Funkcia strekado de hipocreatino kaj LC-NE-neŭronoj: implicoj por ekscito (2013)

abstrakta

Dormeco kaj maldormo estas du reciproke ekskluzivaj ŝtatoj, kiuj biciklas kun du ultradiaj kaj circadiaj periodoj tra la besta regno. Vekado estas konscia stato, en kiu besto povas percepti kaj interagi kun sia medio. Post plilongigita periodo de vekiĝo, dorma premo pliiĝas kaj kondukas al la ekapero de dormo, kiu estas karakterizita kiel periodo de relativa senaktiveco kun stereotipa posturo kaj pli alta sensa sojlo.

Ĉe mamuloj, dormo estas ĝenerale dividita en malrapida onddormo (SWS, aŭ NREM dormo ĉe homoj), kaj rapida okula movo (REM) dormo (ankaŭ nomata "paradoksa dormo"). Vekado, SWS kaj REM dormo estas distingaj kondutaj statoj, kiuj povas esti difinitaj per precizaj elektroencefalografiaj (EEG) kaj elektromiografiaj (EMG) ecoj. Dum vekado, malalt-ampleksaj, miksaj frekvencaj osciloj superregas. SWS estas karakterizita per malrapidaj osciloj de alta amplekso (0.5-4 Hz) kies superregado (mezurita per la potenco-denseco de EEG) reflektas la profundon de dormo. REM dormo estas unuopa kondutisma stato, karakterizata de pli rapidaj, miksitaj frekvencaj osciloj, inter kiuj theta (5-10 Hz) osciloj regas en ronĝuloj, akompanataj de muskola atonia, kaj ankaŭ fluktuado de la koro kaj spirado.

Kvankam statoj de dormo kaj maldormo estas kvalite kaj kvante facilaj de karakterizi, estas surprize malfacile difini, kion celas "ekscitiĝo." La termino ekscitiĝo kutime rilatas al grado de vigleco kaj atentemo dum vekiĝo, manifestiĝante kiel pliigita motora aktivado, respondeco. al sensoraj enigoj, emocia reaktiveco, kaj plibonigita kognitiva prilaborado.

La cerbaj mekanismoj sub la organizo de la dorm-veka ciklo kaj ĝenerala nivelo de ekscitiĝo restas neklaraj kaj multaj klasikaj studoj identigis plurajn loĝantarojn de neŭronoj, kies aktiveco korelacias kun distingaj kondutaj statoj. Oni origine supozis, ke neŭronoj estas aktivaj antaŭ kondutaj transiroj (t.e., neŭronoj aktivaj antaŭ dormo-al-veka transiro) Promocii la alvenanta stato, dum neŭronoj, kiuj estas aktivaj dum specifa stato (vekiĝo aŭ dormo), gravas subteni ĝi. Ĉi tiu vido malfaciligas la komprenon, ke neŭronoj en reto povas montri agadon ligitan de ŝtat-limoj pro konektebleco al aliaj pli kaŭzaj neŭronoj sen esti respondecaj mem pri ŝtataj transiroj. Tamen, ĝenerale oni deduktis, ke estas neŭralaj populacioj, kiuj ludas kaŭzan rolon en dormaj kaj / aŭ ekscitaj statoj. Populacioj kredeble antaŭenigantaj ekscitiĝon inkluzivas: la hipokretino (hcrt - ankaŭ nomata "oreksinoj") - esprimantaj neŭronojn en la flanka hipotalamo, la noradrenergic locus coeruleus (LC) - esprimi neŭronojn en la cerbo, la serotoninérgicos dorsajn rapelajn nukleojn (DRN) en la cerboŝtono, la histaminergia tuberomammilaria kerno (TMN) en la posta hipotalamo, la kolinergia pedunculopontino (PPT) kaj laterodorsaj tegmentaj (LDT) kernoj en la mezkerno, same kiel kolinergiaj neŭronoj en la baza antaŭbrako (Jones, 2003). Kontraŭe, inhibitivaj neŭronoj de antaŭaj hipotalamaj strukturoj estas aktivaj dum SWS, dum neŭronaj Koncentrantaj Hormonoj (MCH) de la flanka hipotalamo, same kiel glutamatergaj kaj GABAergic-neŭronoj de la cerbo estas aktivaj dum REM-dormo (Fort et al., 2009).

