Antagonistoj de Orexin1-riceviloj en deviga konduto kaj maltrankvilo: ebla terapema uzo (2014)

Fronto Neŭroscio. 2014; 8: 26.

PMCID: PMC3923148

Ĉi tiu artikolo estis citita de aliaj artikoloj en PMC.

Iru al:

abstrakta

Dek kvin jarojn post la malkovro de hipokretino / oreksino estis kolektita granda atestaĵo subtenanta ĝian kritikan rolon en la modulado de pluraj regulaj fiziologiaj funkcioj. Dum reduktitaj niveloj de hipokretino / oreksino estis komence asociitaj kun narkolepsio, pliigitaj niveloj estis ligitaj en la lastaj jaroj al patologiaj statoj de hipervigilanco kaj precipe al sendormeco. La arkivado al FDA de la antagonisma ricevilo de oksinoksino de duaktiva agado (DORA) suvorexanto por la indiko de sendormeco plue konfirmas la fortikecon de tiaj evidentecoj. Tamen, ĉar troa vigleco estas tipa ankaŭ de maltrankvilaj kaj panikaj epizodoj, same kiel de sindeteno kaj avido en malsanaj misuzaj malordoj. En ĉi tiu revizio ni mallonge diskutas la evidentaĵojn subtenantajn la disvolviĝon de antagonistoj de 1 (OX1) de hipokretino / oreksino por ĉi tiuj indikoj. Eksperimentoj uzantaj la OX1-antagoniston SB-334867 kaj mutantajn musojn implikis la OX1-receptoron en mediacio de la deviga restarigo de drogoj serĉantaj etanolon, nikotinon, kokainon, cannabinoidojn kaj morfinon. Pli lastatempe, datumoj estis generitaj kun la romanaj selektemaj OX1-antagonistoj GSK1059865 kaj ACT-335827 pri kondutaj kaj kardiovaskulaj respondoj al streĉistoj kaj panikaj induktaj agentoj en bestoj. Konklude, dum ili atendas farmacologiajn datumojn por esti disponeblaj ĉe homoj, estas priparolataj riskoj kaj avantaĝoj por la disvolviĝo de OX1-receptoro-antagonisto por Binge-Manĝado kaj Anksieco-Malordoj.

Ŝlosilvortoj: drogmanio, relokiĝo, binge-manĝado, ripetema konduto, emocio, antagonisto de receptoroj OX1, GSK1059865

Enkonduko

Hipokretino / oreksino estas hipotalama neuropeptido konsistanta el du formoj, A kaj B, enhavantaj aminoacidojn 33 kaj 28 respektive, kaj ligante al du kuplitaj riceviloj de proteinoj G, OX1 (aŭ hcrt-1) kaj OX2 (aŭ hcrt-2) ( de Lecea et al., 1998; Sakurai et al., 1998).

La hipokretina / oreksa peptido estas produktata en malgranda loĝantaro de neŭronoj situantaj en la dorsomedia-perifornia hipotalama areo (DMH / PeF) kaj en la flanka hipotalamo-kerno (LH). Pozitivaj nervaj fibroj kaj finaĵoj troveblas en pluraj regionoj de la centra kaj ekstercentra nerva sistemo, inkluzive de vaga nervo, spina ŝnuro, cerbo, hipotalamo, talamo, sistemo lombiko kaj iuj kortikaj regionoj (Peyron et al., 1998; Heinonen et al., 2008). OX / hcrt-riceviloj montras simile etenditan distribuon (Marcus et al., 2001), sugestante eble gravan rolon de hipokretinoj / oreksinoj kiel reguligaj peptidoj por pluraj adaptaj kaj limvikaj sistem-kontrolitaj funkcioj (Johnson et al., 2012a,b; Mahler et al., 2012; Boutrel et al., 2013; Tsujino kaj Sakurai, 2013).

La OX1-receptoro enhavas aminoacidojn 425 dum la OX2-receptoro enhavas aminoacidojn 444 kun sekvenca simileco inter la du riceviloj de 68% (Sakurai et al., 1998). Dum ambaŭ receptoroj estas parigitaj kun Gq-proteino, nur la OX1-receptoro aldone estas kunigita kun Gs-proteino. Receptora aktivigo pliigas intracelulajn kalcinivelojn per Gq -dependa fosfolipasa C (PLC) - mediaciita kresko de inositol-1,4,5-trifosfato (Lund et al., 2000) kaj diacilglicerolo, rezultigante la aktivigon de la δ formo de la proteino kinase C, poste engaĝante la ERK-fosforilan vojon (Ekholm et al., 2007).

OX1 kaj OX2-receptoroj estas diferencaj disdonataj tra la mamula cerbo (Marcus et al., 2001), kongruante kun la distribuado de hipokretina / oreksa fina stacio. Evidenteco por funkcia apartigo de la du riceviloj estis lastatempe akirita per farmakologia magneta resonanca bildigo (phMRI) ĉe ratoj. La aktivigaj efikoj de amfetamino estis diferencigitaj per antaŭ-traktado kun la selektema antagonisto de la ricevilo OX2 JNJ-1037049 aŭ per la antagonisto de la riceviloj OX1 GSK1059865: JNJ-1037049, kiuj atencis la amfetaminajn efikojn en frontala kortekso kaj talamo, dum areoj de GSKN reduktis la aktivigon en la plilongigita amigdalo, BNST kaj ventrala striatumo; ĉiuj cerbaj areoj implikitaj en streso kaj instigo (Gozzi et al., 2011). Ĉi tiuj diferencoj en funkciaj mapoj, kune kun diferencoj en kondutaj profiloj subtenas pravigon por esplori malsamajn indikojn por novaj terapioj, kiuj selektive celas aŭ OX1 aŭ OX2-ricevilojn. Tamen, dum la rolo de la OX2-receptoro en dormo kaj ekscitiĝo estas forte subtenata de la disponebla eksperimenta evidenteco (Gatfield et al., 2010), la terapia potencialo de selektema antagonismo de la OX1-receptoro estas ankoraŭ sub taksado (Gotter et al., 2012).

La pli bona kompreno de la biologio de la hipokretina / oreksa sistemo antaŭenigis programojn pri malkovro de drogoj en pluraj farmaciaj kompanioj, rezultigante serion de patentoj kaj komponaĵoj kun malsama selektado kaj en vitro trajtoj (Faedo et al., 2012; Lebold et al., 2013). Kiel montrite supre, iuj komponaĵoj estis uzataj kiel farmakologiaj iloj por esplori neŭtransmision de OX1- kaj OX2-dependaj en vivo. Malmultaj komponaĵoj sukcese progresis ĉe homoj, precipe la almoreksanto de la duala OX1-OX2-receptoro (DORA) (Hoever et al., 2012), SB-649868 (Bettica et al., 2012), kaj suvoreksanto (Herring et al., 2012). Nur suvorexant iris sukcese tra la Fazo 3-disvolviĝo kaj ĝi estis arkivita en Usono kiel nova traktado por sendormeco en 2013.

La unua farmakologia ilo uzita kiel antagonisto de la ricevilo OX1 estis SB-334867 (Jones et al., 2001; Inteligenta kaj tiel, 2001). Lastatempe, aliaj komponaĵoj estis proponitaj: GSK1059865 (Alvaro et al., 2009; Gozzi et al., 2011), 2,5 di-anstataŭigitaj piperidinoj (Jiang et al., 2012) kaj ACT-335827 (Steiner et al., 2013).

