.

figuro 4 

Meza (SE) lokomotora respondo (nombro de trabo rompitaj en elektronika tabelo per 90 min) en la lasta de 3-liberaj kutimaj sesioj kaj en posta kunsido post sala injekto (ip, 1 ml / kg) en grupoj de Sprague Dawley ratoj (n = 8 / grupo) antaŭe ...

Efikoj de 0.5 mg / kg AMPH.

Antaŭ-injekta movado. 5 Grupo × 2-Sesio ANOVA de antaŭ-injekta movado (30-min) dum la antaŭ-kaj post-sentiviga 0.5 mg / kg AMPH-tagaj tagoj donis signifan ĉefan efikon de Sesio, F(1, 35) = 13.39, p = 0.001, kaj neniuj aliaj signifaj efikoj, F(4, 35) <1.79, p > 0.15. Planitaj komparoj trovis neniujn signifajn diferencojn inter grupo 50 kaj grupo 0 aŭ grupo 100 dum la unua sesio, t(70) <1.00, p > 0.30. Tamen, en la dua (post-sentiviga) kunsido la grupo 50 (1203; 121) montris signife pli da antaŭinjekciaj radiaj paŭzoj (M; SE) ol la grupo 100 (756; 103), t(70) = 5.11, p <0.001, sed ne diferencis de la grupo 0 (1126; 211), t(7) <0.88, p > 0.40. Sekve, bazaj diferencoj en movado ne kalkulis grupajn diferencojn en lokomotora respondo al la unua 0.5 mg / kg dozo de AMPH sed eble kontribuis al diferencoj inter grupo 50 kaj grupo 100 en lokomotora respondo al la dua 0.5 mg / kg dozo de AMPH. . Duonaj (SE) radiaj paŭzoj por la antaŭinjekcia fazo sur la unua kaj dua 0.5 mg / kg AMPH-testaj kunsidoj estis 757 (41) kaj 974 (59).

Post-injekta movado. 5 Grupo × 2-Sesio ANOVA de lokomotora respondo al 0.5 mg / kg AMPH antaŭ kaj post la 5-doza sentiviganta reĝimo donis ĉefan efikon de Sesio, F(1, 35) = 76.05, p <0.0001, kaj neniuj aliaj signifaj efikoj, F(4, 35) <1.10, p > 0.37. Figuro Figure55 montras la mezajn poentarojn por ĉiu grupo kaj sesio.

figuro 5 

Meza (SE) lokomotora respondo (nombro de trabo-paŭzoj en elektronika tabelo per 90 min) al 0.5 mg / kg d-anfetamino dum apartaj kunsidoj antaŭ kaj post 5-sesa sensibiliga reĝimo de d-amfetamino (1.0 mg / kg; ip por kunsido) en grupoj de Sprague ...

La figuro montras, ke la Sesia efiko implikis signifan pliiĝon de totala meznombra (SE) trabo rompiĝas per 90 min de 0.5 mg / kg dozo 1, 3674 (216) al 0.5 mg / kg dozo 2, 6123 (275). La manko de interago aŭ grupa efiko sugestis, ke sentivigxo al AMPH ne variis fidinde tra grupoj. Malgraŭ la manko de signifaj grup-rilataj efikoj en la ANOVA, inspektado de la figuro montras, ke la grupo 50 montras la plej grandan respondon al la unua kaj dua duonaj 0.5 mg / kg. Planitaj komparoj de respondo al la unua 0.5 mg / kg-dozo rivelis neniun signifan diferencon inter grupo 50 kaj grupo 0 aŭ grupo 100, testas(35) <0.48, p > 0.50. Tamen, responde al la dua (post-sentiveco) 0.5 mg / kg dozo, grupo 50 montris signife pli grandan movadon ol grupo 0, t(35) = 2.00, p <0.05, same kiel grupo 100, t(35) = 3.29, p <0.01.

En lumo de la signifa grupa diferenco en antaŭ-injekta movado ĉe la dua 0.5 mg / kg AMPH-sesio raportis pli supre, estis farita sekvaĵo 5 Grupo × 2-Sesio ANCOVA de lokomotora respondo al 0.5 mg / kg AMPH, kontrolante por antaŭ- injekta movado dum la dua sesio. Ĉi tiu analizo donis signifan efikon de la kovariato, F(1, 34) = 8.65, p = 0.006, ĉefa efiko de Sesio F(1, 34) = 10.83, p = 0.002, kaj neniuj aliaj signifaj efikoj, F(4, 34) <0.85, p > 0.50. Grave, planitaj komparoj bazitaj sur la MS-eraro kaj df-eraro de la ANCOVA konfirmis, ke averaĝa lokomotora respondo al la dua dozo de AMPH de 0.5 mg / kg restis signife pli granda en grupo 50 ol grupo 100, t(34) = 3.09, p <0.01, kaj grupo 0, t(34) = 1.88, p <0.05 (unu-vosta), kiam antaŭinjekta variado de kunsido 2 estis kontrolita. Tiel, grupo 50 montris signife pli grandan post-sentivigan lokomotoran respondon al 0.5 mg / kg AMPH ol grupon 100 aŭ grupon 0, kaj ĉi tiuj grupaj diferencoj ne estis peritaj de antaŭinjekta movado en testotagoj.

Efikoj de 1.0 mg / kg AMPH.

Antaŭ-injekta movado. 5 Grupo × 5-Sesio ANOVA de 30-min-antaŭ-injektaj poentaroj por la 1 mg / kg AMPH-sentivigaj sesioj donis ĉefan efikon de Sesio, F(4, 140) = 16.70, p <0.0001, kaj neniuj aliaj signifaj efikoj, F(4, 35) <0.94, p > 0.45. Planitaj komparoj trovis neniun signifan diferencon en antaŭinjekta movado inter grupo 50 kaj grupo 0 aŭ grupo 100 dum la unua kunsido, t(175) <1.66, p > 0.10. Tamen, dum la fina sesio, grupo 50 (1167; 140) montris signife pli da trabo-paŭzoj (M; SE) ol grupo 100 (1000; 99), t(175) = 2.35, p <0.05, sed ne diferencis de la grupo 0 (1085, 120), t(175) <1.16, p > 0.20. Sekve, diferencoj en antaŭinjekta movado kontribuis al diferencoj inter grupoj 50 kaj 100 en lokomotora respondo al la fina 1 mg / kg AMPH-dozo. Duonaj (SE) ĝeneralaj radiaj paŭzoj por la specimeno dum la antaŭinjekcia fazo por Sesioj 1 ĝis 5 estis: 810 (46), 784 (52), 760 (53), 726 (46), 1009 (51).

Post-injekta movado. 5 Grupo × 5-Sesio ANOVA de respondoj al 1 mg / kg AMPH donis signifan ĉefan efikon de Sesio, F(4, 140) = 6.72, p <0.001, marĝena interagado de Grupo × Sesio, F(16, 140) = 1.57, p = 0.085, kaj neniu ĉefa efiko de Grupo, F(4, 35) <0.44, p > 0.77. Polinomaj tendencanalizoj rivelis signifan linian tendencon, F(1, 35) = 9.19, p = 0.005, kaj kuba tendenco, F(1, 35) = 21.63, p <0.001, dum kunsidoj de 1 ĝis 5. Figuro Figure66 montras la mezajn lokomotorajn poentarojn por ĉiu grupo kaj sesio.

figuro 6 

Meza (SE) lokomotora respondo (nombro de trabo-paŭzoj en elektronika tabelo per 90 min) al 1 mg / kg d-anfetamino (ip) sur 5 semajnaj sesioj en grupoj de Sprague Dawley-ratoj (n = 8 / grupo) antaŭe eksponita al 15 ĉiutagaj kondiĉaj kunsidoj kun sakarozo ...

