Annu Rev Pharmacol Toxicol. Aŭtoro manuskripto; havebla en PMC 2012 Feb 10.
Eldonita en fina redaktita formo kiel:
PMCID: PMC3058259
NIHMSID: NIHMS277744
La fina redaktita versio de la eldonisto de ĉi tiu artikolo haveblas ĉe Annu Rev Pharmacol Toxicol
Vidu aliajn artikolojn en PMC tio citas La artikolo eldonita.
abstrakta
Oreksino-A kaj -B (ankaŭ konataj kiel hipokretino-1 kaj -2) estas neuropeptidoj produktitaj en la flanka hipotalamo, kiuj antaŭenigas multajn aspektojn de ekscitiĝo tra la OX1 kaj OX2-receptoroj. Fakte ili estas necesaj por normala maldormo, ĉar perdo de la oksigenproduktantaj neŭronoj kaŭzas narcolepsion ĉe homoj kaj ronĝuloj. Ĉi tio generis konsiderindan intereson en evoluigado de antagonistoj de malgrandaj molekulaj oksigenoj kiel nova terapio por kuracado de sendormeco. Orexinaj antagonistoj, precipe tiuj, kiuj blokas OX2 aŭ ambaŭ OX1 kaj OX2-receptorojn, klare antaŭenigas dormon en bestoj, kaj klinikaj rezultoj kuraĝigas: Pluraj komponaĵoj estas en fazoj III. Ĉar la oreksa sistemo ĉefe antaŭenigas ekscitiĝon, ĉi tiuj novaj komponaĵoj probable plibonigos sendormecon sen kaŭzi multajn el la kromefikoj renkontitaj kun aktualaj medikamentoj.
ENKONDUKO
En 1998, du grupoj serĉantaj novajn signalajn molekulojn sendepende malkovris la neuropeptidojn de oksino kaj iliaj riceviloj. Sakurai, Yanagisawa, kaj kolegoj (1) nomis ĉi tiujn peptidajn oksinojn-A kaj -B ĉar ili origine pensis antaŭenigi nutradon (la termino oreksino devenas orekso, la greka vorto por apetito). La teamo gvidata de de Lecea kaj Sutcliffe (2) nomis la peptidajn hipokretin-1 kaj -2 ĉar ili estas produktitaj en la hipotalamo kaj havas iujn similecojn al la incretina familio de peptidoj. Dum la pasinta jardeko, evidentiĝis, ke kvankam la orekso-peptidoj havas nur modestan influon sur la nutrado kaj la apetito, iliaj efikoj al ekscitiĝo kaj dormo estas profundaj. Fakte, narkolepsio, unu el la plej oftaj kaŭzoj de dormemo, estas kaŭzita de perdo de la produktoj de neŭrinoj de oksino, kaj tio nutris fortan intereson en disvolvado de oksinaj antagonistoj kiel nova aliro por promocii dormon kaj trakti sendormecon.
Preskaŭ ĉiuj hipnotikoj uzataj en la kliniko plibonigas signalon de γ-aminobutira acido (GABA) aŭ ŝanĝas signaladon de monoamino, sed ĉi tiuj neŭrotransmisiiloj efikas al multnombraj cerbaj funkcioj, kiuj povas rezultigi kromefikojn kiel neŝancelebla marŝo kaj konfuzo. En kontrasto, orexinaj antagonistoj antaŭvidas antaŭenigi dormon kun malpli da kromefikoj, kaj lastatempaj, grandaj klinikaj studoj aspektas promesplenaj. En ĉi tiu artikolo, ni revizias la neurobiologio de oreksignaligado, lastatempaj preklinikaj kaj klinikaj studoj kun orexinaj antagonistoj, kaj eblaj aplikoj de ĉi tiuj komponaĵoj por traktado de sendormeco kaj aliaj malordoj.
ĈARPARO DE OREXINA Firmao
Orexinaj Peptidoj
Oreksino-A kaj -B estas derivitaj de la dispecigo de antaŭpro-oreksino (1, 2). Oreksino-A konsistas el 33 aminoacidoj kun du disulfidaj pontoj, kaj orexin-B estas lineara peptido de 28 aminoacidoj, kiuj probable formas du alfa-helicojn (3). Ĉiu peptido estas amidita ĉe la C-finaĵo, kaj la N-finaĵo de oreksino-A ankaŭ estas cikligita per restaĵo de piroglutamilo. La peptidoj estas enpakitaj en densaj kernaj veziketoj kaj plej verŝajne sinaptike liberigitaj (2). Oni scias malmulte pri la kinetiko de la oreksinoj, sed oreksino-A ŝajnas induki pli daŭrajn kondutajn efikojn, eble pro la post-transiraj modifoj (1, 4). La orekso-peptidoj estas tre konservitaj inter homoj kaj musoj, kun identaj oreksin-A-sekvencoj kaj nur du aminoacidaj anstataŭaĵoj en oreksino-B (1). Multaj aliaj vertebruloj inkluzive de zebra fiŝo produktas ankaŭ oksinojn, sed senvertebruloj ŝajnas malhavi de oksin-similaj peptidoj.
La orekso-peptidoj estas produktitaj de amaso de neŭronoj en la hipotalamo, kiu ĉirkaŭbrakas la fornixon kaj etendiĝas trans la flanka hipotalamo. La homa cerbo enhavas neŭronojn produktantajn de 50,000-80,000 (5, 6), kaj ĉi tiuj ĉeloj havas ampleksajn projekciojn al multaj cerbaj regionoj (7). Iuj el la plej pezaj projekcioj estas al kernoj, kiuj reguligas ekscitiĝon kaj motivadon, inkluzive de la noradrenergiaj neŭronoj de la locus-coeruleus, la histaminergiaj neŭronoj de la tuberomammilara kerno (TMN), la serotonergiaj neŭronoj de la raphe-kernoj, kaj la dopaminergiaj neŭronoj de la ventra tegmental. areo (VTA) (figuro 1). La oreksaj neŭronoj ankaŭ nutras kolinergajn kaj nekolinergiajn neŭronojn en la funda antaŭbrako kaj projektas rekte al la kortekso. Per ĉi tiuj projekcioj, la oreksa sistemo estas bone poziciigita por kunordigi la aktivadon de multaj neŭralaj sistemoj implikitaj en diversaj aspektoj de ekscitiĝo.
La oreksaj neŭronoj ankaŭ bone situas por respondi al diversaj neŭralaj signaloj (8, 9). Ili ricevas fortajn enigaĵojn de cerbaj regionoj, kiuj mediacias respondojn al streĉado kaj aŭtonomia tono kiel la amigdala kaj insuleca kortekso, same kiel de kernoj, kiuj reguligas rekompencon kaj instigon kiel la kerno accumbens kaj VTA. Informoj rilataj al ritmaj cirkadianoj kaj la tempolimo de la vekiĝo povas influi la orexinajn neŭronojn per la dorsomedia kerno de la hipotalamo (DMH) (10). Kunmetante informojn de ĉi tiuj diversaj enigaĵoj, la oreksinaj neŭronoj povas taŭge antaŭenigi ekscitiĝon tra diversaj kondiĉoj. Kvankam ankoraŭ ne pruvis, netaŭga aktivigo de la oreksinaj neŭronoj vespere povas kontribui al sendormeco ĉar homoj kun sendormeco ofte montras signojn de hiperara kiel ekzemple pliigita metabolan indicon kaj simpatian tonon (11, 12).
Orexinaj Receptoroj
La oreksaj peptidoj ligiĝas selekte al la OX1 kaj OX2-receptoroj (OX1R kaj OX2R, ankaŭ konataj kiel HCRTR1 kaj HCRTR2) (1). Ĉi tiuj estas G-protein-kunigitaj receptoroj, kiuj havas 7-transmembranajn domajnojn kaj iom da simileco al aliaj neuropeptidaj riceviloj. OX1R kaj OX2R estas tre konservataj trans mamuloj, kun 94% -identeco en la aminoacidaj sinsekvoj inter homoj kaj ratoj (1).