En ĉi tiu revizio ni pritraktas la evidentaĵojn, plejparte kolektitajn per farmakologiaj iloj, por prefere rolo de la OX1-mediaciita neŭtransmisio en komputa konduto, precipe rilate al toksomanio kaj binge-manĝado, kaj en angoro.

Hipokretino / oreksino kaj la OX1-receptoro en drog-similaj kaj deviga manĝaĵa konduto

Pluraj preklinikaj trovoj indikis la implikiĝon de la hipokretina / oreksa sistemo en komputa kaj ripetema konduto same kiel en la kontrolo de cel-orientita konduto. Lastatempaj bonegaj recenzoj resumas la evidentaĵojn kolektitajn en pli ol cent artikoloj indikantaj, ke la hipokretina / oreksina sistemo en la flanka hipotalamo (Harris et al., 2005) estas implikita en la kondutismaj similaj malreguligoj asociitaj kun eksponiĝo al kokaino, amfetamino, morfino, heroino, nikotino, etanolo kaj kanabinoidoj en ronĝuloj (Espana et al., 2011; Mahler et al., 2012; Boutrel et al., 2013; Flores et al., 2013), same kiel en la troa konsumado de plaĉa manĝaĵo asociita kun binge-manĝado (Tsujino kaj Sakurai, 2013).

Datenoj subtenantaj la hipokretinon / oreksinan implikiĝon en la efikoj de toksomaniuloj estis komence akiritaj en musoj portantaj nulan mutacion (KO) de la hipokretina / oreksa peptido, montrante malpliigitajn signojn de retiriĝo de morfino (Georgescu et al., 2003). Poste, malgrasigita kondiĉita loko preferita por morfino (Narita et al., 2006) kaj por nikotino (Plaza-Zabala et al., 2012) estis montrita en ronĝuloj. Pli lastatempe, studoj en KO-musoj kun forigo de la OX1-receptoro montris reduktitan kokainan kaj cannabinoidan memadministradon kaj la blokadon de restarigo de drogoj post abstinado (Hollander et al., 2012; Flores et al., 2013), indikante kritikan rolon por OX1-riceviloj en mediacia restarigo de serĉado de drogoj.

En ronĝuloj SB-334867, preferenta OX1-receptoro antagonisto, reduktita sentivigo, drogo serĉanta konduton kaj retiriĝan sindromon en ronĝuloj elmontritaj al etanolo, nikotino, morfino kaj kokaino. Ĉi tiuj kaj aliaj trovoj estis vaste priskribitaj en lastatempaj recenzoj (Mahler et al., 2012; Boutrel et al., 2013). Aparta intereso estas la fakto, ke SB-334867 konstante mildigis la devigan konduton asociitan kun la restarigo de serĉado de drogoj, induktita de aŭ akra streso aŭ de kalendoj asociitaj antaŭe kun prenado de drogoj, fenomeno observita por etanolo, nikotino, kokaino, cannabinoidoj kaj morfino.

Lastatempe, la tre selektema antagonisto de la ricevilo OX1 GSK1059865 (5-bromo-N - [(2S, 5S) -1- (3-fluoro-2-metoxi-benzoyl) -5-metil-pirinidin-2-X ) estis karakterizita en la kolekto GSK (Alvaro et al., 2009). GSK1059865 ĉe la dozo de 25 mg / kg ip (taksita okupi plene la OX1-receptorojn en la cerbo de la rato) nur marĝene modifis la fiziologian dormon de ratoj, indikante malfortan hipnotan efikon (Gozzi et al., 2011; Piccoli et al., 2012) kaj konfirmanta diferencon kontraŭ OX2-ricevilo-blokado (Mieda et al., 2011). Al la inversa, ĉe 10 kaj 30 mg / kg ip-dozoj, GSK1059865 signife antagonigis la kokainan efikon en kondiĉita paradigma loko-prefero (Gozzi et al., 2011). Ĉi tiuj rezultoj konformas al la proponita rolo de selektema OX1-receptoro-antagonismo en malhelpado de relokiĝo al serĉado de drogoj sed ne induktante dormon.

OX1-riceviloj ankaŭ estis nelonge implikitaj en mediado de la bengaj epizodoj de deviga manĝado (Avena kaj Bocarsly, 2012), ankaŭ difinita kiel "manĝa toksomanio", alia deviga konduto ĉiam pli ofta ĉe obesaj homoj (Volkow kaj Wise, 2005; Pedram et al., 2013). Kvankam estis komence montrite, ke la akra centra administrado de oreksino-A stimulas nutradan konduton per agado sur specifaj hipotalamaj cirkvitoj (Friederich et al., 2013), hipokretina / orexin-induktita manĝaĵo ŝajnas esti influita de pluraj aliaj faktoroj, inkluzive de la palatabileco de la manĝaĵo, la energia ekvilibro, la nivelo de ekscitiĝo kaj la emocia statuso (Yamanaka et al., 2003; Zheng et al., 2007; Choi et al., 2010; Tsujino kaj Sakurai, 2013). Ĉi tio sugestas, ke la hipokretina / oreksa sistemo povas aktivigi pli kompleksajn kondutajn mastrojn ol la sola kresko de manĝaĵa konsumado (Mahler et al., 2012). Efektive, lastatempaj studoj indikas eblan implikiĝon de malreguligo de hipokretino / oreksino en komputa konsumado de plaĉa manĝaĵo (Smith kaj Robbins, 2013).

Kompata manĝado povas esti provokita en ronĝuloj per alternado de periodoj de regula aliro al manĝaĵoj kun periodoj de manĝa limigo dum kelkaj semajnoj, specifa kronika streĉa kondiĉo, kiu povas produkti belajn epizodojn, kiam granda kvanto da plaĉa manĝaĵo fariĝas subite havebla. La modelo estis farmakologie validigita en ratoj, montrante inhibician efikon de topiramato sur la deviga manĝaĵo (Cifani et al., 2009) simila al tio observita en manĝantoj de homoj (McElroy et al., 2003). Kvankam datumoj pri la implikiĝo de la hipokretina / oreksa vojo en ĉi tiu eksperimenta proceduro de binge-manĝado ne estis disponeblaj, ni studis la efikon de GSK1059865 kiel ilo por taksi la gravecon de la OX1-receptoroj (Piccoli et al., 2012). Interese, GSK1059865, je la dozo de 10 kaj 30 mg / kg, ne kapablis malhelpi tre plaĉan konsumon de manĝaĵoj en kontrolaj bestoj (ne eksponitaj al cikla manĝa limigo), konfirmante la negravan efikon de OX1-receptoro blokado sur natura rekompenco kiam ĝi okazas sub fiziologiaj kondiĉoj. Kontraŭe, GSK1059865 potence malhelpis la devigan manĝan konduton ĉe ratoj eksponitaj al kronika streĉado / manĝa limigo (Piccoli et al., 2012). Interese, regula manĝaĵa konsumado ankaŭ estis malhelpita de la OX1-antagonisto SB-334867 en ratoj genetike inklinaj al obezeco sed ne al kontrolaj ratoj (White et al., 2005). Ĉi tiuj trovoj konfirmis la rolon de la OX1-ricevilo-mediata transdono en atenuado de la troa veturado produktita de avido asociita al mizero, kiu ankaŭ estis observita kun toksomaniaj drogoj.

