Nat Med. Aŭtoro manuskripto; havebla en PMC 2011 Mar 16.
Eldonita en fina redaktita formo kiel:
PMCID: PMC3058782
NIHMSID: NIHMS277755
La romia dio Janus montras du vizaĝojn, unu rigardante malantaŭen kaj la alian direkte al tio. Kiel Janus, ni povas rigardi malantaŭen dum la pasintaj pluraj jaroj kaj aprezi kiom multe ni lernis pri la roloj de la orexinaj neuropeptidoj en regulado de maldormo kaj dormo, kontrolo de korpa pezo kaj metabolo, kaj regulado de instigo kaj toksomanio.1. Rigardante antaŭen, ni eble baldaŭ vidos la aplikon de ĉi tiuj malkovroj al klinika praktiko.
En ĉi tiu numero, Brisbare-Roch et al. priskribi romanon, parole administritan drogon, kiu produktas dormemon per selektema blokado de oreksignaligado2. Tre eble, ĉi tiu drogo povas esti klinike utila por antaŭenigi dormon, kaj, modulante rekompencajn cirkvitojn, ĝi eble fariĝos nova traktado por drogmanio.
Oreksino-A kaj oreksino-B (ankaŭ konataj kiel hipokretino-1 kaj hipokretino-2) estas produktitaj de amaso de neŭronoj en la posta flanka hipotalamo (Figo. 1). La oreksaj neŭronoj helpas antaŭenigi kaj daŭrigi maldormon per provizado de ekscitita veturado al diversaj cerbaj regionoj, kiuj regas ekscitecon kaj atentemon. Krome, oreksinoj estas esencaj reguliloj de REM-dormo, la dorma stadio karakterizata de vivaj sonĝoj kaj paralizo de preskaŭ ĉiuj muskoloj.
La graveco de oreksino estas precipe klara ĉe homoj kun narkolepsio. Ĉi tiuj individuoj havas akiritan perdon de la ozonoksproduktantaj neŭronoj, kio rezultigas kronikan dormecon kaj entrudiĝojn en vekiĝon de REM-similaj fenomenoj, inkluzive de sonĝoj kiel halucinadoj kaj katapleksio (emocie ekigitaj epizodoj de muskola malforteco simila al la paralizo de REM dormo)3-5).
Brisbare-Roch et al. trovis, ke nova oreksa antagonisto (ACT-078573) selektive blokis ambaŭ riceksojn de oreksino (OX)1 kaj OX2) ĉe nanomolarkoncentriĝoj, sed ĝi havis malmultan afinecon por aliaj proteinoj G-kunigitaj de proteinoj G2. La drogo estis buŝe aktiva kaj rapide eniris en la cerbon. Se donite al ratoj dum sia aktiva periodo, ĝi pliigis REM kaj ne-REM dormon dum almenaŭ 12-horoj, kaj hundoj traktitaj kun ĝi pasigis pli da tempo en dormanta posteno, kiel montris video-analizo. En malgranda nombro da homoj traktataj kun la drogo dum la tago, multaj sentis dormon kaj, kiam oni permesis dormi, ili ekdormis rapide. Multaj sedativoj povas produkti sentojn de ebrieco aŭ neŝanĝebleco, sed ĉi tiuj kaj aliaj kromefikoj estis maloftaj ĉe ĉi tiu orexin-antagonisto.
La dormemo produktita de ĉi tiu drogo asertas, ke oksinoj antaŭenigas maldormecon ĉe homoj, same kiel sugestis multaj animalaj esploroj. Pli grave, ĉi tiu drogo povas havi plurajn utilajn klinikajn aplikojn.
Al unua vido oni povus pensi, ke oreksina antagonisto povus esti utila aldono al la nuna elekto de drogoj por sendormeco. Multaj el la kuraciloj nun uzataj por antaŭenigi dormon, kiel benzodiazepinoj kaj la pli novaj agentoj kiel zolpidem, plibonigas signaladon per GABAA riceviloj. Aliaj elektoj inkluzivas GABAB agonistoj, kontraŭhistorioj kaj melatoninaj agonistoj, tamen pacientoj foje trovas la nunajn drogojn neefikaj aŭ la kromefikoj netolereblaj.