En la lastaj jaroj, ni kaj aliaj komencis uzi optogenetikan teknologion kun diversaj musmodeloj por trakti demandojn kiel ekz Kiel la ekscitaj sistemoj reguligas vekiĝon kaj ekscitiĝon? Kiel ili funkcie interagas por antaŭenigi, konservi aŭ plivastigi ekscitiĝon en specifaj kuntekstoj? En niaj lastatempaj studoj, ni precipe interesiĝis pri neŭronoj, kiuj esprimas hcrt (de Lecea et al., 1998; Sakurai et al., 1998). La hcrt estas du neŭro-ekscitaj peptidoj (de Lecea et al., 1998; Sakurai et al., 1998) produktitaj en ~ 3200 neŭronoj en la musa flanka hipotalamo (~ 6700 kaj 50,000 – 80,000 en la rato kaj homa cerbo respektive) (de Lecea kaj Sutcliffe, 2005; Modirrousta et al., 2005). Ĉi tiuj neŭronoj ricevas funkciajn enigaĵojn de multnombraj sistemoj distribuitaj en la kortekso, lombika sistemo, subkortikaj areoj inkluzive de la hipotalamo mem, talamo kaj ascendaj projekcioj de la cerbaj kolinergiaj kernoj, la retikula formado, la mezkerno de la cerba kerno kaj la periaquedukta grizo. Siavice ĉi tiuj neŭronoj projektiĝas tra la centra nerva sistemo, inkluzive de ekscitiĝo kaj rekompenco de la cerbo, al neŭronoj esprimantaj ricevilojn de hcrt (OX1R kaj OX2R). La aferaj kaj efikaj projekcioj de hcrt-neŭronoj sugestas, ke ili ludu rolon en multoblaj hipotalamaj funkcioj inkluzive de regulado de la dorma / veka ciklo kaj cel-orientitaj kondutoj. Interese, ni trovis, ke specifa efera projekcio de hcrt-neŭronoj ĝis noradrenergiaj LC-neŭronoj mediacas dorm-vekiĝajn transirojn kaj eble pli ĝeneralajn aspektojn de ekscitiĝo.

Ĉi tie, ni resumas lastatempajn optogenetajn eksperimentojn, kiuj testas la hipotezon, ke hcrt kaj LC-neŭronoj kaŭzas ekscitajn ŝtatajn transirojn kaj konservadon (Adamantidis et al., 2007; Carter et al., 2009, 2010, 2012). Unue ni resumas kaj resumas antaŭajn raportojn pri ĉi tiuj sistemoj per tradiciaj genetikaj kaj farmakologiaj teknikoj. Tuj poste, ni integras niajn proprajn trovojn uzante optogenetajn sondojn por selektive stimuli aŭ malhelpi ĉi tiujn sistemojn en libere moviĝantaj musoj. Fine ni priparolas ne solvitajn demandojn kaj spekulas pri estontaj anatomiaj kaj funkciaj disecoj de ekscitaj cirkvitoj.

Hipokretinoj, maldormo, kaj narkolepsio

hcrt-neŭronoj estas ĝenerale silentaj dum kvieta maldormo, SWS, kaj REM dormo, sed montras altajn senŝargiĝojn dum aktiva vekiĝo kaj REM-dorme vekitaj transiroj (Lee et al., 2005; Mileykovskiy et al., 2005; Takahashi et al., 2008; Hassani et al., 2009). Krome, ili montras altajn malŝarĝojn dum ekscitiĝo kaŭzita de mediaj stimuloj (ekz. Aŭda stimulo) (Takahashi et al., 2008) kaj cel-orientita konduto (Mileykovskiy et al., 2005; Takahashi et al., 2008). Ĉi tiuj studoj sugestas, ke hcrt-neŭronoj partoprenas dorm-vekitajn transirojn, same kiel en la pliigita atentemo observita dum diversaj cel-orientitaj kondutoj.