Interese binge-manĝado ankaŭ estis malhelpita de la DORA SB-649868, sed ne de la unuaranga OX2-antagonisto de riceviloj JNJ-10397049, sugestante, ke la efikoj de SB-649868 probable ŝuldiĝas al la OX1-komponento de ĝia mekanismo de ago (Piccoli et al. , 2012). Kurioze, la manko de efiko de almoreksanto ĉe bestoj eksponitaj nur al akra streso sugestis, ke la procedo de alternaj periodoj de manĝa limigo estas kritika por la engaĝiĝo de la hipokretina / oreksa sistemo por antaŭenigi devigan manĝon de tre plaĉa manĝo (Funabashi et al., 2009; Pankevich et al., 2010). Ĉi tiu observo sugestas, ke en ĉi tiu paradigmo DORA kaj OX1-antagonistoj ne funkcias ĉefe per kontraŭstresa efiko. Ĉi tio ne mirigas, konsiderante la kompleksan rolon de hipokretino / oreksino en konservado de energio-ekvilibro kaj la sentiveco de hipokretina / oreksa neŭronoj por rekte respondi al la ŝanĝoj de cirkulantaj glukozaj niveloj kaj al endokrinaj signaloj (Tsujino kaj Sakurai, 2013).

Entute, la rezultoj akiritaj de GSK1059865 konfirmas, ke selektema OX1-receptoro-antagonismo ne influas rekte la rekompencajn vojojn implikitajn en hedonaj manĝado, sed prefere subtenas rolon en la deviga aspekto de manĝaĵa konsumado, kiuj verŝajne enkalkulas la disvolviĝon kaj persistadon de eksternorma manĝado. kondutoj en binge manĝantoj kaj, eble, ĉe bulimaj pacientoj. Krome, ĉi tiuj datumoj reliefigas la bezonon reevalori la putan profilon de antagonismaj riceviloj OX1, ĝis nun bazitaj plejparte sur SB-334867 (Haynes et al., 2000), komponaĵo kies selektiveco ĉe alta dozo kaj stabileco estis sub diskuto (Hollander et al., 2012; McElhinny et al., 2012).

Ĝis nun limigita nombro de homaj biomarkeraj studoj subtenas rolon por la hipokretina / oreksa sistemo en la konduta malreguligo, kiu karakterizas toksomanion, kaj neniu el ili uzis farmacologiajn agentojn. Ŝanĝoj de hipocretino / oreksinivelo en sango estis observitaj en alkoholuloj dum alkohola retiriĝo, montrante pozitivan asocion kun afliktoj (von der Goltz et al., 2011), dum negativa asocio estis observita kun avidaj poentaroj en abstinaj fumantoj (von der Goltze et al., 2010). Pliigita esprimo de hipokretina / oreksinivelo ankaŭ estis trovita en la periferia sango de cigaredaj fumantoj kaj kanabo-fitraktantoj (Rotter et al., 2012). Kvankam la interpreto de ĉi tiuj trovoj ankoraŭ estas neklara, temoj tuŝitaj de narkolepsio estis studitaj pro sia respondeco al toksomanio kun la espero akiri pli informajn rezultojn. Laŭe, narkolepsio estas komune asociita kun mutacioj en la geno hipokretino / oreksino (Peyron et al., 1998), rezultanta en konstitucia manko de la peptido, simila al tiu akirita en hipokretina / oreksa KO-musoj. Subtilaj diferencoj en rekompenco-prilaborado kaj risko-konduto estis raportitaj en narcoleptikaj subjektoj, sed la prevalenco de tabako fumado ĉe ĉi tiuj pacientoj ne diferencis de tiu de la normala loĝantaro (Bayard kaj Dauvilliers, 2013). La rezultoj povas esti diferencaj kun evidenteco de reduktitaj efikoj de toksomaniuloj en hipokretin / oreksina KO-musoj (por revizio vidu Mahler et al., 2012; Boutrel et al., 2013). Interese, narkoleptikaj subjektoj deklaris uzi cigaredajn fumojn kaj nikotinajn parkojn kiel memmedikamenton por redukti dormemon kaj pliigi ekscitiĝon (Ebben kaj Krieger, 2012). Entute, la trovoj indikas komplikecon en la rilato inter toksomaniuloj kaj disfunkcia hipokretina / oreksa sistemo en homoj, subtenantaj la bezonon de pliaj, pli fokusaj translaciaj studoj.

Hipokretino / oreksino kaj la OX1-ricevilo en angoro

Lernolibroj de fiziologio priskribas la postajn kaj periferiajn regionojn de la hipotalamo kiel la parton de la limfika cirkvito kiu kontrolas reagojn de "batal-aŭ-fuĝo" en respondo al tuja minaco (Hess kaj Akert, 1955). Kiel menciite supre, neŭronoj kiuj produktas hipokretinon / oireksinon situas en la periferia regiono (Peyron et al., 1998) kaj projektu al la plimulto de la limfikaj cerbaj strukturoj implikitaj en la cirkvito de timo, streĉo kaj angoro (Shin kaj Liberzon, 2009), sugestante eblan rolon de hipokretino / oreksino en kontrolado de ne nur vekiĝo kaj ekscitiĝo, sed ankaŭ timo, angoro kaj streĉaj respondoj (Johnson et al., 2012a; Sears et al., 2013).

Ĉi tiu hipotezo estis esplorita tra la jaroj kaj resumita en lastatempaj artikoloj kaj recenzoj (Bisetti et al., 2006; Mathew et al., 2008; Johnson et al., 2010, 2012a). En ĉi tiuj kontribuoj interesataj legantoj povas trovi la evidentaĵojn subtenantajn la rolon de hipokretinaj aŭ oreksaj neŭronoj en orkestrado de la aŭtonomaj, spiraj, kardiovaskulaj kaj kondutaj respondoj al streĉaj kaj panikaj induktaj stimuloj.

La funkcianta hipotezo implicas, ke streĉaj stimuloj (aŭ altaj endogenaj niveloj de anxiogenaj mediatoroj) pliigus la aktivecon ĉe hipokretina / oreksa neŭronoj, kiuj siavice liberigos pli da hipokretino / oreksino en siaj terminalaj kampoj situantaj en cerbaj limuzikaj regionoj, kiuj reguligas emocion kaj streĉan respondon. . Tiam hipokretino / orekso ŝanĝos la nivelon de aktivigo de la timo, streĉiteco kaj angoro cirkvito al pli alta nivelo de ekscitiĝo, kiu inkluzivas vegetativajn, endokrinajn kaj kondutajn fenomenojn tipajn de angoro kaj panikaj statoj. Malnorma persisto de troa liberigo de hipokretino / oreksino povus esti vidita kiel kritika faktoro en konservado de alta ekscitiĝo kaj angoro, same kiel respondeco pri relokiĝo en panikaj epizodoj en antaŭdestinitaj individuoj, sugestante ebla kritika fiziopatologia rolo por angoro.

