Diverĝaj cirkvitoj submetantaj manĝajn rekompencojn kaj konsumajn efikojn de grelino: dopaminergia VTA-accumbens-projekcio peras la efikon de ghrelin al manĝa rekompenco sed ne manĝa ingestaĵo (2013)

Ŝlosilvortoj

• ghrelin;
• Manĝaĵa instigo;
• Manĝaĵa konsumado;
• Overeating;
• Funkcianta kondiĉado;
• dopamino;
• D1;
• D2

1. Enkonduko

La cirkla hormono ghrelin kaj la neŭralaj cirkvitoj tra kiuj ĝi funkcias estas bone esploritaj en la kunteksto de obezeco kaj apetito-kontrolo (Skibicka kaj Dickson, 2011), motivita ankaŭ de terapiaj ŝancoj en ĉi tiu malsana areo (Cardona Cano et al., 2012). Ghrelin estas unika inter la peptidaj gutaj cirkulantoj en tio, ke ĝi pliigas konsumadon de manĝaĵoj (Wren et al., 2000, Inui, 2001, Shintani et al., 2001 kaj Kojima kaj Kangawa, 2002) CNS-efiko mediaciita de diligentaj riceviloj, GHS-R1A (Salome et al., 2009 kaj Skibicka et al., 2011) precipe tiuj situantaj en cerbaj regionoj implikitaj en "homeostatika nutrado" (t.e. nutrado ligita al energia deficito), la hipotalamo kaj cerbo (Melis et al., 2002, Faulconbridge et al., 2003 kaj Olszewski et al., 2003). Lastatempe tamen aperis rolo por ghrelino ekster ĉi tiuj homeostataj regionoj. GHS-R1A ankaŭ ĉeestas en ŝlosilaj nodoj de la mezolimbia rekompenca sistemo, en areoj kiel la ventra tegmenta areo (VTA) kaj la kerno accumbens (NAc) (Zigman et al., 2006 kaj Skibicka et al., 2011), areoj implikitaj pri instiga konduto, kiu ankaŭ estis ligita al "hedonika nutrado" (t.e., konsumado de nutraĵoj kunigita al ĝiaj rekompencaj propraĵoj). Ghrelin kapablas nutri manĝaĵon de ambaŭ de ĉi tiuj retejoj kaj ĉi tiu efiko estas probable ligita al sia agado por pliigi stimulan kaj motivan rekompencan valoron de nutraĵoj (Naleid et al., 2005, Abizaid et al., 2006 kaj Skibicka et al., 2011). Tiel, en plene satigitaj ratoj aŭ musoj, ghrelin aplikata periferia aŭ centra (inkluzive rekte en la VTA) kondukas al pliigita manĝa konsumado kaj ankaŭ manĝaĵa rekompenca konduto (Naleid et al., 2005, Perello et al., 2010, Skibicka et al., 2011 kaj Skibicka et al., 2012b) pripensis, ekzemple, pliigitan levil-premadon por sukero-rekompenco en progresiva raporta operanta horaro. Ĉi tiu ago reflektas emerĝan rolon por ghrelino ene de la mezolimbia rekompenca sistemo por plibonigi rekompencan konduton, ne nur por manĝaĵo sed ankaŭ por alkoholo kaj drogoj de misuzo (Dickson et al., 2011). Grave, ĉi tiu efiko de ghrelin sur manĝaĵa instigo tro-veturas signojn de saĝeco, ĉar ghrelin eligas manĝan rekompencan konduton en satigitaj bestoj ĝis nivelo komparebla al tiu detektita en manĝaj senigitaj ratoj. Plue, la fakto ke blokado de la ghrelin-signalo, ne nur sisteme sed ankaŭ selekteme ene de la VTA (Skibicka et al., 2011), rezultigas potencan subpremadon de manĝaĵa rekompenco kondutas substrekante la gravecon kaj neceson de la ghrelin-signalo en manĝaĵa rekompenco.

Ghrelin-agado ĉe la nivelo de VTA sufiĉas por nutri manĝaĵon kaj motivitan konduton, efikoj, kiuj ŝajnas postuli signaladon per GHS-R1A (Abizaid et al., 2006 kaj Skibicka et al., 2011). Surprize, la cirkvito laŭflue de la rekompencaj agoj de ghrelin en la VTA restas plejparte nesolvita. Ene de la VTA, grelino engaĝas opioidan, NPY kaj GABAergic-signaladon (Abizaid et al., 2006 kaj Skibicka et al., 2012a). Tamen, VTA-dopaminaj neŭronoj, montritaj antaŭe por esprimi grenlinajn ricevilojn (Abizaid et al., 2006), eble la fina VTA-celo por efikoj de grelino sur manĝaĵa rekompenco. Bongustaj / rekompencaj manĝaĵoj okupas la VTA-dopaminajn neŭronojn kaj la dopaminan signalon en elektitaj CNS-areoj kiel la NAc, tiel stimulante konduton pri rekompenco de manĝaĵoj (Hernandez kaj Hoebel, 1988 kaj Joseph kaj Hodges, 1990). Oni devas rimarki, tamen, ke kvankam liberigo de dopamino estis forte ligita al motivita konduto por manĝaĵo, ĝi estas necesa ankaŭ por baza nutrado kiel musoj, kiuj ne kapablas sintezi dopaminan morton de malsato (Cannon et al., 2004). Funkcia ligo inter grelino kaj dopamino estas sugestita de la efikoj de grelino sur VTA-dopamina neŭrona agado kaj ankaŭ de la fakto, ke sendifektaj VTA-dopaminergiaj neŭronoj estas necesaj por la efikoj de ghrelin sur manĝa rekompenco (Abizaid et al., 2006 kaj Weinberg et al., 2011). Tamen, la VTA-dopaminaj neŭronoj projektas al kelkaj lokoj kaj restas tute neesplore, ĉu dopamina signalado en la NAc estas bezonata por VTA-movitaj efikoj de ghrelin sur manĝ-motivita konduto. Plue, ghrelin okupiĝas pri kontrolado de kondutoj krom nutraĵoj aŭ motivoj, nome novec-serĉado, kiuj ankaŭ estis ligitaj al liberigo de dopamino en la NAc (Bardo et al., 1996 kaj Hansson et al., 2012).

En la aktuala studo, ni testis la hipotezon, ke la efikoj de ghrelin sur manĝaĵ-motivita konduto kaj / aŭ manĝaĵa konsumado ĉe la nivelo de VTA postulas dopaminan ricevilon signalantan en la NAc. Tiucele, la konsumado de manĝaĵoj kaj manĝaĵa konduto induktita de VTA ghrelin estis taksita en la progresiva rilatuma levilo-premado por sukeroza paradigmo kune kun samtempa NAc-dopamina signalanta blokado. En apartaj studoj ni testis la individuan kontribuon de dopamina 1 (D1) kiel receptoroj kaj dopamaj 2-riceviloj (D2). Plue, por esplori la kontribuon de endogena grenlinio al la dopamina signalo NAc, ni determinis ĉu ĉi tiuj dopaminaj riceviloj ludas rolon en malsatigita plibonigo de manĝaĵa rekompenco. Finfine, por taksi la molekulajn konsekvencojn de endogena levita ghrelin en NAc-dopamina signalado, ni determinis la efikon de malsato / manĝa senigado sur mRNA-esprimo de NAc-dopaminaj riceviloj kaj enzimoj.

