Rolo de Orexin-1-Ricevilaj Mekanismoj pri Kombina Konsumado de Manĝaĵo en Modelo de Memoriga Manĝo en Inaj Ratoj (2012)

Neuropsikofarmakologio. 2012 Aug; 37 (9): 1999 – 2011.

Eldonita en linio 2012 Majo 9. doi: 10.1038 / npp.2012.48

PMCID: PMC3398727

Laura Piccoli,^1,^4,^5,⁶ Maria Vittoria Micioni Di Bonaventura,^2,^4,^* Carlo Cifani,^2,⁴ Vivian JA Costantini,^1,^5,⁶ Mario Massagrande,^1,^5,⁶ Dino Montanari,^1,^5,⁶ Prisca Martinelli,^1,^5,⁶ Marinella Antolini,^1,^5,⁶ Roberto Ciccocioppo,² Maurizio Massi,² Emilio Merlo-Piĉ,³ Romano Di Fabio,^1,^5,⁶ kaj Mauro Kursoj^1,^5,⁶

Informo de aŭtoro ► Artikoloj de artikoloj ► Kopirajto kaj Permesila informo ►

Ĉi tiu artikolo estis citita de aliaj artikoloj en PMC.

abstrakta

Oreksinoj (OX) kaj iliaj riceviloj (OXR) modulas nutradon, ekscitiĝon, streĉon, kaj droguzadon. Neŭralaj sistemoj, kiuj motivas kaj plifortigas droguzadon, ankaŭ povas submeti kompensan serĉadon kaj konsumadon de nutraĵoj. Sekve, la efikoj de GSK1059865 (5-bromo-N- [(2S,5S) -1- (3-fluoro-2-metoxi-benzoyl) -5-metilpiperidin-2-yl] metil-piridin-2-amino), selektema OX₁R-antagonisto, JNJ-10397049 (N- (2,4-dibromofenilo) -N′ - [(4S,5S) -2,2-dimetil-4-fenil-1,3-dioxan-5-yl] ureo), selektema OX₂R-antagonisto, kaj SB-649868 (N- [((2)S)-1-{[5-(4-fluorophenyl)-2-methyl-1,3-thiazol-4-yl]carbonyl}-2-piperidinyl)methyl]-1-benzofuran-4-carboxamide), a dual OX₁/ OX₂R antagonisto estis taksita en binge manĝanta (BE) modelo en inaj ratoj. BE de tre agrabla manĝaĵo (HPF) estis elvokita de tri cikloj de manĝa limigo sekvita de streso, provokita elmontrante ratojn al HPF, sed malhelpante al ili havi aliron al ĝi dum 15 min. Farmakokinetiaj taksadoj de ĉiuj komponaĵoj estis akiritaj sub la samaj eksperimentaj kondiĉoj uzataj por la kondutaj eksperimentoj. Topiramato estis uzata kiel la referenca komponaĵo ĉar ĝi selektive blokas BE en ratoj kaj homoj. Dose-rilataj sojloj por dorm-induktaj efikoj de la OXR-antagonistoj estis mezuritaj uzante polisomnografion en paralelaj eksperimentoj. SB-649868 kaj GSK1059865, sed ne JNJ-10397049, selektive reduktis BE por HPF sen tuŝi norman manĝan pelan konsumon, ĉe dozoj ne induktantaj dormon. Ĉi tiuj rezultoj montras, por la unua fojo, gravan rolon de OX₁R-mekanismoj en BE, sugestante ke selektema antagonismo ĉe OX₁R povus reprezenti novan farmakologian traktadon por BE kaj eble aliajn manĝajn malordojn kun komputa komponanto.

Ŝlosilvortoj: Orexin-1-receptoro antagonisto, orexin-2-receptoro-antagonisto, binge manĝado, inaj ratoj, deviga manĝaĵkonsumo

ENKONDUKO

Epizodoj de binge-manĝado (BE) ĉe homoj estas karakterizitaj per deviga, ne-homeostata konsumo de nekutime granda kvanto de tre plaĉa manĝaĵo (HPF) en mallonga periodo. Kvankam ili ne malsatas, subjektoj manĝas pli rapide ol kutime ĝis senti sin malkomforte plenaj. Kiel priskribita de la DMS-IV-TR (Usona Psikiatra Asocio, 2000), ĉi tiuj epizodoj estas akompanataj de subjektiva sento de perdo de kontrolo pri manĝado, kaj estas asociitaj kun sento de ĉagreno, naŭzo, deprimo, kulpado pri manĝado kaj manĝado sola pro embaraso.

BE reprezentas centran karakterizaĵon de bulimia nervoza, en kiu epizodoj de BE estas sekvataj de kondutoj celantaj eviti kreskon de pezo, kiel mem-induktita vomado. Intensaj kaj konstantaj BE-epizodoj reprezentas tipajn fenomenojn okazantajn ankaŭ en subjektoj suferantaj kun manĝo-malordo (BED) (Walsh kaj Devlin, 1998). BED estas karakterizita per ripetaj epizodoj de BE en la foresto de kompensaj kondutoj por eviti pezon. La diagnozaj kriterioj por BED en la DSM-IV-TR indikas, ke BE-epizodoj devas okazi almenaŭ 2-tagoj semajne dum 6-monatoj. BED estas asociita kun grava medicina kaj psikiatria kunmorbideco (Javaras et al, 2008; Grucza et al, 2007; Fassino et al, 2003). Oni taksas, ke BE afliktas proksimume 5% de la usona plenkreska loĝantaro en iu tempo dum iliaj vivoj (Folds Mathes et al, 2009) kaj ĝi kontribuas al pligravigi obesidad kaj asociitaj patologioj (hudson et al, 2007; Heath, 1998; Devlin et al, 2000; Yanovski, NENIU).

Aktualaj medikamentoj, kiel topiramato (McElroy et al, 2007; McElroy et al, 2009) aŭ sibutramino (Appolinario et al, 2000; Wilfley et al, 2008), estis raportitaj redukti BE en klinikaj studoj. Tamen ilia administrado asocias kun diversaj adversaj kromefikoj, kiuj reprezentas gravajn problemojn dum kronika kuracado (McElroy et al, 2009; Carter et al, 2003; Yager, 2008). Precipe, sibutramino estis ĵus retiriĝita de la eŭropa merkato, dum topiramato estas konata pro ĝiaj kognaj difektaj propraĵoj. Novigaj traktadoj por bulimia nervoza kaj BED sen severaj kromefikoj estas forte bezonataj.

En 1998, du grupoj sendepende identigis novan klason de neuropeptidoj devenantaj de hipotalamaj kernoj (Sakurai et al, 1998; de Lecea et al, 1998). Ĉi tiuj peptidoj, nomataj oreksino-A (OXA) kaj oreksino-B (OXB) (ankaŭ nomata hipokretina 1 kaj hipokretina 2), estas produktitaj el proteolita prilaborado de la antaŭ-por-OX-peptido kaj kuniĝas al du GPCR-oj, nome OX- 1 kaj OX-2-riceviloj (OX₁R kaj OX₂R) (ankaŭ nomata HcrtR1 kaj HcrtR2). OX₁R estas parigita al Gq / 11, dum studoj uzantaj neŭronajn ĉelojn sugestas, ke OX₂R estas parigita al proteinoj Gq, Gs, kaj Gi. En la centra nerva sistemo, OX₁R kaj OX₂R montras parte superplenajn, sed plejparte distingajn kaj komplementajn, distriburajxojn (Sakurai, 2007). Cerbaj areoj kiaj la infralimbia kortekso, hipokampo kaj locus coeruleus havas altan esprimon de OX₁R, dum OX₂R estas la sola ricevilo esprimita en arka kerno, tuberkombina kerno kaj dorsomedia kaj flanka hipotalamo (LH). Ambaŭ receptoroj ĉeestas en la antaŭfrontal-kortekso, amigdala, lito-kerno de stria terminalis, paraventricular talama kerno, dorsa raphe, ventra tegmental areo (VTA), kaj laterodorsal tegmental kerno-peduncolo-pontina kerno (Lu et al, 2000; marcus et al, 2001; Trivedi et al, 1998). Ĉi tiuj trovoj sugestas, ke OX kaj iliaj riceviloj verŝajne ludos larĝan reguligan rolon en la centra nerva sistemo.

La fiziologio de la veka / dorma stato estas unu el la kampoj, en kiuj la rolo de OXs estis plej amplekse studita. Efektive, la interrompo de OX-signalado en prepro-OX-frapaj musoj produktis fenotipon kun trajtoj rimarkinde similaj al tiuj de pacientoj suferantaj narkolepsion, kronika malordo karakterizita de troa dormemo, kiu eble asocias kun tre severa dorma paralizo, hipnagogaj halucinoj kaj katapleksio. (Chemelli et al, 1999). La troa dormemo ŝajnas esti manifestiĝo de nekapablo daŭrigi plilongigitan vekiĝon.

Plie, la samtempa antagonismo de ambaŭ OX₁R kaj OX₂R aŭ la selektema inhibicio de OX₂R rezultigas la indukton de forta hipnota efiko (Brisbare-Roch et al, 2007; Dugovic et al, 2009; Di Fabio et al, 2011).

Datumoj en la literaturo ankaŭ subtenas rolon de la OX-sistemo en nutra konduto, en la kontrolo de ambaŭ homeostataj kaj rekompenc-bazitaj manĝaĵoj. Krom elmontri narkolepsian fenotipon, OX-frapaj musoj estas ankaŭ hipofagaj kompare kun pezaj kaj aĝaj matĉaj littermatoj, indikante rolon por OX-oj en modulado de nutrado kaj energia metabolo (Willie et al, 2001). La injekto de OXA en la flankan ventriklo de ratoj, dum frua malpeza fazo, induktis dozon-rilataj kresko de manĝaĵa konsumado ĉe ratoj (Sakurai et al, 1998), kiu estis blokita de antaŭ-traktado kun OX₁R-antagonisto SB-334867 (Haynes et al, 2000; Rodgers et al, 2001). Lastatempa papero estis dokumentita la rolo de OX en rekompenco-bazita manĝaĵa konsumado Perello et al (2010), montrante, ke la kresko de la rekompenca valoro de alta grasa dieto induktita de grelino dependas de OX; krome, SB-334867 estis raportita malhelpi mem-administradon kun grasaj manĝaĵoj (Nair et al, 2008). Aktivigo de la OX₁R estas necesa komponento de manĝ-plifortigita respondo, instigo, aŭ ambaŭ (Ŝarko et al, 2010). Krome, LH OX-neŭronoj estas aktivigitaj per signoj asociitaj kun konsumataj rekompencoj kiel manĝaĵo (Harris et al, 2005), sugestante ebla rolo de la OX-sistemo en respondo al eksteraj mediaj ligoj ligitaj al kognaj aspektoj de nutrado.