Datumoj en homoj montris pliigitan liberigon de eksterĉelaj hipokretino / oreksino pelataj de emociaj stimuloj en amigdalo de subjektoj suferantaj kontraŭtempajn tempajn lobajn epilepsiojn, kiuj estis enplantitaj per sondiloj de mikrodiálisi (Blouin et al., 2013). En ĉi tiu studo la niveloj de hipokretino / oreksino pliiĝis dum maldormo kaj malpliiĝis dum dormo, sed la plej altaj pintoj estis observitaj dum akraj emociaj aktivadoj de pozitiva kaj negativa valento. La amigdala estas konsiderata ŝlosila strukturo por prilabori salecon kaj negativan emocion, kiu asocias kun patologia angoro. En ronĝuloj mikroinjektado de hipokretino / oreksino en la amigdala pliigas angor-similan konduton (Avolio et al., 2011). Interese, eksternormaj altaj niveloj de hipokretino / oreksino estis trovitaj en la cerebro-spina fluido (CSF) de pacientoj kun Panika Anksieco-Malordoj, sugestante eblan hiperactivecan staton (Johnson et al., 2010). En alia studo pliigitaj niveloj de hipokretino / oreksino estis mezuritaj en la ekstercentra sango de subjektoj kun kronika obstrukcia pulmomalsano (COPD), kondiĉo asociita kun hiperkapnia, acidozo kaj pliigita 10-obla risko de panikaj atakoj (Zhu et al., 2011).

Konverĝaj trovoj sugestas, ke la anxiogenaj ecoj de hipokretino / oreksino estas ĉefe mediaciitaj per la engaĝiĝo de OX1-receptoroj. En ronĝuloj, la aŭtonomaj kaj kondutaj respondoj al streĉado estis mildigitaj per antaŭ-traktadoj kun OX1-receptaj antagonistoj, kiel SB-334867 (Johnson et al., 2010, 2012b), GSK 1034865 (Gozzi et al., 2011) kaj ACT-335827 (Steiner et al., 2013), aŭ kun DORA, kiel almoreksanto (Steiner et al., 2012). Signifa mildigo de angor-similaj respondoj estis observita en paradigmoj inkluzive de timkondiĉo (Sears et al., 2013; Steiner et al., 2013), panicogenic lactate infusion (Johnson et al., 2010), hiperkapnia (Li et al., 2010; Johnson et al., 2012b), administrado de FG-7142 (Johnson et al., 2012a), alta doza nikotino (Plaza-Zabala et al., 2010), kaj yohimbine (Richards et al., 2008). Lastatempaj provoj uzantaj OX1 kaj OX2 KO-musojn montris kritikan rolon de OX1-riceviloj situantaj en la locus coeruleus en mediado de kuraca timkondiĉa lernado kaj minaca formado de memoro (Sears et al., 2013; Soya et al., 2013).

Evidenteco, ke neŭronoj kun hipokretino / oreksino ricevas enigaĵojn de aliaj neŭronoj produktantaj la liberigan faktoron de anxiogena peptida kortikotropino (CRF) kaj ke projektoj de neŭronoj de hipokretino / oreksino al cerbaj riĉaj regionoj CRF sugestis la eblecon, ke ĉi tiuj du peptidergiaj sistemoj funkcie engaĝiĝas en la kontrolo. de la streĉa respondo (Ida et al., 2000; Pañeda et al., 2005). Tamen, se ĉi tiu hipotezo estas ĝusta, la anseriaj proprietoj de antagonistoj de CRF-1 (Zorrilla kaj Koob, 2004) kaj tiuj de OX1-antagonistoj interkovriĝus, montrante similajn profilojn. Interese, lastatempa studo uzanta phMRI en ratoj sugestas, ke la implikiĝo de CRF-1 kaj OX1 en streĉaj respondoj povas esti funkcie apartigita. En ĉi tiu eksperimento, mapo de cerba aktivigo de phMRI estis eligita en ratoj kun yohimbine ĉe dozoj konataj de produkti ansiogenajn efikojn. Antaŭ-traktadoj kun aŭ CP-154,526, selektema antagonisto de CRF-1 (Seymour et al., 2003), aŭ la antagonisto de la OX1-receptoro selektema GSK1059865 (Gozzi et al., 2011) estis plenumitaj. La Yohimbine-aktiviga cerba mapo estis mildigita per CP-154,526 en la motoro, cingulado, retrosplena, dorsala prefrontal-kortekso, dorsaj porcioj de la caudate-putamen, kaj en la amigdala. Diference, GSK1059865 mildigis la yohimbinan aktivigan mapon en la kerno-akcentoj, septo, dorso talamo, amigdala, hipokampo ventral, orbitofrontal, prefrontal, insular, cingulado retrosplena kaj piriforma kortekso (Gozzi et al., 2013). Entute, la antagonisto de la ricevilo OX1 praktikis pli vastan efikon al la cirkvito de timo, streĉiteco kaj angoro ol la CRF1-antagonisto, mildigante la aktivadojn de regionoj de la dopaminergika mezolimbia sistemo. Lige al ĉi-lasta observo, diso estis trovita inter la efikoj de OX1 kaj CRF-1-antagonistoj sur la rato mesolimbaj dopaminoj en rato induktita kokaino (Wang et al., 2009) kaj serĉado de nikotino (Plaza-Zabala et al., 2012).

Interese, ke en iuj studoj ambaŭ OX1-antagonistoj kaj DORA-oj ne montris aksiolitikajn efikojn en specifaj kondutaj provoj (ekz. La pliigita labirinto) (Steiner et al., 2012; Rodgers et al., 2013). Ĉi tiuj datumoj kongruas kun la hipotezo, ke antagonistoj de hipokretina / oreksa ricevilo ne ŝanĝas bazajn maltrankvilajn nivelojn en ronĝuloj, sed praktikas ansiolitajn similajn propraĵojn kiam maltrankvilaj niveloj estas transe akrigitaj de potencaj stimuloj kiel acidosis / hiperkapnia.

Limigoj kaj konkludo

La kialo por konsideri OX1-receptorojn kiel ebla celo en kondiĉoj kiel Anksieco-Malordoj, Drogodependeco kaj Binge Manĝado estis reviziita. Surbaze de la aktuala scio pri mekanismo de ago, OX1-receptor-antagonistoj devas havi malpli da disvolviĝaj riskoj ol DORA-oj. Kiel elstarigitaj de Scammell kaj Winrow (2011) kaj Boutrel et al. (2013) por DORAoj, la kronika samtempa blokado de ambaŭ hipokretinaj aŭ oreksaj riceviloj povas eble: (1) indukti narcoleptik-similajn simptomojn, inkluzive de katalepsio; (2) malhelpi decidan celon; (3) redukti plezuron asociitan kun rekompencaj agadoj; (4) indikas sedadon, dormemon kaj malgravajn korajn respondojn sub akra kriz-okazo aŭ streso; (5) efiko sur baza metabolo kun pliigita korpa pezo. Tamen, ĝis nun la homa sperto kun la DORA-suvoreksanto, SB-649868 kaj almoreksanto estas tre kuraĝiga, montrante minimuman okazon de la menciitaj malfavoraj eventoj kaj precipe neniun indukton de narkoleptikaj eoisodoj aŭ difekton de decidado de agado kiam testite en la doza gamo nuntempe proponita. Tamen, pli multaj datumoj pri pli grandaj loĝantaroj kaj pli altaj dozoj devas atingi finan konkludon.