La figuro montras, ke la Sesio-efiko reflektas signifan pliiĝon de tutaj meznombraj trairoj (SE) por la plena specimeno de sesio 1, 4624 (213) al sesio 5, 5736 (272), konfirmante la aperon de sentivigo al AMPH. La kuba tendenco signifis relativajn maksimumojn ĉe sesioj 1, 3 kaj 5, kun faltoj pri sesioj 2 kaj 4, precipe por grupoj 0 kaj 50. La figuro ankaŭ montras, ke malgraŭ la manko de signifa interago, grupo 25 montris iom post iom pli grandan lokomotivan respondon super sesioj kaj diferencis konsiderinde de la aliaj grupoj en sesioj 4 kaj 5 (9 kaj 22% pli granda ol la sekva plej alta grupo). Planitaj komparoj trovis, ke grupo 50 ne diferencis signife de grupoj 0 aŭ 100, t(175) <0.89, p > 0.40 dum la unua aŭ fina 1 mg / kg AMPH-testsesio.

Kontrolo por variado en nazo-poke respondanta dum trejnado de sakarozo

Du 5 Grupo × 2-Sesio ANCOVA-oj de lokomotora respondo al 0.5 mg / kg AMPH antaŭ kaj post la sentiviga reĝimo, inkluzive de totala nazotukoj dum sakarozo-trejnado kun CS ĉeestanta kaj kun CS-foresto kiel apartaj kovariataj, trovis neniujn signifajn efikojn por ĉu kovariato. F(1, 18) <1.03, p > 0.31. Sekve, aliro respondanta dum trejnado ne mediaciis grupajn diferencojn en respondo al 0.5 mg / kg AMPH.

Du 5 Grupo × 5-Sesio ANCOVA-oj de lokomotora respondo al 1 mg / kg dum la sentivigaj kunsidoj kun tutaj nazfrapoj (ĉeestantaj CS, CS-mankantaj) kiel apartaj kunvariantoj ne donis signifajn efikojn de la kunvarianto dum la CS ĉeestis, F(4, 104) <1.04, p > 0.38, kaj marĝena ĉefa efiko de la kunvariado dum la CS forestis, F(1, 18) = 3.32, p = 0.085.

diskuto

La rezultoj de ĉi tiu studo ne subtenis konstante la hipotezon, ke grupo 50 montros pli altan lokomotoran respondon super sesioj kompare kun la aliaj grupoj. La XFMXG mg / kg-datumoj de AMPH konfirmis la aperon de sentivigxo kun la alternaj tagaj dozon reĝimo. La mastro inter grupoj indikis tendencon por pli granda sentivigado dum la lastaj sesioj en grupo 1, sen tia pruvo por grupo 25. En kontrasto, la 50-mg / kg-dozo rezultoj indikis tendencon por pli granda sentivigo en grupo 0.5, dum en la sama tempo konfirmas signifan totalan pliiĝon de lokomotora respondo trans grupoj al la dua kontraŭ la unua 50 mg / kg AMPH-dozo. La nula efiko de sala injekto konfirmis, ke espero aŭ injekto-rilato ne kontribuis al la AMPH-efikoj.

La datumoj de la nazo pikas denove montrante ĝeneralan kreskon de la aliro respondanta dum la kurso de trejnadaj kunsidoj kiam la CS estis ĉeestanta, kun neniu responda pliiĝo kiam la CS ne ĉeestis. Sekve, la bestoj aperis akiri la asocion inter la CS kaj la perspektivo de sakarozaj rekompenco. Grupaj diferencoj en la frekvenco de nazoj kiam la CS ĉeestis ĉeestis konforme al la frekvenco de rekompenso sub la respektivaj horaroj, kun grupoj 75 kaj 100 montrantaj la plej multajn nazojn, grupo 50 kiu montras mezajn nombrojn de nazoj kaj grupoj 0 kaj 25 montras la plej malmultan nazon. Ĉi tiuj rezultoj sugestas, ke la KS kontrolis aliron pri respondo en maniero kongrua kun la ĝenerala probablo de rekompenco. Kvankam spekulativa, unu ebla ekspliko por la pli malaltaj impostaj rapidecoj kun CS ĉe la grupo 50 en eksperimento 2 kontraŭ eksperimento 1 povas esti la mallongigo de la intertempa intervalo, ĉar pli longaj intertestaj intervaloj (eksperimento 1) ŝajnas instigi impulseman. tendencoj kaj ĉi tio rilatas al pliigo de fakturo de DA en antaŭa cingulata, prelimba kaj infralímbica kortiko (Dalley et al., 2002). Tial, la 30% redukto en intertempa intervalo en eksperimento 2 (kaj 3) eble havas ŝanĝitajn kortikajn DA-nivelojn kaj antaŭenigis pli da elekta (te gvidata de la relativa frekvenco de rekompenco) kontraŭ impulsiĝema (ne gvidata de rekompensa frekvenco) aliro respondante en grupo 50 dum trejnadaj provoj en eksperimento 2 kompare kun eksperimento 1.

La manko de signifaj covariate-rilataj efikoj por nazotranĉoj en la CS-nuna kondiĉo en la ANCOVA indikas ke aliro respondanta dum sakarozo-trejnado ne mediis la efikojn de la malsamaj CS-sakarozaj horaroj pri respondoj al AMPH. La marĝene signifa efiko de la kunvarianto por la malĉefa kondiĉo en la ANCOVA de lokomotoraj respondoj al 1 mg / kg AMPH sugestas, ke la tendenco al trofrua liber-respondo klarigis kelkajn el la variemo en lokomotoraj efikoj de AMPH dum la sentivigaj sesioj.

Kune, la indikaĵoj sugestas, ke la efikoj de kondiĉa historio povas esti pli distingeblaj kun 0.5-AMPH ol kun 1 mg / kg AMPH, kaj ke protokolo kiu generas sentivigon en manko de iu ajn alia manipulado povas malhelpi aŭ redundigi la efikojn de supozita sensitiga-antaŭeniga konduta manipulado (te kronika variablo rekompenco).

La konduteca sentemo al AMPH estas fortika efiko en la laboratorio. Tamen, ekster la laboratorio, nur malplimulto de individuoj, kiuj ludas kronike kreskas al patologiaj niveloj. Kvankam risko por sentivigado rilatas al risko por dependeco (aŭ kuracado de drogoj), precipe por psikosimulantoj (vezino, 2004; Flagel et al., 2008), multaj faktoroj escepte de sentiviga risko povas predisponi unu al dependeco (ekz., Verdejo-Garcia et al., 2008; Conversano et al., 2012; Volkow et al., 2012). Tamen, ecoj de trajtoj kiuj donas al sentiveco povas interagi kun kondiĉita historio por akcenti la efikojn de neantaŭvidebla rekompenco (te 50% CS-usona programo) pri DA-reagemo. Por esplori ĉi tiun eblon, eksperimento 3 uzis la saman procedon kiel eksperimento 2 sed uzis Lewis-streĉadon anstataŭ Sprague Dawley-ratoj.

Sprague Dawley-ratoj montras mezajn nivelojn de DA-transportiloj, kun pli malaltaj niveloj ol Wistar-ratoj (Zamudio et al., 2005), sed pli altaj niveloj ol ratoj Wistar-Kioto ("depresia" simila trostumo) en la kerno accumbens, amigdalo, ventra tegmenta areo kaj substantia nigra (Jiao et al., 2003). Ĉi tiu profilo povas igi Sprague Dawley-ratojn nur modere sentemaj pri mediaj aŭ farmaciaj manipuladoj de la funkcio DA. En kontrasto, Lewis-ratoj montras malaltajn nivelojn de DA-transportiloj same kiel D2 kaj D3 DA-receptorojn en la kerno accumbens kaj dors-striatron kompare kun aliaj trostreĉoj (ekz. F344) (Flores kaj al., 1998). Ĉi tiuj morfologiaj diferencoj povas kontribui al la diferenca respondo de Lewis-ratoj al DA-manipuladoj. Lewis-ratoj ankaŭ montras gamon da akcentitaj respondoj al eksperimentaj drogmanipuladoj kompare kun aliaj trostreĉoj (ekz. F344). Plej grave, Lewis-ratoj montras pli grandan sentemon al metamfetamino, karakterizata de malalta respondo al komencaj dozoj sed pli alta respondo al postaj dozoj (Camp et al., 1994). Lewis-ratoj ankaŭ montras pli grandan lokomotora sentivigado al gamo de dozo de kokaino (Kosten et al., 1994; Haile et al., 2001). Surbaze de ĉi tiu padrono de efikoj, ni supozis, ke Lewis-ratoj ebligus nin esplori, ĉu susceptibilidad al sentivigado pligrandigas la efikojn de kondiĉa kalendaro je posta respondo al AMPH.