OX1R ligas orexin-A kun alta afineco (IC)50 20 nM en konkurenciva liganta provo), sed ĝi havas konsiderinde malpli afinecon por oreksino-B (IC50 420 nM) (figuro 2). Ĉi tiu selektiveco por oreksino-A estas eĉ pli ŝajna dum la mezuro de kalciaj transitorioj en CHO-ĉeloj transigitaj kun OX1R (EC50 30 nM por oreksino-A kontraŭ 2,500 nM por oreksino-B) (1). OX2R dividas 64% aminoacidan homologion kun OX1R, sed ĝi estas malpli selektema, ligante ambaŭ oreksinon-A kaj -B kun alta afineco (IC)50 38 nM kaj 36 nM, respektive) (1). Kvankam ili havas iujn strukturajn similecojn al aliaj neuropeptidaj riceviloj, nek OX1R nek OX2R havas ian signifan afinecon por neuropeptida Y, sekretino aŭ similaj peptidoj (1, 13).
OX1R kaj OX2R mRNA estas vaste esprimitaj en la cerbo laŭ ŝablono simila al tiu de orexinaj nervaj finaĵoj (14). Iuj kernoj kiel la locus coeruleus esprimas nur OX1R mRNA, kaj aliaj kiel la TMN esprimas nur OX2R mRNA. Multaj regionoj kiel la raphe-kernoj, VTA, amigdala, kaj kortekso produktas ambaŭ receptorojn, sed ĉu OX1R kaj OX2R estas esprimitaj de la samaj neŭronoj restas nekonataj. La plej fidindaj studoj mapantaj receptorojn de oreksino ekzamenis la distribuon de ARNm; studoj uzantaj imunostainadon por detekti proteinajn receptorojn de oreksino devas esti rigardataj singarde ĉar multaj el la aktualaj antiseroj povas produkti nespecifajn makulojn.
Plej multaj esploroj koncentriĝis al la cerbo, sed malgrandaj kvantoj da oksinoj kaj iliaj riceviloj eble produktiĝas aliloke. La testoj enhavas moderajn kvantojn de preprocexina mRNA, sed la esprimo de la receptoro ŝajnas malalta1, 15). Oreksino kaj OX2R-mRNA estis detektitaj en la suprena cortekso (15, 16). Ozonoks-produktantaj neŭronoj ankaŭ estis priskribitaj en la submucosaj kaj menteraj plexusoj de la stomako kaj de la intesto (17), sed ĉi tiu aserto estas pridisputata ĉar ĝi eble reprezentas peksidon similan al oksinino kiu reagas kverele kun antisera oreksino (18). Ĉar oreksa peptida esprimo ekster la cerbo ŝajnas esti malalta, verŝajne ne nur produktas periferiajn efikojn.
Mekanismoj de Reklamado de Orekso-Ricevilo
Multnombraj studoj montris, ke oreksinoj depolarizas neŭronojn kaj pliigas ekscititecon kaj pafilan indicon dum multaj minutoj (19-22). Ĝenerale, oni pensas ke OX1R kuniĝas al Gq, kaj OX2R povas signali tra Gq aŭ Gi/Go, sed kunigaj mekanismoj ŝajnas diferenci laŭ ĉela tipo kaj ne estis ekzamenitaj ĝisfunde en neŭronoj (16, 23).
La akraj efikoj de oreksinoj estas mediaciitaj per pluraj ionikaj mekanismoj. Iuj neŭronoj povas fariĝi pli ekskluzivaj per inhibicio de kalio-kanaloj, inkluzive de GIRK (G-protein-reguligita ena redaktilo) kanaloj24). Krome, signalado tra la orexinaj riceviloj povas indukti rapidan kaj daŭran pliiĝon de la intracelula kalcio per tensiaj katenaj kanaloj, tra transiraj ricevilaj eblaj kanaloj, aŭ de intracelulaj butikoj (1, 25-27). Fine aktivigo de la natria / kalcia interŝanĝilo povas kontribui al ekscitiĝo de celaj neŭronoj (28, 29). Krom ĉi tiuj postsinaptaj efikoj, oreksinoj povas agi presineptike sur nervaj fina stacioj por indukti liberigon de GABA aŭ glutamato, tiel generante pli komplikajn efikojn sur mallevitaj neŭronoj (21, 25). Oreksina signalado ankaŭ povas produkti daŭrajn pliiĝojn de neurona ekscitebleco. En la VTA, oksinoj pliigas la nombron de N-metil-D-aspartate (NMDA) riceviloj en la ĉela membrano, igante la neŭronojn pli respondaj al la ekscitaj efikoj de glutamato dum pluraj horoj (30, 31). Per ĉi tiuj me mechanismsanismoj oni pensas, ke la oreksinoj ĝenerale ekscitas neŭronojn, kiuj antaŭenigas multajn aspektojn de ekscitiĝo.
La neŭronproduktantaj oreksinoj ankaŭ produktas glutamaton, dinorfinon, kaj probable aliajn neuropeptidojn derivitajn de antaŭpro-dinorfina (32, 33). Oni scias multe malpli pri la roloj de ĉi tiuj ko-neurotransmisiloj aŭ la kondiĉoj, sub kiuj ili estas liberigitaj, sed ili povas esti fiziologie signifaj. Ekzemple, oreksinoj ekscitas TMN-neŭronojn, kaj kuna administrado de dinorfino ankaŭ reduktas inhibiciajn postsinaptajn potencialojn, sinergie plibonigante la ekscitiĝon de TMN-neŭronoj (34). Krome, kompare kun musoj, kiuj mankas nur la oksidajn peptidojn, musoj malhavantaj la orexinajn neŭronojn havas pli fortajn tendencojn al obezeco kaj malreguligo de rapida okula movo (REM) dormo (35, 36). Tiel orexinaj antagonistoj eble blokas la efikojn de oreksinoj, sed kernaj neurotransmisiloj eble ankoraŭ havas fiziologiajn efikojn.
FUNCIONOJ DE LA OREXINA SISTEMO
Oreksinoj kaj la Kontrolo de Dormado kaj Vekado
Oreksinoj praktikas iujn el siaj plej potencaj kondutaj efikoj sur ekscitiĝo kaj dormo (figuro 1). Injeto de oreksino-A aŭ -B en la cerbon de ronĝuloj rimarkinde pliigas vekiĝon dum pluraj horoj, verŝajne per rekta ekscitiĝo de neŭronoj en la locus coeruleus, TMN, raso-kernoj, basa frunto kaj kortekso (4, 20, 37-40). La oreksaj neŭronoj estas fiziologie aktivaj dum vekiĝo - precipe vekiĝo kun motora agado - kaj tiam silentas dum ne-REM kaj REM-dormo (41-43). Tial, eksterĉelaj niveloj de oksigeno-A estas altaj dum la aktiva, vekiĝanta periodo en ratoj kaj falas ĝis proksimume la duono de iliaj pintaj niveloj dum dormo (44). Simila mastro vidiĝas en sciuroj; la plej altaj niveloj okazas fine de la tago kaj restos altaj se la simio restos veka nokte (45). Tiel oreksinoj verŝajne antaŭenigas ekscitiĝon dum la normala aktiva periodo en ronĝuloj kaj primatoj. Ĉe homoj, la taga variado en cerebrospina fluido (CSF) orexinaj niveloj ŝajnas multe pli malgranda (46, 47), sed tio estas probable ĉar CSF estas ĝenerale kolektita el la lumba regiono, for de la ĉefaj ejoj de liberigo.