Interese, traktadoj kun selektemaj OX1-antagonistoj ne atendas la samajn riskojn de DORA-oj ĉar nur la OX2-receptoro estas ĉefe asociita kun narkolepsio, kiu pruviĝis por hundoj portantaj interrompan genetikan mutacion de ĉi tiu ricevilo (Wu et al., 2011). La aldonaj eblaj avantaĝoj de OX1-antagonisto inkluzivas: (1) Antaŭklinika ansiolitika profilo, kiu diferencigas ĝin de benzodiazepinoj, serotonin-eluzaj inhibidores, kaj CRF-1-antagonistoj; (2) La kapablo redukti hiper-ekscitajn statojn asociitajn al akutaj kaj severaj maltrankvilaj epizodoj kun koncernaj fizikaj simptomoj, kiel panikaj atakoj aŭ retiriĝo de toksomaniuloj; (3) Atentigo de kompensaj kaj ripetemaj kondutoj asociitaj kun sentivigo, streĉiĝo, aŭ drog-serĉado; (4) La manko de efikoj al deziro de naturaj rekompencoj, kaj (5) la manko de dormantaj induktaj efikoj.

Ĉi tiuj konsideroj baziĝas sur limigita datumaro de preklinikaj studoj, nur lastatempe realigitaj kun la nova generacio de selektemaj komponaĵoj. Kronikaj dozaj studoj mankas kaj tial informoj pri longtempaj riskoj kaj avantaĝoj ankoraŭ ne haveblas. Krome, neniuj selektemaj antagonistoj de OX1-receptoroj estis testitaj ĉe homoj ĝis nun kaj la traduka baro ankoraŭ estas neklara. Tamen la promesplena terapia potencialo en modulado de maltrankvilo kaj devigaj kondutoj stimulas plian bazan esploradon kaj kuraĝigas aktivajn investojn de farmaciaj kompanioj.

Konflikto de intereso-deklaro

Emilio Merlo Pich estas plentempa oficisto de F. Hoffman-La Roche. La alia aŭtoro deklaras, ke la esplorado estis farata en la foresto de iuj komercaj aŭ financaj rilatoj, kiuj povus esti interpretitaj kiel ebla konflikto de intereso.