Blokado aŭ forigo de signalado de hcrt pruvas la neceson de hcrt por la integreco de kondutaj statoj ĉe musoj, ratoj, hundoj, homoj, kaj eble zebrafiŝoj (Sakurai, 2007; Yokogawa et al., 2007). Efektive, la plej konvinka perdo de funkcio devenas de la ligo inter hcrt-manko kaj la simptomoj de narkolepsio (Peyron et al., 2000; Saper et al., 2010). Narcoleptikaj pacientoj kun katapleksio havas kompletan foreston de hcrt genaj transskribaĵoj en la hipotalamo same kiel ne- aŭ apenaŭ konstateblaj niveloj de hcrt en la cefalospina fluido (Thannickal et al., 2000; Sakurai, 2007; Yokogawa et al., 2007). Dobermanaj narcoleptaj hundoj havas mutacion en OX2R, kaj ĉiuj genetike ellaboritaj ronĝuloj kun aŭ forigo de hcrt, OX2Raŭ hcrt-ĉeloj prezentas kondutajn arestojn, kiuj similas katapleksion, la signon de narkolepsio (Jones, 2003; Sakurai, 2007; Sehgal kaj Mignot, 2011). Grave, genetika savado de hcrt gena esprimo malpezigis narcolepsiajn simptomojn en musoj (Liu et al., 2011; Blanco-Centurion et al., 2013).

Infracerebroventricular (icv) infuzaĵo de hcrt-peptidoj aŭ hcrt-agonistoj kaŭzas kreskon de la tempo pasigita veka kaj malpliiĝon de SWS kaj REM dormo [revizio en Sakurai (2007)]. Stereotaktika injekto de la peptido en la LC, LDT, basbena frunto, aŭ la flanka hipotalamo pliigis vekiĝon kaj lokomotan agadon ofte asociitan kun markita redukto de SWS kaj REM dormo (Hagan et al., 1999). Pli lastatempe, genetika malhelpo de hcrt-neŭronoj uzante selekteman GABA-B-receptoron-forigon de genoj nur en hcrt-neŭronoj induktis severan fragmentadon de dormo / vekiĝo dum ambaŭ lumaj kaj malhelaj periodoj sen montrado de nenormalaĵo en totalaj dormaj / vekitaj daŭroj aŭ signoj. de katapleksio (Matsuki et al., 2009). Kolektive, ĉi tiuj datumoj sugestas, ke la hcrt-peptidoj gravas difini limojn inter dormo kaj vekiĝo, kiel montras la fragmentiĝo de dormo kaj vekiĝo en bestaj modeloj de narkolepsio.

Kvankam estas vaste dokumentite, ke la biologia funkcio de hcrt-peptidoj estas necesa por konservi taŭgan ekscitiĝon kaj dormon, restas neklare, kiu el la du hcrt-riceviloj, OX1R, aŭ OX2R, kaŭzas biologie la efikojn de hcrt sur ekscito, kaj ankaŭ dorman stabilecon. kaj kontrolo de muskola tono. OX1R ARNm estas esprimita en multaj cerbaj regionoj, precipe la LC, raphe-kernoj, LDT dum OX2R mRNA montras komplementan esprimon en cerba kortekso, raphe-kernoj, same kiel dorsomedian kaj postan (en la tuberkombina kerno) hipotalamo (Trivedi et al., 1998; Marcus et al., 2001; Mieda et al., 2011). Tiel, oni proponis, ke la kontrolo de vekiĝo kaj NREM dorma vekiĝo dependas kritike de OX2R (Mochizuki et al., 2011) dum la regregado de REM dormo (unika al narkolepsia-katapleksio) rezultas de perdo de signalado per kaj OX1R kaj OX2R (Mieda et al., 2011). Tamen iliaj implikoj en la regulado de narkolepsio, precipe katapleksio kaj dorma atako, restas neklaraj. Hundoj kun hereda narkolepsio portas nulan mutacion en la OX2R geno (Lin et al., 1999) kaj la responda musmodelo, la OX2R KO-musoj, montras malpli severajn simptomojn ol la hundoj (Willie et al., 2003). Kvankam OX1R partoprenas la reguladon de ekscitiĝo (Mieda et al., 2011), ĝia kontribuo al la simptomoj de narkolepsio restas plu karakterizata.