Eksperimento 3

Materialoj kaj metodoj

La metodaro estis la sama kiel en eksperimento 2, krom la uzo de Lewis-ratoj (200-225 g al alveno, Charles River, Quebec, Canada).

rezultoj

Nazo poke dum sukerokondiĉoj

5 Grupo × 15-Sesio × 2-Fazo (CS-ĉeestanta, CS forestanta) ANOVA de nazotruoj donis signifajn ĉefajn efikojn de Grupo, F(4, 34) = 6.12, p = 0.001, Sesio, F(14, 476) = 3.42, p <0.001, kaj Fazo, F(1, 34) = 20.83, p <0.001, same kiel signifa tridirekta interago, F(56, 476) = 1.56, p = 0.008. Paneloj (A, B) de Figuro Figure77 mapu la meznombrajn poentojn de la grupoj por la ĉeestantaj CS kaj forestantaj CS respektive. Komparo de la du paneloj malkaŝas, ke la ĉefa efiko de Fazo reflektis pli ĝeneralajn nazajn respondojn kiam la CS ĉeestis kontraŭ forestanta. Sekve, respondaj respondoj okazis signife pli ofte ol antaŭmaturaj respondoj. La ĉefaj efikoj de Grupo kaj Sesio ne estis facile interpretitaj pro la pli alta interago. La tridirekta interago reflektis konverĝon de poentaroj por la kvin grupoj je relative stabila malalta nivelo tra kunsidoj kiam la CS forestis [Panelo (B)], kune kun diverĝo de dudekopo kiam la CS ĉeestis en relative diskretaj profiloj por ĉiu grupo kiu egalas sian rangordon de rekompencofrekvenco: de plej alta (grupo 100) ĝis plej malalta (grupo 25) [Panelo (A)]. Nur la lineara tendenco por la interago estis signifa, F(4, 34) = 4.03, p = 0.009, reflektante la ĝenerale konsekvencan pliiĝon de nazoj dum sesioj en grupo 100 kiam la CS ĉeestis kiel kontraŭ la relative malkonsekvenca profilo de pliiĝo de nazoj tra sesioj en la aliaj grupoj dum ĉi tiu fazo.

figuro 7 

Mezaj (SE) aliraj reagoj (nazotraboj) sur trejnadaj sesioj de 15 sakarozaj grupoj de Lewis-ratoj (n = 8 / grupo) eksponita al sakarosa rekompenco (10% solvo) liverita sub 0, 25, 50, 75, aŭ 100%-ŝanĝiĝemaj horaroj. La kondiĉita stimulo estis lumo (120 ...

Kutimaro al lokomotoraj skatoloj

5 Grupo × 3-Sesio ANOVA donis ĉefan efikon de Sesio, F(2, 70) = 23.07, p <0.0001, kaj neniuj aliaj signifaj efikoj, F(8, 70) <1.47, p > 0.18. Kurba ŝablono de meznombraj lokomotoraj poentaroj aperis de kunsido 1, 1076 (74), tra kunsido 2, 644 (48), ĝis kunsido 3, 762 (59). Planitaj komparoj de grupo 50 kun grupo 0 kaj kun grupo 100 en la unua kaj fina kutimigaj kunsidoj malkaŝis signife malpli da faskoj en grupo 50 (M = 911; SE = 109) kontraŭ grupo 0 (M = 1103; SE = 176) dum kutima sesio 1, t(105) = 2.02, p <0.05, sed neniu diferenco inter grupo 50 kaj grupo 100 (M = 1066; SE = 150), t(105) <1.20, p > 0.20, en ĉi tiu kunsido. Grupo 50 ne diferencis signife de aŭ grupo 0 aŭ grupo 100 en la fina kunsido, t(105) <0.93, p > 0.30. Sekve, averaĝa sendomaka lokomotora respondo en la ŝlosilaj grupoj ne diferencis konstante antaŭ testado.

Test-kunsidoj

Salaj. 5 Grupo × 2-Sesio ANOVA de lokomotoraj respondoj sur la fina kutima sesio kaj la sala testo-sesio donis signifan ĉefan efikon de Sesio, F(1, 35) = 50.12, p <0.0001, kaj neniuj aliaj signifaj efikoj, F(4, 35) <0.57, p > 0.68. Figuro Figure88 montras la grupon meznivelajn poentarojn por la du sesioj kaj indikas, ke la Sesia efiko reflektas signifan malpliiĝon de kutimo al sala testo. Tiel, ricevo de la injekto en si mem (ekz. atendado, streso) ne plibonigis lokomotoron respondi.

figuro 8 

Meza (SE) lokomotora respondo (nombro de trabo-paŭzoj en elektronika tabelo per 90 min) en la lasta de 3-liberaj kutimaj sesioj kaj en posta kunsido post sala injekto (ip, 1 ml / kg) en grupoj de Lewis-ratoj (n = 8 / grupo) antaŭe ...

Efikoj de 0.5 mg / kg AMPH.

Antaŭ-injekta movado. 5 Grupo × 2-Sesio ANOVA de antaŭ-injekta movado donis signifan ĉefan efikon de Sesio, F(1, 35) = 15.04, p <0.001, kaj neniuj aliaj signifaj efikoj, F(4, 35) <1.19, p > 0.33. Planitaj komparoj trovis neniun signifan diferencon inter grupo 50 kaj grupo 0 aŭ grupo 100 en ambaŭ testaj sesioj, t(70) <0.99, p > 0.30. Sekve, bazaj diferencoj en antaŭinjekta movado ne kalkulis grupajn diferencojn en lokomotora respondo al 0.5 mg / kg AMPH. Duonaj (SE) radiaj paŭzoj por la antaŭinjekcia fazo por la unua kaj dua (post-sentiveco) 0.5 mg / kg sesioj estis 325 (25) kaj 473 (36).

Post-injekta movado. 5 Grupo × 2-Sesio ANOVA de lokomotora respondo al 0.5 mg / kg dozo liveritaj antaŭ kaj post kronika 1 mg / kg AMPH donis ĉefan efikon de Sesio, F(1, 34) = 87.44, p <0.0001, kaj neniuj aliaj signifaj efikoj, F(4, 34) <0.94, p > 0.45. Figuro Figure99 intrigoj la mezaj lokomotoraj poentaroj por ĉiu grupo kaj sesio kaj montras ke la Sesiofekto reflektis pliigitan totalan respondon al la dua 0.5 mg / kg dozo, kongrua kun sentivigado. La figuro ankaŭ montras, ke la grupoj agis tre simile dum sesio 1, sed tiu grupo 50 montras pli da lokomotora agado ol la aliaj grupoj dum sesio 2. Pluraj planitaj komparoj responde al la unua 0.5 mg / kg-dozo rivelis neniujn signifajn diferencojn inter grupo 50 kaj grupo 0 aŭ grupo 100, t(35) <1.28, p > 0.20. Tamen, la grupo 50 montris signife pli grandan lokomotoran respondon al la dua dozo de 0.5 mg / kg ol la grupo 0, t(35) = 4.32, p <0.001, aŭ grupo 100, t(35) = 2.24, p <0.05.

figuro 9 

Meza (SE) lokomotora respondo (nombro de trabo-paŭzoj en elektronika tabelo per 90 min) al 0.5 mg / kg d-anfetamino dum apartaj kunsidoj antaŭ kaj post 5-sesa sensibiliga reĝimo de d-amfetamino (1.0 mg / kg; ip por kunsido) en grupoj de Lewis-ratoj ...

Efikoj de 1 mg / kg AMPH.