2. Materialoj kaj metodoj

bestoj: Plenkreskaj viraj Sprague-Dawley-ratoj (200-250 g, Karla Rivero, Germanio) estis loĝigitaj en 12-h hela / malhela ciklo (lumoj ĉe 6 a.m.) kun regula manĝaĵo kaj akvo havebla ad libitum en iliaj hejmaj kaĝoj. Ĉiuj bestaj proceduroj estis efektivigitaj kun etika permeso kaj konforme al la gvidlinioj de la Institucia Zorgado pri Uzado de Animaloj de Universitato de Gotenburgo.

kirurgio: Ĉiuj ratoj en la kondutaj studoj estis enplantitaj per gvidkanulo (26-kalibro; Plastaj Unu, Roanoke, VA), celanta la VTA kaj la NAc-ŝelon por postaj unuflankaj, duflankaj injektoj. Ketamina anestezo estis uzata. Kanuloj estis metitaj 1.5 mm super la celata loko, kaj injektilo etendanta 1.5 mm de gvidaj kanuloj estis uzata por mikroinjekcioj. Por celi la VTA, la jenaj koordinatoj estis elektitaj Skibicka et al. (2011): ± 0.75 de la mezlinio, 5.7 mm malantaŭa ĝis bregmo, kaj 6.5 mm ventra de la surfaco de la kranio, kun injektilo celita 8.0 mm ventra al kranio. Por la NAc-ŝelo, la jenaj koordinatoj estis uzataj (modifita de Quarta et al. (2009): ± 0.75 de la mezlinio, 1.7 mm antaŭa al bregmo, kaj 6.0 mm ventra al kranio, kun injektilo celita 7.5 mm ventra). Kanuloj estis alkroĉitaj al la kranio per denta akrila cemento kaj juvelistaj ŝraŭboj kaj fermitaj per obturatoro, kiel priskribite antaŭe (Skibicka et al., 2009). En ĉiuj ratoj, la mikroinjekcio por ambaŭ VTA kaj NAc estis kontrolita post mortem, per mikroinjekcio de india inko ĉe la sama mikroinjekcia volumo (0.5 μl) uzita dum la studo. Nur temoj kun la ĝusta lokado (Fig. 2) estis inkluzivita en la datuma analizo.

2.1 Operacia kondiĉa procedo

Operaciaj kondiĉaj eksperimentoj okazis en rataj operaciaj kondiĉaj ĉambroj (30.5 × 24.1 × 21.0 cm; Med-Associates, Kartvelio, VT, Usono). La trejnadproceduro uzita por operacia prepariteco estis adaptita de antaŭaj studoj (la Fleur et al., 2007 kaj Hansson et al., 2012). Por faciligi operacian trejnadon por sakarozo, ĉiuj ratoj estis submetitaj al milda manĝa restrikto, dum kiu ilia komenca korpa pezo iom post iom reduktiĝis al 90% dum periodo de unu semajno. Antaŭ lokado en la operaciaj skatoloj, ratoj estis eksponitaj al la sakarozaj buletoj (45 mg sakarozaj buletoj; provu Dieton, Richmond, IN, Usono) en la hejma kaĝa ĉirkaŭaĵo dum almenaŭ du okazoj. Poste ratoj lernis levi gazetaron por sakarozaj buletoj laŭ fiksita proporcio FR1-horaro, kun 2 sesioj / tago. En FR1, ununura premo sur la aktiva levilo rezultigis la liveradon de unu sakarosa buleto. Ĉiuj FR-sesioj daŭris 30 minutojn aŭ ĝis la ratoj gajnis 50 buletojn, kio ajn okazis unue. Plej multaj ratoj atingis la 50-buletojn por kunsido-kriterio post 5-7 tagoj. Gazetaroj sur la neaktiva levilo estis registritaj, sed havis neniun programitan konsekvencon. FR1-horaraj kunsidoj estis sekvitaj de FR3 kaj FR5 (te 3 kaj 5 gazetaroj respektive). La FR5-horaro estis sekvita de la progresa proporcia (PR) horaro, dum kiu la kosto de rekompenco laŭgrade kreskis por ĉiu sekva rekompenco, por determini la kvanton de laboro, kiun la rato pretas akiri la rekompencon. La responda postulo kreskis laŭ la sekva ekvacio: respondoproporcio = (5e (0.2 × infuza nombro)) - 5 tra la sekva serio: 1, 2, 4, 9, 12, 15, 20, 25, 32, 40, 50 , 62, 77, 95, 118, 145, 178, 219, 268, 328. La PR-sesio finiĝis kiam la rato malsukcesis gajni rekompencon ene de 60 min. Respondi estis konsiderata stabila kiam la nombro da manĝaĵaj buletoj gajnitaj po sesio ne diferencis pli ol 15% dum tri sinsekvaj kunsidoj. Plejofte respondado stabiliĝis ene de 5 sesioj. Tiuj ratoj, kiuj ne atingis la postulatajn kriteriojn dum tiu tempo, estis trejnitaj en aldonaj kunsidoj. La PR-testo okazis en 1 sesio / tago. Ratoj poste estis translokigitaj al siaj hejmaj kaĝoj por mezurado de 1 h-manĝaĵo. Fine de trejnado kaj antaŭ kirurgio kaj testado, ratoj havis ad libitum aliro al normala chow.

2.2. Drogoj

Acilata rata grelino (Tocris, Bristol, Britio) estis administrita al la VTA en dozo de 1.0 μg kun artefarita cerbo-spina likvaĵo (aCSF) kiel veturilo (kaj kontrolo). La 1.0 μg-dozo de grelino antaŭe estis montrita pliigi aganton respondantan por sukero kaj indukti oreksigenan respondon kiam liverite al la VTA (Naleid et al., 2005 kaj Skibicka et al., 2011). La antagonisto de D1-simila receptoro, SCH-23390, estis administrita al la NAc en dozo de 0.3 μg (Tocris), kun aCSF kiel veturilo (kontrolo). Por la studo pri manĝaĵa senigo, la dozo pliiĝis al 0.5 μg pro manko de efiko de la originala dozo de 0.3 μg. SCH-23390 estas potenca kaj selektema antagonisto de D1-similaj dopaminaj riceviloj kun> 1000-obla afineco por D1-similaj kontraŭ D2-similaj dopaminaj riceviloj (Barnett et al., 1986). Ĝi havas similan afinecon por D1 kaj D5-receptoroj (Barnett et al., 1992) tial laŭlonge de la studo ni aludos ĝian kapablon bloki D1-similajn ricevilojn, terminon ampleksantan ambaŭ ricevilojn D1 kaj D5. La komenca 0.3 μg-dozo de SCH-23390 estis elektita surbaze de (Grimm et al., 2011). Ĉi tiu dozo injektita en la ŝelon de NAc montriĝis efika por redukti levilon premantan por signalvorto antaŭe parigita al la liverado de sakarosa solvo sen influi rendimenton ĉe la neaktiva levilo. La antagonisto de dopamina D2-receptoro, eticloprida klorhidrato (Tocris), estis administrita al la NAc kun aCSF kiel veturilo (kontrolo). La komenca dozo de eticloprido elektita (1.0 μg) baziĝis sur (Laviolette et al., 2008) sed estis pliigita ĝis 1.5 μg en la studo pri manĝaĵo. Ĉiuj medikamentoj estis liveritaj en volumo de 0.5 μl de aCSF.