Grave, agado en aliaj ekscitaj sistemoj estas forte perturbita dum katapleksio. Neŭronoj de LC ĉesas senŝargiĝon (Gulyani et al., 1999) kaj serotoninergiaj neŭronoj signife malpliigas sian aktivecon (Wu, 2004), dum ĉeloj situantaj en la amigdala (Gulyani et al., 2002) kaj la TMN montris pliigitan nivelon de pafo (John et al., 2004). Ĉi tiu asocio sugestas, ke ambaŭ OX1R (LC, raphe), kaj OX2R (TMN, raphe) okupiĝas pri konservado de taŭga muskola tono. Lastatempaj studoj ankaŭ reliefigis la rolon de ŝanĝitaj kolinergiaj sistemoj en deĉenigado de katapleksio en narcoleptikaj musoj (Kalogiannis et al., 2011, 2010). Tial grava, ne solvita celo estas identigi la funkciajn kablojn de hcrt-neŭronoj, same kiel la dinamikon de sinaptika liberigo de hcrt-fina stacioj por precize delimigi la malsuprenirantajn projekciojn (de Lecea et al., 2012) kiu kontrolas ekscitiĝon, dormajn statojn, muskolan tonon kaj cel-orientitajn kondutojn.

La locus coeruleus, norepinefrina, kaj ekscitiĝo

La LC estas najbara al 4^th ventriklo en la cerba trunko kaj enhavas neŭronojn, kiuj sintezas la monoaminan noradrenalinon (NE). Kvankam kvar aliaj ĉelaj populacioj ankaŭ produktas NE (la A1, A2, A5 kaj A7-ĉelaj grupoj), la LC produktas ~ 50% de la totala NE de la cerbo kaj estas la sola fonto al la kortekso. Ekzistas multaj funkciaj NE-receptoroj situantaj ĉie en la cerbo, kun α1 kaj β-receptoroj kutime kaŭzantaj ekscitajn postsinaptajn potencialojn kaj α2-receptorojn kutime kaŭzante inhibiciajn postsinaptajn potencialojn. α2-receptoroj dense troviĝas sur LC-neŭronoj (Berridge kaj Waterhouse, 2003) mem kaj servas kiel inhibitivaj aŭtoreceptoroj por subpremi intrinsekan agadon.

Registradoj en vekaj kondutaj bestoj montras, ke neŭronaj LC-fajroj tonas ĉe 1-3 Hz dum vekitaj statoj, ekbruliĝas malpli dum SWS-dormo, kaj preskaŭ silentas dum REM-dormo (Aston-Jones kaj Bloom, 1981; Jones, 2003; Saper et al., 2010). La LC ankaŭ ekbruligas iom post iom dum mallongaj eksplodoj de 8-10 Hz dum prezentado de elstaraj stimuloj, kiuj povas pliigi vek-daŭron. Kiel hcrt-neŭronoj, ŝanĝoj en senŝargiĝo antaŭas ŝanĝojn en dormo-al-veka transiroj (Aston-Jones kaj Bloom, 1981), sugestante, ke ĉi tiuj ĉeloj gravas por transiroj al vekiĝo aŭ atento.

Interese, fizikaj lezoj de la LC ne provokas konstantajn ŝanĝojn en kortika EEG aŭ kondutajn indicojn de ekscitiĝo (Lidbrink, 1974; Blanco-Centurion et al., 2007). Genetika ablacio de dopamina beta-hidroksilase, enzimo bezonata por sintezo de NE, ankaŭ ne malhelpas statojn de dormo-vekiĝo (Hunsley et al., 2006). Ĉi tio sugestas la ĉeeston de redunda neŭra cirkvito, ekstera al la LC-strukturo, subtenanta kortikan aktivecon kaj kompensajn disvolvajn mekanismojn respektive. Tamen, centraj injektoj de farmacologiaj antagonistoj de α1 kaj β noradrenergic-riceviloj (Berridge kaj Hispanio, 2000) aŭ agonistoj de inhibitivaj α2-aŭtoreceptoroj (De Sarro et al., 1987) havas substancajn sedativajn efikojn. Centra administrado de NE rekte en la ventriklo aŭ antaŭbrako promocias vekiĝon (Segal kaj Mandell, 1970; Flicker kaj Geyer, 1982). Stimulado de neŭronoj en la LC uzante lokajn mikroinjektojn de kolinergia agonisto (bethanechol) produktas rapidan aktivadon de la prebena EEG en halotano-anestezitaj ratoj (Berridge kaj Foote, 1991). Lastatempe, la sistemo LC-NE estis montrita kritika por konservado de la pliigita membrana potencialo de kortikaj neŭronoj maldorme kompare kun dormaj statoj (Konstantinopolo kaj Bruno, 2011). Prenitaj kune, ĉi tiuj studoj implicas, ke la sistemo LC-NE desinkronigas kortikan aktivecon kaj pliigas kortikan membran potencialon por pliigi ekscitiĝon.