Lastatempaj raportoj subtenas rolon por signalado de OX en la neŭrohavaj kaj motivaj efikoj de drogoj de misuzo (Harris et al, 2005; Borglando et al, 2006; Jupp et al, 2011; por revizio, vidu Bonci kaj Borgland, 2009; Martin-Fardon et al, 2010). Tiel, blokado de OX₁R malpliigas etanolon (Lawrence et al, 2006) kaj mem-administrado de nikotino (Nederlando et al, 2008), inhibicias kviet-induktitan restarigon de etanolo- (Lawrence et al, 2006), kokaino- (forĝisto et al, 2010), kaj serĉado de morfino (Harris et al, 2005), kaj mildigas la streĉitan induktan restarigon de kokaino (Boutrel et al, 2005) Kaj etanol-serĉanta (Rikardo et al, 2008). Plie, lastatempaj provoj ankaŭ ligis OX₂R-selektemaj mekanismoj por rekompenci alkoholon kaj serĉi kondutonŜovelilo et al, 2011).

Evidentoj amasigas, ke troa konsumado de certaj manĝaĵoj en specifaj kondiĉoj produktas kondutojn kaj ŝanĝojn en la cerbo, kiuj similas al simila al toksomanio (oro et al, 2003; Kenny, 2011; Pelchat et al, 2004; Aveno et al, 2008; Ifland et al, 2009; Gearhardt et al, 2011a). Neŭralaj sistemoj, kiuj motivas kaj plifortigas droguzadon, ankaŭ estis proponitaj al subjektoj de kondutoj asociitaj kun deviga manĝaĵ-serĉado kaj konsumado de manĝaĵoj (Johnson kaj Kenny, 2010; Hoebel, 1985; Volkow kaj Wise, 2005; Korvino et al, 2011; Gearhardt et al, 2011b; wang et al, 2011). Ĉi tiuj trovoj levas la demandon, ĉu la OX-sistemo povas ankaŭ havi rolon en manĝadaj malordoj karakterizitaj de kompensaj binge-specaj epizodoj, kiel bulimia nervosa kaj BED.

Tial ĉi tiu studo celis esplori la efikon de la duobla OX₁/ OX₂R-antagonisto SB-649868 (N-[((2S)-1-{[5-(4-fluorophenyl)-2-methyl-1,3-thiazol-4-yl]carbonyl}-2-piperidinyl)methyl]-1-benzofuran-4-carboxamide) (Di Fabio et al, 2011), la selektema OX₁R antagonisto GSK1059865 (5-bromo-N- [(2S,5S)-1-(3-fluoro-2-methoxybenzoyl)-5-methylpiperidin-2-yl]methyl-pyridin-2-amine) (Gozzi et al, 2011), kaj la selektema OX₂R antagonisto JNJ-10397049 (N- (2,4-dibromofenilo) -N′ - [(4S,5S) -2,2-dimetil-4-fenil-1,3-dioxan-5-yl] ureo) (McAtee et al, 2004; Dugovic et al, 2009) en la BE-modelo priskribita de Cifani et al (2009), en kiu BE-epizodoj por HPF estas elvokitaj ĉe inaj ratoj per cikloj de manĝa limigo / re-nutrado kaj akra streĉado. La tri antagonistoj unue estis taksitaj en vitro en rato rekombinanta OX₁R kaj OX₂R por determini ilian potencon kaj konfirmi ilian selektecon por la du subtipoj de ricevilo. Iliaj farmacokinetikoj (PKoj) estis tiam taksitaj kaj la dozoj kapablaj indukti hipnotajn efikojn estis determinitaj laŭ dorma rato modelo. Fine, la komponaĵoj estis testitaj ĉe la difinitaj dozoj en la BE-modelo.

MATERIALOJ KAJ METODOJ

bestoj

Ĉiuj esploroj pri bestoj estis faritaj laŭ la eŭropa direktivo 86/609 / EEK reganta bestan bonfarton kaj protekton, kiun agnoskas la itala Leĝdona Dekreto n-ro. 116, 27 januaro 1992, kaj laŭ interna revizio farita de la Komitato pri GlaxoSmithKline pri Bestesploro kaj Etiko (CARE) kaj al la kompanio Politiko pri Prizorgo kaj Uzo de Laboratoriaj Bestoj.

drogoj

SB-649868 (Di Fabio et al, 2011), GSK1059865 (Gozzi et al, 2011), kaj JNJ-10397049 (McAtee et al, 2004) estis sintezitaj en GSK-laboratorioj. OXA estis liverita de Kalifornia Peptida Esploro (kat. No. 471-99, CA). Myo- [1,2-3H(N)] inositol (NET-906, specifa agado: 51 Ci / mol) kaj bidoj ligantaj RNA-silikato de ittrito (RPNQ0013) estis aĉetitaj de Perkin-Elmer (Italio). Topiramato (Topamax; Janssen-Cilag) estis aĉetita de Janssen-Cilag. Ĝi estis havebla en tablojdoj, kiuj reduktiĝis al pulvo antaŭ administrado.

Eksperimento 1: Antagonismo de SB-649868, JNJ-10397049, kaj GSK1059865 ĉe Rat OX₁R kaj Rato OX₂R

Ĉela kulturo

Leŭkemiaj ĉeloj basofilaj stafetaj transfektiĝis stabile kun rato OX₁R (rOX)₁R) aŭ rato OX₂R (rOX)₂R) estis kultivitaj en α-MEM (Invitrogeno / GIBCO) suplementita kun 10% fetala bovina serumo (FBS, PAA), 100 U / ml penicilino G, 100 U / ml streptomicino (Pen / Strep; Invitrogeno / GIBCO), kaj 400 μg / ml genetino (Invitrogeno / GIBCO), je 37 ° C kun 5% CO₂ en humidigita etoso.

Akumuliĝo de [³H] inositol-fosfatoj (IPoj)

Akumuliĝo de [³H] inositol-fosfatoj (IPoj) estis mezurita kiel priskribite antaŭe (Brandish et al, 2003) kun la jenaj modifoj. La ĉelaj linioj stabile esprimas rOX₁R aŭ rOX₂R estis plantitaj en 96-putaj histaj kulturplatoj ĉe 3 × 10⁴ ĉeloj por puto kaj 1.5 × 10⁴ ĉeloj por puto respektive en α-MEM suplementitaj kun 10% FBS kaj Plumo / Strep sen genetino. Post 24 h, kultivaĵo estis aspirata kaj 100 μl da freŝa mediumo suplementita kun 10 μCi / ml NET-906 (Perkin-Elmer) estis aldonita al ĉeloj; tiel, 1 μCi de radiomarkita inositol estis uzita por puto. Post 16 h de inkubacio, la ĉeloj estis lavitaj du fojojn per la test-bufro (1 × HBSS, 20 mM HEPES (pH 7.4), plus 0.1% bovina serumo-albumino kaj 10 mM LiCl), antaŭ la aldono de agonistoj aŭ antagonistoj. Antagonistoj estis inkubataj dum 30 min ĉe 37 ° C antaŭ stimulado kun agonisto. Koncentriĝ-respondaj kurboj (CRCoj) de OXA intervalanta de 0.0001 ĝis 10 μM estis realigitaj. Post 1 h de inkubacio ĉe 37 ° C, la buŝa testado aspiris, 80 μl per pozo de glacia malvarma formika acido de 0.1 M estis aldonitaj, kaj ĉeloj restis por 30 min-kovado ĉe ĉambra temperaturo. Mezuro de 20 μl de la ĉela eltiraĵo estis aldonita al 80 μl de bidoj de silicato de litrio (YSi SPA; Perkin-Elmer; 12.5 mg / ml), skuita por 1 h ĉe ĉambra temperaturo, kaj lasita al 4 ° C por 2 h antaŭ kalkulante en Packard Top-Count NXT Microplate Scintillation Counter.

Datumoj estis esprimitaj kiel% maksimuma agonisma respondo kalkulita jene:% maksimuma agonisma respondo = ((cpm)_antagonisto−cpm_baza) / cpm_{maxagonistresponse}−cpm_baza) × 100

In-vitro datumanalizo

CRCoj estis konvenitaj per sigmoidal neregula analizo de regreso uzante la programon GraphPad Prism 5.0 (GraphPad Programaro, San-Diego, CA) por akiri agonistan EC₅₀ (agonisma koncentriĝo bezonata por akiri 50% de la maksimuma respondo).

La potenco (K_B= konstanto de disa antagonisto) de nekalkuleblaj antagonistoj estis determinita per aplikado de la ekvacio de operacia modelo por nekompetenta antagonismo (Kenakin et al, 2006). la K_B valoro por supereblaj antagonistoj estis kalkulita per la analizo de Schild (Arunlakshana kaj Schild, 1959). Por SB-649868 nur la antagonisto IC₅₀ estis kalkulita. Ni komplotis la respondon produktitan de 1 μM OXA en la foresto kaj en ĉeesto de kvar malsamaj koncentriĝoj de antagonisto. IC₅₀ estas difinita kiel la antagonisma koncentriĝo bezonata por malhelpi 50% la respondon produktitan de la agonisto. Rezultoj estas esprimitaj kiel pEC₅₀ (−logo₁₀ EC₅₀), pK_B (−logo₁₀ K_B), aŭ pIC₅₀ (−logo₁₀ IC₅₀), kaj estas prezentitaj kiel meznombro ± SEM aŭ kiel meznombro kun 95% konfido limoj (95% CL) de almenaŭ tri sendependaj eksperimentoj. Ĉiuj drogoj testitaj estis solvitaj en dimetil sulfoksido (DMSO) kaj poste diluis en la bufro de provo por doni finan DMSO-koncentriĝon ne pli ol 0.5%.