Antaŭ-injekta movado. 5 Grupo × 5-Sesio ANOVA de antaŭ-injektaj poentaroj 30-min por la sentivigaj sesioj donis ĉefan efikon de Sesio, F(4, 140) = 4.10, p = 0.004, kaj neniuj aliaj signifaj efikoj, F(4, 35) = 1.25, p > 0.31. Laŭplanaj komparoj trovis, ke faskoj dum la antaŭinjekcia fazo (M; SE) estis signife pli malaltaj en grupo 50 (395; 62) ol en grupo 100 (508; 62), t(175) = 2.58, p <0.01, sed ne grupo 0, t(175) <1.83, p > 0.10, dum 1 mg / kg AMPH-sesio 1. Dum la fina 1 mg / kg AMPH-sesio, planitaj komparoj ankaŭ trovis, ke antaŭinjekta movado en grupo 50 (378; 60) estis signife pli malalta ol en grupo 100 (650; 75 ), t(175) = 6.17, p <0.001, sed ne en grupo 0, t(175) <1.84, p > 0.10. Ĉar la direkto de ĉi tiuj grupaj diferencoj (kontrolgrupo = grupo 50) estis kontraŭa al la hipotezita ŝablono, grupaj diferencoj en postinjekta movado, kiuj kongruas kun la hipotezo, ne povas esti atribuitaj al antaŭinjektaj bazaj diferencoj. Mezaj (SE) ĝeneralaj radiaj paŭzoj dum la antaŭinjekcia fazo por Sesioj 1 ĝis 5 estis: 442 (34), 452 (32), 542 (40), 411 (26), 504 (37).

Post-injekta movado. 5 Grupo × 5 Sesioj ANOVA de respondoj al la 1 mg / kg-dozo produktis signifan ĉefan efikon de Sesio, F(4, 140) = 6.15, p <0.001, kaj neniuj aliaj signifaj efikoj, F(4, 35) <0.57, p > 0.68. Polinomaj tendencanalizoj rivelis signifan linian tendencon, F(1, 35) = 9.34, p = 0.004, kaj kuba tendenco, F(1, 35) = 5.08, p = 0.031, la lasta rezulto indikas relativajn maksimumojn ĉe sesioj 3 kaj 5. Figuro Figure1010 argumentas tiujn poentojn kaj montras, ke malgraŭ la manko de signifa interago en la ANOVA, grupo 50 elmontris multe pli grandan lokomotivon ol la aliaj kvar grupoj en respondo al la fina 1 mg / kg dozo. Sekve, planitaj komparoj rivelis signife pli grandan mezan poentarojn pri sesio 5 en grupo 50 ol en ĉiuj aliaj grupoj, t(35) > 3.68, p <0.001.

figuro 10 

Meza (SE) lokomotora respondo (nombro de trabo-paŭzoj en elektronika tabelo per 90 min) al 1 mg / kg d-anfetamino (ip) sur 5 semajnaj sesioj en grupoj de Lewis-ratoj (n = 8 / grupo) antaŭe eksponita al 15 ĉiutagaj kondiĉaj kunsidoj kun rekompenco de sakarozo ...

Kontrolo por variado en nazo-poke respondanta dum trejnado de sakarozo

Du 5 Grupo × 2-Sesio ANCOVA-oj de lokomotora respondo al 0.5 mg / kg AMPH antaŭ kaj post la sentiviga reĝimo, inkluzive de totala nazotukoj dum sakarozo-trejnado kun CS ĉeestanta kaj kun CS-foresto kiel apartaj kovariataj, trovis neniujn signifajn efikojn por ĉu kovariato. F(1, 32) <0.44 p > 0.51. Du 5-grupaj × 5-sesiaj ANCOVAs de lokomotora respondo al 1 mg / kg AMPH dum la sentivaj kunsidoj kun totalaj nazaj pikoj (CS ĉeestas, CS forestas) kiel apartaj kunvariaĵoj donis neniujn gravajn efikojn de la kunvariaĵo dum la CS ĉeestis aŭ forestis, F(1, 33) <0.14, p > 0.71. Sekve, sendroga aliro respondanta ne respondecis pri grupaj diferencoj en lokomotoraj respondoj al ambaŭ dozoj de AMPH.

diskuto

Sentivigo disvolviĝis al la efikoj de ripetita 1.0 mg / kg da amfetamino. La kutimaj kaj salaj datumoj konfirmas, ke ĉi tiu efiko ne ŝuldiĝis al antaŭekzistaj diferencoj, atendo aŭ streĉaj respondoj al la injekto. La ANCOVA-oj kun nazpunoj konfirmas, ke ĉi tiuj efikoj ne ŝuldiĝis al konduto pri sendrogiĝo. La datumoj pri nazpunktado mem indikis, ke la grupoj akiris la asocion inter la CS kaj eblo de sakarosa rekompenco. La rangnivelo de la grupoj de respondo al la fino de trejnado egalis la ĝeneralan oftecon de rekompenco sub la malsamaj horaroj de plej alta (grupo 100) ĝis plej malalta (grupo 0), kiel ĝi faris en eksperimento 2. La relative pli malalta entuta mezumo nazaj niveloj en ĉi tiu eksperimento kompare kun eksperimentoj 1 kaj 2 povas reflekti pli selekteman aliron respondantan al indikoj por rekompenco ĉe Lewis-ratoj (Kosten et al., 2007).

La 0.5-mg / kg-donacaj datumoj montris, ke la komenca lokomotora respondo al AMPH en Lewis-ratoj (figuro) (Figuro9) 9) estis iomete subpremita kompare kun Sprague Dawley-ratoj (eksperimento 2; figuro.) Figure5), 5), sed la ena grupo pliiĝis laŭ la dua dozo en Lewis-ratoj estis konsiderinda (preskaŭ duobla respondo al la unua 0.5 mg / kg-dozo) post la 5-sesa AMPH-reĝimo Plej precipe grupo 50 montras pli grandan lokomotoran respondon. ol ĉiuj grupoj krom grupo 25 al la dua (te post-sentiviga) 0.5 mg / kg AMPH-dozo kaj pli granda lokomotora respondo ol ĉiuj aliaj grupoj, inkluzive de grupo 25, al la fina 1 mg / kg AMPH-dozo (fina sentiviga sesio) .

Resuma analizo de grupaj rangotabeloj laŭ eksperimentoj

Por determini la fidindecon de grupaj diferencoj en sentivigado, ne-parametrica analizo taksis la eventualecon inter grupo kaj rango de meznombra lokomotora respondo al la dua (post-kronika AMPH) 0.5 mg / kg dozo kaj la fina 1.0 mg / kg dozo de AMPH de la 3-eksperimentoj. La analizo donis signifan efikon, [var phi] = 0.986, p = 0.025, reflektante la fakton, ke grupo 50 rangis unua en ĉiuj krom unu el la komparoj. La supera rango de grupo 50 kompare kun ĉiuj aliaj grupoj responde al la dua (post-kronika AMPH) 0.5 mg / kg dozo estas prezentita en figuro Figure55 (eksperimento 2) kaj Figuro Figure99 (eksperimento 3). La supera rango de grupo 50 relative al aliaj grupoj responde al la fina 1.0 mg / kg-dozo estas prezentita en figuro Figure22 (eksperimento 1) kaj Figuro Figure1010 (eksperimento 3). La sola escepto al ĉi tiu modelo estis la respondo al la fina 1.0 mg / kg dozo en Sprague-Dawley-ratoj en eksperimento 2.

Enerala diskuto

La nuna serio de eksperimentoj testis la hipotezon, ke kronika ekspono al hazardludo-kalendaro de rekompenco povas sentivigi cerbajn DA-vojojn tre kiel kronikan ekspozicion al medikamentoj de misuzo. Indico por tia efiko sugestas, ke neuroplasticeco, de la sama speco, kontribuita al drogomanio, povas esti induktita de kronika ekspono al neantaŭvideblaj rekompencaj horaroj. En linio kun la literaturo pri drogomanio, lokomotora respondo al 0.5 kaj 1.0 mg / kg-dozoj de AMPH indicigis DA-reaktivecon, kun pli granda movado kiel reago al pli postaj dozo funkcie difinantaj sentivigon (vidu Robinson kaj Berridge, 1993; Pierce kaj Kalivas, 1997; Vanderschuren kaj Kalivas, 2000).