Optogenetika disekto de hcrt kaj LC-NE-kontrolo de ekscitiĝo

La agado de neŭronoj hcrt kaj LC-NE korelacias kun transdormaj vekiĝaj transiroj, tamen estis malfacile selektive stimuli aŭ malhelpi specifajn populaciojn de hcrt kaj LC-NE kun tempa rezolucio rilata al epizodoj de dormo aŭ vekiĝo, kaj atingi spaca selektiveco por sondi tiujn ĉelojn sen tuŝi ĉirkaŭajn ĉelojn aŭ fibrojn de trairo. Por peni pli bone kompreni la tempajn dinamikojn de neŭralaj cirkvitoj de maldormo, ni lastatempe aplikis optogenetikon por reverti kaj selekte manipuli la agadon de neŭronaj hcrt kaj LC en libere moviĝantaj bestoj (Adamantidis et al. 2007; Carter et al., 2009, 2010, 2012). Optogenetics uzas aktorajn molekulajn molekulojn (ekz., Channelrhodopsin-2 (ChR2) aŭ halorhodopsin — NpHR) por selekti aktivigi aŭ silentigi genetike celitajn ĉelojn, respektive, kun ekbriloj de lumo je specifa ondo-longo (Boyden et al., 2005). Pliaj informoj pri optogenetika teknologio troveblas en multaj aliaj bonegaj recenzoj (Zhang et al., 2006; Miesenbock, 2009; Scanziani kaj Häusser, 2009; Yizhar et al., 2011; Deisseroth, 2012).

Por liveri ĉi tiujn aktorojn al neŭronoj hcrt aŭ LC, ni uzis lentiviralajn kaj cre-dependajn adeno-asociitajn viralajn (AAV) genajn liver-ilojn respektive sub la kontrolo de ĉel-specaj iniciatintoj (Adamantidis et al., 2007). Por liveri lumon al la hcrt aŭ LC-kampo, ni desegnis optik-neŭrajn interfacojn en kiuj optikaj fibroj estis kronike enplantitaj sur la krania muso, kiel priskribite aliloke (Adamantidis et al., 2005, 2007; Aravanis et al., 2007; Zhang et al., 2010). Uzante ĉi tiun strategion, ni povis regi ambaŭ neŭrajn aktivecojn de hcrt en vitro kaj en vivo kun milisekund-preciza optika stimulado (Adamantidis et al., 2007). La alta tempo kaj spaca precizeco de stimulo permesis al ni imiti la fiziologian gamon de hipokretinaj neŭronaj senŝargiĝkaptoj (1 – 30 Hz) (Hassani et al., 2009). Efektive, ni uzis lumajn pulsajn trajnojn por nia optogenetika stimulo, kiuj baziĝis sur parametroj sur la fakta analizo de frekvencaj neŭronoj. en vivo (ĉi tio validas ankaŭ por optogenetika kontrolo de neŭronoj LC-NE priskribitaj sube). Ni trovis, ke rekta unuflanka optika stimulo de hcrt-neŭronoj pliigis la probablon de transiroj al vekiĝo de aŭ SWS aŭ REM dormo (Figuro (Figuro1A) .1A). Interese, alta frekvenca optika stimulado (5-30 Hz malrapidaj trajnaj trajnoj) reduktis la latentecon al vekiĝo dum 1 Hz-trajnoj ne faris, sugestante frekvencan dependan sinaptikan liberigon de neurotransmisilo (glutamato) kaj neuromodulatoroj, inkluzive de hcrt aŭ dinorfinon de la fina stacioj. Ni plue montris, ke la efikoj de stimulado de hcrt-neŭronoj povus esti blokitaj per injekto de OX1R-antagonisto aŭ per genetika forigo de la hcrt-geno, sugestante, ke hcrt-peptidoj mediacias, almenaŭ parte, optogenetike-induktitajn dorm-vekitajn transirojn. Ĉi tiuj rezultoj montras, ke hcrt-liberigo de hcrt-esprimantaj neŭronoj estas necesa por la vek-reklamantaj proprietoj de ĉi tiuj neŭronoj. Grave, ĉi tiuj rezultoj pruvas kaŭzan ligon inter hcrt-neŭrona aktivado kaj dormo-al-veka transiroj, konformaj al antaŭaj korelaciaj studoj. Ĉi tio estis plue apogita per la fakto, ke optika silentigado de hcrt-neŭronoj antaŭenigas SWS (Tsunematsu et al., 2011).