2.3. Eksperimenta dezajno

Ĉiuj ratoj ricevis NAc kaj VTA direktitajn injektojn frue en la luma ciklo, kun la dua injekto je 10 min antaŭ la komenco de operacia testado. Ĉiuj kondiĉoj estis disigitaj per minimumo de 48 h kaj funkciis kontraŭpeze, tiel ke ĉiu rato ricevis ĉiujn kvar kondiĉojn: unua veturilo aŭ dopamina receptorantagonisto al la NAc kaj poste, 10 minutojn poste, veturilo aŭ grelino al la VTA. Por ĉiu rato la ipsilateraj VTA kaj NAc estis celitaj. Detaloj de ĉiu eksperimento ankaŭ estas ilustritaj en Fig. 1.

2.3.1 Efiko de D1-simila ricevilo blokado sur ghrelin-induktita manĝaĵa rekompenco kaj chow-konsumado

Respondoj estis ekzamenitaj post celitaj VTA kaj NAc (n = 12-14) liverado de medikamento post kvar kondiĉoj jene: 1) rega stato (veturilaj solvoj al NAc kaj VTA), 2) NAc-veturilo + VTA 1.0 μg-grelino, 3) NAc 0.3 μg SCH-23390 + VTA-veturilo, 4 ) NAc 0.3 μg SCH-23390 + VTA 1.0 μg grelino. Testado estis plenumita en sata stato (post la malhela cikla periodo de nutrado). En eksperimentaj tagoj ratoj estis redonitaj al siaj hejmaj kaĝoj post 120 minutoj da operaciaj testoj kaj manĝokvanto estis mezurita dum 1 h en la hejma kaĝa medio (kiel en horaro 1, Fig. 1). Ĉi tiu tempa punkto respondas al la tria horo post injekto de greglinio kun VTA, dum kiu oni atendus oreksigenan respondon, surbaze de antaŭaj studoj esplorantaj la tempan kurson de agado de ghrelino, administrita centre aŭ periferie ( Wren et al., 2000 kaj Faulconbridge et al., 2003) kaj niaj antaŭaj studoj, kiuj utiligis similan eksperimentan aranĝon.

2.3.2 Efiko de D2-receptoro-blokado sur ghrelin-induktita manĝaĵa rekompenco kaj chow-konsumado

Respondoj estis ekzamenitaj post celitaj VTA kaj NAc (n = 7) liverado de medikamento en kvar kondiĉoj jene: 1) kontrola kondiĉo (veturilaj solvoj al la NAc kaj VTA), 2) NAc-veturilo + VTA 1.0 μg-grelino, 3) NAc 1 μg eticloprida klorhidrato + VTA-veturilo, 4) NAc 1 μg eticlopride hydrochloride + VTA 1.0 μg grelino. Testado estis plenumita en sata stato (post la malhela cikla periodo de nutrado). Ratoj estis resenditaj al siaj hejmaj kaĝoj post 120 minutoj da operacia testado kaj manĝokvanto estis mezurita dum 1 h en la hejma kaĝa medio (kiel en horaro 1, Fig. 1) ĉar grelin-mediaciita origeniga efiko ankoraŭ ĉeestas post malfrua lokigo de manĝaĵaj buletoj (post 2 h).

2.3.3 Efikoj de D1-simila kaj D2-ricevilo blokado (apartaj aŭ kombinitaj) sur ghrelin-induktita chow-konsumado sole

Por konfirmi, ke la rezultoj akiritaj de manĝaĵoj en la antaŭaj eksperimentoj ne konfuziĝis pro la antaŭa ekspozicio al sakarozo en la operanta paradigmo aŭ la 2-hora prokrasto, en aparta studo, ni esploris la efikojn de NAc-liverado de la du antagonistoj de dopaminaj receptoroj sole aŭ kombine ĉe VTA-grel-induktita 2 kaj 3 h manĝokvanto en satigitaj ratoj (n = 10-11; kiel en horaro 2, Fig. 1). Ĉi-kaze la ratoj ne estis elmetitaj al la operanta kondiĉiga paradigmo antaŭ mezurado de manĝaĵoj. Tiel, manĝokvanto mezuriĝis post laŭcela liverado de drogoj VTA kaj NAc post kvar kondiĉoj jene: 1) kontrola kondiĉo (veturilaj solvoj al la NAc kaj VTA), 2) NAc-veturilo + VTA 1.0 μg-grelino, 3) NAc-dopamina receptorantagonisto + VTA-veturilo, 4) NAc-dopamina receptorantagonisto + VTA 1.0 μg-grelino. Unue ni esploris la du antagonistojn de receptoroj de dopamino aparte, ke en kondiĉoj 3 kaj 4 unu grupo de ratoj ricevis 0.3 μg de SCH-23390 kaj la alia grupo ricevis 1 μg de eticloprida hidroclorido. Post resaniĝo dum 3 tagoj, ĉirkaŭ duono de la ratoj de ĉiu grupo estis retestitaj, ĉi-foje kun kombinaĵo de la du antagonistoj en kondiĉoj 3 kaj 4. En ĉiu el ĉi tiuj 3 eksperimentoj oni uzis kontraŭpezan projekton inter traktadoj, kiel antaŭe (ĉiuj ratoj ricevis ĉiujn kondiĉojn en ĉiu eksperimento por ene de subjekta komparo de efiko). La pozicio de la kanuloj estis kontrolita post-mortem kiel antaŭe. Datumoj montritaj inkluzivas nur ratojn kun injekta lokigo konfirmita por atingi la VTA kaj NAc.

2.3.4 Efiko de D1-simila kaj D2-ricevilo-blokado sur manĝaĵ-prirabita manĝaĵa rekompenco kaj malplenigo

La antagonistoj de dopamina ricevilo estis provitaj en 2 malsamaj eksperimentoj. En la unua eksperimento, respondoj estis ekzamenitaj post celita NAc (n = 20) liverado de aŭ veturilo aŭ la antagonisto de D1-simila receptoro (0.5 μg SCH-23390). Testado estis farita en la fastita stato (post kiam manĝaĵo estis limigita dum la daŭro de la malhela cikla periodo). En la dua eksperimento respondoj estis ekzamenitaj post celita NAc (n = 7) liverado de aŭ veturilo aŭ 1.5 μg de NAc-eticloprida kloridrato. Testado estis farita en la fastita stato (post kiam manĝaĵo estis limigita dum la daŭro de la malhela cikla periodo; kiel ilustrite en horaro 3, Fig. 1).