Entute, la rezultoj kongruas kun nia hipotezo. Tamen, ili ankaŭ indikas konsiderindan variablon en eksperimentaj efikoj pro proceduraj faktoroj. La efikoj de kondiĉa horaro estis modestaj sed koheraj, kun grupo 50 montranta pli grandan respondon ol la aliaj kvar grupoj al ambaŭ dozo post la kvin dozon-reĝimo. Kvankam entute F-Valoroj por grup-rilataj efikoj en la variancia analizo ofte ne-signifaj, esencaj grupaj diferencoj estis konfirmitaj kun duope planitaj komparoj. Tiurilate, oni notu, ke "La aktuala pensado tamen estas tiu entuta signifo [por F en la ANOVA] ne necesas. Unue, la hipotezoj testataj de la totala testo kaj multobla komparo estas tute malsamaj, kun sufiĉe malsamaj niveloj de potenco. Ekzemple, la ĝenerala F efektive distribuas diferencojn inter grupoj laŭ la nombro da gradoj de libereco por grupoj. Ĉi tio efikas dilui la totalon F en la situacio kie pluraj grupaj rimedoj egalas unu al la alia sed diferencas de iu alia meznombro ”(Howell, 1992p. 338). Ĉi tio estas ĝuste la situacio aplikita en la nunaj eksperimentoj, kie atendita grupo 50 diferenciĝos de grupoj 0 kaj grupaj 100-kontroloj sed neniu diferenco inter ĉi tiuj regaj grupoj estis antaŭdirita por grupo 25 aŭ grupo 75.

La nazo poke datumoj konfirmis ke, en ĉiu eksperimento, la bestoj akiris la asocion inter la CS kaj la perspektivo de sakarozo rekompenco. La korespondado inter nazo-poke-frekvenco por la malsamaj grupoj kaj totala frekvenco de rekompenco sub iliaj respektivaj trejnadaj horaroj sugestas, ke la meza indico de sakarozo rekompencas senpagan aliron al medikamentoj. Tamen, la manko de mediacianta efiko de nazotufoj sur grup-rilataj lokomotoraj respondoj al AMPH en la ANCOVA indikis ke apartaj procezoj bazas la du kondutojn.

En iuj kazoj, la efiko de kondiĉa horaro estis evidenta kiel respondo al la unua AMPH-dozo; en aliaj kazoj ĝi aperis nur post ripetaj dozo. Grupaj diferencoj en lokomotora respondo al la unua AMPH-dozo sugestas, ke ekspono al hazardludaj rekompensaj horaroj sufiĉas memstare por indukti sensibiligon. Grupaj diferencoj en lokomocio sekvanta multojn AMPH-dozojn indikas pli subtilan efikon kiu povus esti karakterizita kiel "susceptibilidad", kiu nur manifestas kiam kombinita kun daŭra ekspozicio al la primara sentiviga agento (te amfetamino).

Diferencoj en la modelo de respondo inter eksperimentoj sugestas, ke pli longa intervalo inter trejnado kaj komenca AMPH-defio povas maksimumigi la okazon por detekti la propran senteman efikon de la kondiĉa traktado. Ĉi tio siavice sugestas, ke efikoj de kondiĉita ekspozicio al rekompenso povas kovadi tra la tempo, fenomeno ankaŭ vidata per stimuliga sentivigado (Grimm et al, 2006). La modelo de respondo al la du dozoj de anfetamino sugestas, ke la dozo 0.5 mg / kg povas esti pli efika por malkaŝi la efikojn de kondiĉita historio. Ĉi tio siavice sugestas, ke kondiĉaj efikoj sub la nuna trejnada protokolo estas iomete subtilaj kaj povas esti kamuflitaj per plafonaj efikoj sub dozo de AMPH kaj kondiĉoj kiuj generas de novo sentiveco.

En eksperimento 3, la bifásico ŝablono de respondo al la 0.5 mg / kg dozo kaj progresema apero de supereco en grupo 50 estas kongrua kun la atendita profilo por Lewis ratoj en respondo al metamfetamino (Camp et al., 1994). Ĉi tio subtenas la validecon de la nunaj trovoj kaj sugestas koincidon inter la faktoroj kiuj moderigas vundeblecon al psikosimulanta sentivigado kaj al vetludaj horaroj de rekompenco.

Trans eksperimentoj, la post-sentiviga lokomotora respondo de grupo 50 ĝenerale superis tiun de la aliaj grupoj sub malsamaj dozoj de anfetamino kaj en malsamaj specoj de bestoj. Tamen, la alta ene-grupa ŝanĝeblo kaj modestaj intergrupaj efik-grandecoj indikas rolon por aliaj faktoroj en DA-reaktiva sistemo al anfetamino post ekspozicio al ŝanĝiĝantaj horaroj de kondiĉita sakarozo. Kvankam respondoj de DA neŭronoj por rekompenci signalojn povas provizi krudan modelon de vetludado (Fiorillo et al., 2003), kiel ĉiuj modeloj, estas perdo de informo por parsimonio - te, por montri ŝlosilan procezon. Rezulte, la modelo de efikoj tra CS-US kondiĉoj en la origina Fiorillo et al. studo ne plene ĝeneraligas al lokomotora respondo al anfetamino. Pliaj plibonigoj de la modelo estas postulataj por plene kapti la aspektojn de vetludado, kiuj efikas sur la DA-funkcia sistemo.

Prenitaj kune, la rezultoj de ĉi tiu serio de eksperimentoj provizas provizoran subtenon por la hipotezo ke kronika ekspono al hazardludaj horaroj de rekompenco plibonigas la reaktivecon de la cerba DA-sistemo al psikostimulanta defio. Kiel tia, ili etendas la trovojn de Singer et al. (2012) Kiu montris, ke rilate al fiksa horaro, antaŭa ekspozicio al ŝanĝiĝema plifortikiga horaro en operiga paradigmo plibonigas postan lokomotivan respondon al anfetamino. Pli specife, la nunaj konkludoj montras necertecon pri rekompenco-liveraĵo kiel la kritika faktoro subkuŝanta la efikojn de varia rekompenco. La grando de efikoj en la operanta paradigmo estis multe pli granda ol la efikoj trovitaj en la nunaj eksperimentoj. Ĉi tio povas reflekti pli grandan kronikan ekspozicion al la ludo-simila agado (55 kontraŭ 15-tagoj); ĝi povas reflekti la efikojn de bezono de operanta respondo por akiri la rekompencon (te rolo de agentejo) anstataŭ pasiva ekspozicio, kiel en la nuna studo. Pliigi la daŭron de trejnado en la nuna paradigmo helpus solvi ĉi tiujn demandojn.

La valideco de variaj rekompencoj kaj horaroj de plifortigo kiel modeloj de vetludado ne povas esti rikoltitaj de ĉi tiuj eksperimentoj. Estontaj esploroj, kiuj ekzamenas la efikon de kondiĉa historio pri konduto pri riskado-prenado en taskoj de roduloj, povus trakti ĉi tiun problemon. Simile, la korespondado inter la konduta sentivigo trovita ĉi tie kaj la altigita striatal DA-respondo al amfetamino lastatempe trovita en patologiaj ludantoj devas atendi plian esploron (Boileau et al., 2013). Mikro-dializo povus trakti ĉi tiun demandon, kaj la prognozo bazita sur la homaj datumoj estus ke pli granda DAa liberigo en la grupo 50 "hazardludfenotipo" estus plej klare observata en la dorsaj (sensiĝimotoraj) striaj anstataŭ la ventra (limba) striato . Validigo de 50% -ta variablo CS + rekompenco en ĉi tiuj aliaj paradigmoj subtenus ĝian utilecon kiel bona fide eksperimenta modelo de PG.