La neceso de oreksinoj en la regulado de normala maldormo estas ŝajna ĉe homoj kaj musoj malhavantaj orexinan signaladon. Individuoj kun narkolepsio havas kronikan, ofte severan dormemon, kaj tiuj kun la plena narkolepsia fenotipo havas ĉirkaŭ 90% -perdon de la oksigenproduktantaj neŭronoj aldone al markita redukto de CSF-niveloj de oreksino-A (5, 33, 48, 49). Oreĉaj peptidaj frapaj musoj ankaŭ ŝajnas havi severan dormemon, kun nekapablo konservi longajn batalojn de vekiĝo dum ilia aktiva periodo (50, 51). Interese, ke ĉi tiuj musoj havas preskaŭ normalajn kvantojn de maldormo, sed iliaj vekiĝoj estas multe pli mallongaj ol normale, kaj ili transiras rapide de maldormo en dormon (52). Ratoj kaj hundoj kun rompita orexin-signalado ankaŭ havas similan konduton, kun mallongaj vekiĝoj interrompitaj de mallongaj periodoj de dormo (53, 54). Ĉi tiuj observoj donas konvinkajn pruvojn, ke la oksinoksaj peptidoj estas necesaj por la normala bontenado kaj stabiligo de maldormo.
Krom kronika dumtempa dormemo, narkolepsio produktas simptomojn, kiuj probable reflektas malreguligon de REM dormo. Kutime, REM-dormo okazas nur dum la kutima dormoperiodo, sed ĉe homoj kaj bestoj kun narkolepsio, REM-dormo povas okazi en ajna momento de la tago (figuro 3) (36, 55, 56). Krome, narcoleptikaj individuoj ofte havas vivajn hipnagogajn halucinojn aŭ dorman paralizon dum minuto aŭ du dum la dormado aŭ vekiĝo, kvankam ĉi tiuj simptomoj povas okazi ankaŭ en normalaj individuoj, kiuj estis senigitaj je dormo. Plej okulfrape, homoj kun narcolepsio ofte havas mallongajn epizodojn de paralizo konata kiel katapleksio, kiuj estas ekigitaj de fortaj pozitivaj emocioj kiel ekzemple tiuj asociitaj kun ridado aŭ aŭdi ŝercon. Mildaj epizodoj povas manifestiĝi kiel subtilaj malfortoj de la vizaĝo aŭ kolo daŭrante nur kelkajn sekundojn, sed en severaj epizodoj, individuo povas enamiĝi al la tero kaj resti senmova kvankam plene konscia dum ĝis unu aŭ du minutoj (57). Musoj kaj hundoj kun genetike interrompita oreksignaligado ankaŭ havas subitajn epizodojn de katapleksio meze de maldormo (50, 51, 54). Proksimume duono de ĉiuj homoj kun narkolepsio mankas katapleksion, kaj ili ofte havas malpli severajn hipnagogajn halucinojn kaj dorman paralizon. La plej multaj el ĉi tiuj malpli tuŝitaj individuoj havas normalajn CSF-nivelojn de oksigeno, sugestante, ke ili eble havas malpli vastan vundon al la ozonoks-produktantaj neŭronoj (49, 58). Pli da klinikaj esploroj estas bezonataj por determini ĉu orexinaj antagonistoj povas kaŭzi halucinojn, paralizon aŭ aliajn signojn de REM-dormreguligo ĉar akra blokado de oreksignalado povas havi malsamajn efikojn de tiuj, kiuj rezultas de kronika perdo de la oksidaj peptidoj.
Malpli estas sciate pri la specifaj roloj de OX1R kaj OX2R en kontrolado de ekscitiĝo kaj dormado. Genetika forigo de OX1R en musoj havas neniun evidentan efikon sur vekiĝo kaj dormo (59), sed interrompo de OX2R produktas moderan dormemon sen katapleksio (60). Musoj malhavantaj ambaŭ ricevilojn havas severan dormemon similan al tio vidita ĉe orexinaj peptidaj knokaŭtobusoj, kaj ili ankaŭ montras iom da katapleksio (61). Konsiderite kune, ĉi tiuj observoj sugestas, ke drogoj, kiuj blokas OX2R, estu modere efikaj por antaŭenigi dormon, kaj drogoj, kiuj blokas ambaŭ OX1R kaj OX2R, devas esti tre efikaj.
Oreksinoj kaj la Kontrolo de Apetito, Rekompenco, kaj Aliaj Kondutoj
Kiel ilia nomo implicas, la oreksaj peptidoj estas ankaŭ opiniitaj de ludi iun rolon en la kontrolo de apetito. Kiam administrita dum la luma periodo, oreksinoj pliigas la konsumon de manĝaĵoj ĉe ratoj, kvankam la respondo estas multe pli malgranda ol tiu vidita ĉe klasikaj stimuliloj de apetito kiel neuropeptida Y (1, 62). Tamen, kiam oreksino-A estas donita en la malhela periodo, kiam la ratoj kutime manĝas, ĝi ne pliigas la konsumon de manĝaĵoj, sugestante ke la kresko de nutrado dum la luma periodo povas estiĝi pro kresko de ekscitiĝo (63). Ankoraŭ, la oreksaj neŭronoj klare respondas al apetitaj signaloj: Pluraj studoj pruvis, ke 1-2-tagoj de fastado aktivigas la oreksajn neŭronojn kaj ĉirkaŭ duoble preproceksinan mRNA (1, 64). En parto, ĉi tiuj apetitaj signaloj povas esti mediaciitaj per neŭraj enigoj de la arkivaj kaj ventromedaj kernoj de la hipotalamo (8, 9). Krome la oreksaj neŭronoj respondas rekte al metabolaj signaloj: Ili estas ekscititaj de grenlinio aŭ malalta glukozo (indika malsato) kaj inhibitaj de leptino (indikilo de ampleksaj energioj) (65-67). Kiam ili estas senigitaj je manĝo dum pli ol 12 h, musoj havas multe pli da maldormo kaj lokomotora agado, kio povas esti respondo al malsato, kiu instigas furaĝon. Tamen, musoj malhavantaj la orexinajn neŭronojn montras multe pli malgrandajn respondojn kiam manĝaĵo senigita, sugestante ke signaloj rilataj al malsato agas tra la oreksaj neŭronoj por instigi ekscitiĝon, furaĝon kaj aliajn adaptajn kondutojn (66).
Aga respondo al malsato povas esti parto de multe pli vasta rolo de la oreksa sistemo respondi al elstaraj kaj eble rekompencaj stimuloj. Dopaminergiaj neŭronoj de la VTA forte innervas la neŭronojn de la kerno, kaj ĉi tiu mezolimbia vojo ludas centran rolon en toksomanio al plej multaj drogoj de misuzo. Ĉi tiu vojo povas ankaŭ kontribui al hedonaj kaj instigaj aspektoj de ĉiutagaj stimuloj kiel manĝaĵo kaj seksa konduto. La oreksaj neŭronoj estas aktivigitaj per rekompencoj kiel manĝo aŭ morfino (64, 68) kaj oreksinoj rekte ekscitas neŭronojn de la VTA kaj kerno accumbens per OX1R kaj OX2R (69, 70). Oreksinoj ankaŭ igas VTA-neŭronojn pli eksciteblaj pliigante la esprimon de NMDA-riceviloj sur la ĉela surfaco dum multaj horoj (30, 31). Ĉi tiu formo de longtempa potenco povas baziĝi sur la lokomotora sento vidita ĉe ratoj traktataj ree kun kokaino, ĉar ambaŭ respondoj povas esti blokitaj per pretratado per OX1R-antagonisto (30, 71). Tiel oreksinoj povas akre kaj kronike plibonigi agadon laŭ vojoj, kiuj instigas bestojn serĉi drogojn, manĝaĵojn aŭ aliajn rekompencojn.