Eksperimento 2: PK-Determinoj en Viraj kaj Virinaj Ratoj

Por taksi la ekspozicion de sango de PK por la dormo kaj BE-studoj, PK-profiloj de komponaĵoj estis analizitaj en viraj kaj virinaj ratoj en samaj eksperimentaj kondiĉoj de dormo kaj BE-eksperimentoj. La PK-profiloj estis esploritaj post administrado per gavage de 3 mg / kg SB-649868 en inaj kaj viraj ratoj, intraperitoneala administrado de 10 mg / kg en ino kaj 5 mg / kg en viraj ratoj de JNJ-10397049, kaj administrado per gavage en inaj ratoj kaj intraperitoneala administrado en viraj ratoj de 10 mg / kg de GSK1059865. Sangaj specimenoj estis kolektitaj per la femora vejno intere ĝis 4 h post la administrado. Cerbaj specimenoj estis kolektitaj ĉe la fino de la eksperimento. La koncentriĝo de SB-649868, JNJ-10397049, kaj GSK1059865 en sangaj kaj cerbaj specimenoj estis determinita uzante metodon bazitan sur proteina precipitaĵo sekvita per analizo de HPLC-MS / MS. Ne-apartaj PK-parametroj estis akiritaj de la sangaj koncentriĝaj profiloj uzante la programan pakon WinNonlin v.4.0 (Pharsight, Mountain View, CA). PK-parametroj estas esprimitaj kiel meznombro ± SD (Legu kaj Braggio, 2010).

Eksperimento 3: Efiko de SB-649868, JNJ-10397049, kaj GSK1059865 sur Rat Sleep Model

bestoj

Viraj Sprague – Dawley-ratoj (275 – 300 g; Charles River, Calco, Como, Italio) estis loĝigitaj unuope sur 12-h lumo-malhela ciklo (malpeze je 0300 h) 1 semajno antaŭ kirurgio. Aliro al manĝo kaj akvo estis permesita ad libitum. Por kolekti la biopotentajn signalojn, enplektita en la bestoj estis enplantita miniaturita mult-kanala telemetria dissendilo (TL10M3-F40-EET; Data Sciences Int.). Du elektrodoj estis fiksitaj permanente kun dentala cemento al la kranio por registri kortikan elektroencefalogramon (EEG). Ili estis rekte en kontakto kun la dura mater tra du boritaj truoj sur la fronto-parietala regiono. Du aliaj elektrodoj estis fiksitaj al la skeletaj muskoloj de la kolo, por registri elektromiogramon (EMG) aŭ en la periorbitala regiono de la okulo por registri electrooculogram (EOG).

registrado

Post resaniĝo de kirurgio, bestoj estis konservitaj en sia hejma kaĝo en temperatur-kontrolita medio (21 ± 1 ° C) kun aliro al manĝo kaj akvo ad libitum. Enplantitaj bestoj pruvis normalan kondutan repertuaron tuj post resaniĝo de kirurgio. Tamen, por permesi normalan dorman ŝablonon esti restarigita, bestoj estis utiligitaj post 3-semajna periodo. La mediaj kondiĉoj priskribitaj supre estis konservitaj dum la dormaj studoj. Dum la daŭro de la prova periodo, libere movantaj bestoj restis en siaj hejmaj kaĝoj sur individuaj riceviloj. Signaloj EEG kaj EMG aŭ EOG estis registritaj kontinue uzante DSI Dataquest ART. La spuro de EEG, dividita en 10-s epokojn, estis ciferece transformita (FFT-transformo) por provizi la potencajn spektrojn de δ, θ, αKaj β bandoj por distingi tri malsamajn agadpadronojn en la rato (maldorma, NREM dormo, kaj REM dormo). La markiloj atribuitaj de la aŭtomata poentada sistemo (Dorma stadio, DSI) estis translokigitaj al la cifereca signalo de EEG kaj poste konfirmitaj per vida ekzameno de trejnitaj telefonistoj de EEG kaj EMG / EOG, blindaj al la drog-traktado. Analizo de dormaj parametroj inkluzivis: latencia al NREM-dormo (tempodaŭro al la unuaj ses sinsekvaj NREM-dormaj epokoj post injekto), daŭro al REM-dormo (tempo-intervalo al la unua REM-dorma epoketo post injekto), NREM-dormo, REM-dormo, kaj totala dorma tempo

Droga traktado

Drogaj traktadoj estis faritaj laŭ hazarda parigita krozaĵa dezajno, kie, en apartaj eksperimentaj kunsidoj, ĉiu besto ricevis veturilon aŭ drog-kuracadon. Ratoj estis traktitaj kun eksperimenta komponaĵo aŭ ĝia respektiva veturilo, en volumo de 2 ml / kg, 6 h post ŝaltado de la lumo (Cirkadia tempo (CT) 18). Registradoj estis faritaj por la posta 3-h testperiodo. SB-649868 dissolviĝis en 0.5% HPMC (hidroksi-propil-metil-celulozo) (p / v) en distilita akvo kaj administris gavage je dozo de 3 kaj 10 mg / kg. JNJ-10397049 dissolviĝis en mygliol 812N, kaj estis administrita intraperitoneale je dozoj de 5 kaj 25 mg / kg. GSK1059865 dissolviĝis en 0.5% HPMC (p / v) en distilita akvo kaj administrita intraperitoneale je dozoj de 5 kaj 25 mg / kg.

Datumoj analitiko

Ĉiuj datumoj estas esprimitaj kiel la meznombro ± SEM. Rezultoj estis analizitaj per unudirekta analizo de varieco (ANOVA). Post-hoc komparoj estis faritaj kun la testo de Dunnett. Statistika signifo estis fiksita ĉe P

Eksperimento 4: Binge Manĝado

bestoj

Virinoj Sprague – Dawley-ratoj (Karlo Rivero) estis uzataj. Ilia korpa pezo estis 225-250 g ĉe la komenco de la eksperimentoj. Ratoj estis alklimigitaj al individuaj kaĝoj sub 12-h lumo / malhela ciklo (lumigita je 0800 h) kun ad libitum chow kaj akvo dum 2 semajnoj antaŭ la eksperimentoj. Ili estis tenataj en ĉambro kun konstanta temperaturo (20 – 22 ° C) kaj humideco (45 – 55%). Ratoj estis konservitaj en individuaj kaĝoj kun metalaj muroj; la planko kaj la antaŭa muro estis faritaj el metala krado. La dimensioj de la kaĝo-planko estis 30 cm × 30 cm; la kaĝo estis 30 cm alta. Antaŭa pordo (30 cm × 20 cm) kunmetita de metala krado ĉeestis en la antaŭa muro de la kaĝo por permesi aliron al la interno de la kaĝo. La cetera parto de la antaŭa muro estis ekipita kun trinkanta bureteto.

dieto

Al bestoj estis ofertitaj normalaj manĝaj ratoj, 4RF18 (Mucedola; Settimo Milanese, Milano, Italio; 2.6 kcal / g). La HPF estis pasto preparita miksante ĉokoladajn kremojn Nutella (Ferrero, Alba, Torino, Italio) (5.33 kcal / g; 56%, 31%, kaj 7% el karbonhidratoj, grasoj, kaj proteinoj, respektive), bazigitajn manĝajn buletojn ( 4RF18; Mucedola; Settimo Milanese), kaj akvo en la sekva pezo / pez-procenta proporcio: 52% Nutella, 33% manĝaĵaj buletoj, kaj 15% akvo. La dieto HPF havis kalorian enhavon de 3.63 kcal / g. Normaj buletoj estis ofertitaj ene de metala krada ujo, kiu pendis sur la antaŭa muro de la kaĝo; ĝi estis forigita de la kaĝo por mezuri sian pezon por determini manĝaĵon de buletoj. HPF estis ofertita en kafotuko; la tenilo de la taso estis enigita en la metalan kradon de la antaŭa muro de la kaĝo kaj fiksita al la muro.

La streĉa proceduro

Por 15 min, la ĉina kafotuko enhavanta HPF estis metita en metalan kradan ujon, kiu pendis sur la antaŭa muro de la kaĝo. En ĉi tiuj kondiĉoj, la besto povis vidi la pokalon, per kiu li ricevis HPF la tagojn 5, 6, 13, kaj 14 de la unuaj du cikloj, povis vidi la HPF mem, kaj ankaŭ ĝian odoron. En ĉi tiu periodo de 15-min, la rato okupiĝis pri ripetaj movadoj de la antaŭaj piedoj, kapo kaj trunko, celis akiri la HPF, sed ĝi ne povis atingi ĝin.

Ĉi tio generis mildan streĉan kondiĉon, kiu kaŭzas signifan kreskon en la seriaj kortikosteronaj niveloj (Cifani et al, 2009). Post 15 min, la kaliko estis metita en la kaĝon de ratoj de la streĉaj grupoj, tiel ke HPF fariĝis alirebla por ili.

Droga traktado

En la tago 25, komponaĵoj aŭ respektiva veturilo estis donitaj antaŭ aliro al HPF. SB-649868 dissolviĝis en 0.5% HPMC (p / v) en distilita akvo kaj estis administrita per gavage je dozo de 1 kaj 3 mg / kg. Topiramato dissolviĝis en 0.5% HPMC (p / v) en distilita akvo kaj estis administrita per gavage ĉe la dozo de 60 mg / kg. JNJ-10397049 dissolviĝis en 0.5% HPMC (p / v) en distilita akvo kaj estis administrita intraperitoneale je dozo de 1 kaj 3 mg / kg. GSK1059865 dissolviĝis en 0.5% HPMC (p / v) en distilita akvo kaj administrita per gavage je dozo de 10 kaj 30 mg / kg. Ĉiuj drogoj aŭ ilia veturilo estis administritaj 1 h antaŭ aliro al HPF.

Eksperimento 4A: Efekto de SB-649868 kaj Topiramato

Por taksi la rolon de OXR-antagonistoj en BE, la ne-selektema OXR-antagonisto, SB-649868, estis provita en nia BE-modelo.