Dum iuj ludmanieroj klare kaŭzas instrumentan respondon (ekz. Ludaŭtomatoj), en aliaj ludmanieroj (ekz. Loterio) la ligo inter la ago (aĉeti la bileton, t.e., meti veton), la indikoj por rekompenco (t.e. , loteriaj nombroj) kaj la rekompenco mem (la alloga nombro kaj mona rekompenco) estas multe pli difuza. Tamen, aktivado de DA dum la CS-Usono-intervalo povas okazi. Ĉi tio povas klarigi kial, kiam oni anoncas la "gajnan numeron", oni atentas atenton, kiam ĉiu individua loteria pilko falas sinsekve por komponi la specifan sinsekvon de ciferoj en la gajnanta numero. Kvankam la probablo de specifa cifero aperi estas matematike difinita, la rezulto por ĉiu individua loteria pilko estas binara - trafita (kongruas kun la numero de la ludanto) aŭ maltrafas (ne kongruas kun la numero de la ludanto) - kaj la rezulto pri iu ajn donita provo estas nekonata. Tia scenaro povas pli bone karakterizi la sperton de grupo 50 en la nunaj eksperimentoj, kie rekompenco estis donita nekontingente sed ankaŭ neantaŭvideble kaj la CS nur indikis la eblon de rekompenco sen malkaŝi ĉu ĝi okazus dum donita provo. Slot-maŝinoj pli forte ligas kun PG ol loterioj (Cox et al., 2000; Bakken et al., 2009), indikante gravan rolon por instrumentaj faktoroj (kaj tujeco) en la rekompencaj aspektoj de hazardludo por ĉi tiu populacio (Loba et al., 2001). Tamen, la Pavlovia procezo modelita en la nunaj eksperimentoj (CS + necerta rekompenco) ŝajnas esti necesa se ne sufiĉa elemento de la hazardluda sperto.

Kune kun la manko de klara instrumenta postulo, kelkaj aliaj dezajnaj ecoj eble kontribuis al la relative modesta kaj varia ŝablono de eksperimentaj efikoj. La grupoj malsamis en totala sakarozo malkovro same kiel la contingencia inter CS kaj sakarozo rekompenco. Kvankam ĉi tio eble kontribuis al inter-grupa variebleco, ĝi ne povas facile klarigi kial bestoj kun plej granda sakarosa ekspozicio (grupo 100) montras malpli da sentivigxo ol grupo 50. Krome, grupo 0 ricevis neniun stimulon antaŭ la malkovro de sakarozo ĉe ĉiu testo. Kvankam ĉi tio malebligis atendeblan atendon de rekompenco, ĝi ne kontrolis la ĉeeston de stimulo antaŭ rekompenco, kiu ekzistis en ĉiuj aliaj grupoj. Por trakti ĉi tiun problemon, estontaj esploroj devus inkluzivi kondiĉon kie bestoj ricevas rekompencon en ĉiu testo post hazarda ekspozicio al neŭtrala stimulo (te kies ĉeesto ne indikas potencialon de rekompenco).

Alia dezajno limo estas la ebla apero de aldonaĵo konduto kiu povus influi la efikojn de trejnado horaro. Fronte al necerteco, bestoj povas disvolvi superstiĉajn kondutojn dizajnitajn por plifortigi perceptitan kontrolon kaj redukti necertecon-induktitan DA-aktivigon (vidu Harris et al., 2013). Estas do eble, ke neregataj aspektoj de la eksperimenta dezajno ebligis al la bestoj kompensi la efikojn de kondiĉa horaro. Tia efiko povus kontribui al la relative modesta kaj varia respondo al anfetamina en grupo 50 post CS + sakarosa trejnado. Estontaj esploroj registros spontanean konduton, krom nazotruoj, dum trejnadaj sesioj por testi ĉi tiun eblecon, kaj kontroli ĝin statistike se ĝi aperos. Ĉar tia konduto estus atendita kontraŭstari aŭ malfortigi la efikojn de hor-induktita necerteco, lokomotora respondo al anfetamino en grupo 50 devus esti plibonigita kiam ĝi estas kontrolita (procedure aŭ statistike). Tial, la nuna (nekontrolata) dezajno provizas konservativan teston de la efikoj de 50% CS + rekompenco al anfetamina sentivigo.

Koncerne eksteran validecon, la uzo de masklaj ratoj ankaŭ limigas la ĝeneraligeblecon de la rezultoj. La manko de klara "puno" -kondiĉo ankaŭ diferencas de vetludado, kie grandaj monaj perdoj estas oftaj kaj havas gravajn motivigajn efikojn (Nieuwenhuis et al., 2005; Singh kaj Khan, 2012). La kapablo akumuli rekompencon ankaŭ forestas de la nuna paradigmo kaj tutmondaj gajnoj en fendmaŝinludo estas interrilataj kun DA-manipuladoj en homoj (Tremblay et al., 2011; Inteligenta kaj tiel, 2013). Simile, la ŝanco por premtipo estas grava diferenco inter la nuna modelo kaj reala vetludado.

Malgraŭ ĉi tiuj limoj, la nunaj rezultoj sugestas, ke 50% variablo CS + rekompenco povas engaĝiĝi al DA-vojoj implikitaj en la plifortigaj efikoj de hazardludo (Fiorillo kaj aliaj, 2003; Anselme, 2013). Kruco-sentemo de respondo al AMPH post ĉi tiu simila vetludoprogramo kongruas kun pivota rolo de DA en hazardludo kaj psikostimulaj medikamentoj (Zack kaj Poulos, 2009), kaj etendas pli fruajn studojn pri krucigado de instigo por veturi de AMPH en patologiaj vetludantoj (Zack kaj Poulos, 2004). La nunaj rezultoj ankaŭ nerekte sugestas, ke modestaj dozoj de AMPH, kiuj ne kaŭzas superfiziologian disdonon de DA, eble pli bone modelas cerban agadon responde al intermitaj rekompensaj signaloj (te dum vetludado) ol ekspozicio al altaj (te kunmiksado) dozo de stimulaj medikamentoj (cf. Vanderschuren kaj Pierce, 2010). Rekta subteno por ĉi tiu korespondado povus esti derivita per taksado de liberigo de DA en respondo al la 50% variablo CS-usona kalendaro kaj malsamaj dozoj de AMPH uzanta mikrodializon.

De eksperimenta starpunkto, la nuna Pavlova modelo kaj la antaŭa operanta modelo de varia plifortigo ŝajnas generi fenotipon similan al la homa patologia vetludanto. Kiel tia, ili provizas valoran komplementon al taskoj pri vetludado de roduloj, kiuj modeligas hazardludan konduton (kiel dependa mezuro) sed ĝis nun nur dungis sanajn bestojn, la ekvivalento de homaj sociaj ludantoj. Surbaze de la literaturo, la bestoj kronike ekspoziciitaj al varia rekompenco eble diferencas en ĉi tiuj taskoj, precipe kiel respondo al DA-ergaj medikamentoj. Kombinado de la reta vetludotipa fenotipo kun vetludado povas permesi sisteman evoluon de medikamentoj por la kuracado de PG, kiuj eble ne estos plene plenumitaj kun sanaj bestoj sole. Pliaj plibonigoj en la eksperimenta desegno kaj trejna reĝimo, kiel priskribita supre, devus plibonigi la korespondadon inter bestoj trejnitaj en ĉi tiu paradigmo kaj realaj patologiaj ludantoj.

De la kliniko-sociologia vidpunkto, la trovo ke ekspozicio al 50% variablo CS + rekompenco, kiu kongruas proksime kun la rekompenta kalendaro en komerca fendmaŝino (Tremblay et al., 2011), ŝanĝas la cerbon DA-sistemon per fidindaj kaj daŭraj manieroj sugestas, ke en iuj kazoj hazardluda agado, kiel drogoj de misuzo, povas esti "patogeno" kapabla kaŭzi toksomanion. Tamen, la modesta efikogrando kaj alta variado en respondo al rekompenco de 50% CS + sugestas, ke, kiel medikamentoj de misuzo, la tendenco de vetas rekompensajn horarojn por antaŭenigi dependecon dependas forte de la antaŭekzista riska profilo de la vetludanto. Tamen, por ŝpari alt-riskajn individuojn eksponajn al eblaj malfavoraj hazardludaj efikoj, ŝajnas akcepteble, ke politikoj aplikitaj por malinstigi uzon kaj minimumigi damaĝojn de drogaj drogoj ankaŭ povus esti etenditaj al vetludado ankaŭ.