La oreksaj neŭronoj ankaŭ povas kontribui al la kondutaj kaj aŭtonomaj respondoj al iuj formoj de streso (72). Streĉaj stimuloj kiel ekzemple pieda ŝoko aktivigas la orexinajn neŭronojn, plej probable per liberiganta faktoro de kortikotropino (73). Kiam oni alfrontas la streĉon de entrudiĝa muso en ilia kaĝo, oreksaj peptidaj frapaj musoj havas pli malgrandajn plialtiĝojn de sangopremo kaj lokomocio ol sovaĝaj tipoj (WT) musoj (74). Krome, la almoreksanto antagonisma OX1R / OX2R reduktas aŭtonomajn respondojn al diversaj streĉiloj, precipe tiuj, kiuj postulas altan vigilon (75). Tamen, estas malmulta evidenteco, ke orexinaj antagonistoj reduktas maltrankvilon, kaj restas malferma demando ĉu oreksinoj reguligas respondojn al streso sendepende de siaj efikoj al ekscitiĝo.
La oreksaj peptidoj ankaŭ influas aŭtonomian kontrolon kaj metabolon. Oreksinoj rekte ekscitas neŭronojn, kiuj reguligas aŭtonomian tonon (76, 77), kaj oreksinoj pliigas sangopremon, korbaton, simpatian tonon, kaj plasman norepinefrinon (78). Sub normalaj kondiĉoj, oreksinoj probable havas malgrandan influon sur basa aŭtonoma tono kaj metabolan indicon ĉar oreksaj peptidaj frapaj musoj havas iomete pli malaltan sangopremon, kaj musoj malhavantaj la oreksinajn neŭronojn havas malpli altan energian elspezon dum la ripozperiodo kaj estas iomete obesaj (35, 79, 80). Fakte multaj homoj kun narkolepseco estas iomete tropezaj malgraŭ manĝi malpli ol normale (81, 82). Ĉi tio povus rezulti de pli malalta metabolan indicon aŭ eble malpli da fizika aktiveco, ĉar orecinaj peptidaj frapaj musoj havas multe malpli lokomotivan agadon ol la normala (51, 83).
Konsiderataj kune, ĉi tiuj kondutaj kaj fiziologiaj efikoj sugestas, ke la oreksaj neuropeptidoj kunordigas multajn aspektojn de ekscitiĝo. Oreksinoj antaŭenigas kaj stabiligas vekiĝon, malhelpas kaj reguligas REM-dormon, kaj pliigas lokomotivon kaj simpatian tonon. Plej verŝajne, la oreksa sistemo okupiĝas dum la vekanta periodo, kaj ĝi povas esti precipe aktiva kiam pelita de internaj signaloj kiel streĉado aŭ eksteraj signaloj kiel ekzemple la perspektivo de rekompenco. Ĉi tiuj observoj kunigitaj al la limigoj de nunaj terapioj estas la ĉefa bazo por disvolvi antoksistojn de oreksino kiel nova kaj selektema aliro por redukti ekscitiĝon kaj plibonigi sendormecon.
INSOMNIA
Superrigardo de Sendormeco
Sendormeco estas ofta klinika problemo, kiu havas multajn efikojn al individuoj kaj socio. Homoj kun sendormeco ofte havas malfacilaĵojn por komenci aŭ subteni dormon, kaj dumtagaj konsekvencoj inkluzivas lacecon, neatentadon kaj malfacilon kun lernejo aŭ laboro. Plej multaj spertis transirajn sendormecojn ligitajn al streso, malsano aŭ ŝanĝoj en horaro, sed 10-20% de homoj havas kronikan sendormecon - tio estas konstanta problemo dormanta pli ol 3-noktojn ĉiun semajnon (84, 85). Individuoj kun sendormeco ofte spertas dumtagan lacecon, malbonan humoron kaj difektan vivokvaliton, en iu mezuro komparebla kun individuoj kun congestiva korinsuficienco aŭ depresio (86). Homoj kun sendormeco ankaŭ reduktis produktivecon, pli altajn indicojn de mankanta laboro kaj pliigitan riskon de evoluigado de depresio aŭ fitraktado (87, 88). En 1995, la rektaj kostoj atribuitaj al sendormeco en Usono estis taksitaj je $ 14-miliardo jare, kun $ 2-miliardo elspezitaj por medikamentoj (89), kaj kostoj nun certe estas multe pli altaj.
Sendormeco estas malordo en kiu individuo estas inklina al dorma interrompo kaj diversaj faktoroj povas plimalbonigi dormon (90). Sendormeco estas pli ĝenerala en virinoj kaj pli maljunaj plenkreskuloj kaj estas ofta en homoj kun depresio, angoro, demenco, substanco misuzo kaj aliaj psikiatriaj malordoj. Maladaptaj kondutoj kiel neregulaj dormoj, peza uzado de kafeino kaj dependeco de alkoholo ofte kontribuas. Sendormeco ankaŭ okazas kun malordoj, kiuj malhelpas dormon, kiel doloro, dorma apnea, sindroma kruro-sindromo kaj cirkadiaj ritmaj malordoj, en kiuj la interna korpa horloĝo malakordas kun la dezirata enlitiĝo. Foje la sendormeco havas neniun evidentan medicinan aŭ psikiatrian kaŭzon kaj estas konsiderata primara sendormeco. Tiel multaj klinikistoj fokusas unue por trakti la depresion de la paciento, kontraŭproduktaj kondutoj aŭ aliaj pligravigantaj faktoroj (91), sed ĉi tiuj aliroj estas kelkfoje nesufiĉaj aŭ nepraktikaj, kaj multaj pacientoj profitas de kuracherbo por dormi.
Aktualaj Traktadoj por Sendormeco
Kuracistoj ofte traktas sendormecon kun benzodiazepine-agonistoj (BzRAs), kiuj estas pozitivaj alosteraj modulatoroj de GABAA signalado, kiu vaste inhibas neuronal aktivecon. Nebenzo-diazepinoj (ekz. Zolpidem, zaleplon) diferencas en strukturo de la tradiciaj benzodiazepinoj (ekz. Lorazepam, diazepam), kaj iuj ligas prefere la α1 subunuo de la GABAA ricevilo. Kiel ili antaŭenigas dormon estas nekonata, sed ili eble plibonigos GABAergic-malhelpon de vekiĝantaj neŭronoj kaj tutmonde reduktas kortikan agadon. BzRAs ofte rapidigas la aperon de dormo, reduktas la eksciton de dormo kaj povas pliigi la tutan kvanton de dormo. Kelkaj studoj ankaŭ montris plibonigojn en la taga vigleco kaj bonstato (92). Toleremo al BzRAs estas malofta, kaj du studoj pri ne-benzodiazepinoj montris bonan efikecon ĝis 6-monatoj (92, 93).
Sedaj antidepresivoj kiel ekzemple trazodono, amitriptilino kaj doxepino estas ankaŭ popularaj por trakti sendormecon, eble ĉar ili eble plibonigos konomitan depresion kaj eble malpli kaŭzas toleron kaj dependecon. Kiel ĉi tiuj drogoj antaŭenigas dormon ne bone komprenas, sed ili povas fari tion blokante la efikojn de venkopovaj neurotransmisiloj kiel serotonino, histamino, norepinefrino kaj acetilcolino. Kvankam antidepresivoj estas inter la plej popularaj hipnotoj, ekzistas malmulta klinika esplorado pri ilia efikeco kaj sekureco en sendormeco (94).