La bestoj estis dividitaj en kvar grupojn de 27-bestoj ĉiu, kongruita por korpa pezo kaj ĉiutaga manĝaĵo: (1) la ne restriktita kaj ne eksponita al streĉa (NR + NS) grupo; (2) la restriktita kaj ne eksponita al streĉa (R + NS) grupo; (3) la ne restriktita kaj eksponita al streĉa (NR + S) grupo; kaj (4) la restriktita kaj eksponita al streĉa (R + S) grupo. Fojo asignita al unu el ĉi tiuj grupoj, la ratoj restis en tiu grupo dum la tuta studo. La ratoj elmontritaj al streĉo estis aklimigitaj en ĉambro malsama ol tiu de la grupoj ne elmontritaj al streĉo. Ratoj estis elmontritaj al tri sinsekvaj 8-tagaj cikloj sekvitaj de la fina testo en tago 25 (tablo 1):

La Horaro Adoptiĝis por Elvoki Belan Manĝadon

la NR + NS-grupo havis chow ad libitum dum 4 tagoj, dum tagoj 5 kaj 6 ili ricevis chow + HPF por 2 h; en tagoj 7 kaj 8 ili havis chow ad libitum; kaj en la tago 25 ili ne estis elmontritaj al streso;
la dua grupo havis chow kaj HPF kiel NR + NS, sed en la testo tago (tago 25) ili estis elmontritaj al streĉo (NR + S);
la tria grupo (R + NS) havis chow limigitan al 66% de la normala konsumado dum 4 tagoj, ili estis ofertitaj chow kaj HPF (2 h) en tagoj 5 kaj 6 kaj nur chow en tagoj 7 kaj 8; en tago 25 ili ne estis elmontritaj al streso.
la grupo R + S havis chow limigitan al 66% de la normala konsumado dum 4 tagoj, ili estis ofertitaj chow kaj HPF (2 h) en tagoj 5 kaj 6 kaj nur chow en tagoj 7 kaj 8; kaj en tago 25 ili estis elmontritaj al streĉo.

La 8-taga ciklo ripetiĝis tri fojojn, sed en la tria ciklo la bestoj ne havis aliron al HPF-manĝaĵo.

En tago 25, ĉiu grupo de ratoj 27 estis dividita en tri subgrupojn kaj traktita respektive per veturilo, SB-649868, 1 aŭ 3 mg / kg, donita per gavage 1 h antaŭ aliro al HPF.

HPF-konsumado estis esprimita kiel mezumo kcal / kg ingestita ± SEM; HPF-konsumado estis mezurita ĉe 15, 30, 60, kaj 120 min post la komenco de aliro. La konsumado de manĝaĵaj buletoj estis mezurita nur je 120 min, pro la trovoj de antaŭaj studoj montrante, ke la konsumado de manĝaĵoj de peletoj estis tre malgranda, kaj por eviti ĝenojn al la bestoj dum la testo.

Topiramato, uzata kiel referenca komponaĵo por ĉi tiu eksperimenta paradigmo (Cifani et al, 2009), estis testita en la samaj ratoj, 10 tagojn post la fino de SB-649868-eksperimento. El tiuj 108-bestoj, 72 estis dividitaj en la samajn kvar grupojn (18-bestoj por ĉiu grupo) priskribitaj antaŭe. Post unu tago de foriro ĉe la fino de la unua testo, ĉi tiuj grupoj de ratoj ricevis plian 8-taga ciklo: NR + NS kaj NR + S-grupoj havis 8-tagojn da neŭzo ad libitumdum R + NS kaj R + S-grupoj havis 4-tagojn chow limigitaj al 66% de la normala konsumado sekvitaj de 4-tagoj da chow ad libitum. En ĉi tiu plia ciklo, ĉiuj grupoj ne havis aliron al HPF. La sekvan tagon, NR + S kaj R + S grupoj estis elmontritaj al streso, dum NR + NS kaj R + NS-grupoj ne estis. En ĉi tiu tago, topiramato (60 mg / kg) aŭ ĝia veturilo estis administrita per gavage 1 h antaŭ aliro al HPF.

Eksperimento 4B: Efekto de JNJ-10397049 kaj GSK1059865

Por esplori la OXR implikita en reduktado de BE-epizodoj, la selektema OX₂R antagonisto, JNJ-10397049, kaj la selektema OX₁R-antagonisto, GSK1059865, estis testitaj en nia BE-modelo.

Pliaj inaj ratoj 54, dividitaj en du grupojn (NR + NS kaj R + S) de 27-ratoj, estis submetitaj al la sama eksperimenta procedo kiel en la Eksperimento 4A. Nur du grupoj de ratoj estis uzataj en ĉi tiu eksperimento ĉar ambaŭ ratoj NR + S kaj R + NS ne montras BE. En la testo tago (tago 25), 1 h antaŭ aliro al HPF, ratoj estis traktitaj intraperitoneally kun JNJ-10397049 (1 kaj 3 mg / kg) aŭ ĝia veturilo.

Post unu tago de ripozo fine de la testo de JNJ-10397049, la sama grupo de ratoj ricevis plian 8-taga ciklo sekvita en la tago 10 (kiel priskribita en la antaŭa eksperimento) per GSK1059865-kuracado. GSK1059865 (10 kaj 30 mg / kg) aŭ ĝia veturilo estis administritaj per gavage 1 h antaŭ aliro al HPF.

Datumoj analitiko

Ĉiuj datumoj estas esprimitaj kiel la meznombro ± SEM kaj ĉiu valoro reflektas la mezumon de bestoj per grupo kiel priskribite en la legendoj. Datenoj estis analizitaj per dudirekta ANOVA kun inter-temaj komparoj por eksperimentaj grupoj aŭ drogaj traktadoj, kaj kun-temo-komparo por tempo de observado. Post-hoc komparoj estis efektivigitaj per la testo de Bonferroni. Statistika signifo estis fiksita ĉe P

REZULTO

Eksperimento 1: Antagonismo de SB-649868, JNJ-10397049, kaj GSK1059865 ĉe rOX₁R kaj rOX₂R

OXA (0.1 nM-10 μM) pliigis la [³H] IP-akumulado en koncentriĝema maniero kun pEC₅₀ valoro de 7.79 ± 0.04 (n= 16) kaj 7.68 ± 0.04 (n= 16) ĉe rOX₁R kaj rOX₂R respektive. Ĉe rOX₁R, JNJ-10397049 (1 μM – 33 μM; Figuro 1a) kaj GSK1059865 (0.3 nM – 10 nM;) Figuro 2a) produktis nevenkeblan antagonismon kun dozo-dependa dekstra movo de la OXA-EC₅₀ kaj samtempa malkresko de la agonisma maksimuma respondo. La kalkulita pK_B valoroj estis 5.73 ± 0.16 (n= 3) kaj 8.77 ± 0.12 (n= 3) por JNJ-10397049 kaj GSK1059865, respektive. SB-649868 (0.1, 0.3, 0.6, kaj 1 nM) (Figuro 3a) produktis signifan redukton de OXA-maksimuma respondo, sen ŝanĝo de la agonisma EC₅₀. La laŭtaksa pIC₅₀ valoro estis 9.46 ± 0.02 (n= 3). Ĉe rOX₂R JNJ-10397049 (10 nM – 0.3 μM) (Figuro 1b) kaj GSK1059865 (0.1 – 3.3 μM) (Figuro 2b) produktis klasikan surmuntan profilon kun paralela dekstra movo de la OXA-EC₅₀ sen deprimo de la agonista maksimuma respondo. La deklivoj akiritaj per la regresa analizo de Schild estis 1.17 (95% CL 0.92-1.42) kaj 0.86 (95% CL 0.71-1.00) por JNJ-10397049 kaj GSK1059865, respektive, kaj ili ne estis statistike diferencaj de unu (P> 0.05). Limigante la deklivojn al unu, la pK_B valoroj estis 8.49 (95% CL 8.34 – 8.63; n= 3) kaj 6.90 (95% CL 6.80 – 6.99; n= 3) por JNJ-10397049 kaj GSK1059865, respektive. SB-649868 (0.1 – 3.3 nM) (Figuro 3b) produktis dozon-dependan dekstran ŝanĝon de la OXA-EC₅₀, akompanata de redukto de la agonisma maksimuma respondo. Per apliko de la operacia modelo por nekompetenta antagonisma analizo, kiel priskribite en Materialoj kaj Metodoj, apK_B valoro de 9.35 ± 0.15 (n= 3) estis kalkulita.

figuro 1

[³H] inositol-fosfatoj (IPoj) akumuliĝo eligita per koncentriĝ-respondaj kurboj (CRC) de oreksino-A (OXA) (•) en rato basophil leucemia (RBL) ĉeloj esprimantaj: rato OX₁R (rOX)₁R) (a) en ĉeesto de 1 (Δ), 3.3 (▾), 10 ...

figuro 2

[³H] inositol-fosfatoj (IPoj) akumuliĝo eligita per koncentriĝ-respondaj kurboj (CRC) de oreksino-A (OXA) (•) en rato basophil leŭkemio (RBL) ĉeloj esprimantaj: rOX₁R (a) en ĉeesto de 0.3 (▴), 1 (▾), 3.3 (♦) ...

figuro 3

[³H] inositol-fosfatoj (IPoj) akumuliĝo eligita per koncentriĝ-respondaj kurboj (CRC) de oreksino-A (OXA) (•) en rato basophil leŭkemio (RBL) ĉeloj esprimantaj: rato rOX₁R (rOX)₁R) (a) en ĉeesto de 0.1 (□), 0.3 (Δ), ...

Eksperimento 2: PK-Determinoj en Viraj kaj Virinaj Ratoj

PK-determinoj en viraj ratoj estis esploritaj en la samaj eksperimentaj kondiĉoj kiel Eksperimento 3, kaj ili estas montritaj en tablo 2.

Farmakokinetikaj Parametroj de SB-649868, JNJ-10397049, kaj GSK1059865 en Viraj Sprajoj-Dawley-Ratoj

C_maks de SB-649868 ĉe 3 mg / kg estis 333 ± 52 ng / ml kaj AUC 1260 ± 262 ng^*h / ml.

C_maks de JNJ-10397049 ĉe 5 mg / kg estis 14.2 ± 1.0 ng / ml kaj AUC 64 ± 4.3 ng^*h / ml.

C_maks de GSK1059865 ĉe 10 mg / kg estis 366 ± 70 ng / ml kaj AUC 1290 ± 320 ng^*h / ml.