2.3.5 Ŝanĝoj induktitaj de manĝaĵa deprivado en gena esprimo rilata al dopamino en NAc

Manĝaĵaj senigaj ŝanĝoj en gena esprimo de genaj elektitaj dopamin-rilataj genoj [receptoroj de dopamino D1A, D2, D3, D5, katekolo-O-metiltransferazo (COMT), kaj monoamina-oksase A (MAO)] estis mezuritaj en la NAc.

2.3.6 RNA-izolado kaj mRNA-esprimo

Cerboj rapide foriĝis kaj la NAc estis dissekcita per cerba matrico, frosta en likva nitrogeno kaj stokita je −80 ° C por posta determino de mRNA-esprimo. Individuaj cerbaj specimenoj estis homogenigitaj en Qiazol (Qiagen, Hilden, Germanio) per Tissue Lyser (Qiagen). Totala RNA estis ĉerpita per RNeasy Lipid Tissue Mini Kit (Qiagen) kun aldona DNAse-kuracado (Qiagen). RNA-kvalito kaj kvanto estis taksitaj per spektrofotometraj mezuroj (Nanodrop 1000, NanoDrop Technologies, Usono). Por cDNA-sintezo estis uzata iScript cDNA Synthesis kit (BioRad). Realtempa RT PCR estis farita uzante TaqMan^® enketaj kaj enkondukaj aroj por celaj genoj elektitaj el interreta katalogo (Applied Biosystems). Gene-esprimaj valoroj estis kalkulitaj surbaze de la C_t metodo ( Livak kaj Schmittgen, 2001), kie la ad libitum nutrita grupo estis nomumita la kalibro. Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase (GAPDH) estis uzata kiel referenca geno.

2.3.7. Statistika analizo

Ĉiuj kondutaj parametroj estis analizitaj per ripetaj mezuroj, analizo de varianco (ANOVA), sekvitaj de post hoc Tukey HSD-testo laŭ konvena aŭ studenta t testo kie nur du kondiĉoj estis komparitaj. Ĉiuj statistikaj analizoj estis faritaj per la programaro GraphPad. Diferencoj estis konsideritaj signifaj je p <0.05.

3. Rezulto

3.1 Efiko de D1-simila ricevilo blokado (NAc) sur VTA ghrelin-induktita manĝaĵa rekompenco kaj chow-konsumado

Por determini ĉu agado ĉe la D1-similaj riceviloj estas necesa por la VTA ghrelin-induktita kresko de manĝaĵa rekompenco-konduto, la efiko de antaŭtratado kun D1-simila antagonisto (SCH-23390) sur ghrelin-induktita operanto respondanta al sukerozo estis testita. Post hoc Tukey-testo sekve unudirekte ANOVA (F_(3,33) = 11.1, p <0.0005; F_(3,33) = 3.7, p <0.01; F_(3,39) = 3.6, p <0.05 por kompensoj, aktiva levilo kaj manĝaĵo respektive) rivelis signifan efikon de grelino por pliigi la nombron de rekompencoj gajnitaj (p <0.0005; Fig. 3A), la nombro de aktivaj leviloj premas (p <0.05; Fig. 3B), kaj chow-konsumado (p <0.05; Fig. 3C). Parametroj asociitaj al rekompenca konduto, la rekompencoj akiritaj kaj aktivaj levilaj premoj, estis klare blokitaj per pretendado de SCH-23390 ( Fig. 3A, B). Aktiveco ĉe la neaktiva levilo estis negrava kaj ne diferencis signife inter la malsamaj kuracaj grupoj ( Fig. 3B) sugestante, ke kuracado ne produktas nespecifajn ne-celajn direktitajn ŝanĝojn en agado. Chow-hiperfagio observita post kiam ghrelin estis microinjektita en la VTA ne estis ŝanĝita per pretratado de SCH-23390 ( Fig. 3C). Ĉi tiuj datumoj montras, ke dopamino kaj D1-similaj riceviloj en la NAc-ŝelo estas kontraŭflue de grelino kaj necesas, ke VTA administris grelinon por praktiki siajn efikojn sur manĝaĵa rekompenco. Ili tamen ne estas esencaj por la kapablo de grelino pliigi manĝaĵojn. NAc-kuracado kun SCH-23390 ne efikis en si mem ĉe aŭ agemuloj respondantaj manĝaĵon aŭ kuiran konsumon ( Fig. 3).

3.2 Efiko de D2-blokado (NAc) sur VTA-ghrelin-induktita manĝaĵa rekompenco kaj chow-konsumado

Por determini ĉu agado ĉe la D2s estas necesa por esprimo de VTA ghrelin-induktita alteco de manĝaĵa rekompenca konduto, la efiko de antaŭtratado kun selektema D2-antagonisto (eticlopride hydrochloride) sur ghrelin-induktita kresko de sukeroza operanta konduto estis testita. Unudirekte ANOVA pruvis signifan efikon de drogokuracado (F_(3,18) = 9.5, p <0.0005; F_(3,18) = 8.1, p <0.001; F_(3,39) = 3.8, p <0.05 por rekompencoj, aktiva levilo kaj manĝilo respektive). Post hoc Tukey-testo indikis signifan pliiĝon en kompensoj gajnitaj (p <0.01; Fig. 4A) kaj aktiva levilo premas (p <0.01; Fig. 4B) post ghrelin-traktado, kiuj estis blokitaj kun pretraduko kun eticloprida. Aktiveco ĉe la neaktiva levilo estis negrava kaj ne diferencis signife inter la malsamaj kuracaj grupoj ( Fig. 4B). Kontraste al la respondaj datumoj de operant, la pretratado de eticlopride ne ŝanĝis la kreskon induktitan de ghrelin en konsumado de neŭto (p <0.05; Fig. 4C). En ĉi tiu kombina studo la interago estis konfirmita per dudirekta ANOVA inter antaŭtraktado × grelino en rekompencoj gajnitaj: F_(1,24) = 4.8, p <0.05; aktivaj levilaj gazetaroj: F_(1,24) = 4.7, p <0.05 sed ne manĝokvanto. Tiel D2-riceviloj povas esti uzataj de grelino por indukti ŝanĝojn en rekompencaj kondutoj sed ne manĝi konsumon.