 

figuro 1

Optogenetika disekto de ekscitaj cirkvitoj de la cerbo. (A) Stimuli hcrt-neŭronojn kun ChR2 kaŭzas malpliiĝon de dorm-veka latencia ĉe 10 Hz sed ne 1 Hz (datumoj de Adamantidis et al., 2007). (B) Stimulado de LC-neŭronoj kun ChR2 kaŭzas tujan ...

Ĉi tiuj rezultoj estis lastatempe konfirmitaj de Sasaki kaj kunlaborantoj (Sasaki et al., 2011), kiu uzis farmacogenetikan aliron nomatan Designer Receptors Exclusively Activated by Designer Drugs (DREADDs) por aktivigi kaj forigi hcrt-neŭralan agadon. DREADD-teknologio permesas bimodan moduladon de neŭra aktiveco kun tempa rezolucio de pluraj horoj (Dong et al., 2010). Ili trovis, ke aktivigo de hcrt-neŭra aktiveco pliigis vekiĝon dum forigo de hcrt-aktiveco antaŭenigis SWS.

En dua studo (Carter et al., 2009), ni pruvis, ke hcrt-kontrolo de dormo-vekiĝaj transiroj estas sub la dependeco de dormaj homeostazaj procezoj ĉar hcrt-mediaciitaj dorm-al-vekiĝaj transiroj estas blokitaj de pliigita dorma premo (kaŭzita de dormo). Tamen, la efiko de optogenetikaj stimuloj de hcrt persistis en musoj de histamina decarboxilasa frapado (musoj nekapablaj sintezi histaminon) sugestante, ke alia celo, ke la histaminergia sistemo respondecas pri la efiko de hcrt. Finfine, ni montris, ke malsuprenfluaj ekscentraj centroj kiel la LC-neŭronoj ambaŭ pliigis sian aktivecon (kiel mezurite per c-Fos-esprimo) en respondo al hcrt-optogenetika stimulo. Ĉar antaŭa laboro montris ekscitan efikon de hcrt sur neŭronoj de LC NE (Bourgin et al., 2000), ni esploris la hcrt-LC-rilaton kaj koncentris niajn eksperimentajn esplorojn sur la noradrenergic LC kiel nova celo por optogenetika manipulado.