Referencoj

  1. Alvaro G., Amantini D., Stasi L. (2009). Piridaj Derivaĵoj Uzitaj por Trakti Orexin-Rilataj Malordoj. WO 2009124956. PCT Int. Apliki
  2. Avena NM, Bocarsly ME (2012). Malreguligado de cerbaj rekompenco-sistemoj en manĝadaj malordoj: neŭkemiaj informoj de bestaj modeloj de binge-manĝado, bulimia nervoza kaj anoreksio nervosa. Neŭrofarmakologio 63, 87 – 96 10.1016 / j.neuropharm.2011.11.010 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  3. Avolio E., Alò R., Carelli A., Canonaco M. (2011). Amygdalar orexinergic-GABAergic-interagoj reguligas maltrankvilajn kondutojn de la siria ora hamstro. Konduto Cerbo Res. 218, 288 – 295 10.1016 / j.bbr.2010.11.014 [PubMed] [Kruco Ref]
  4. Bayard S., Dauvilliers YA (2013). Rekompenc-bazitaj kondutoj kaj emocia prilaborado en homo kun narkolepsio-katapleksio. Fronto. Konduto Neŭroscio. 7: 50 10.3389 / fnbeh.2013.00050 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  5. Bettica P., Squassante L., Zamuner S., Nucci G., Danker-Hopfe D., Ratti E. (2012). La orexin-antagonisto SB-649868 antaŭenigas kaj subtenas dormon en viroj kun primara sendormeco. Dormi 35, 1097 – 1104 10.5665 / dormi.1996 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  6. Bisetti A., Cvetkovic V., Serafin M., Bayer L., Machard D., Jones BE, et al. (2006) Ekscitiga ago de hipokretino / oreksino sur neŭronoj de la centra meza amigdalo. Neŭroscienco 142, 999 – 1004 10.1016 / j.neuroscience.2006.07.018 [PubMed] [Kruco Ref]
  7. Blouin AM, Fried I., Wilson CL, Staba RJ, Behnke EJ, Lam HA, et al. (2013) Homaj hipokretinoj kaj melanin-koncentrantaj hormonaj niveloj estas ligitaj al emocio kaj socia interagado. Nat. Komunuma. 4, 1547 – 1553 10.1038 / ncomms2461 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  8. Boutrel B., Steiner N., Halfon O. (2013). La hipokretenoj kaj la rekompenco funkcias: kion ni lernis ĝis nun? Fronto. Konduto Neŭroscio. 7: 59 10.3389 / fnbeh.2013.00059 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  9. Choi DL, Davis JF, Fitzgerald ME, Benoit SC (2010). La rolo de oreksino-A en manĝaĵa instigo, rekompenco-nutra konduto kaj manĝaĵo-induktita neuronal aktivado en ratoj. Neŭroscienco 167, 11 – 20 10.1016 / j.neuroscience.2010.02.002 [PubMed] [Kruco Ref]
  10. Cifani C., Polidori C., Melotto S., Ciccocioppo R., Massi M. (2009). Preklinika modelo de binge-manĝo provokita de yo-yo-dieto kaj streĉa ekspozicio al manĝaĵo: efiko de sibutramino, fluoksetino, topiramato kaj midazolamo. Psikofarmakologio (Berl.) 204, 113 – 125 10.1007 / s00213-008-1442-y [PubMed] [Kruco Ref]
  11. de Lecea L., Kilduff TS, Peyron C., Gao XB, Foye PE, Danielson PE, et al. (1998) La hipokretinoj: hipotalamo-specifaj peptidoj kun neŭro-ekscitita agado. Proc. Natl. Acad. Sci. Usono 95, 322 – 327 10.1073 / pnas.95.1.322 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  12. Ebben MR, Krieger AC (2012). Narcolepsio kun katapleksio maskita de la uzo de nikotino. J. Clin. Dorma Med. 8, 195 – 196 10.5664 / jcsm.1780 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  13. Ekholm ME, Johannson L., Kukkonen JP (2007). IP3 sendependa signalado de OX1 orekso / hipokretina ricevilo al Ca2 + enfluo kaj ERK. Biochem. Biofiloj. Res. Komunuma. 353, 475 – 480 10.1016 / j.bbrc.2006.12.045 [PubMed] [Kruco Ref]
  14. Espana RA, Melchior JR, Roberts DC, Jones SR (2011). Hipokretina 1 / oreksino A en la ventrala tegmenta areo plibonigas respondojn de dopamino al kokaino kaj antaŭenigas memadministradon de kokaino. Psikofarmakologio (Berl.) 214, 415 – 426 10.1007 / s00213-010-2048-8 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  15. Faedo S., Perdonà E., Antolini M., di Fabio R., Merlo Pich E., Corsi M. (2012). Funkciaj kaj ligaj kinetikaj studoj faras distingon inter OX 1 kaj OX2 orexinaj ricevilaj antagonistoj. Eur. J. Pharmacol. 692, 1 – 9 10.1016 / j.ejphar.2012.07.007 [PubMed] [Kruco Ref]
  16. Flores A., Maldonado R., Berrendero F. (2013). La hipokretina / oreksa ricevilo-1 kiel nova celo moduli kanabinoidan rekompencon. Biol. Psikiatrio 3223, 590 – 598 10.1016 / j.biopsych.2013.06.012 [PubMed] [Kruco Ref]
  17. Friederich HC, Wu M., Simon JJ, Herzog W. (2013). Neŭrocirkvita funkcio en manĝaj malordoj. Int. J. Manĝu. Malordo. 46, 425 – 432 10.1002 / manĝas.22099 [PubMed] [Kruco Ref]
  18. Funabashi T., Hagiwara H., Mogi K., Mitsushima D., Shinohara K., Kimura F. (2009). Seksdiferencoj en la respondoj de oreksaj neŭronoj en la flanka hipotalamo kaj manĝanta konduton al fastado. Neŭroscio. Leteto 463, 31 – 34 10.1016 / j.neulet.2009.07.035 [PubMed] [Kruco Ref]
  19. Gatfield J., Brisbare-Roch C., Jenck F., Boss C. (2010). Antagonistoj de oreksaj riceviloj: ĉu nova koncepto en malsanoj de CNS? ChemMedChem 5, 1197 – 1214 10.1002 / cmdc.201000132 [PubMed] [Kruco Ref]
  20. Georgescu D., Zachariou V., Barrot M., Mieda M., Willie JT, Eisch AJ (2003). Partopreno de la flanka hipotalamo peptida oreksino en morfina dependeco kaj kun-tiriĝo. J. Neurosci. 23, 3106 – 3111 10.1002 / micr.10128 [PubMed] [Kruco Ref]
  21. Gotter AL, Roecker AJ, Hargreaves R., Coleman PJ, Winrow CJ, Renger JJ (2012). Orexin-riceviloj kiel terapiaj drogceloj. Prog. Cerbo Res. 198, 163-188 10.1016 / B978-0-444-59489-1.00010-0 [PubMed] [Kruco Ref]
  22. Gozzi A., Lepore S., Vicentini E., Merlo-Pich E., Bifone A. (2013). Diferenca efiko de orexin-1 kaj CRF-1-antagonismo sur streĉaj cirkvitoj: studo de fMRI en la rato kun la farmakologia streso Yohimbine. Neuropsikofarmakologio 38, 2120 – 2130 10.1038 / npp.2013.109 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  23. Gozzi A., Turrini G., Piccoli L., Massagrande M., Amantini D., Antolini M., et al. (2011) Funkcia magneta resonanca bildigo rivelas malsamajn neŭrajn substratojn por la efikoj de orexin-1 kaj orexin-2-receptaj antagonistoj. PLoS ONE 6: e16406 10.1371 / journal.pone.0016406 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  24. Harris GC, Wimmer M., Aston-Jones G. (2005). Rolo por flankaj hipotalamaj oreksaj neŭronoj en rekompenco. Naturo 437, 556-559 10.1038 / nature04071 [PubMed] [Kruco Ref]
  25. Haynes AC, Jackson B., Chapman H., Tadayyon M., Johns A., Porter RA, et al. (2000) Selektema orexin-1-receptoro-antagonisto reduktas manĝaĵon en viraj kaj inaj ratoj. Reguligi. Pept. 96, 45-51 10.1016 / S0167-0115 (00) 00199-3 [PubMed] [Kruco Ref]
  26. Heinonen MV, Purhonon AK, Makela KA, Herzig KH (2008). Funkcioj de oreksino en ekstercentra histo. Acta Physiol. (Oxf.) 192, 471 – 485 10.1111 / j.1748-1716.2008.01836.x [PubMed] [Kruco Ref]
  27. Herring WJ, Snyder E., Budd K., Hutzelmann J., Snavely D., Liu K., et al. (2012) Antagonismo de riceviloj de oroksino por kuracado de sendormeco: hazarda klinika provo de suoreoreksanto. Neŭrologio 79, 2265 – 2274 10.1212 / WNL.0b013e31827688ee [PubMed] [Kruco Ref]