3.3 Efiko de D1-simila kaj / aŭ D2-ricevilo blokado (NAc) sur VTA ghrelin-induktita chow-konsumado

Por serĉi plian validigon de la manko de efiko de la du dopaminaj antagonistoj pri manĝado de manĝaĵoj, ni ripetis la studon, ĉi-foje ĉe ratoj neniam elmetitaj al la operanta kondiĉiga paradigmo. Ĉi tiu validiga studo estis etendita por inkluzivi trian provon, en kiu ni esploris la efikojn de kunliberigo de la antagonistoj de D1-similaj kaj D2-receptoroj al la NAc sur VTA-grelina pelita manĝaĵo. Manĝokvanto estis signife pliigita per VTA-grelino je 2 h post injekto (unudirekta ANOVA: F_(3,30) = 6.4, p <0.005 kaj F_(3,27) = 9.0, p <0.0005 por la studo de riceviloj D1 kaj D2 respektive) kaj ĉi tio ne estis tuŝita de antaŭtraktado kun ambaŭ D1-similaj ( Fig. 5A) aŭ la antagonisto de la ricevilo D2 ( Fig. 5B). En la fina testo, esplorante la kombinitan efikon de la du antagonistoj de dopamina ricevilo, ni ne povis detekti signifan efikon de VTA-grelino ĝis la 3 h-tempo, eble reflektante la efikon de la triobla parenkima injekto necesa en ĉi tiu studo. Unudirekta ANOVA indikis signifan efikon de kuracado (F_(3,30) = 9.6, p <0.0005). Manĝokvanto post liverado de VTA-grelino atingis signifon ĉe la 3 h-tempopunkto, tamen ĉi tio denove ne estis subpremita per kunapliko de la antagonistoj de dopamina ricevilo al la NAc ( Fig. 5C). Notu, ke la kombinita apliko de ambaŭ dopaminaj ricevilaj antagonistoj al la NAc havis neniun efikon en si mem pri manĝaĵa konsumado.

3.4 Efiko de D1-simila kaj D2-ricevilo-blokado sur manĝaĵ-prirabita manĝaĵa rekompenco kaj malplenigo

Senmanĝa nutraĵo altigas kaj respondan respondon kaj 1 h-manĝan manĝaĵon; ratoj premis la aktivan levilon preskaŭ duoble pli multe kiam malsataj kaj tri-ĝis-sesoble pli da manĝaĵo ĉe la 1 h-mezura punkto (komparu la kondiĉon de la veturilo en Figoj. 3 kaj 4). Blokado de D1-similaj riceviloj en la ŝelo de NAc signife reduktis la alton de manĝo-prirabado induktita en manĝaĵa rekompenca konduto kiam taksita kiel redukto de manĝaj rekompencoj gajnitajp <0.01; Fig. 6A) Kaj redukto de aktivaj levilaj premiloj (p <0.01; Fig. 6B). Ĉi tiu traktado ne havis iujn ajn signifajn efikojn sur konsumado de induktitaj por manĝo-deprivado de manĝaĵoj ( Fig. 6C). Infuzaĵo de D2-antagonisto en la NAc-ŝelon signife reduktis alton de prirabado induktita en manĝaĵa rekompenco kiel taksita kiel redukto de manĝaj rekompencoj gajnitaj (p <0.01; Fig. 7A). Kvankam ĉiu rato malpliigis sian aktivan levilon premantan post D2-blokado en la NAc, la efiko rezultigis tendencon (p = 0.08; Fig. 7B) probable pro alta baza linioŝanĝebleco en levilpremado (norma eraro = 86 por veturilo kaj 41 por drogaj kondiĉoj, gamo de aktiva levilo premanta sur veturilo de 57 ĝis 707 gazetaroj). Forigo de la plej respondanta rato de la datuma aro rezultas p = 0.001. Precipe la forigita rato montris 707 premojn sur veturilo kaj nur 303 pri drogo, tiel ankaŭ subtenante la ĝeneralan konkludon. Nek antagonisto de dopamina ricevilo ŝanĝis levilon premantan ĉe la neaktiva levilo. Manĝokvanto ne estis ŝanĝita per la D2-blokado en la NAc ( Fig. 7C).

3.5 Ŝanĝoj induktitaj de manĝaĵa deprivado en gena esprimo kun dopamino en NAc

Dumtaga fastado havis signifan efikon sur la mRNA-esprimo de pluraj dopamin-rilataj genoj en la NAc. Esprimo de mRNA de dopamina ricevilo D2 estis signife reduktita dum dopamina ricevilo D5 mRNA estis levita. D1, D3, COMT kaj MAO mRNAs de dopamina ricevilo ne estis ŝanĝitaj de la nokta fastado (Fig. 8). D1 kaj D2-receptoroj estas konsiderataj la plej abunda dopamina ricevilo en la cerbo dum D3 kaj D5-ĉeesto en CNS estas multe pli restriktita. Ni do komparis la mRNA-nivelojn en la akcentoj de D5-receptoroj al D1 kaj alvenis al 2%; simila rilato estis detektita por D3 kaj D2 (datumoj ne montritaj). Tiel ĉi tie ni konfirmas, ke ene de NAc la plimulto de dopamina ricevilo mRNA konsistas el tiu de la D1 kaj D2-riceviloj dum D3 kaj D5-receptoroj reprezentas nur malgrandan frakcion de la tuta dopamina ricevilo mRNA detektita en la NAc.

4. Diskuto

La ĉefaj rezultoj de la nuna studo indikas, ke signalado de dopamino en la ŝelo de la NAc estas necesa kontraŭflua peranto de la efikoj de ghrelin sur manĝa rekompenco. La rezultoj indikas, ke D-similaj kaj D1-riceviloj en la ŝelo de NAc estas ŝlosilaj eroj de la grel-aktivigita cirkvito kaj estas esencaj por ke VTA aplikis grelin por praktiki siajn efikojn sur manĝa rekompenca konduto. D2-simila kaj D1-ricevilo signalanta en la NAc (ŝelo) ne estas tamen esencaj por la kapablo de grelino pliigi manĝokvanton. Ĉi tiuj datumoj sugestas diverĝon en la neŭralaj celoj por grelino, kiuj regas manĝan plifortigon kontraŭ manĝaĵo. Fine niaj trovoj indikas, ke ĉi tiu cirkvito ankaŭ estas engaĝita de endogena grelino ĉar, en stato de malsato, kiam cirkulantaj niveloj de grelino estas altaj, dopamina signalado en la NAc estas necesa por la pliigita manĝa rekompenca konduto.