Konflikto de intereso-deklaro

La aŭtoroj deklaras, ke la esplorado estis farita sen manko de komercaj aŭ financaj rilatoj, kiujn oni povus konsideri kiel ebla konflikto de intereso.

Dankojn

Ĉi tiu esplorado estis financita per subvencioj de La Natura Scienco kaj Inĝenierio-Esplora Konsilio de Kanado al Paul J. Fletcher. Ni sincere dankas al s-ino Djurdja Djordjevic pro la preparado de la ciferoj.

Referencoj

  1. Anselme P. (2013). Dopamino, motivado, kaj la evolua graveco de ludado-simila konduto. Behav. Brain Res. NENIU, NUR - NENIUJN / j.bbr.256 [PubMed] [Kruco Ref]
  2. APA (2013). Manlibro Diagnóstico kaj Estadístico de Mensaj Malordoj, 5th Edn. Arlington, VA: American Psychiatric Publishing
  3. Bakken IJ, Gotestam KG, Grawe RW, Wenzel HG, Oren A. (2009). Ludado de kondutoj kaj hazardludaj problemoj en Norvegio 2007. Scand. J. Psychol. NENIU, NENIU -NOMPAJ / j.50-333.x [PubMed] [Kruco Ref]
  4. Boileau I., paganto D., Chugani B., Lobo DS, Houle S., Wilson AA, kaj aliaj. (2013). En vivo indico por pli granda liberigo de dopamino induktita de anfetamino en patologiaj hazardludoj: studo pri tomatona emisión tomografio kun [C] - (+) - PHNO. Mol. Psikiatrio [Epub antaŭ print.] 10.1038 / mp.2013.163 [PubMed] [Kruco Ref]
  5. Bolles RC (1972). Plifortigo, espero kaj lernado. Psikolo. Rev. 79, 394-409 10.1037 / h0033120 [Kruco Ref]
  6. Kampokampo, Browman KE, Robinson TE (1994). La efikoj de metamfetamino kaj kokaino je motora konduto kaj eksterĉela dopamino en la ventra striato de Lewis kontraŭ Fischer 344-ratoj. Brain Res. NENIU, NENIUJN NENIU / 668-XNUMO (NE) 180-193 [PubMed] [Kruco Ref]
  7. Conversano C., Marazziti D., Carmassi C., Baldini S., Barnabei G., Dell'Osso L. (2012). Patologia hazardludo: sistema revizio de biokemiaj, neŭrobildaj kaj neŭropsikologiaj trovoj. Harv. Rev. Psikiatrio 20, 130-148 10.3109 / 10673229.2012.694318 [Rev.PubMed] [Kruco Ref]
  8. Cox BJ, Kwong J., Michaud V., Enns MW (2000). Problemo kaj probablaj patologiaj hazardoj: konsideroj de komunuma enketo. Povas. J. Psikiatrio 45, 548-553 [PubMed]
  9. Dalley JW, Theobald DE, Eagle DM, Passetti F., Robbins TW (2002). Malfunkciuloj en impulsorektoro asociita kun tono-altigita serotonergic-funkcio en rat prefrontala kortekso. Neuropsikofarmacologio NENIU, uste –NUMO 26 / S716-728X (10.1016) 0893-133 [PubMed] [Kruco Ref]
  10. Everitt BJ, Robbins TW (2005). Neŭraj sistemoj de plifortigo por drogomanio: de agoj ĝis kutimoj al devigo. Nat. Neŭrosko. 8, 1481-1489 / nn10.1038 [PubMed] [Kruco Ref]
  11. KD de Fiorillo, Tobler PN, Schultz W. (2003). Diskreta kodigo de rekompenco probablo kaj necerteco de dopaminaj neŭronoj. Scienco NENIU, NUR - NUR KAJ / scienco.XNUMO [PubMed] [Kruco Ref]
  12. Flagelaj kontroloj, Watson SJ, Akil H., Robinson TE (2008). Individuaj diferencoj en la atribuo de instigo al eminento al rekompenco: influo sur la sensibiligo de kokaino. Behav. Brain Res. NENIU, NUR - NENIUJN / j.bbr.186 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  13. Fletcher PJ, Tenn CC, Rizos Z., Lovic V., Kapur S. (2005). Sentivigo al anfetamino, sed ne al PCP, difektas atenton ŝanĝon: renverso de D1-rekoneta agonisto injektita en la medialan antaŭ-prefektan korturon. Psikofarmacologio (Berl.) 183, 190-200 10.1007 / s00213-005-0157-6 [PubMed] [Kruco Ref]
  14. Flores G., Ligno GK, Barbeau D., Quirion R., Srivastava LK (1998). Ratoj de Lewis kaj Fischer: komparo de niveloj de transportiloj de dopamino kaj riceviloj. Brain Res. 814, 34 40 / S10.1016-0006 (8993) 98-01011 [PubMed] [Kruco Ref]
  15. J. Frascella, Potenza MN, Bruna LL, Childress AR (2010). Komunaj cerbaj vundeblecoj malfermas la vojon al ne-substancaj dependecoj: ĉizante toksomanion ĉe nova artiko? Ann. NY Acad. Sci. NENIU, NENIU -NOMPAJ / j.1187-294.x [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  16. Grimm JW, Buse C., Manaois M., Osincup D., Fyall A., Wells B. (2006). Depende de la tempo disigado de efikoj de dozo-respondo de kokaino al avido kaj lokomotivo de sakarozo. Behav. Pharmacol. NENIU, NUR - NENIUJN / XNUMO.Bp.XNUMO.fXNUMO [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  17. Haile CN, Hiroi N., Nestler EJ, Kosten TA (2001). Diferencialaj kondutaj respondoj al kokaino estas asociitaj kun dinamiko de mesolimbaj dopaminproteinoj en Lewis kaj Fischer 344-ratoj. Synapse 41, 179-190 10.1002 / syn.1073 [PubMed] [Kruco Ref]
  18. Harris JA, Andrew BJ, Kwok DW (2013). Revuproksimiĝo dum signalo por manĝaĵo dependas de Pavloviano, ne instrumenta, kondiĉita. J. Eks. Psikolo. Anim. Behav. Procezo. 39, 107-116 10.1037 / a0031315 [PubMed] [Kruco Ref]
  19. Howell DC (1992). Statistikaj metodoj por psikologio. Boston, MA: Duxbury
  20. Ito R., Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ (2002). Releaseeto ​​de dopamino en la dorsa striato dum kokana-serĉanta konduto sub la kontrolo de kuracilo asociita. J. Neurosci. 22, 6247-6253 [PubMed]
  21. Jiao X., Pare WP, Tejani-Butt S. (2003). Strainaj diferencoj en la distribuo de dopaminaj transportilaj ejoj en rato-cerbo. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psikiatrio 27, 913 919 / S10.1016-0278 (5846) 03-00150 [PubMed] [Kruco Ref]
  22. Koob GF, Le Moal M. (2008). Revizio. Neŭobiologiaj mekanismoj por kontraŭstaraj instigaj procezoj en dependeco. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. NENIU, NUR - NENIUJN / RSTB.363 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  23. Kosten TA, Miserendino MJ, Chi S., Nestler EJ (1994). Fischer kaj Lewis-specoj montras diferencajn efikojn de kokaino en kondiĉita loko-prefero kaj konduta sentivigo sed ne en lokomotora agado aŭ kondiĉita gusto. J. Pharmacol. Eks. Nu. 269, 137-144 [PubMed]
  24. Kosten TA, Zhang XY, Haile CN (2007). Strain diferencoj en konservado de kokainaj mem-administrado kaj ilia rilato al novecaj aktivaj respondoj. Behav. Neŭrosko. 121, 380-388 10.1037-0735 [PubMed] [Kruco Ref]