PK-determinoj en inaj ratoj estis esploritaj en la samaj eksperimentaj kondiĉoj kiel Eksperimento 4, kaj ili estas montritaj en tablo 3.

Farmakokinetikaj Parametroj de SB-649868, JNJ-10397049, kaj GSK1059865 en Inaj Sprajoj-Dawley-Ratoj

C_maks de SB-649868 ĉe 3 mg / kg estis 572 ± 115 ng / ml kaj AUC 1708 ± 331 ng^*h / ml.

C_maks de JNJ-10397049 ĉe 10 mg / kg estis 369 ± 97 ng / ml kaj AUC 457 ± 224 ng^*h / ml.

C_maks de GSK1059865 ĉe 10 mg / kg estis 268 ± 29 ng / ml kaj AUC 768 ± 46 ng^*h / ml.

Eksperimento 3: Efiko de SB-649868, JNJ-10397049, kaj GSK1059865 sur Rat Sleep Model

La hipnota profilo de la OXR-antagonistoj estis taksita dum 3-h periodo en la aktiva fazo de la rato, komencante la registradan fazon ĉe CT 18 (lumoj ĉe CT 12) de la rato-malhela ciklo. CT 18 estis specife elektita por permesi maksimuman fenestron taksi la hipnotajn efikojn de komponaĵoj.

En ĉi tiuj eksperimentaj kondiĉoj, la duobla OX₁/ OX₂R-antagonisto SB-649868 (3 kaj 10 mg / kg, per gavage) provokis fortikan malpliiĝon de maldormo (F (2, 21) = 22.9; P<0.01), kaj malpliigo de dorma latenteco (F (2, 21) = 9.11; P<0.01) kompare kun la kontrola grupo. La testo de Dunnett post ANOVA montris statistike signifan efikon je 3 kaj 10 mg / kg (P<0.01) en ambaŭ dormaj parametroj. La analizo de dormaj ŝablonoj indikas pliiĝojn en dormo NREM kaj REM ĉe ambaŭ dozoj (Tablo 4a).

Efiko de SB-649868 (de Gavage) sur Dormaj Parametroj en Ratoj

La selektema OX₂R antagonisto JNJ-10397049 (5 kaj 25 mg / kg, intraperitoneale) montris hipnotan efikon, kiel malkaŝita de la malpliiĝo de maldormo (F (2, 14) = 18.8; P<0.01) kaj dorma latenteco (F (2, 14) = 4.8; P<0.05). La testo de Dunnett post ANOVA montris, ke la malkresko estis statistike signifa ĉe 5 kaj 25 mg / kg (P<0.01 por maldormo kaj P<0.05 por dorma latenteco). Pliiĝo en dormo de NREM estis observita ĉe ambaŭ dozoj (P<0.01), sed neniu efiko estis observita sur REM-dormo (Tablo 4b).

Efiko de JNJ-10397049 (ip) sur Dormaj Parametroj en Ratoj

La selektema OX₁R-antagonisto GSK1059865 (5 kaj 25 mg / kg, intraperitoneale) produktis tendencon al redukto de maldormo (F (2, 14) = 3.27; P<0.05) kaj dorma latenteco (F (2, 20) = 1.73; P> 0.05). La analizo de dormaj ŝablonoj montris kreskon nur en dormo NREM, statistike signifa ĉe la plej alta testita dozo (P<0.05 la testo de Dunnett post ANOVA); neniu efiko estis observita en REM-dormo (Tabelo 4c).

Efiko de GSK1059865 (ip) sur Dormaj Parametroj en Ratoj

Eksperimento 4A. BE: Efiko de SB-649868 kaj Topiramate

La ANOVA rivelis tre signifan diferencon en 2-h HPF-konsumado en la kvar grupoj de ratoj post veturila administrado (F (3, 32) = 13.81; P<0.01). Kiel montrite en figuro 4, post veturila administrado de HPF-konsumado en la grupo R + S estis signife pli alta ol tiu de la grupo de kontrolo (NR + NS). La konsumado de HPF de R + S estis tre prononcita en la unuaj 15-minoj de aliro al ĝi; HPF-konsumado de la NR + S-grupo ne signife diferencis de tiu de kontroloj (NR + NS), indikante ke streĉiteco ne sufiĉis por indiki BE. Plie, HPF-konsumado de la R + NS-grupo ne multe diferencis de tiu de kontroloj (NR + NS), kio indikas, ke cikloj de manĝa limigo ne sufiĉas por indiki BE. Tial BE povas esti kaŭzita de unika interago inter dietado kaj streĉo.

figuro 4

Efiko de SB-649868 (1 kaj 3 mg / kg, per gavage) aŭ ĝia veturilo sur tre aĉa konsumado (HPF). Valoroj estas esprimitaj kiel meznombro ± SEM de naŭ ratoj. ^**P<0.01, diferenco de ratoj traktataj de veturiloj; kie ne indikite, ...

La konsumado de normaj manĝaĵaj buletoj estis tre malgranda (ĉirkaŭ 3-4% de la entuta kaloria konsumado en la testo 2 h), kaj ĝi ne estis tuŝita de manĝa limigo, streso, aŭ de la kombino de ambaŭ.

Kiel montris figuro 4, SB-649868 signife reduktis HPF-konsumon en la grupo R + S (F (2, 24) = 18.63; P<0.01), sed ne en la aliaj grupoj: NR + NS (F (2, 24) = 0.91; P> 0.05); R + NS (F (2, 24) = 0.16; P> 0.05); NR + S (F (2, 24) = 1.1; P> 0.05). Post-hoc komparoj malkaŝis, ke la efiko de SB-649868 en la grupo R + S estis statistike signifa en ĉiuj tempopunktoj responde al la plej alta dozo de 3 mg / kg. La dozo de 1 mg / kg en la grupo R + S montris tendencon al redukto ne statistike signifa.

La testo de topiramato rivelis tre signifan diferencon en 2-h HPF-konsumado (F (3, 32) = 3.93; P<0.01) de la malsamaj grupoj post veturila administrado. Topiramato administrita kun 60 mg / kg-selektiveco reduktis HPF-konsumon (F (1, 16) = 6.57; P<0.01) en la grupo R + S (figuro 5), sed ne en grupoj NR + NS, NR + S, kaj R + NS. Datumoj de la NR + S kaj R + NS-grupoj ne estas montritaj.

figuro 5

Efiko de topiramato (60 mg / kg, per gavage) aŭ ĝia veturilo sur tre aĉa konsumado (HPF). Valoroj estas esprimitaj kiel meznombro ± SEM de naŭ ratoj. ^*P<0.05, diferenco de ratoj traktataj de veturiloj; kie ne indikite, la diferenco ...

Eksperimento 4B. BE: Efiko de JNJ-10397049 kaj GSK1059865

Kiel antaŭan eksperimenton, la ANOVA konfirmis, ke R + S-grupo elmontris signifan kreskon de HPF-konsumado (F (1, 16) = 16.17; P<0.01). JNJ-10397049 ankaŭ ne influis manĝadon en la grupo NR + NS (F (2, 26) = 0.23; P> 0.05) aŭ en la grupo R + S (F (2, 24) = 0.49; P> 0.05) (Figuro 6a).

figuro 6

Efiko de JNJ-10397049 (1 kaj 3 mg / kg, intraperitoneally) (a) aŭ GSK1059865 (10 kaj 30 mg / kg, per gavage) (b) sur konsumado de tre nutraĵoj (HPF). Valoroj estas esprimitaj kiel meznombro ± SEM de naŭ ratoj. ^*P<0.05, diferenco ...

La rezultoj akiritaj montras, ke OX₂R antagonismo ne influis nutran konduton. Sekve, la efiko antaŭe observita kun SB-649868 supozeble estis mediaciita per OX₁R-mekanismoj. Por konfirmi ĉi tiun trovon, la selektema OX₁R-antagonisto GSK1059865 (10 kaj 30 mg / kg) estis provita. La ANOVA montris signifan diferencon inter la grupoj en respondo al veturila traktado (F (1, 16) = 17.1; P<0.01), konfirmante la BE-efikon en la grupo R + S. GSK1059865 (je la dozo de 10 kaj 30 mg / kg) ne influis la nutradon en la grupo NR + NS (F (2, 24) = 0.10; P> 0.05). En la grupo R + S, la ANOVA montris signifan efikon (F (2, 23) = 4.20, P<0.05) (Figuro 6b). Post-hoc komparoj malkaŝis, ke la efiko de GSK1059865 en la grupo R + S ĉe la dozo de 10 kaj 30 mg / kg estis statistike signifa ĉe 15, 30, kaj 60 min post senpaga aliro al HPF.

DISCUSO

Granda atestaĵo sugestas, ke dietado, streso kaj negativaj kortuŝaj statoj reprezentas eblajn ellasilojn de BE en pacientoj suferantaj de BED aŭ bulimio nervosa (Wardle et al, 2000; Freeman kaj Gil, 2004). Efektive, dietaj periodoj estas oftaj en la historioj de manĝeblaj manĝantoj, kvankam malsato mem ne ŝajnas sufiĉa por indiki BE-on en foresto de streso kaj negativa kortuŝa stato (Polivy et al, 1994; Akvoj et al, 2001). Konsiderinda evidenteco sugestas, ke BE povus esti kaŭzita de unika interago inter dietado kaj streĉo; tiel, media streĉiteco kaj historio de ciklaj manĝaj limigoj eble respondecos pri ĝia precipitaĵo kaj vivtenado (Stiko et al, 2001; Korvo et al, 2001; Wolff et al, 2000). Laŭe, ripetiĝantaj manĝaĵaj limigoj estas konstante la plej forta antaŭdiro de manĝado kontraŭe al streĉo (Wardle et al, 2000).

La kombinaĵo de dieto kaj streĉado ankaŭ ludas gravan rolon en la disvolviĝo de BE en nia preklinika modelo. En la modelo disvolvita de Cifani et al (2009), BE provokas dieton kaj streĉan ekspozicion al HPF. En ĉi tiu modelo, inaj ratoj estas elmontritaj al ripetaj cikloj de limigo kaj streĉa procedo karakterizita de ekspozicio de bestoj al HPF sen la ebleco de aliro al ĝi.