Sorprende, dum estas klare, ke ghrelin havas efikon sur la dopaminergia sistemo (Abizaid et al., 2006, Jerlhag et al., 2007, Kawahara et al., 2009 kaj Weinberg et al., 2011), ĉi tiu estas la unua studo, kiu montras, ke la efikoj de grelino sur manĝaĵa rekompenco postulas signaladon de NAc-dopamina ricevilo (ĉi-kaze, D1-simila kaj D2-signalado). Ĉi tio aperis kiel grava demando, ĉar aliaj hormonoj aŭ neŭropeptidoj ligitaj al regado de apetito ĵus montris havi sufiĉe neatenditan rilaton kun la mezolimbia dopamina sistemo. Leptino, ekzemple, kiel grelino, havas ricevilojn sur la dopaminaj neŭronoj en la VTA; la plej multaj el ĉi tiuj leptin-sentemaj dopaminergiaj neŭronoj tamen ne projekcias al la striato, sed male nervizas la amigdalon (Hommel et al., 2006 kaj Leshan et al., 2010). Melanocortino, potenca anoreksigenaj neuropeptidoj kun riceviloj en la VTA, male al tio, kio povas esti antaŭdirita por anoreksia agento, efektive pliigas dopaminergian aktivecon kaj dopamin-liberigon en la striatum, dum klare reduktas manĝaĵon de konsumado de manĝaĵoj (Torre kaj Celis, 1988, Lindblom et al., 2001 kaj Konuso, 2005). Alia tavolo de komplekseco estas aldonita per datumoj, kiuj indikas, ke la dopamina-liberiga efiko de ghrelin ŝajnas dependi de la havebleco de manĝaĵo: NAc-dopamina nivelo detektita per mikrodiálisis nur pliigis periferele aplikitan ghrelin ĉe ratoj, kiuj rajtis manĝi post ghrelin-administrado. (kiel en la eksperimentaj kondiĉoj uzataj en la nuna studo) kaj estis eĉ subpremitaj de ghrelin en tiuj, al kiuj oni neis aliron al manĝaĵo (Kawahara et al., 2009), efiko lastatempe montrita impliki diferencajn opioid-signalajn vojojn en la VTA (Kawahara et al., 2013). Ĉi tiuj du ekzemploj emfazas la kompleksecon en la rilato inter nutrado de peptidoj, manĝodisponeblo kaj dopamino kaj reliefigas la gravecon de studoj esplorantaj la utilecon de la efikoj de ghrelin sur la dopamina sistemo en konduto pri rekompenco de manĝaĵoj.

Interesa aspekto de la rezultoj estas la kontrasta efiko de la blokada ricevilo de NAc-dopamino sur motiva manĝo vs. manĝaĵa konsumado. Notinde, ni konfirmis la mankon de efiko de subpremita NAc-dopamina signalado de VTA-ghrelin-induktita manĝaĵa konsumado en sendependaj studoj de 2: en unu paradigmo la manĝaĵa konsumado estis farita tuj post la responda provo de operant (por kiu manĝado de sukero-rekompenco povus esti ŝanĝita posta. chow-ingestaĵo) kaj, aliflanke, nur manĝaĵa konsumado estis mezurita en la bestoj sen antaŭa testado. Aldone, en la dua eksperimento ni povis montri, ke kun-apliko de ambaŭ dopaminaj receptoroj antagonistoj al la NAc havis neniun efikon al manĝaĵa konsumado de VTA-ghrelin-induktado, pliigante subtenon por la hipotezo, ke NAc-dopamina signalado per D1-similaj kaj D2-receptoroj. ne necesas por ghrelin-hiperfagio. Kunigitaj kun la fakto, ke la antagonistoj interrompas VTA-ghrelin-induktitan manĝaĵan konduton, ĉi tiuj kolektivaj rezultoj sugestas diverĝon de neŭrokcirkvita fluo malsupren de VTA-ghrelino, kun unu branĉo kontrolanta manĝaĵon kaj la alian manĝan motivon / rekompencon. Ŝajnas, ke ghrelin uzas dopaminon por ŝanĝi manĝan motivon sed ne konsumadon. Antaŭe, ni montris, ke VTA ghrelin okupiĝas pri neuropeptido Y en la VTA selektive por regi konsumon de manĝaĵoj kaj opioidoj kontraŭe (Skibicka et al., 2012a). Tiel, jam ekzistas precedenco por diverĝo en la cirkvitoj engaĝitaj de ghrelin por konsumado de manĝaĵoj kontraŭ manĝ-motivita konduto.

Accumbal D1-similaj riceviloj havas bonordan rolon en kaj drogo kaj manĝaĵo plifortigo kun aro de antaŭaj evidentecoj indikantaj ke intra-NAc D1-simila antagonisma infuzaĵo reduktas cel-orientitan konduton al manĝaĵo. Antagonistoj de sistemaj kiel D1-receptoroj reduktas mem-administritan aŭ kuntekston induktadon de kokaino, heroino, nikotino kaj alkoholo [ekzemple (Weissenborn et al., 1996, Liu kaj Weiss, 2002, Bossert et al., 2007 kaj Liu et al., 2010)], reliefigante la ŝlosilan rolon de ĉi tiuj riceviloj en rekompenc-orientitaj procezoj. La nunaj datumoj indikas, ke NAc D1-similaj riceviloj estas esenca elemento de la cirkvito aktivigita de VTA-aganta ghrelin. Apogite, periferia apliko de ĉi tiu D1-antagonisto ankaŭ pruviĝis redukti ghrelin-plibonigitan agnoskon (Jacoby kaj Currie, 2011). Tamen, konsiderante, ke ekstercentra apliko celas ĉiujn neŭronajn loĝantarojn esprimantajn D1 en la cerbo kaj ke loĝantaroj ekster la NAc (ekzemple en la hipokampo) povas havi ĉefan rolon en lernado kaj memoro, estas ne certe ĉu la NAc-populacio ekzamenis. ĉi tie kontribuu al la memor-plibonigaj efikoj de ghrelino.

D2-riceviloj ofte agas koncerte kun D1; tial multaj studoj indikas rolon de D2-receptoroj en aspektoj de rekompenc-prilaborado kaj rekompenco-orientita konduto. Tamen estas rimarkinde, ke D1 kaj D2-receptoroj ne ĉiam agas sammaniere kun la rekompenca funkcio. En la amigdala, ekzemple, blokado de D1-receptoroj mildigas restarigon al serĉado de kokaino induktita per kukino, dum D2-antagonistoj povas efektive plibonigi ĉi tiun konduton (Berglind et al., 2006). Ĉi tiu funkcia dispartigo povas ankaŭ havi neŭroatomikan kontribuon, ĉar D2-receptoroj en NAc ŝajnas servi sufiĉe kontraŭan funkcion al tiuj en la hipotalamo. Dum en la NAc-stimulo de D2-receptoroj povas pliigi nutraĵ-instigon, igante beston pli ema peni akiri manĝaĵon, dum la hipotalamo stimulo de D2-receptoroj estas klare anoreksia (Leibowitz kaj Rossakis, 1979 kaj Nowend et al., 2001). El tio sekvas, ke povas esti malfacile interpreti rezultojn post periferia apliko de D2-celantaj drogoj por kiuj la celoj de la riceviloj estas ligitaj al kontraŭa funkcio. Ĉi tio eble estas unu el la kialoj, kiuj klarigas kial, en antaŭa studo, ekstercentra injekto de D2-antagonisto havis neniun efikon al reago induktita de ghrelin por sukrosa solvo. Alia ebla klarigo estas, ke D2 estas aŭtoreceptilo pri la produktoj de dopaminaj neŭronoj en la substantia nigra kaj VTA, kie ĝia aktivigo povas konduki al forigo de dopaminergia aktiveco (Lacey et al., 1987). Tiel, kiam injektitaj periferiaj, D2-celantaj drogoj povus eble akiri aliron al ĉi tiu ricevilo-populacio, dum en nia studo nur la NAc-ŝelo D2-ricevilo estis celitaj. Notinde, la neta efiko de sistema D1-simila blokado de la ricevilo blokis la respondon por sukerkena trinkaĵo en la sama paradigmo (Overduin et al., 2012). Plue, sistema, subkuta injekto de agonisto de D1 ŝajnas plibonigi la preferon por plaĉa manĝaĵo dum sistema injekto de agonisto de D2 reduktas ĝin (Cooper kaj Al-Naser, 2006). Tiel, ŝajnas, ke niaj datumoj indikantaj subpreman efikon de D1-antagonistoj pri ghrelin-induktita manĝaĵ-motivado kongruas kun la totala neta (subprema) efiko de stimulado de D1-receptoroj sur rekompenca funkcio. Kontraste, la neta efiko de D2-receptor-populacio sekvas pli proksime kun tio, kio estas konata pri la hipotalamaj D2-riceviloj, ol la datumoj prezentitaj ĉi tie por la NAc.