En tria studo (Carter et al., 2010), ni genetike celis neŭronojn LC-NE per stereotaksaj injektoj de adeno-asociita viruso de Cre recombinase-dependaj (rAAV) en frapajn musojn selekteme esprimante Cre en neŭronoj de tiroksina hidroksilase (TH) (Atasoy et al., 2008; Tsai et al., 2009). Ni trovis, ke ambaŭ NpHR kaj ChR2 estis funkciaj kaj povis malhelpi kaj aktivigi respektive neŭronojn de LC-NE en vitro kaj en vivo (Figuro (Bildo 1B) .1B). Ni trovis ke optogenetika malalta frekvenca (1-10 Hz) stimulo de LC-NE-neŭronoj kaŭzis tujan (malpli ol 5-ojn) dorm-vekajn transirojn de ambaŭ SWS kaj REM-dormo. Stimulado de LC-neŭronoj dum vekiĝo pliigis lokomotivan agadon kaj la tutan tempon pasigitan vekiĝis, konfirmante la fortan ekscitan efikon. En kontrasto, NpHR-mediaciita silento de LC-NE-neŭronoj malpliigis la daŭron de maldormaj epizodoj sed ne blokis dorm-al-vekajn transirojn kiam bestoj dormis. Tiutage, ĉi tiu studo montris, ke aktivigo de LC-NE-neŭronoj estas necesa por konservado de normalaj daŭroj de vekiĝo (NpHR-eksperimento), kaj sufiĉa por indiki tujan dormon-al-vekiĝaj transiroj, daŭra vekiĝo kaj pliigita lokomotora ekscitiĝo. Tiel, ni proponis, ke la neŭronoj LC-NE agas kiel rapida agordiga sistemo por antaŭenigi dorm-kaj-vekiĝajn transirojn kaj ĝeneralan ekscitiĝon. Interese, ni trovis, ke daŭra optika aktivado de neŭronoj LC-NE induktas lokomotivan halton (Carter et al., 2010). Tiaj kondutaj arestoj dividas oftajn simptomojn kun katapleksio, katatonio aŭ kondutisma glaciaĵo ambaŭ en bestaj modeloj kaj homaj pacientoj (Scammell et al., 2009). Eblaj mekanismoj povas impliki NE-elĉerpiĝon de terminaloj de sinapsis LC-NE aŭ troeksplodadon de LC-NE de cerbaj motoroj de la cerbo, kiuj kondukus al paralizo. Plia studo estas bezonata por malkovri la subajn mekanismojn.

En nia plej freŝa studo (Carter et al., 2012), ni testis la hipotezon, ke LC-agado malhelpas la efikojn de hcrt-neŭrono sur dormaj vekaj transiroj. Ĉar hcrt kaj LC-neŭralaj loĝantaroj situas en distingaj cerbaj regionoj, estas fizike eble aliri ambaŭ strukturojn samtempe ĉe la sama besto. Ni do prenis duoptogenetikan aliron por stimuli hcrt-neŭronojn samtempe malhelpante aŭ stimulante noradrenergajn LC-neŭronojn dum SWS-dormo. Ni trovis, ke silentigi LC-neŭronojn dum hcrt-stimulo blokis hcrt-peritajn dorm-vekajn transirojn (Figuro (Figuro1C) .1C). Kontraŭe, ni trovis ke pliigante la eksciteblecon de LC-neŭronoj per paŝfunkcia opsin (SFO) -aktiviĝo - kiu pliigas celcelojn (Berndt et al., 2009) - Daŭranta hcrt-stimuladon (uzante LC-stimulan protokolon, kiu per si mem ne pliigas dormon-al-vekiĝajn transirojn) plibonigitajn hcrt-mediatajn dormajn kaj vekajn transirojn (Figuro (Figuro1D) .1D). Kunigitaj, niaj rezultoj montras, ke la LC funkcias kiel necesa kaj sufiĉa malsuprenfluo por hcrt-mediaciitaj SWS-vekiĝaj transiroj dum neaktiva periodo.

hcrt kaj LC-NE-sistemo-dinamiko

Tra niaj eksperimentaj studoj, ni observis, ke optogenetika manipulado de neŭronoj hcrt kaj LC-NE influas dormo-vekiĝajn transirojn kun draste malsamaj tempaj dinamikoj (Adamantidis et al., 2007; Carter et al., 2009, 2010, 2012). Akra optika aktivado de hcrt-neŭronoj kaŭzas dorm-kaj-vekajn transirojn dum tempodaŭro de 10-30 s, dum stimulo de LC-neŭronoj kaŭzas dorm-vekajn transirojn en malpli ol 5-s. Unu klarigo estas, ke hcrt-neŭronoj povas agi kiel senkaŝa integrilo de ekscitiĝo dum hipotalamaj rilataj funkcioj dum la LC-NE-sistemo funkcias kiel primara efiko por ekscitiĝo, streĉado kaj atento. Tamen, la neuronalaj efiksistemoj estas probable redundaj kaj aktivigitaj de malsamaj aroj de enigaĵoj. Tial ni ne povas forĵeti, ke blokado de aliaj ekscitaj sistemoj, kiel la centraj histaminergaj kaj kolinergiaj sistemoj, ankaŭ influus severe la kondutajn ŝtatajn transirojn de hcrt-induktitaj en aliaj eksperimentaj kondiĉoj.