  25. Leeman RF, Potenza MN (2012). Similecoj kaj diferencoj inter patologiaj vetludoj kaj malsanoj uzantaj substancojn: fokuso al impulsemo kaj kompulsiveco. Psikofarmacologio (Berl.) 219, 469-490 10.1007 / s00213-011-2550-7 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  26. Leshner AI (1997). Toksomanio estas cerba malsano, kaj gravas. Scienco NENIU, NUR - NUR KAJ / scienco.XNUMO [PubMed] [Kruco Ref]
  27. Loba P., Stewart SH, Klein RM, Blackburn JR (2001). Manipuladoj de la ecoj de normaj videoludo-terminalaj ludoj: efikoj en patologiaj kaj ne-patologiaj ludantoj. J. Gambl. Brusto. 17, 297-320 X / A: 10.1023 [PubMed] [Kruco Ref]
  28. Martinez D., Narendran R., Foltin RW, Slifstein M., Hwang DR, Broft A., et al. (2007). :Eto de dopamino induktita de amfetamino: marcadamente malakra en dependeco de kokaino kaj prognozante la elekton mem-administri kokainon. Estas. J. Psikiatrio 164, 622-629 10.1176 / appi.ajp.164.4.622 [PubMed] [Kruco Ref]
  29. Mateo Y., Manko CM, Morgan D., Roberts-DC, Jones SR. (2005). Reduktita funkcio de fina terminalo de dopaminoj kaj sensemo kontraŭ kokaino post kokaina memadministrado kaj senhaveco. Neuropsikofarmacologio NENIU, NOMBRO-NOMBRAJN / SJ.npp.30 [PubMed] [Kruco Ref]
  30. Nestler EJ (2001). Molekula bazo de longdaŭra plasticeco dependanta de toksomanio. Nat. Neurosci. 2, 119-128 10.1038 [PubMed] [Kruco Ref]
  31. Nieuwenhuis S., Heslenfeld DJ, von Geusau NJ, Mars RB, Holroyd CB, Yeung N. (2005). Aktiveco en homaj rekompencaj cerbaj areoj dependas forte de kunteksto. Neuroimage 25, 1302 1309 / j.neuroimage.10.1016 [PubMed] [Kruco Ref]
  32. Pierce RC, Kalivas PW (1997). Cirkla modelo de esprimo de konduteca sentemo al amfetamino-similaj psicoestimulantes. Brain Res. Brain Res. Rev. 25, 192 10.1016 / S0165-0173 (97) 00021-0 [PubMed] [Kruco Ref]
  33. Robbins TW, Everitt BJ (1999). Toksomanio: malbonaj kutimoj. Naturo NENIU, NENIUJN ĈIUJN / XNUMO [PubMed] [Kruco Ref]
  34. Robinson TE, Becker JB, Presty SK (1982). Longtempa faciligado de amfetamino-induktita rotacia konduto kaj striatal dopamino liberigo produktita de sola ekspozicio al anfetamina: seksaj diferencoj. Brain Res. NENIU, NENIUJN NENIU / 253-XNUMO (NE) 231-241 [PubMed] [Kruco Ref]
  35. Robinson TE, Krado KC (1993). La neŭra bazo de drogo-avido: stimula-sentema teorio de dependeco. Brain Res. Brain Res. Rev. 18, 247-291 10.1016 / 0165-0173 (93) 90013-P [PubMed] [Kruco Ref]
  36. Robinson TE, Krado KC (2001). Stimulo-sentiveco kaj dependeco. Toksomanio, uste, NESU / N / X.96-103.x [PubMed] [Kruco Ref]
  37. Kantisto BF, J. Scott-Railton, Vezina P. (2012). Neantaŭvidebla sakarino plifortigo plibonigas lokomotoron reagan al anfetamino. Behav. Brain Res. NENIU, NUR - NENIUJN / j.bbr.226 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  38. Singh V., Khan A. (2012). Decido pri la premioj kaj punoj de la taskoj pri ludado de Iowa: pruvoj de "antaŭvido" aŭ "enkadrigo"? Fronto. Neŭrosko. 6: 107 10.3389 / fnins.2012.00107 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  39. Skinner BF (1953). Scienco kaj Homa Konduto. New York, NY: Free Press
  40. Smart K., Desmond RC, Poulos CX, Zack M. (2013). Modafinil pliigas rekompencojn en fendmaŝinludo en malaltaj kaj altaj impulsemaj patologiaj vetludantoj. Neŭrofarmakologio 73, 66-74 10.1016 / j.neuropharm.2013.05.015 [PubMed] [Kruco Ref]
  41. Tremblay AM, Desmond RC, Poulos CX, Zack M. (2011). Haloperidol modifas instrumentajn aspektojn de ludmaŝinludoj en patologiaj ludantoj kaj sanaj kontroloj. Toksomaniuloj. Biol. NENIU, NENIU -NOMPAJ / j.16-467.x [PubMed] [Kruco Ref]
  42. Vanderschuren LJ, Kalivas PW (2000). Ŝanĝoj en dopaminerĝa kaj glutamaterga transdono en la indukto kaj esprimo de konduta sentivigo: kritika revizio de antaŭleĝaj studoj. Psikofarmacologio (Berl.) 151, 99-120 10.1007 / s002130000493 [PubMed] [Kruco Ref]
  43. Vanderschuren LJ, Pierce RC (2010). Procezoj de sentivigo en drogomanio. Curr. Supro. Behav. Neŭrosko. NENIU, NENIU NENOJ / 3_179_195 [PubMed] [Kruco Ref]
  44. Vanderschuren LJ, Schoffelmeer AN, Mulder AH, De Vries TJ (1999). Dopaminergikaj mekanismoj intertraktantaj la longperspektivan esprimon de lokomotora sentivigo post antaŭ-ekspozicio al morfino aŭ anfetamino. Psikofarmacologio (Berl.) 143, 244-253 10.1007 / s002130050943 [PubMed] [Kruco Ref]
  45. Verdejo-Garcia A., Lawrence AJ, Clark L. (2008). Impulseco kiel vundebleca markilo por substanc-uzaj malordoj: revizio de rezultoj de altnivela esplorado, problemaj vetludantoj kaj genetikaj asocioj. Neŭrosko. Biobehav. Rev. 32, 777-810 10.1016 / j.neubiorev.2007.11.003 [PubMed] [Kruco Ref]
  46. Vezina P. (2004). Sentivigo de mezaŭrona dopamino-reagemo kaj mem-administrado de psikomotoraj medikamentoj. Neŭrosko. Biobehav. Rev. 27, 827-839 10.1016 / j.neubiorev.2003.11.001 [PubMed] [Kruco Ref]
  47. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J., Gatley SJ, Hitzemann R., kaj aliaj. (1997). Malpliigo de respondo dopaminérgico striatal en dependaj personoj dependaj de la kokaino. Naturo NENIU, NENIUJN ĈIUJN / 386aXNUMO [PubMed] [Kruco Ref]
  48. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Tomasi D. (2012). Cirkuladoj en toksomanioj en la homa cerbo. Annu. Pharmacol. Toxicol. NENIU, NENIU - NOMBRAJN / ANVURE-FAKTOX-52-321 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  49. Winer B., redaktisto. (red.). (1971). Statistikaj Principoj en Eksperimenta Dezajno. Novjorko, NY: McGraw-Hill
  50. Zack M., Poulos CX (2004). Amfetamino estas primara instigo por vetludi kaj aliludaj semantikaj retoj en problemaj vetludantoj. Neuropsikofarmacologio NENIU, NOMBRO-NOMBRAJN / SJ.npp.29 [PubMed] [Kruco Ref]
  51. Zack M., Poulos CX (2009). Paralelaj roloj por dopamino en patologiaj vetludoj kaj psikosimulantoj. Curr. Abuzoj kontraŭ drogoj Rev. 2, 11 – 25 10.2174 / 1874473710902010011 [PubMed] [Kruco Ref]
  52. Zamudio S., Fregoso T., Miranda A., De La Cruz F., Flores G. (2005). Straindiferencoj de dopaminaj receptoraj niveloj kaj dopaminaj rilataj kondutoj en ratoj. Brain Res. Virbovo. NENIU, NENIU JARO / j.brainresbull.65 [PubMed] [Kruco Ref]