En la aktuala studo ambaŭ D1-similaj kaj D2-antagonistoj sukcesis bloki operan konduton por sukerozo post VTA-ghrelin-administrado kaj post manĝaĵa prirabado sugestante, ke kunlabora ago ĉe ambaŭ riceviloj en la NAc bezonas por ghrelin praktiki siajn efikojn. Ĉi tio havas sencon kiam oni konsideras la endogenan situacion en kiu VTA-derivitaj dopaminergiaj fina stacioj liberigas dopaminon en la ŝelon de NAc samtempe aktivigante ĉiujn alireblajn dopaminajn ricevilojn. La bezono de samtempa aktivigo de D1-similaj kaj D2-riceviloj jam estis raportita pri aliaj kondutoj inkluzive de plifortigo (Ikemoto et al., 1997) kaj lokomotora agado (Plaznik et al., 1989) same kiel neuronal pafo (Blanka, NUMO). La rezultoj de la nuna studo indikas, ke blokado de nur unu el la du dopaminergiaj riceviloj estis sufiĉa por malpliigi tiujn kondutojn same kiel blokado de ĉiu el tiuj riceviloj estis sufiĉa por redukti ghirlin-movitan sukrosan operan konduton. La mekanismo malantaŭ ĉi tiu interagado estas neklara. Iuj neŭronoj en la NAc kunekzistas ambaŭ D1 kaj D2-receptorojn. Unu ebleco estas la implikiĝo de heterodimeroj necesas por la rekompenco, la formado de heterodimeroj per la D1 kaj D2-riceviloj estis raportita antaŭ nelonge kaj ĉi tiu kuplado montris kontribui al depresio-simila konduto (Pei et al., 2010). Tamen, niaj rezultoj indikas, ke D1 kaj D2-signaloj en la NAc ne estas redundaj, kaj ĉiu ricevilo bezonas por transdoni la ghrelin-efikon al manĝaĵa rekompenco ĉar individua blokado efikis por mildigi la rekompencan respondon. Plie, ĉar individua blokado ne efikis por ghrelin-hiperfagio, ni aparte taksis la eblecon, ĉu la D1 kaj D2-signalo estis redundaj por konsumado de chow, t.e. samtempa blokado de ambaŭ necesus forigi la respondon. Ĉi tio tamen ne okazis, ĉar ghrelin-hiperfagio ne estis tuŝita de la samtempa blokado de D1 kaj D2-riceviloj en la NAc. Tiel sole aŭ en kombinaĵo la NAc-ŝelo D1 kaj D2-receptoro-signalado ne estas uzata de ghrelin por pliigi chow-konsumon.

Ĉi tie, ni celis la D1-similajn kaj D2-receptorojn en la ŝelo de la NAc. La funkcio de ŝelo kaj kerno de la NAc ŝajnas esti disigebla ĝis iu grado precipe kun la kernaj subaj ŝanĝoj en drog-mem-administrado ligitaj al diskreta indico kaj la ŝelo pli influaj en kunteksta dependa drog-mem-administrado (Bossert et al., 2007). Ĉi tiu funkcia dispartigo estas subtenata de la neŭroatomaj rilatoj, kie la kerno ricevas pli da enigo de la amigdala kaj la ŝelo estas pli dense inervata de la hipokampo (Groenewegen et al., 1999 kaj Floresco et al., 2001). Ratoj ankaŭ mem-administras la kombinaĵon de agonistoj de D1 kaj D2-receptoroj nur en la ŝelo de NAc kaj ne en la kerno (Ikemoto et al., 1997), indikante, ke ilia kunlabora agado pri rekompenco estas ĉefe ligita al la konko-regiono celita ĉi tie.

En la aktuala studo, ni esploris specife, la efikon de subpremita NAc-dopamina signalado sur manĝaĵa konsumado kaj manĝaĵo motivita konduto pelita de VTA-aplikita grelino. Oni devas rimarki, tamen, ke ghrelin ankaŭ povas konduki nutrantajn kondutojn per aktivado de aferaj vojoj al VTA. Ekzemple, ghrelin pruviĝis plibonigi manĝ-plifortigitajn kondutojn per aktivigo de oreksaj neŭronoj en la flanka hipotalamo (Perello et al., 2010), orexinergia ĉela grupo, kiu projektas la VTA kaj stimulas liberigon de dopamino (Narita et al., 2006). Dum nia studo uzanta neŭroanatomion kaj neŭrofarmakologion specife disdonas la VTA-NAc-vojon, en endogena situacio ghrelin liberigita en la cirkulado probable stimulas la VTA same kiel aliajn cerbajn kernojn esprimantajn receptoron de ghrelin kun eferaj projekcioj al la VTA. Tiel, en fiziologia situacio, la efiko de ghrelin estas distribuata tra multaj lokoj en la cerbo, kiuj probable agas koncerte. La koncepto de hormono aŭ neuropeptido aganta sur multaj distribuitaj lokoj en la cerbo, el kiuj ĝi povas eltiri similan rezulton, ekzemple ŝanĝo en konsumado de manĝaĵoj, ne estas nova kaj jam estis proponita kaj taksita pri leptino kaj melanocortino (Kradrostilo, 2006, Leinninger et al., 2009, Skibicka kaj Grill, 2009 kaj Faulconbridge kaj Hayes, 2011).