Vario de aliaj medikamentoj estas uzataj por trakti sendormeco. Melatonino kaj melatonina agonisma ramelteono estas modere efikaj dum plibonigo de ekapero de dormo kaj havas malmultajn kromefikojn krom fojaj kapdoloroj95). Ramelteon ne estis tiel vaste preskribita kiel antaŭvidite, eble ĉar la plibonigoj en dormo estas modestaj kaj pacientoj spertas malmulton de la sedado proponita de BzRAs. Antipsikotikoj kiel olanzapino povas esti tre sedantaj, sed ili havas relative altan efikon de kromefikoj. La kontraŭhistoria diphenhydramine estas populara en senbrida dorma helpo, sed kiel ĉe la kontraŭpremantoj, malmultaj studoj traktis la klinikan efikecon kaj sekurecon de ĉi tiu kaj aliaj pli malnovaj medikamentoj.
Limigoj de Aktualaj Hipnotikoj
Plej multaj drogoj uzataj por kuracado de sendormeco ŝanĝas neurotransmision en vaste agantaj GABA, monoaminergiaj kaj kolinergiaj sistemoj, do la fakto, ke ĉi tiuj medikamentoj povas produkti diversajn adversajn efikojn, ne mirigas (tablo 1). GABA estas la primara inhibitora neurotransmisilo en la cerbo, kaj ĝi tuŝas preskaŭ ĉiun kondutan sistemon, inkluzive tiujn, kiuj regas kognon, iradon, ekvilibron kaj humoron. BzRAoj estas ĝenerale bone toleritaj, sed sedado kaj mensa nebuleco matene povas esti ĝenaj, precipe ĉe pli longaj agentoj. Foje, pacientoj povas havi amnezon pro eventoj ĉirkaŭ la tempo de dosigado, kaj malofte, BzRAs povas konduki al sonambulado kaj similaj kondutoj. Post kiam BzRA estas ĉesigita, rebrila sendormeco dum unu aŭ du noktoj povas okazi, ĉefe kun mallongaj agoj. Respira depresio ne estas ofta konzerno kun normalaj dozoj, sed ĉi tiuj sedativoj povas plimalbonigi dorman apneon. En pli maljunaj plenkreskuloj, faloj, vundoj kaj konfuzoj estas pli oftaj ĉe kaj BzRA-oj kaj antidepresivaj96, 97). Dependeco kaj misuzo de BzRA-oj povas esti maltrankvilo, precipe en pacientoj kun historio de misuzo de substancoj (98, 99).
Iuj kuracistoj perceptas kontraŭpremilojn esti pli sekuraj ol BzRA-oj, sed ĝenerale kromefikoj estas pli oftaj kun la antaŭe. Kiel ĉe la BzRAs, kromefikoj povas inkluzivi dumtagan sedadon kaj konfuzon. Antidepresivoj kun anticolinergiaj proprietoj povas kaŭzi sekan buŝon aŭ urinan retenon, kaj tiuj, kiuj blokas noradrenergian signaladon, foje kaŭzas ortostatikan hipotension. Ankaŭ pezo kaj arritmio estas zorgoj. Antipsikotikoj povas produkti hipotension, pezon-kreskon, kaj ekstrapiramidajn reagojn, kaj kontraŭhistaminoj povas kaŭzi konstantan sedadon, difektan kognon kaj pezan akiron.
Ĉar la oreksa sistemo ĉefe antaŭenigas ekscitiĝon, orexinaj antagonistoj havas la potencialon selektive antaŭenigi dormon kaj kaŭzi malpli da kromefikoj. Dependeco kaj misuzo devus esti malpli maltrankvilaj, ĉar bestaj studoj montris, ke orexinaj antagonistoj efektive reduktas drogadon (69, 100-102). Malekvilibro kaj faloj ne devas esti problemo, ĉar ne ekzistas evidenteco, ke la oreksa sistemo rekte influas ekvilibron aŭ veturon. Konsekvencoj de superdozo ne devas esti tro koncernaj, ĉar orexinaj antagonistoj ne devas signife subpremi spiradon aŭ tuŝi sangopremon. Eblaj kromefikoj de orexinaj antagonistoj, inkluzive de malpermesado de REM dormo, estas diskutitaj sube, sed entute multaj esploristoj antaŭvidas, ke ĉi tiuj drogoj devas antaŭenigi dormon sen multaj el la kromefikoj renkontitaj kun aktualaj medikamentoj. Ankaŭ, ĉar orexinaj antagonistoj havas novan mekanismon, ili povas plibonigi sendormecon ĉe pacientoj, kiuj trovis aliajn agentojn senutilaj. Klinikaj studoj nun en funkcio devas pli bone difini la avantaĝojn kaj limigojn de antagonistoj de riceviloj de oreksino.
FARMACOLOGIO DE OREXINaj ANTAGONISTOJ
Pluraj grupoj rapide disvolviĝis kaj karakterizis malgrand-molekulajn oreksajn antagonistojn (por recenzoj, vidu Referencojn 103-106). Multaj el ĉi tiuj komponaĵoj potence pliigas dormon en ronĝuloj kaj hundoj, kaj la OX1R / OX2R-antagonistoj almoreksantaj kaj MK-4305 antaŭenigas dormon en homoj (107, 107a).
Preklinika Farmakologio
Afterus post la malkovro de la oreksinoj, GlaxoSmithKline (GSK) komencis disvolvi antagonistojn, inkluzive de serio de heterokiclaj ureaj komponaĵoj (108-110). Inter ĉi tiuj, la OX1R-antagonisto SB-334867 estis amplekse studita ĉar ĝi havas favoran preklinikan farmacokinetikon kaj disponeblas (tablo 2). Ĝia afineco por OX1R estas ~ 50-oble pli alta ol por OX2R, sed iuj en vivo studoj uzantaj altajn dozojn devas esti rigardataj singarde ĉar tiuj dozoj povas bloki ambaŭ ricevilojn. Krome GSK priskribis aliajn selektemajn antagonistojn, inkluzive SB-408124 kaj SB-410220, kiuj havas ~ 50-oblan selektivecon por homa OX1R en ligaj studoj, kaj SB-674042, kiu estas> 100-obla selektema (108, 109, 111, 112). En 2009, GSK anoncis, ke SB-649868, duala OX1R / OX2R-antagonisto, antaŭenigis dormadon REM kaj ne-REM en ratoj kaj marmosetoj (113). Enprofundaj preklinikaj farmakologiaj datumoj pri ĉi tiu molekulo ne estis publikigitaj, sed SB-649868 eniris en klinikaj studoj de Fazo II (114).
En 2007, Actelion publikigis detalan priskribon de almoreksanto (ACT-078573), potenca duagla ricevilo antagonisto, kun IC50 valoroj de 13 nM kaj 8 nM en ĉel-bazitaj provoj por homaj OX1R kaj OX2R, respektive (103, 107). Almorexant ŝajnas esti konkurenciva antagonisto de OX1R kaj nekompetenta antagonisto de OX2R (115). Ĝi estas tre selektema kun malmulte da afineco por pli ol 90 aliaj eblaj celoj; ĝi estas ~ 99% proteino ligita ĉe rato kaj homo; ĝi havas malaltan al moderan biodisponecon per buŝa dozado en ratoj (8-34%) kaj hundoj (18-49%); kaj ĝi bone penetras cerbon. Almoreksanto havas bonan absorbadon ĉe hundoj (T)maks = 0.5 – 2 h) kun elimina duonvivo de 8 – 9 h. Parola administrado de almoreksanto en ratoj dependas de dozo depende pliigita ne-REM kaj REM-dormo kiam donite dum la aktiva periodo, sen perdo de efikeco dum 5-noktoj de kuracado (107, 116). En kontrasto, ratoj traktitaj kun zolpidem havis pli da ne-REM-dormo sed malpli da REM-dormon kaj disvolvis toleremon dum kelkaj noktoj da administrado (107). Tamen, kiam almoreksanto estis donita dum la ripoza periodo, ĝi malpli efikis sur dormo, sugestante ke la drogo estas plej efika kiam oreksa tono kaj veka tono estas altaj (107, 117) (sed vidu ankaŭ Referencon 112). La efikoj de almoreksanto sur aŭtonomia tono estas relative malgrandaj; en ratoj permesitaj esplori, ĝi malpliigis iomete la ritmo cardiaco kaj sangopremo, sed ĝi havis malmultan efikon en la ripoza periodo (75). En hundoj, ĝi reduktis lokomotivan agadon sen signifaj efikoj al korpa temperaturo, sangopremo aŭ korpa ritmo (107). Kun ĉi tiu favora farmakologio kaj fortaj efikoj por dormi en bestoj, Actelion tiam sekvis klinikajn studojn de almoreksanto, kiuj estas priskribitaj sube.