Krom ĉi tiuj mallongperspektivaj efikoj, estas ankaŭ interese, ke daŭraj (t.e., duonkronikaj) fotostimulaj eksperimentoj de ~ 1 – 4 h de hcrt-neŭronoj pliigis dorm-kaj-vekajn transirojn sen ŝanĝi la tutan daŭron de maldormo, dum longtempe. fotostimulado de neŭronoj LC-NE signife pliigis daŭron de vekiĝo. Ĉi tiuj rezultoj sugestas, ke la hcrt-sistemo povas reguligi limojn de dormo-vekiĝo dum LC-NE-neŭronoj povas prefere regi vek-daŭron pliigante kortikan membranan potencialon kaj desinkronigante la kortikan EEG.

La hipotalamo lokigo de hcrt-neŭronoj implicas, ke ĉi tiuj ĉeloj havas elstaran ekscitan rolon dum homeostataj procezoj, inkluzive de seksa konduto, manĝo-furaĝado, streĉa respondo kaj instigo. Krom ilia kontrolo de maldormo, ekscitaj sistemoj ankaŭ partoprenas rekompencan konduton, seksan agadon, flugajn aŭ luktajn respondojn, ktp. Ĉi tiu redundo eble havas solidigitan ekscitan funkcion tra evoluo kaj diversecaj cerbaj mekanismoj subtenantaj vekadon kaj ekscitecajn kondutojn necesajn por postvivado. Ekzemple, aktivigo de la sistemo LC-NE pliigas ekscitiĝon kaj estigas angor-similajn kondutojn (Itoi kaj Sugimoto, 2010). En kontrasto, la neuropeptida S (NPS) sistemo, peptido produktita de restriktita neŭrona popola ventralo al la LC, ankaŭ pliigas ekscitiĝon sed malpliiĝas maltrankvilo (Pape et al., 2010). Tiel, por subteni tiajn diversajn kondutajn funkciojn, ekscitaj cirkvitoj devas esti atingintaj altan specifan nivelon, eble per selektema compartimentado de iliaj aferaj kaj eferaj rilatoj, dissendiloj / moduliloj liberigas kapablojn kaj koheran agadon kun aliaj ekscitaj cirkvitoj.

perspektivoj

En la pasintaj kvin jaroj, la kombinaĵo de optogenetiko, genetike kreitaj musmodeloj, kaj EEG / EMG-analizo de dormo provizis unikan kaj potencan aron de iloj por plue kompreni la kontribuojn de la hcrt kaj LC-sistemoj al ekscito, kaj ankaŭ aliaj loĝantaroj de neŭronoj, kiuj reguligas gradojn de dormo kaj maldormo. Celi optogenetikajn sondojn al aliaj loĝantaroj de neŭronoj en la cerbo determinos iliajn individuajn kaj kombinitajn rolojn en limoj de dormo / maldormo. Krome ĉi tiuj iloj permesos al ni determini la cerban mekanismon sub la maldormaj statoj surbaze de anatomiaj projekcioj, sinapta neŭrotransmisio kaj dinamiko de elsendilo. La kapablo celi kaj selekte manipuli ĉi tiujn cirkvitojn kun alta tempa precizeco (<1 s) plu permesas la eblon esplori ilian rolon en vasta spektro de kondutoj kiel manĝaĵo, dependeco, streso, atento kaj seksa ekscito. Finfine, ĉi tiuj studoj povas malkaŝi la fiziopatologiajn mekanismojn de psikiatriaj malordoj kiel kronika angoro, toksomanio, atenta deficito kaj depresio.

Dankojn

Referencoj