Manĝaĵa prirabado estas asociita kun altaj niveloj de cirkulanta gregino. En kondiĉoj de senvalora prezento, prezento de manĝaĵo eligas dopamin-liberigon en la NAc (Kawahara et al., 2013). Sekvas ke nutra stato, eble ankaŭ influas dopaminan signaladon en la NAc, la efikon de manĝa privado sur mRNA-esprimo de dopaminaj riceviloj (similaj riceviloj de D1 (D1, D5) kaj D2-similaj riceviloj (D2, D3)) kaj dopamina degradado enzimoj (MAO, COMT) taksitaj en la nuna studo. Dum manĝa senvalorigo ne ŝanĝis la mRNA-esprimon de iu el la degradantaj enzimoj de dopamina mezurita, ni vidis diferencigan reguladon de D5 vs D2-riceviloj. La esprimo de riceviloj de D5 estis pliigita preskaŭ 30% dum la mRNA de la riceviloj de D2 reduktis ĉirkaŭ 20%. Konsentite kun ĉi tiu diverĝo, samtempa apliko de D1-similaj kaj D2-receptaj agonistoj estis antaŭe montritaj malsupren-reguligi D2-receptorojn sed reguligi D1-receptorojn en la substantia nigra (kaj kun simila tendenco en la NAc) (Subramaniam et al., 1992). Interese, la efikoj de manĝa privado sur NAc-dopamina ricevilo esprimiĝas kun niaj datumoj montrantaj rolon por D1-similaj (kiuj inkluzivas D5) kaj D2-receptorojn en fasto-induktita instigo por manĝaĵo.

Unu el la detaloj de nia studo estas, ke manĝa deprivado pliigas cirkulantajn nivelojn de ghrelin, tiel ke aliaj populacioj de ghrelin-receptoroj ekster la VTA povas esti aktivigitaj. Tiel, kvankam manĝa prirabado estas endogena kaj pli fiziologie grava maniero pliigi ghrenlinon, ĝi ne permesas selekteman VTA-stimuladon. Ni do ne povas forigi la eblecon, ke ŝanĝoj de la dopamina ricevilo detektitaj en la NAc estas rezulto de ghrelin-agado en areoj ekster la VTA kun nerekta influo sur la NAc. Fine oni devas rimarki, ke niaj datumoj ligas fastadon al ŝanĝoj en NAc-dopamina-esprimo, sed pliaj eksperimentoj necesus por montri mediacion de la (ghrelin-stimulita) VTA-NAc-dopaminergika projekcio tiurilate kaj efektive esplori la rolon de aliaj vojoj kaj elsendaj sistemoj tiurilate, kiel la flanka hipotalamo (kiel diskutite supre).

Ĉar multaj el la neurobiologiaj substratoj estas komunaj al drogmanio kaj senorda manĝado, eblas ke aktualaj trovoj estas indikaj pri rolo de D1-similaj kaj D2-receptoroj en drogaj kaj alkoholaj plifortigaj efikoj de grelino (Dickson et al., 2011). Ambaŭ manĝaĵo kaj kokainaj rekompenco kondukas al liberigo de dopamino en la NAc (Hernandez kaj Hoebel, 1988). Blokado de D1 aŭ D2-receptoroj reduktas rekompencan konduton por drogoj de misuzo, alkoholo kaj nikotino. Ĉar konsiderinda kontribuo de ghrelin al konsumado aŭ rekompenco-konduto por ĉiuj ĉi tiuj substancoj estis raportita antaŭe, estas pli verŝajne, ke la cirkvitoj de ghrelin-VTA-dopamine-NAc priskribitaj ĉi tie rilatas al aro de rekompencaj kondutoj kaj ne ekskluzive por manĝaĵoj. Prepara apogo al ĉi tiu ideo povas esti tirita de datumoj pruvantaj, ke manĝa prirabado povas reinstali heroinon serĉatan, kiu estas blokita de blokado de D1-similaj riceviloj (Tobin et al., 2009).

Niaj datumoj provizas novajn sciojn pri integriĝo de du ŝlosilaj signalaj sistemoj kun rekompencaj manĝaĵoj: la VTA-pelitaj cirkvitoj, kiuj respondas al la origeniga hormono, grelino, kaj la NAc-dopamina-respondemaj cirkvitoj. Precipe ni montras, ke la bone dokumentitaj VTA-ligitaj efikoj de ghrelin sur manĝaĵa motivita konduto postulas signalojn D1 kaj D2 en la NAc. Niaj datumoj ankaŭ indikas, ke la VTA-movataj (D1 / D2-dependaj) efikoj de grelino sur manĝaĵa rekompenco implikas diferencajn cirkvitojn al tiuj gravaj por manĝaĵo, ĉar neniu antagonisto influis grelin-induktitan manĝaĵon kiam liverita al la NAc. Fine, studoj ĉe malsataj (dumnoktaj fastoj kaj do hiperglelinemaj) ratoj implicas NAc D1 / D2-signaladon pri la efikoj de endogena grelino sur manĝaĵa motivita konduto. Tiel, mekanismoj kaj terapioj, kiuj malhelpas dopaminan signaladon en la NAc, ŝajnas havi gravecon por efikoj per grelino sur la rekompenca sistemo, inkluzive tiujn ligitajn al nutrado-kontrolo kaj sekve, obezeco kaj ĝia traktado.

Dispozicio deklaro

La aŭtoroj havas nenion malkaŝe.

Referencoj

• Weissenborn et al., 1996
• R. Weissenborn, V. Deroche, GF Koob, F. Weiss
• Efikoj de dopaminaj agonistoj kaj antagonistoj sur kokain-induktita operanto respondanta al kokain-asociita stimulo
• Psikofarmacologio (Berl), 126 (1996), pp 311 – 322
• Rigardi rekordon en Scopus

   | 

  Citante artikolojn (74)
•  
• Zigman et al., 2006
• JM Zigman, JE Jones, CE Lee, CB Saper, JK Elmquist
• Esprimo de mRNA de ghrelin-ricevilo en la rato kaj musa cerbo
• J. Komp. Neurol., 494 (2006), pp 528-548
• Rigardi rekordon en Scopus

  |

  plena Teksto vojo CrossRef

   | 

  Citante artikolojn (383)
• Wren et al., 2000
• AM Wren, CJ Malgranda, HL Ward, KG Murphy, CL Dakin, S. Taheri, AR Kennedy, GH Roberts, DG Morgan, MA Ghatei, SR Bloom
• La romano hipotalamo peptido ghrelin stimulas manĝaĵon kaj kreskan hormonan sekrecion
• Endokrinologio, 141 (2000), pp 4325 – 4328
• Rigardi rekordon en Scopus

  |

  plena Teksto vojo CrossRef

   | 

  Citante artikolojn (1108)
• Blanka, NUMO
• FJ Blanka
• D-1-dopamina-ricevilo-stimulado ebligas la inhibicion de la neŭronoj de kerno accumbens de agonisto de ricevilo D-2
• Eur. J. Pharmacol., 135 (1987), pp 101 – 105
• artikolo

  |

   PDF (342 K)

  |

  Rigardi rekordon en Scopus

   | 

  Citante artikolojn (88)
•  
•  

•  
• Responda aŭtoro. Fako pri Endokrinologio, Instituto pri Neŭroscienco kaj Fiziologio, La Sahlgrenska Akademio ĉe la Universitato de Göteborg, Medicinaregatan 11, PO Box 434, SE-405 30 Göteborg, Svedujo. Tel .: +46 31 786 3818 (oficejo); telefaksilo: +46 31 786 3512.