Merck disvolvis gamon da antagonistoj de orexinaj riceviloj en pluraj distingaj strukturaj klasoj (104, 105, 118, 119). DORA-1 estas potenca, duala orexin-ricevilo antagonisto de prolina bis-amida serio (120). Ĝi havas favorajn farmakologiajn proprietojn ĉe bestoj, havas altan afinecon por kaj OX1R kaj OX2R, havas bonan cerban penetradon kaj estas modere biodisvebla ĉe ratoj. Diva-1 en vivo, DORA-XNUMX blokas la kreskon de lokomocio induktita de orekso kaj dependas de dozo antaŭenigas dormon en ratoj (121). Alia buŝe biodisvebla duala oreksin-ricevilo antagonisto, DORA-5, originas de ĉ N, N-disubstituita-1,4-diazepana skafaldeno (118, 122). Ĉi tiu komponaĵo estas potenca en ĉel-bazitaj provoj kaj antagonigas orexin-A-induktitan neŭronan pafon en neŭro-dorsaj neŭronoj de rato. DORA-5 ankaŭ reduktis lokomotoron de rato kaj efike reduktis aktivan vekiĝon dum pliigo de REM kaj ne-REM dormo (122). MK-4305 estas potenca kaj unuaranga duala oreksa ricevilo antagonisto de la diazepana serio, elmontrante nanomolar antagonismon en ĉel-bazitaj provoj (OX1R IC50 = 50 nM, OX2R IC50 = 56 nM) kaj> 6,000-obla selektiveco kontraŭ panelo de 170 riceviloj kaj enzimoj. Ĉi tiu komponaĵo estas parole biodisponible, havas bonan cerban penetradon kaj montras okupadon de oreksina ricevilo en rata cerbo. En studoj pri ronĝulaj dormoj, MK-4305-doze dependis de reduktita aktiva maldormo kaj pliigis REM kaj ne-REM dormon kiam administrite buŝe ĉe 10, 30 kaj 100 mg kg−1. Apogita de ĉi tiuj instigantaj preklinikaj rezultoj, MK-4305 moviĝis al klinika disvolviĝo (123).
Hoffmann – La Roche disvolvis potencan OX2R-antagoniston konatan kiel EMPA, kiu montras> 900-oblan selektivecon en ligado al OX2R super OX1R (124). Ĉi tiu komponaĵo reduktas spontanean lokomotivon kaj blokas la pliiĝon de lokomotivo induktita de oreksin-B-fragmento, sed ĝiaj efikoj por dormi ne estis malkaŝitaj.
Esploristoj ĉe Johnson & Johnson priskribis potencajn anstataŭigitajn 4-fenil- [1,3] dioksanojn kun> 800-obla selektiveco por kontraŭi OX2R (125). Ĉi tiu grupo lastatempe raportis, ke JNJ-10397049 (antagonisto de OX2R) kaj almoreksanto signife pliigis REM kaj ne-REM dormon kaj malpliigis aktivan vekiĝon (112). Kontraŭe, la OX1R-antagonisto SB-408124 ne havis signifajn efikojn sur dormo ĉe ratoj, subtenante la ĝeneralan observon, ke la vekantaj efikoj de oreksinoj estas ĉefe mediaciitaj de OX2R aŭ kombinaĵo de OX1R kaj OX2R.
Aliaj kompanioj identigis orexinajn antagonistojn, sed la disponeblaj datumoj estas limigitaj ĉefe al in vitro-karakterizado (vidu Referencojn 105 kaj 106 por recenzoj). Banyu Tsukuba Research Institute priskribis serion de tetrahidroizokvinolinaj amidaj komponaĵoj kun 45- ĝis 250-obla selektiveco por OX2R super OX1R, kun bona solvebleco kaj selektiveco kontraŭ panelo de> 50-riceviloj kaj enzimoj (126). Sanofi-Aventis prezentis patentojn por pluraj antagonistoj kun selektebleco, kiu iras de 20- ĝis 600-obla por OX1R, same kiel pli ekvilibraj antagonistoj kun 5- al 20-obleco por OX1R super OX2R. Biovitrum raportis komponaĵojn kun potencoj, kiuj iras de 30 nM ĝis 2 mM por OX1R.
Farmakologio Kliniko
Neniuj antagonistoj de orexinaj riceviloj estis senditaj por aprobo fare de reguligaj agentejoj, sed Actelion, GlaxoSmithKline, kaj Merck ĉiu raportis aktivan klinikan disvolviĝon de antagonistoj de oreksaj riceviloj por sendormeco.
Actelion prezentis kuraĝigajn datojn pri Fazo I pri la dormo-antaŭenigantaj efikoj de almoreksanto en 2007 (107). Ĉe sanaj, junaj viroj, almoreksanto estis bone tolerita ĝis 1000 mg sen gravaj adversaj eventoj (107). La komponaĵo montris rapidan absorbon (T)maks = 1.0 al 2.3-horoj) kaj proporciaj pliigoj de ekspozicio surbaze de plasmaj AUC-mezuroj ĉe dozoj de 100 mg ĝis 1000 mg. Almorexant havis bifazajn eliminajn kinetikojn, kun duontempo de 6.1 ĝis 19.0-horoj. Dozo de 200 ĝis 1000 mg signife reduktis la latentecon por eniri ne-REM dormon, pliigis la dormon kaj pliigis subjektivajn sentojn de dormemo (107).
En Fazo II, duoble-blinda studo de 147-pacientoj kun primara sendormeco, 200 aŭ 400-mg almoreksanto donita ĝuste antaŭ la dorma periodo doze-depende pliigis dorman efikecon de baslinio de ~ 75% al ~ 85% de la nokto (127). La samaj dozoj ankaŭ tendencis plibonigi la vekiĝon post la komenco de dormo per 35-55-minutoj kaj mallongigis la latencia al persista dormo. Subjektivaj impresoj pri dorma latencia kaj dorma kvanto ankaŭ tendencis plibonigi. Kiel atendite, la latenco por eniri dorman REM estis iomete mallongigita, kaj la kvanto de REM-dormo iomete pliigis. Ekde 2008, Actelion faris studojn de Fazo III kun Almorexant ĉe dozoj de 100 mg kaj 200 mg.
GlaxoSmithKline raportis, ke ilia OX1R / OX2R-antagonisto SB-649868-doze dependigita pliigis dormon ĉe 10 kaj 30 mg en modelo de sendormeco, en kiu la dormo de sanaj volontuloj estis detruita de bruo (113). Ĉi tiu komponaĵo ankaŭ ŝajnis manki ajnan postrestan matenan sedadon. Studoj ĉe sendormecaj pacientoj montris, ke SB-649868 reduktis latentecon al persista dormo kaj vekiĝo post ekesto de dormo, kaj pliigis totalan dorman tempon (114). Pro nediskribita preklinika tokseco, disvolviĝo de SB-649868 estis atendita malfrue en 2007, sed nuntempe estas listigita kiel en Fazo II-evoluo (128). GSK partneris kun Actelion en 2008 por disvolvi almoreksanton por sendormeco.