La fruaj trovoj kun ĉi tiu orexin-antagonisto montras, ke ĝi povas antaŭenigi dormon, sed ne ĉiuj, kiuj havas problemojn pri dormo, probable trovos ĝin efika. La aŭtoroj montras, ke ĉi tiu komponaĵo estis modere efika por antaŭenigi dormon kiam donite al ratoj kaj hundoj dum la aktiva periodo, sed, kontraste al tradiciaj sedativoj, ĝi havis neniun efikon kiam donite dum iliaj ripozaj periodoj. Oreksinoj estas liberigitaj dum aktiva vekiĝo sed ne dum la dormoperiodo6-8Do ĉi tiu drogo eble ne profitigas plej multajn homojn kun sendormeco. Aliflanke, ĝi povas esti tre efika en moviĝaj laboristoj aŭ homoj kun jeto malfrua, kiam ili provas dormi, kiam ilia biologia horloĝo signalas vekiĝon.
En musoj, ratoj, hundoj kaj homoj, interrompita oreksignaligo kaŭzas narcolepsion kun katapleksio3-5,9-11. Kvankam la nova oreksa antagonisto komplete blokas signaladon de oreksino kaj produktas dormemon, surprize ĝi ne ŝajnas produkti katapleksion. Parte tio povas esti konsekvenco de la difino de katapleksio de la aŭtoroj, kiu diferencas de antaŭaj studoj pri narkoleptikaj ronĝuloj (en kiuj la ŝablono EEG dum katapleksio similas al tio vidita en REM dormo; vidu ref. 10,12). Sed eĉ kiam ĉi tiu drogo estis donita al homoj, neniu evidenta katapleksio okazis.
Ĉi tiu manko de katapleksio povus esti pro la eksperimentaj kondiĉoj: katapleksio ĉe homoj ofte estas deĉenigita de rido, kaj kora mirto tre malfacile provokas en la laboratorio. Eblas ankaŭ, ke katapleksio disvolviĝas nur kun kronika perdo de oreksignaligado, do gravas taksi atente, ĉu katapleksio disvolviĝas post semajnoj da kuracado kun la antagonisto.
Alia ebla uzo de ĉi tiu oreksa antagonisto estas sugestita per nova laboro, kiu indikas, ke neŭrinaj oksininoj ludas esencan rolon en modulado de rekompencaj vojoj.13. Rekompari stimulojn kiel kokaino, morfino kaj manĝaĵo ellasas liberigon de dopamino el la mezolimbaj dopaminaj projekcioj, kaj troa agado en ĉi tiu vojo povas kaŭzi toksomaniojn. Oreksinoj plibonigas signaladon en ĉi tiu rekompenca reto, kaj musoj, kiuj mankas oreksinojn, ne nur manĝas malpli, sed ankaŭ montras multe malpli toksomanian konduton kun morfino aŭ amfetaminoj.14,15. Tiel, reduktante agadon laŭ rekompencaj vojoj, orexin-antagonisto povus esti utila en la traktado de obezeco aŭ drogmanio reduktante manĝaĵojn aŭ drogajn avidojn kaj la riskon de reveno. Tamen, ĉi tio eble ne estas tiel simpla, kiel ĝi ŝajnas: ratoj kaj hundoj traktitaj kun la orexin-antagonisto estis malrapidaj kaj moviĝis malpli ĉirkaŭ iliaj kaĝoj. Ne klaras, ĉu ili malpli moviĝis ĉar ili dormis aŭ ĉar iliaj rekompencaj vojoj malaktiviĝis (reduktante sian instigon moviĝi).
Sekve, orexin-antagonisto povas helpi homojn problemigitajn per fitraktado nur se ĝi povas esti donita je dozo kiu malseketigas agadon en rekompencaj vojoj sen produkti tro da sedado aŭ ĝenerala manko de instigo.
Riĉa esplorado en bestoj pruvis la gravecon de oksinoj en akcelado de ekscitiĝo, reguligado de rekompenco kaj veturanta apetito, kaj ĉi tiu nova antagonisto donas okazon pli bone kompreni la funkciojn de oksinoj en homa konduto. La fruaj trovoj kun ĉi tiu drogo kuraĝigas, tamen necesas fari multe pli antaŭ ol oni povas alporti ĝin al la kliniko. Unue, estos necese difini, kiuj pacientoj plej verŝajne profitas el la sedantaj agoj de ĉi tiu drogo; tiam, dormaj registradoj devos esti ekzamenitaj detale por certigi, ke akra kaj kronika uzo de la antagonisto produktas bonkvalitan dormon sen deĉenigi katapleksion kiam la pacientoj vekiĝos. Eble indas testi ĉi tiun antagoniston kiel novan terapion por kuracado de substanco-misuzo.
Tamen, same kiel la du vizaĝoj de Janus, ĝi estos grava kiam oni taksas orexinajn antagonistojn, singardu pri la implikaĵoj de sia alia vizaĝo: redukti la instigon, kiu estas la plej zesta vivo.
Referencoj
;