Kiel dirite en la Enkonduko, OX-mekanismoj estis implikitaj en la kontrolo de hejmostato kaj rekompenco-nutrado, same kiel en la instigo por drogo de misuzo (Bonci kaj Borgland, 2009). Konforme al la ideo, ke neŭralaj sistemoj, kiuj motivas kaj plifortigas droguzadon, povas ankaŭ subesti kondutojn ligitajn al serĉado kaj konsumado de manĝaĵojGearhardt et al, 2011b), ĉi tiu studo esploris la kapablon de OXR-antagonisto bloki BE-epizodojn kaj taksi la implikiĝon de OX₁ kaj OX₂ mekanismoj en la regado de BE-epizodoj.

Por tio, tri komponaĵoj raportitaj en la literaturo havas malsaman selektadon vs OX₁ kaj OX₂ homaj riceviloj estis provitaj: la duala OX₁/ OX₂R antagonisto (SB-649868), la selektema OX₂R-antagonisto (JNJ-10397049), kaj la selektema OX₁R-antagonisto (GSK1059865). Por uzi farmakologiajn koncernajn dozojn, la tri OXR-antagonistoj unue estis taksitaj en vitro en rato rekombinanta OX₁R kaj OX₂R por determini potencon kaj konfirmi ilian selekteblecon en ĉi tiu besta specio. La malsama OX₁/ OX₂R-selectiveco estis konfirmita en ratoj uzante [³H] inositol-provo.

Por taksi la ekspozicion de sanga PK en akompano de la studoj pri dormo kaj BE, analizitaj PK-profiloj de komponaĵoj estis ĉe viraj kaj virinaj ratoj, ĉar ĉi tiuj estis la sekso uzata en la dormaj kaj BE-eksperimentoj respektive.

Tuj poste, la dozoj kapablaj induki hipnotajn efikojn estis determinitaj en dorma rato modelo. Fine, la komponaĵoj estis testitaj ĉe la difinitaj dozoj en la BE-modelo.

OX₁R kaj OX₂R antagonistoj estas raportitaj en la literaturo esti implikitaj en la kontrolo de dormo, precipe por indiki hipnotajn efikojn (Di Fabio et al, 2011; Gozzi et al, 2011; Dugovic et al, 2009). En preklinika hipnota dormmodelo ĉe viraj ratoj, la rezultoj akiritaj pruvis, ke la duala OX₁/ OX₂SB-649868, antagonisto R, induktis fortikan hipnotan efikon, ambaŭ sur la kapablo indukti kaj subteni dormon, atingante statistike signifan efikon je 3 mg / kg. Simila al SB-649868, la OX₂R-antagonisto JNJ-10397049 pruvis bonan hipnotan efikon kun signifa malkresko de tempo pasigita veka je 5 mg / kg. Male, la OX₁GS antagonisto GSK1059865 montris tre malbonan hipnotan kapablon indukti kaj subteni dormon. Ĉi tiuj trovoj konformas al aliaj raportoj sugestantaj ke OX₂R eble pli gravas ol OX₁R en mediado de la OX-efiko sur dormo (Sakurai, 2007; Brisbare-Roch et al, 2007; Malherbe et al, 2009; Dugovic et al, 2009; Di Fabio et al, 2011).

SB-649868, testita en la kvar malsamaj kondiĉoj de streso kaj manĝa limigo (NR + NS, R + NS, NR + S, R + S), kapablis malpliigi HPF-konsumon nur en la grupo R + S. Ĉe 3 mg / kg, SB-649868 havis efikon similan al tio observita kun topiramato. Kiel ĉe topiramato, SB-649868 ne modifis HPF-konsumon en la aliaj kondiĉoj de manĝa limigo kaj streĉado.

La OX₂R-antagonisto, JNJ-10397049, testita en la samaj kondiĉoj, ne montris ajnan efikon al HPF-konsumado en ĉiuj kvar provitaj kondiĉoj.

Ĉi tiuj rezultoj klare indikas, ke la OX₁R estas implikita en la kontrolo de BE-epizodoj kaj sugestis eblan rolon de OX₁R-antagonistoj por reverti BE-epizodojn induktitajn de streso kaj restriktita dieto. Por kontroli ĉi tiun hipotezon, la selektema OX₁R-antagonisto GSK1059865 estis taksita en restriktitaj kaj streĉitaj bestoj. La rezultoj akiritaj konfirmis ke la OX₁R-antagonistoj inhibiciis la pliiĝon de HPF-konsumado en ratoj R + S, sen tuŝi manĝaĵon en kontroloj (NR + NS).

La manko de efiko de JNJ-10397049 ne povas esti atribuita al nesufiĉa kompona ekspozicio en la bestoj submetitaj al la modelo BE. La PK-takso de JNJ-10397049 indikis seksan diferencon, kun inoj pli elmontritaj ol viraj ratoj je la sama dozo de JNJ-10397049 (10 mg / kg). La taksitaj AUC-valoroj estis 64 ng^*h / ml en viraj ratoj vs 457 ng^*h / ml en inaj ratoj (proksimume sepoble pli altaj). Tial oni konkludas, ke la ekspozicioj de bestoj en la BE-modelo ĉe 1 kaj 3 mg / kg JNJ-10397049 estis multe super tiuj atingitaj en la dorma studo ĉe 5 kaj 25 mg / kg. Aliflanke, neniuj seksaj diferencoj estis observitaj en la PK de ambaŭ SB-649868 kaj GSK1059865, kaj ekspozicioj al la du komponaĵoj interkovriĝis ĉe viraj kaj virinaj ratoj.

Kiel dirite en la Enkonduko, streĉado estas ŝlosila determinanto de BE. Pluraj datumbazoj estis produktitaj en la pasinta jardeko apogante rolon por OX-peptidoj en ŝtatoj de alta ekscitiĝo, inkluzive de streĉiteco, ĉi-lasta asociita kun substance pli altaj indicoj de OXergic-neurotransmisio. OXaj neŭronoj en la perifornia-dorsomedia hipotalamo proponis mediacii streĉigan aktivadon (Harris kaj Aston-Jones, 2006, por revizio, vidu Koob, NENIU). Eble, OXA el ĉi tiu hipotalamika areo aktivigas CRF-esprimajn neŭronojn en la paraventricula kerno de la hipotalamo kaj en la centra kerno de la amigdala (Sakamoto et al, 2004). Laŭe, OX₁R-antagonistoj malhelpas reintegriĝon de etanolo kaj sukroza serĉado induktitaj de la farmakologia streso Yohimbine (Rikardo et al, 2008) kaj OXA restarigas koka-serĉan konduton (Boutrel et al, 2005). Ĵus, Kuwaki (2011) konstatis, ke la OX-sistemo estas unu el la esencaj modulatoroj en la neŭralaj cirkvitoj kontrolantaj aŭtonomajn funkciojn kaj kortuŝajn kondutojn. Pli fruaj trovoj de johnson et al (2010) montris, ke la selektema OX₁Antagonisto R SB334867 mildigis la maltrankvilan konduton, kaj blokis la pliiĝojn de lokomotivo, korpa ritmo kaj sangopremo respondoj induktitaj de la natria laktata defio ĉe rato.

Pluraj studoj sugestas, ke ŝanĝanta regulado de striatala dopamino (DA) povas ekzisti en pacientoj kun bulimio nervosa kaj BED (Bello kaj Hajnal, 2010; Broft et al, 2011; wang et al, 2011). La studoj de Hoebel kaj kunlaborantoj (por revizio, vidu Avena kaj Bocarsly, 2011) malkaŝis ŝanĝojn en striata DA-liberigo kaj receptoro-ligado, similaj al tiuj viditaj en respondo al drogoj de misuzo. Neuropeptidoj produktitaj en la LH povas moduli la aktivecon de VTA-DA kaj striaj neŭronoj. OX-enhavantaj neŭronoj projektas de la LH al la VTA, kie la OX₁R ludas ŝlosilan rolon en reguligado de mezolimbic DA-transdono kaj la rekompencaj propraĵoj de diversaj drogoj pri misuzo kaj manĝaĵo (Kaŝa et al, 2010; Uramura et al, 2001; Zheng et al, 2007). Plue, BE-epizodoj povas esti kontrolitaj per specifa influo pri rekompenco kaj plifortigaj procezoj por HPF. Tiurilate, estas interese noti, ke oni proponis neŭronojn de OX en la LH por mediacii rekompencan aktivadon (por revizio, vidu Koob, NENIU). Tiel, estas sugestite ke OX-neŭronoj en la LH estas aktivigitaj per signoj asociitaj kun rekompencoj, kiel manĝaĵo aŭ drogoj, kaj stimulo de OX-neŭronoj en la LH reinstaras drogojn serĉantajn ratojn (Harris et al, 2005).

Nia grupo lastatempe pruvis per preklinika MRI-alproksimiĝo ke OX₁R prefere ol OX₂R selekte moduli mezolimban cerban regionon kaj la kortikan parton de la insulo, areojn implikitajn en rekompenca prilaborado (Gozzi et al, 2011). Ĉi tiuj datumoj konfirmas kaj etendas la antaŭajn trovojn, ke OX₁R ludas rolon en rekompenco-prilaborado kaj precipito de drog-serĉantaj kondutoj (Boutrel et al, 2005; Lawrence et al, 2006; Nederlando et al, 2008; forĝisto et al, 2010). Tiel necesos plia laboro por taksi ĉu la subprema efiko sur BE elvokita de OX₁R-antagonistoj rilatas al sia influo sur streĉaj aŭ rekompencaj mekanismoj, aŭ sur ambaŭ.

Konklude, la rezultoj akiritaj en ĉi tiu studo uzante tri OXR-antagonistojn kun malsama selektiveco por OX₁R vs OX₂R klare pruvis la malsaman rolon de OXR en la kontrolo de BE-epizodoj kaj en la modulado de dormo. Niaj datumoj konfirmis la ĉefan rolon de OX₂R-mekanismoj en dormokontrolo. Krome, ili montras por la unua fojo ke OX₁R-mekanismoj ludas grandan rolon en la regado de BE-epizodoj. Ĉi tiuj trovoj sugestas, ke celado de OX₁R povus reprezenti interesan romanan farmacologian aliron al traktado de BE-rilataj malsanoj.

Dankojn

Ni dankas D-ron Charles Pickens pro stilisma korektado de la manuskripto.