MK-4305 estas OX1R / OX2R-antagonisto disvolvita de Merck por kuracado de sendormeco. Ĉi tiu komponaĵo havas favorajn farmacokinetajn proprietojn kaj bonan preklinikan efikecon (123). En 2009, Merck faris Fazajn II-studojn kun MK-4305 ĉe malsanaj pacientoj, kaj en 2010, ili anoncis, ke MK-4305 eniris en Fazon III disvolviĝon.
Ĉi tiuj plibonigoj en la iniciatado kaj bontenado de dormo kun orexinaj antagonistoj donas gravan subtenon por la disvolviĝo de oreksaj antagonistoj kiel nova kuracado por sendormeco. Pluraj sendepende disvolvitaj komponaĵoj montras similajn efikojn, kun pliigoj en dormo ne-REM kaj REM diferencaj de la ŝablono vidita per konvenciaj hipnotikoj.
Eblaj Adversaj Efikoj
Ĝis nun malmulte da informoj publike haveblas pri la adversaj efikoj de orexinaj antagonistoj, sed sur la bazo de la disponeblaj evidentaĵoj kaj la antaŭviditaj efikoj de oksinosa blokado, oni povus antaŭvidi, ke orexinaj antagonistoj havos pli bonan adversan eventan profilon ol multaj nuntempe disponeblaj hipnotikoj. (tablo 1). Orexinaj antagonistoj povas havi siajn proprajn unikajn zorgojn, kaj pliaj klinikaj datumoj estas bezonataj. Tamen, male al BzRAs, ili devas havi malmultan eblon por misuzo aŭ neŝancelebla irado, kaj male al sedigi antidepresivojn, ili verŝajne ne kaŭzas aŭtonomajn kromefikojn kiel ortostasis.
Matena aŭ taga dormemo eble zorgas pri drogoj, kiuj daŭre blokas orexinan signaladon post vekiĝo. Eble ĉi tiu dormemo prezentus malsame ol tio, kiel ĝi prezentas kun BzRA-oj, ĉar homoj kun narkolepsio ofte sentas atenton pri vekiĝo kaj dormas poste en la tago. Tiel, en klinikaj provoj, estos grave monitori dormemon dum la tuta tago, ne nur matene.
Male al aliaj hipnotikoj, orexinaj antagonistoj povas kaŭzi iom da regregado de REM-dormo, kiel oni trovas en narkolepsio. Hipnagogaj halucinoj kaj paralizoj de dormo povus okazi ĉirkaŭ la ekapero de dormo aŭ vekiĝo, kvankam ili ne estis raportitaj. Ĝenerale, ĉi tiuj simptomoj maltrankviliĝas sed fuŝiĝas, kaj ili devas esti regeblaj kun pacienca edukado kaj redukto de dozo. La potencialo por katapleksio estas pli granda konzerno ĉar subita falo povus produkti vundon, tamen homoj kun narkolepsio malofte havas katapleksion dum sia dormoperiodo, kaj neniu katapleksio estis observita kun almoreksanto ĉe ratoj, hundoj, kaj homoj malgraŭ altaj niveloj de ricevilo blokado (107). Tamen, ĉi tiuj studoj eble preteratentis tendencon al katapleksio ĉar ĝi kutime estas ekigita de fortaj pozitivaj emocioj (ekz. Ridi pri granda ŝerco) kaj malfacile provokas en la laboratorio (57, 129). Krome, bestoj kaj subjektoj rajtis dormi en plej multaj studoj, kiuj povus esti maskintaj ĉian tendencon al katapleksio. Plej probable, katapleksio zorgos nur en nekutimaj cirkonstancoj malkonsekvencaj kun celita klinika uzo, ekzemple se paciento maldormas kaj sociumas post prenado de alta dozo de orexin-antagonisto.
Konsiderante, ke oreksinoj antaŭenigas maldormecon kaj subpremas REM-dormon, oni povus trovi stranga kaj mirinda, ke iuj homoj kun narkolepsio povas havi modere fragmentan dormon, dorman dormadon dum ne-REM dormo, kaj movadojn dum REM-dormo konata kiel REM-dorma konduta malordo (130). Eble ĉi tiuj simptomoj estas konsekvenco de kronika manko de oksinino aŭ vundo al neŭronoj krom tiuj produktantaj oksinojn. Ĉar ĉi tiuj simptomoj malfacilas klarigi kun aktualaj modeloj, antaŭdiri ĉu ili eble aperos kun orexinaj antagonistoj malfacilas. Tamen, ĉe hundoj, almoreksanto pliigis tordadon de distalaj partoj de la membroj en dormo (107), kaj klinikaj studoj devas monitori movojn aŭ aliajn interrompojn de dormo.
Orexin-signalado ŝajnas plibonigi aktivecon en la mezolimbaj vojoj, kiuj reguligas rekompencon kaj instigon, kaj reduktita agado en ĉi tiu sistemo povus plimalbonigi humoron aŭ instigon. Homoj kun narkolepsio povas havi pli altan prevalencon de depresio (131), kvankam oni ne scias, ĉu tio estas rekta konsekvenco de reduktita oreksina signalado aŭ respondo al la defio de havi kronikan malsanon. Alternative, pli bona dormo en pacientoj kun depresio povus plibonigi humoron. Ĉar multaj pacientoj kun sendormeco havas deprimon, klinikistoj devas zorgi pri iuj ajn ŝanĝoj de humoro.
BzRAs povas deprimi spiradon kaj plimalbonigi obstrukcan dorman apneon aŭ severan pulmonan malsanon, kaj superdozo povas esti fatala, precipe se uzata en kombinaĵo kun alkoholo aŭ aliaj sedativoj. Kiel oreksaj frapaj musoj havas relative normalan bazan ventopovon (132), ŝajnas malverŝajne, ke orexinaj antagonistoj signife reduktus spirajn veturadojn. Tamen ili eble reduktos la respondon al hiperkarbio. Altaj niveloj de CO2 pliigi spira ritmo kaj tajda volumo, kaj orexinaj antagonistoj povas malakrigi ĉi tiun respondon, precipe dum maldormo (132, 133). Do povas esti saĝe taksi detale oreksajn antagonistojn en pacientoj kun hiperkarboj, kiel individuoj kun severa kronika obstrukcia pulmomalsano (EPOC) aŭ spira muskola malforto.
Ĉu orekso influas apetiton aŭ metabolon ĉe homoj restas neklara, sed homoj kaj musoj kun narkolepsio inklinas esti iomete superpezaj malgraŭ ŝajne manĝi malpli ol normale (35, 80, 81). Tiel oreksa manko povas malpliigi metabolan indicon, kaj orexinaj antagonistoj povus antaŭenigi mildan pezan gajnon se administrite kronike. En la praktiko, orexinaj antagonistoj estos ĉefe donitaj nokte, kaj normala signalado de oreksino dum la tago devas kompensi ĉiajn reduktojn de metabolo aŭ malsato vespere.
BzRAoj kaj sedantaj antidepresivoj povas produkti neŝanĝeblan iradon, kapturnon, kaj falon, sed verŝajne ne zorgas pri orexinaj antagonistoj ĉar la cerebelaj kaj vestibulaj kernoj esence malhavas oksinajn fibrojn kaj ricevilojn (7, 14). Orekso frapaj musoj kuras kun normala rapido (51, 83), kaj ratoj traktataj kun EMPA aŭ almoreksanta bilanco bone sur rotacianta vergo (124, 134). Pilotaj studoj de almoreksanto ĉe homoj montris nur malgrandajn pliiĝojn en korpa movo de 1-3 h post dozo (135), do ŝajnas neprobleme, ke orexinaj antagonistoj substance pliigos la riskon de faloj.