  28. Hess WR, Akert K. (1955). Eksperimentaj datumoj pri rolo de hipotalamo en mekanismo de emocia konduto. AMA Arch. Neurol. Psikiatrio 73, 127 – 129 10.1001 / archneurpsyc.1955.02330080005003 [PubMed] [Kruco Ref]
  29. Hoever P., Dorffner G., Bene H., Penzel T., Danker-Hopfe H., Barbanoj MJ, et al. (2012) Antagonismo de ricevilo de Oreksino, nova paradigmo ebliganta dormon: pruva klinika provo. Kliniko. Farmacolo. Estas. 91, 975 – 985 10.1038 / clpt.2011.370 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  30. Hollander JA, Pham D., Fowler KD, Kenny PJ (2012). Hipokretin-1-riceviloj reguligas la plifortigajn kaj rekompencajn efikojn de kokaino: farmakologiaj kaj kondutaj genetikaj evidentecoj. Fronto. Konduto Neŭroscio. 6: 47 10.3389 / fnbeh.2012.00047 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  31. Ida T., Nakahara K., Murakami T., Hanada R., Nakazato M., Murakami N. (2000). Ebla implikiĝo de oreksino en la streĉa reago ĉe ratoj. Biochem. Biofiloj. Res. Komunuma. 270, 318 – 323 10.1006 / bbrc.2000.2412 [PubMed] [Kruco Ref]
  32. Jiang R., Kanto X., Bali P., Smith A., Bayona CR, Lin L., et al. (2012) Disubstituktitaj piperidinoj kiel potencaj antagonistoj de orekso (hipokretino). Bioorg. Med. .Emio Leteto 12, 3890 – 3894 10.1016 / j.bmcl.2012.04.122 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  33. Johnson PL, Molosh A., Fitz SD, Truitt WA, Shekhar A. (2012a). Oreksino, streso, kaj maltrankvilo / panikaj ŝtatoj. Prog. Cerbo Res. 198, 133-161 10.1016 / B978-0-444-59489-1.00009-4 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  34. Johnson PL, Samuels BC, Fitz SD, Federici LM, Hammes N., Early MC, et al. (2012b). Orexinaj 1-receptoroj estas nova celo moduli panikajn respondojn kaj la panikan cerban reton. Fiziolo. Konduto 107, 733 – 742 10.1016 / j.physbeh.2012.04.016 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  35. Johnson PL, Truitt W., Fitz SD, Minick PE, Dietrich A., Sanghani S., et al. (2010) Ŝlosila rolo por oreksino en panika angoro. Nat. Med. 16, 111 – 115 10.1038 / nm.2075 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  36. Jones DNC, Gartlon J., Parker F., Taylor SG, Routledge C., Hemmati P., et al. (2001) Efikoj de ore-administrita oreksino-B kaj oreksino-A: rolo por riceviloj de oksinino-1 en hiperaktiveco induktita de oreksino-B. Psikofarmakologio 153, 210 – 218 10.1007 / s002130000551 [PubMed] [Kruco Ref]
  37. Lebold TP, Bonaventure P., Shireman BT (2013). Antagonistoj de selektemaj oreksaj riceviloj. Bioorg. Med. .Emio Leteto 223, 4761 – 4769 10.1016 / j.bmcl.2013.06.057 [PubMed] [Kruco Ref]
  38. Li Y., Li S., Wei C., Wang H., Sui N., Kirouac GJ (2010). Oreksinoj en la paraventricula kerno de la tálamo amasigas maltrankvilajn respondojn ĉe ratoj. Psikofarmakologio 212, 251 – 265 10.1007 / s00213-010-1948-y [PubMed] [Kruco Ref]
  39. Lund PE, Sariatmadari R., Uustare A., Detheux M., Parmentier M., Kukkonen JP (2000). La oreksa OX1-ricevilo aktivigas romanan CA2 + enfluan vojon necesan por kuplado al fosfolipasa CJ Biol. .Emio 275, 30806 – 30812 10.1074 / jbc.M002603200 [PubMed] [Kruco Ref]
  40. Mahler SV, Smith RJ, Moorman DE, Sartor GC, Aston-Jones G. (2012). Multoblaj roloj por oreksino / hipokretino en toksomanio. Prog. Cerbo Res. 198, 79-121 10.1016 / B978-0-444-59489-1.00007-0 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  41. Marcus JN, Aschkenasi CJ, Lee CE, Chemelli RM, Saper CB, Yanagisawa M., et al. (2001) Diferenciala esprimo de riceviloj de oreksino 1 kaj 2 en la cerbo de rato. J. Komp. Neurol. 435, 6 – 25 10.1002 / cne.1190 [PubMed] [Kruco Ref]
  42. Mathew SJ, Prezo RB, Charney DS (2008). Lastatempaj progresoj en la neurobiologio de maltrankvilaj malordoj: implicoj por novaj terapeŭtoj. Estas. J. Med. Geneto. C Semin. Med. Geneto. 148C, 89 – 98 10.1002 / ajmg.c.30172 [PubMed] [Kruco Ref]
  43. McElhinny CJ, Jr., Lewin AH, Mascarella SW, Runyon S., Brieaddy L., Carroll FI (2012). Hidrolita nestabileco de la grava antagonisto de riceviloj 1-oksino SB-334867: eblaj konfuzaj efikoj sur en vivo kaj en vitro studoj. Bioorg. Med. .Emio Leteto 22, 6661 – 6664 10.1016 / j.bmcl.2012.08.109 [PubMed] [Kruco Ref]
  44. McElroy SL, Arnold LM, Shapira NA, Keck PE, Jr., Rosenthal NR, Karim MR, et al. (2003) Topiramato en la kuracado de binge manĝa malordo asociita kun obesidad: hazarda, placebo-kontrolita provo. Estas. J. Psikiatrio 160, 255 – 261 10.1176 / appi.ajp.160.2.255 [PubMed] [Kruco Ref]
  45. Mieda M., Hasegawa E., Kisanuki YY, Sinton CM, Yanagisawa M., Sakurai T. (2011). Malsamaj roloj de ricevilo-oksinino-1 kaj -2 en la regulado de ne-REM kaj REM-dormo. J. Neurosci. 31, 6518 – 6526 10.1523 / JNEUROSCI.6506-10.2011 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  46. Narita M., Nagumo Y., Hashimoto S., Khotib J., Miyatake M., Sakurai T. (2006). Rekta implikiĝo de oreksinergiaj sistemoj en la aktivigo de la mezolimbia dopamina vojo kaj rilataj kondutoj induktitaj de morfino. J. Neurosci. 26, 398 – 405 10.1523 / JNEUROSCI.2761-05.2006 [PubMed] [Kruco Ref]
  47. Pañeda C., Winsky-Sommerer R., Boutrel B., de Lecea L. (2005). La rilato de kortikotropin-liberiga faktoro-hipokretino: implicoj en streĉa respondo kaj toksomanio. Perspektivo pri Drogaj Novaĵoj. 18, 250 – 255 10.1358 / dnp.2005.18.4.908659 [PubMed] [Kruco Ref]
  48. Pankevich DE, Teegarden SL, Hedin AD, Jensen CL, Bale TL (2010). Kaloria restrikta sperto reprogramas streĉajn kaj oksigenajn vojojn kaj antaŭenigas buntan manĝon. J. Neurosci. 30, 16399 – 16407 10.1523 / JNEUROSCI.1955-10.2010 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  49. Pedram P., Wadden D., Amini P., Gulliver W., Randell E., Cahill F., et al. (2013) Manĝaĵa toksomanio: ĝia prevalenco kaj signifa asocio kun obezeco en la ĝenerala loĝantaro. PLoS ONE 8: e74832 10.1371 / journal.pone.0074832 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  50. Peyron C., Tighe DK, van den Pol AN, de Lecea L., Heller HC, Sutcliffe JG, et al. (1998) Neŭronoj enhavantaj hipokretinon (oreksinon) projekcias al multoblaj neuronaj sistemoj. J. Neurosci. 18, 9996 – 10015 [PubMed]
  51. Piccoli L., Micioni Di Bonaventura MV, Cifani C., Costantini VJ, Massagrande M., Montanari D., et al. (2012) Rolo de orexin-1-receptaj mekanismoj pri komputa manĝaĵ-konsumo en modelo de binge manĝado ĉe inaj ratoj. Neuropsikofarmakologio 37, 1999 – 2011 10.1038 / npp.2012.48 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  52. Placo-Zabala A., Flores A., Maldonado R., Berrendero F. (2012). Hypocretin / Orexin-signalado en la hipotalamo-paraventricula kerno estas esenca por esprimo de nikotina retiriĝo. Biol. Psikiatrio 71, 214 – 223 10.1016 / j.biopsych.2011.06.025 [PubMed] [Kruco Ref]