Notoj

EM-P estas plentempa oficisto de GSK.

Referencoj

Usona Psikiatria Asocio. Manlibro pri Diagnoza kaj Statistika Mensa Malordo, IV-TR. Usona Psikiatria Asocio: Washington, DC; 2000
Appolinario JC, Godoy-Matos A, Fontenelle LF, Carraro L, Cabral M, Vieira A, et al. Malferma-etikeda provo de sibutramino en obesaj pacientoj kun binge-manĝanta malordo. J Clin Psikiatrio. 2000; 63: 8 – 30. [PubMed]
Arunlakshana O, Schild HO. Iuj kvantaj uzoj de drogaj antagonistoj. Br J Pharmacol Kemioter. 1959; 14: 48 – 58. [PMC libera artikolo] [PubMed]
Avena NM, Bocarsly ME. 2011Disregulado de cerbaj rekompenco-sistemoj en manĝaj malordoj: neŭkemiaj informoj de bestaj modeloj de binge-manĝado, bulimia nervoza kaj anoreksio nervosa Neŭrofarmakologi-drinkejo antaŭ presaĵo 27 novembro 2011. [PMC libera artikolo] [PubMed]
Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Indikoj pri sukera toksomanio: kondutaj kaj neŭrokemiaj efikoj de intermita, troa sukero. Neŭroska Biobehav-Rev. 2008; 32: 20-39. [PMC libera artikolo] [PubMed]
Bello NT, Hajnal A. Dopamine kaj binge manĝanta kondutojn. Farmakolo Bioichem Behav. 2010; 97: 25 – 33. [PMC libera artikolo] [PubMed]
Bonci A, Borgland S. Rolo de oreksino / hipokretino kaj CRF en la formado de drog-dependaj sinaptaj plastoj en la mezolimbia sistemo. Neŭrofarmakologio. 2009; 56: 107 – 111. [PubMed]
Borgland SL, Taha SA, Sarti F, Fields HL, Bonci A. Orexin A en la VTA estas kritika por induktado de sinaptika plasteco kaj kondutisma sentivigo al kokaino. Neŭrono. 2006; 49: 589 – 601. [PubMed]
Boutrel B, Kenny PJ, Specio SE, Martin-Fardon R, Markou A, Koob GF, et al. Rolo por hipokretino en meditado de streĉita induktita restarigo de serĉanta konduton de kokaino. Proc Natl Acad Sci Usono. 2005; 102: 19168 – 19173. [PMC libera artikolo] [PubMed]
Brandish PE, Hill LA, Zheng W, Scolnick EM. Scintilado proksima proksimeco de inositol-fosfatoj en ĉeloj eltiraĵoj: alt-trafa mezurado de G-proteino-kuplita ricevilo-aktivigo. Analoga Biokemo. 2003; 313: 311 – 318. [PubMed]
Brisbare-Roch C, Dingemanse J, Koberstein R, Hoever P, Aissaoui H, Flores S, et al. Promocio de dormo per celado de la oreksa sistemo ĉe ratoj, hundoj kaj homoj. Nat Med. 2007; 13: 50 – 155. [PubMed]
Broft AI, Berner LA, Martinez D, Walsh BT. Bulimio nervosa kaj indikaĵoj por malregulado de striataj dopaminoj: koncepta revizio. Physiol Behav. 2011: 104: 122-127. [PMC libera artikolo] [PubMed]
Carter WP, Hudson JI, Lalonde JK, Pindyck L, Mcelroy SL, Pope HG., Jr Farmakologia kuracado de binge manĝa malordo. Int J Manĝi Malordon. 2003; 34 (Suppl: S74 – S88. [PubMed]
Cason AM, Smith RJ, Tahsili-Fahadan P, Moorman DE, Sartor GC, Aston-Jones G. Rolo de oreksino / hipokretino en rekompenco kaj toksomanio: implicoj por obezeco. Physiol Behav. 2010; 100: 419 – 428. [PMC libera artikolo] [PubMed]
Chemelli RM, Willie JT, Sinton CM, Elmquist JK, Scammell T, Lee C, et al. Narcolepsio ĉe oreksaj frapaj musoj: molekula genetiko de regula dormo. Ĉelo. 1999; 98: 437 – 451. [PubMed]
Cifani C, Polidori C, Melotto S, Ciccocioppo R, Massi MA. Preklinika modelo de binge-manĝo eligita de yo-yo-dieto kaj streĉa ekspozicio al manĝaĵo: efiko de sibutramino, fluoksetino, topiramato kaj midazolamo. Psikofarmakologio. 2009; 204: 113 – 125. [PubMed]
Corwin R, Avena NM, Boggiano MM. Sento kaj rekompenco: perspektivo de tri rataj modeloj de binge manĝado. Physiol Behav. 2011; 104: 87 – 97. [PMC libera artikolo] [PubMed]
Crowther JH, Sanftner J, Bonifazi DZ, Shepherd KL. La rolo de ĉiutagaj problemoj en binge-manĝado. Int J Manĝi Malordon. 2001; 29: 449 – 454. [PubMed]
de Lecea L, Kilduff TS, Peyron C, Gao X, Foye PE, Danielson PE, et al. La hipokretinoj: hipotalamo-specifaj peptidoj kun neŭro-ekscitita agado. Proc Natl Acad Sci Usono. 1998; 95: 322 – 327. [PMC libera artikolo] [PubMed]
Devlin MJ, Yanovski SZ, Wilson GT. Obezeco: kion profesiuloj pri mensa sano bezonas scii. Am J Psikiatrio. 2000; 157: 854 – 866. [PubMed]
Di Fabio R, Pellacani A, Faedo S, Roth A, Piccoli L, Gerrard P, et al. Malkaŝa procezo kaj farmakologia karakterizado de romano de duala oreksino 1 kaj antagonisto de riceviloj de oreksino 2 utila por kuracado de dormaj malordoj. Biorg Med Chem Lett. 2011; 21: 5562 – 5567. [PubMed]
Dugovic C, Shelton JE, Aluisio LE, Fraser IC, Jiang X, Sutton SW, et al. Blokado de orekso-1-receptoroj mildigas orexin-2-receptoron antagonism-induktitan dorman antaŭenigon en la rato. J Pharmacol Exp Ther. 2009; 330: 142 – 151. [PubMed]
Fassino S, Leombruni P, Pierò A, Abbate-Daga G, Giacomo Rovera G. Mood, manĝantaj sintenoj, kaj kolero en obesaj virinoj kun kaj sen enuiga manĝa malordo. J Psychosom Res. 2003; 54: 559 – 566. [PubMed]
Foulds Mathes W, Brownley KA, Mo X, Bulik CM. La biologio de binge manĝado. Apetito. 2009; 52: 545 – 553. [PMC libera artikolo] [PubMed]
Freeman LM, Gil KM. Ĉiutaga streĉado, kuracado kaj dieta bremsado en manĝo de manĝo. Int J Manĝi Malordon. 2004; 36: 204 – 212. [PubMed]
Gearhardt AN, Corbin WR, Brownell KD. Manĝaĵa toksomanio: ekzameno de la diagnozaj kriterioj por dependeco. J Addict Med. 2011a; 3: 1 – 7. [PubMed]
Gearhardt AN, Yokum S, Orr PT, Stice E, Corbin WR, Brownell KD. Neŭralaj korelacioj de manĝa toksomanio. Arch Gen-Psikiatrio. 2011b; 68: 808 – 816. [PMC libera artikolo] [PubMed]
Ora MS, Frost-Pineda K, Jacobs WS. Mangi tro, manĝi, kaj manĝi malordojn kiel toksomanioj. Psikiatro Ann. 2003; 33: 112 – 116.
Gozzi A, Turrini G, Piccoli L, Massagrande M, Amantini D, Antolini M, et al. Funkcia magneta resonanca bildigo rivelas malsamajn neŭrajn substratojn por la efikoj de orexin-1 kaj orexin-2-receptaj antagonistoj. PLoS Unu. 2011; 6: e16406. [PMC libera artikolo] [PubMed]
Grucza RA, Przybeck TR, Cloninger CR. Antaŭvaloro kaj korelacioj de binge manĝa malordo en komunuma specimeno. Compr-psikiatrio. 2007; 48: 124 – 131. [PMC libera artikolo] [PubMed]
Harris GC, Aston-Jones G. Ekscito kaj rekompenco: dikotomo en oreksa funkcio. Tendencoj Neurosci. 2006: 29: 571-577. [PubMed]
Harris GC, Wimmer M, Aston-Jones G. Rolo por flankaj hipotalamaj aŭseksinaj neŭronoj serĉante rekompencon. Naturo. 2005: 437: 556-559. [PubMed]
Haynes AC, Jackson B, Chapman H, Tadayyon M, Johns A, Porter RA, et al. Selektema orexin-1-receptoro-antagonisto reduktas manĝaĵon en viraj kaj inaj ratoj. Regule Pept. 2000; 96: 45 – 51. [PubMed]
Heath AC. Binge-manĝado kaj bulimio: eblaj komprenoj pri etiologio kaj fiziopatologio per genetikaj epidemiologiaj studoj. Biol Psikiatrio. 1998; 44: 1208 – 1209. [PubMed]
Hoebel BG. Cerba neurotransmisiloj en manĝaĵo kaj drog-rekompenco. Am J Clin Nutr. 1985; 42 (Suplemento: 1133 – 1150. [PubMed]
Hollander JA, Lu Q, Cameron MD, Kamenecka TM, Kenny PJ. Izola hipokretina transdono reguligas rekompencon de nikotino. Proc Natl Acad Sci Usono. 2008; 105: 19480 – 19485. [PMC libera artikolo] [PubMed]
Hudson JI, Hiripi E, Papo HG, Jr, Kessler RC. La prevalenco kaj korelacioj de manĝadaj malordoj en la repliko de nacia enketo. Biol Psikiatrio. 2007; 61: 348 – 358. [PMC libera artikolo] [PubMed]
Ifland JR, Preuss HG, Marcus MT, Rourke KM, Taylor WC, Burau K, et al. Rafinita manĝaĵa toksomanio: klasika malordo de uzo de substancoj. Med Hipotezoj. 2009; 72: 518 – 526. [PubMed]