Orexinaj antagonistoj verŝajne povus esti evitataj en pacientoj kun narkolepsio ĉar ili povus plimalbonigi iujn el la simptomoj de la pacientoj. Ĉi tiuj komponaĵoj povus ankaŭ havi pli altan riskon produkti narcolepsy-similajn efikojn dum la tago en aliaj malordoj, en kiuj la orexin-produktantaj neŭronoj estas vunditaj, kiel Parkinson-malsano kaj severa traŭmata cerba vundo (136-138). Tiel en tiuj pacientoj, klinikistoj povus konsideri komenci kuracadon kun malaltaj dozoj.
Iuj esploristoj pridubis, ĉu estas valoro produkti kondutajn efikojn similajn al narkolepsio (139), sed entute ŝajnas, ke orexinaj antagonistoj devas antaŭenigi dormon kun malpli kaj malpli malutilaj kromefikoj ol multaj aktualaj hipnotikoj. Daŭrantaj klinikaj provoj zorge rigardas iujn ajn simptomojn ligitajn al malreguligo de REM-dormo, kaj atentas fragmentan dormon, movadojn dum dormo kaj plimalbonigan humoron ankaŭ estos gravaj. Dumtaga sedado ne devas multe koncerni komponaĵojn kun favoraj kinetikoj, kiuj permesas normalan oreksan signaladon dum la tago.
FUTURAJ Evoluoj
Kiujn sendormajn pacientojn plej profitas el antagonisto de oreksino? Ni scias, ke neniu evidentigas, ke homoj kun sendormeco havas ekstreme altan tonon de oreksino (49), sed sub plej multaj kondiĉoj, ia redukto de orexin-signalado devus pli facile endormiĝi kaj reveni dormi. Ĉi tiuj drogoj povas esti precipe efikaj en movaj laboristoj aŭ individuoj kun jet-lagoj, kiuj klopodas dormi dum sia biologia aktiva periodo, kiam oreksa tono estas alta. Ili eble ankaŭ helpas pri la multaj sendormecaj pacientoj kun alta simpatia tono (11) ĉar alta simpatia tono prokrastas la aperon de dormo (140) kaj simpatia aktivado povas akceli ekscitiĝon ekscite la oreksajn neŭronojn. Precipe ĉe maljunaj subjektoj, BzRAs povas kaŭzi malekvilibron kaj konfuzon (141), do orexinaj antagonistoj povas esti bona elekto por iuj pli maljunaj pacientoj ĉar ili eble malpli ofte kaŭzas ĉi tiujn kromefikojn. Aliflanke, drogoj kiuj blokas orexinan signaladon povas esti malpli efikaj ĉe homoj suferantaj pro sendormeco kaŭzitaj de angoro aŭ doloro; estas nenia pruvo, ke orexinaj antagonistoj reduktas maltrankvilon aŭ levas sensajn sojlojn kiel benzodiazepinoj.
Orexinaj antagonistoj ankaŭ povas provizi novan metodon por trakti drogajn misuzojn kaj manĝajn malordojn kiel bulimio kaj nokta manĝado ĉar ili povas redukti aktivecon en la mezolimbia rekompenco-sistemo. En ratoj, mem-administrado de kokaino, alkoholo aŭ nikotino estas reduktita de la OX1R-antagonisto SB-334867 (100-102). Kondiĉa loko prefero (moviĝanta al la loko de administrado de drogoj) al morfino multe reduktiĝas en musoj malhavantaj la orexinajn neŭronojn kaj en musoj traktitaj kun SB-334867 (69). Lastatempa laboro sugestas ankaŭ, ke SB-334867 reduktas la motivon labori por rekompencaj elstaraj stimuloj kiel kokaino aŭ alt-grasa manĝaĵo (142). Orexinaj antagonistoj povus ankaŭ helpi kun reago de drogoj kaj konservi sindetenadon ĉar la simptomoj de retiriĝo de morfino reduktiĝas en musoj traktitaj kun SB-334867 kaj en oreinaj peptidaj musoj (143, 144). En bestoj, en kiuj estingiĝis drogoj, restarigo de serĉado de drogoj per streĉo aŭ aliaj indikoj reduktiĝas per OX1R-antagonisto (68, 145). SB-334867 ankaŭ reduktas konsumon de regula kaj alta grasa manĝo ĉe ratoj, eble blokante la samajn rekompencajn vojojn (146, 147). Ĝi povas ankaŭ plibonigi sartecon kaj eĉ antaŭenigi pezan perdon de ronĝuloj (148). Se la OX1R ludas similan rolon ĉe homoj, tiam unuaranga OX1R-antagonisto povus malpliigi avidojn de drogoj aŭ manĝaĵoj sen tro da sedado.
Aliflanke, disvolviĝo de orexinaj agonistoj povus esti ege helpema por individuoj kun taga dormemo, precipe tiuj kun narkolepsio. Evoluo de malgrand-molekula oreksa agonisto povas esti malfacila, sed produktado de alosteraj modulatoroj, kiuj selektive plibonigas orexinan signaladon. Se OX2R kontribuas malmulte al mesolimbia agado, tiam komponaĵo, kiu selektive plibonigas OX2R-signaladon, eble antaŭenigos vekiĝon kun malmulte da ebleco por toksomanio.
La malkovro de la oreksa sistemo provizis multajn komprenojn pri la neurobiologio de ekscitiĝo kaj dormo, kaj la lastatempaj studoj pri orexinaj antagonistoj ĉe bestoj kaj homoj estas kuraĝigaj. En la sekvaj jaroj, ni atendas lerni multe pli pri la efikeco de ĉi tiuj komponaĵoj, pri ilia sekureco kaj pri kiuj la pacientoj kun sendormeco plej profitos.
Dankojn
La redakcio de ĉi tiu recenzo estis subtenita de NS055367 kaj HL095491 de Naciaj Institutoj de Sano. La aŭtoroj dankas la pensemajn komentojn de T. Mochizuki, JK Walsh, kaj JJ Renger pri la teksto.
glosaro
- TMN
- tuberkombina kerno
- VTA
- areo ventral tegmental
- DMH
- dorsomedia kerno de la hipotalamo
- GIRK-kanalo
- Ena rektifila kanalo de proteino G
- NMDA
- N-metil-D-asparto
- Rapida dormmovado (REM) dormo
- stadio de dormo karakterizita de vivaj sonĝoj, cerebra kortika aktivado, sakadaj okulaj movadoj kaj ĝenerala paralizo de skeletaj muskoloj
- Ne-REM dormo
- stadio de dormo kun malpli vivaj pensoj aŭ kompleta senkonscio, kaj malrapida kortika agado
- CSF
- fluo cerebralospinal
- Hipnagogiaj halucinoj
- sonĝaj halucinoj ĉirkaŭ la ekapero aŭ fino de dormo
- Dorma paralizo
- nekapablo moviĝi ĉe la vekiĝo aŭ dormi
- Cataplexy
- parta aŭ kompleta paralizo kun konservita konscio daŭranta kelkajn sekundojn ĝis kelkaj minutoj; ofte ekigita de fortaj pozitivaj emocioj kiel rido
- Lokomotora sentivigo
- pliigitaj kvantoj de lokomocio en respondo al la sama dozo da drogo
- Primara sendormeco
- sendormeco, kiu ne rezultas el evidenta psikiatria aŭ kuracista kaŭzo
- BzRAs
- agonistoj de benzodiazepina ricevilo
- Dorma efikeco
- la procento de la tempo en lito pasis dormanta
- Veki post la ekdormo
- la kvanto da tempo pasigita post la dormo
Piednotoj
DISKONSTRAKTO
TES konsultis pri la temo de oreksinaj antagonistoj por Merck & Co., GlaxoSmithKline (GSK), Hoffmann – La Roche kaj Actelion. CJW estas dungito de Merck Sharp & Dohme Corp. kaj posedas akciojn kaj tenas akciojn en la kompanio.
LITERATURO CITITA
;