  53. Placo-Zabala A., Martín-García E., de Lecea L., Maldonado R., Berrendero F. (2010). Hipokretinoj reguligas la anxiogen-similajn efikojn de nikotino kaj induktas restarigon de serĉado de nikotino. J. Neurosci. 30, 2300 – 2310 10.1523 / JNEUROSCI.5724-09.2010 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  54. Richards JK, Simms JA, Steensland P., Taha SA, Borgland SL, Bonci A., et al. (2008) Malpermeso de oreksino-1 / hipokretin-1-receptoroj inhibicias la reenŝoviĝon de etanolo kaj sukerozo de induktitaj de yohimbine-serĉantoj en longaj evansaj ratoj. Psikofarmakologio (Berl.) 199, 109 – 117 10.1007 / s00213-008-1136-5 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  55. Rodgers RJ, Wright FL, Neĝo NF, Taylor LJ (2013). La antagonismo de la receptoro Orexin-1 malsukcesas malpliigi maltrankvilan konduton en aŭ pli-labirinto-naïve aŭ pli-labirint-spertaj musoj. Konduto Cerbo Res. 243, 213 – 219 10.1016 / j.bbr.2012.12.064 [PubMed] [Kruco Ref]
  56. Rotter A., ​​Bayerlein K., Hansbauer M., Weiland J., Sperling W., Kornhuber J., et al. (2012) Oreksino Esprimo kaj iniciatema metilado en pacientoj kun kanabo-dependeco kompare al cigaredaj fumantoj kaj nefumantoj de nikotino. Neuropsikobiologio 66, 126 – 133 10.1159 / 000339457 [PubMed] [Kruco Ref]
  57. Sakurai T., Amemiya A., Ishii M., Matsuzaki I., Chemelli RM, Tanaka H., et al. (1998) Oreksinoj kaj oreksaj riceviloj: familio de hipotalamaj neuropeptidoj kaj proteinoj G-kunigitaj de proteinoj G, kiuj reguligas nutradan konduton. Ĉelo 92, 573-585 10.1016 / S0092-8674 (00) 80949-6 [PubMed] [Kruco Ref]
  58. Scammell TE, Winrow CJ (2011). Orexinaj riceviloj: farmakologio kaj terapiaj ŝancoj. Annu. Rev-ino Farmacolo. Toksikolo. 51, 243-266 10.1146 / annurev-pharmtox-010510-100528 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  59. Sears RM, Fink AE, Wigestrand MB, Farb CR, de Lecea L., Ledoux JE (2013). Oreksino / hipokretina sistemo modulas amigdala-dependan minacon lernante per la locus coeruleus. Proc. Natl. Acad. Sci. Usono 110, 20260 – 20265 10.1073 / pnas.1320325110 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  60. Seymour PA, Schmidt AW, Schulz DW (2003). La farmakologio de CP-154,526, ne-peptida antagonisto de la ricevilo CRH1: revizio. CNS Drug Rev. 9, 57 – 96 10.1111 / j.1527-3458.2003.tb00244.x [PubMed] [Kruco Ref]
  61. Shin LM, Liberzon I. (2009). La neŭrocirkumcido de timoj, streso kaj angoro-malordoj. Neuropsikofarmakologio 35, 169 – 191 10.1038 / npp.2009.83 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  62. Smart D., Sabido-David C., Brough SJ, Jewitt F., Johns A., Porter RA, et al. (2001) SB-334867-A: la unua selektema orexin-1-receptoro-antagonisto. Br. J. Pharmacol. 132, 1179 – 1182 10.1038 / sj.bjp.0703953 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  63. Smith DG, Robbins TW (2013). La neŭrobiologiaj bazoj de obezeco kaj bengala manĝo: bazo por adopti la manĝaĵan toksomanion. Biol. Psikiatrio 73, 804 – 810 10.1016 / j.biopsych.2012.08.026 [PubMed] [Kruco Ref]
  64. Soya S., Shoji H., Hasegawa E., Hondo M., Miyakawa T., Yanagisawa M., et al. (2013) Orexin-ricevilo-1 en la locus coeruleus ludas gravan rolon en kviet-dependa timo-firmiĝo. J. Neurosci. 33, 14549 – 14557 10.1523 / JNEUROSCI.1130-13.2013 [PubMed] [Kruco Ref]
  65. Steiner MA, Gatfield J., Brisbare-Roch C., Dietrich H., Treiber A., ​​Jenck F., et al. (2013) Malkovro kaj karakterizado de ACT-335827, parole havebla, cerba penetranta oreksin-ricevilo tipo 1-selektema antagonisto. ChemMedChem 8, 898 – 903 10.1002 / cmdc.201300003 [PubMed] [Kruco Ref]
  66. Steiner MA, Lecourt H., Jenck F. (2012). La cerba oreksistemo kaj almoreksanto en timkondiĉaj ekreagoj en la rato. Psikofarmakologio (Berl.) 223, 465 – 475 10.1007 / s00213-012-2736-7 [PubMed] [Kruco Ref]
  67. Tsujino N., Sakurai T. (2013). Rolo de oreksino en modulado de ekscitiĝo, nutrado kaj instigo. Fronto. Konduto Neŭroscio. 7: 28 10.3389 / fnbeh.2013.00028 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  68. Volkow ND, Saĝa RA (2005). Kiel drogmanio povas helpi nin kompreni obezecon? Nat. Neŭroscio. 8, 555 – 560 10.1038 / nn1452 [PubMed] [Kruco Ref]
  69. von der Goltz C., Koopmann A., Dinter C., Richter A., ​​Grosshans M., Fink T., et al. (2011) Partopreno de oreksino en la regulado de streso, depresio kaj rekompenco en dependeco de alkoholo. Hormo. Konduto 60, 644 – 650 10.1016 / j.yhbeh.2011.08.017 [PubMed] [Kruco Ref]
  70. von der Goltz C., Koopmann A., Dinter C., Richter A., ​​Rockenbach C., Grosshans M., et al. (2010) Oreksino kaj leptino asocias avidon kun nikotino: ligo inter fumado, apetito kaj rekompenco. Psikoneuroendokrinologio 35, 570 – 577 10.1016 / j.psyneuen.2009.09.005 [PubMed] [Kruco Ref]
  71. Wang B., Vi ZB, Saĝa RA (2009). Reintegriĝo de kokaino serĉanta hipokretinon / oreksinon en la ventra tegmentala areo: sendependeco de la loka reto de liberiganta kortikotropino. Biol. Psikiatrio 65, 857 – 862 10.1016 / j.biopsych.2009.01.018 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  72. White CL, Ishii Y., Mendoza T., Upton N., Stasi LP, Bray GA, et al. (2005) Efiko de selektema OX1R-antagonisto sur manĝaĵo kaj korpa pezo en du streĉoj de ratoj, kiuj malsamas en susceptibilidad al diet-induktita obezeco. Peptidoj 26, 2331 – 2338 10.1016 / j.peptides.2005.03.042 [PubMed] [Kruco Ref]
  73. Wu MF, Nienhuis R., Maidment N., Lam HA, Siegel JM (2011). Rolo de la hipokretina (oreksina) ricevilo 2 (Hcrt-r2) en la regulado de hipokretina nivelo kaj katapleksio. J. Neurosci. 31, 6305 – 6310 10.1523 / JNEUROSCI.0365-11.2011 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  74. Yamanaka A., Beuckmann CT, Willie JT, Hara J., Tsujino N., Mieda M., et al. (2003) Hipotalamaj oreksaj neŭronoj reguligas ekscitiĝon laŭ energia bilanco en musoj. Neŭra 38, 701 – 713 10.1016 / S0896-6273 (03) 00331-3 [PubMed] [Kruco Ref]
  75. Zheng H., Patterson LM, Berthoud HR (2007). Oreksignalo en la ventra tegmenta areo estas bezonata por alta dika apetito induktita de opioida stimulado de la kerno accumbens. J. Neurosci. 27, 11075 – 11082 10.1523 / JNEUROSCI.3542-07.2007 [PubMed] [Kruco Ref]
  76. Zhu LY, Summah H., Jiang HN, Qu JM (2011). Plasma oreksino -niveloj en EPOP-pacientoj kun hiperkapnika spira fiasko. Mediatoj Inflamo. 2011, 754847 10.1155 / 2011 / 754847 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  77. Zorrilla EP, Koob GF (2004). La terapia potencialo de CRF1-antagonistoj por maltrankvilo. Sperta Opin. Esploru. Drogoj 13, 799 – 828 10.1517 / 13543784.13.7.799 [PubMed] [Kruco Ref]