Kenakin T, Jenkinson S, Watson C. Determinante la potencon kaj molekulan mekanismon de agado de nesupereblaj antagonistoj. J Pharmacol Exp Ther. 2006; 319: 710 – 723. [PubMed]
Kenny PJ. Komunaj ĉelaj kaj molekulaj mekanismoj en obesidad kaj drogmanio. Nat Rev Neurosci. 2011; 12: 638 – 651. [PubMed]
Koob GF. Rolo por cerba stresosistemo en toksomanio. Neŭrono. 2008; 59: 11 – 34. [PMC libera artikolo] [PubMed]
Kuwaki T. Orexin ligas emocian streĉon al aŭtonomaj funkcioj. Auton Neurosci. 2011; 161: 20 – 27. [PubMed]
Javaras KN, Papo HG, Lalonde JK, Roberts JL, Nillni YI, Laird NM, et al. Okazo de binge manĝa malordo kun psikiatriaj kaj medicinaj malordoj. J Clin Psikiatrio. 2008; 269: 266 – 273. [PubMed]
Johnson PL, Truitt W, Fitz SD, Minick PE, Dietrich A, Sanghani S, et al. Ŝlosila rolo por oreksino en panika angoro. Nat Med. 2010; 16: 111 – 115. [PMC libera artikolo] [PubMed]
Johnson PM, Kenny PJ. Receptores de dopamina D2 en disfunción de rekompenco-simila al la toksomanio kaj manĝo compulsiva en ratoj obesas. Nat Neurosci. 2010: 13: 635-641. [PMC libera artikolo] [PubMed]
Jupp B, Krivdic B, Krstew E, Lawrence AJ. La antagonisto de la ricekso orexin1 SB-334867 disocias la motivajn propraĵojn de alkoholo kaj sukerozo en ratoj. Cerbo Res. 2011; 1391: 54 – 59. [PubMed]
Lawrence AJ, Cowen MS, Yang HJ, Chen F, Oldfield B. La oreksa sistemo reguligas alkohol-serĉadon en ratoj. Br J Pharmacol. 2006; 148: 752 – 759. [PMC libera artikolo] [PubMed]
Lu XY, Bagnol D, Burke S, Akil H, Watson SJ. Malsamaj distribuo kaj regulado de OX1 kaj OX2 orexin / hipokretina ricevilo RNA en la cerbo post la fastado. Horma Konduto. 2000; 37: 335 – 344. [PubMed]
Malherbe P, Borroni E, Pinard E, Wettstein JG, Knoflach F. Biokemia kaj elektrofisiologia karakterizado de almoreksanto, duala oreksa 1-ricevilo (OX1) / oreksa 2-receptoro (OX2) antagonisto: kompare kun elektema OX1 kaj antagonisto. Mol Farmakolo. 2; 2009: 76 – 618. [PubMed]
Marcus JN, Aschkenasi CJ, Lee CE, Chemelli RM, Saper CB, Yanagisawa M, et al. Diferenciala esprimo de riceviloj de oreksino 1 kaj 2 en la cerbo de rato. J Comp Neurol. 2001; 435: 6 – 25. [PubMed]
Martin-Fardon R, Zorrilla EP, Ciccocioppo R, Weiss F. Rolo de senregula kaj drog-induktita malregulado de cerba streso kaj ekscitaj sistemoj en toksomanio: fokuso sur liberiganta faktoro de kortikotropino, nociceptino / orfanina FQ, kaj oreksino / hipokretino. Cerbo Res. 2010; 1314: 145 – 161. [PMC libera artikolo] [PubMed]
McAtee LC, Sutton SW, Rudolph DA, Li X, Aluisio LE, Phuong VK, et al. Romano anstataŭigis 4-fenil- [1,3] dioxanojn: potencaj kaj selektemaj oksigen-riceviloj 2 (OX2R) antagonistoj. Bioorg Med Chem Lett. 2004; 14: 4225 – 4229. [PubMed]
McElroy SL, Guerdjikova AI, Martens B, Keck PE, Jr, Papo HG, Hudson JI. Rolo de antiepileptikaj drogoj en la administrado de manĝaj malordoj. CNS-Drogoj. 2009; 23: 139 – 156. [PubMed]
McElroy SL, Hudson JI, Capece JA, Beyers K, Fisher AC, Rosenthal NR. Topiramato por la kuracado de binge manĝa malordo asociita kun obezeco: studo kontrolita kun placebo. Biol Psikiatrio. 2007; 61: 1039 – 1048. [PubMed]
Nair SG, Golden SA, Shaham Y. Diferencaj efikoj de la hipokretina 1-receptoro-antagonisto SB 334867 pri alt-grasa manĝaĵa mem-administrado kaj restarigo de manĝaĵoj serĉantaj ratojn. Br J Pharmacol. 2008; 154: 406 – 416. [PMC libera artikolo] [PubMed]
Pelchat ML, Johnson A, Chan R, Valdez J, Ragland JD. Bildoj de deziro: manĝa avido-aktivado dum fMRI. NeŭroImage. 2004; 23: 1486 – 1493. [PubMed]
Perello M, Sakata I, Birnbaum S, Chuang JC, Osborne-Lawrence S, Rovinsky SA, et al. Ghrelin pliigas la rekompencan valoron de alta grasa dieto laŭ ore-dependa maniero. Biol Psikologio. 2010; 67: 880 – 886. [PMC libera artikolo] [PubMed]
Polivy J, Zeitlin SB, Herman CP, Beal AL. Manĝaĵa limigo kaj binge-manĝo: studo de iama militkaptito. J Abnorm Psikolo. 1994; 103: 409 – 411. [PubMed]
Legu KD, Braggio S. Taksanta cerbon-liberan frakcion en frua malkovro de drogoj. Sperta Opin Drug Metab-Toksiko. 2010; 6: 337 – 344. [PubMed]
Richards JK, Simms JA, Steensland P, Taha SA, Borgland SL, Bonci A, et al. Malhelpo de orekso-1 / hipokretin-1-receptoroj malhelpas reintegriĝon de etanolo kaj sukerozo de yohimbine-induktitaj en ratoj Long-Evans. Psikofarmakologio. 2008; 199: 109 – 117. [PMC libera artikolo] [PubMed]
Rodgers RJ, Halford JC, Nunes de Souza RL, Canto de Souza AL, Piper DC, Arch JR, et al. SB-334867, selektema antagonisto de ricekso oreksino-1, plibonigas kondutan saĝecon kaj blokas la hiperfagan efikon de oreksino-A en ratoj. Eur J Neurosci. 2001; 13: 1444 – 1452. [PubMed]
Sakamoto F, Yamada S, Ueta Y. Centre administrita oreksino-A aktivigas kortikopilan liberigan faktoron enhavantan neŭronojn en la hipotalamo-paraventricula kerno kaj centra amigdaloida kerno de ratoj: ebla implikiĝo de centraj oreksinoj sur stres-aktivigitaj centraj CRF-neŭronoj. Reg Pept. 2004; 118: 183 – 191. [PubMed]
Sakurai T. La neŭra cirkvito de oreksino (hipokretino): konservado de dormo kaj maldormo. Nat Rev Neurosci. 2007; 8: 171 – 181. [PubMed]
Sakurai T, Amemiya A, Ishii M, Matsuzaki I, Chemelli RM, Tanaka H, et al. Oreksinoj kaj oreksaj riceviloj: familio de hipotalamaj neuropeptidoj kaj proteinoj G-kunigitaj de proteinoj G, kiuj reguligas nutradan konduton. Ĉelo. 1998; 92: 573 – 585. [PubMed]
Sharf R, Sarhan M, Brayton CE, Guarnieri DJ, Taylor JR, DiLeone RJ. Orexin-signalado per OX1R mediacias operantajn respondojn pri plifortigo de manĝaĵoj. Biol Psikiatrio. 2010; 67: 753 – 760. [PMC libera artikolo] [PubMed]
Shoblock JR, Welty N, Aluisio L, Fraser I, Motley ST, Morton K, et al. Selektiva blokado de la orekso-2-receptoro mildigas etanol-memadministradon, lokan preferon kaj restarigon. Psikofarmakologio. 2011; 215: 191 – 203. [PubMed]
Smith RJ, Tahsili-Fahadan P, Aston-Jones G. Oreksino / hipokretino estas necesa por kunteksto-serĉado de kokaino. Neŭrofarmakologio. 2010; 58: 179 – 184. [PMC libera artikolo] [PubMed]
Stice E, Agras WS, Telch FC, Halmi KA, Mitchell JE, Wilson T. Subtipiĝante kun manĝo-malordigitaj virinoj laŭ dietaj kaj negativaj influaj dimensioj. Int J Manĝi Malordon. 2001; 30: 11 – 27. [PubMed]
Trivedi P, Yu H, MacNeil DJ, Van der Ploeg LH, Guan XM. Dissendo de mRNA de oreksin-ricevilo en la cerbo de rato. FEBS Lett. 1998; 438: 71 – 75. [PubMed]
Uramura K, Funahashi H, Muroya S, Shioda S, Takigawa M, Yada T. Orexin-a aktivigas fosfolipase C kaj protein kinase C mediata Ca²⁺ signalante en dopaminaj neŭronoj de la ventrala tegmentala areo. NeuroReport. 2001; 12: 1885 – 1889. [PubMed]
Volkow ND, Saĝa RA. Kiel la drogmanio povas helpi nin kompreni obezecon. Nat Neurosci. 2005; 8: 555 – 560. [PubMed]
Yager J. Binge - Manĝa malordo: la serĉo de pli bonaj traktadoj. Am J Psikiatrio. 2008; 165: 4 – 6. [PubMed]
Yanovski SZ. Binge manĝanta malordo kaj obezeco en 2003: povus trakti manĝan malordon havas pozitivan efikon sur la obesidad-epidemio. Int J Manĝi Malordon. 2003; 34 (Suppl: S117 – S120. [PubMed]
Walsh BT, Devlin MJ. Manĝaj malordoj: progreso kaj problemoj. Scienco. 1998; 280: 1387 – 1390. [PubMed]
Wang GJ, Geliebter A, Volkow ND, Telang FW, Logan J, Jayne MC, et al. Plibonigita striatala dopamina liberigo dum manĝa stimulo dum manĝa malordo. Obezeco. 2011; 19: 1601 – 1608. [PMC libera artikolo] [PubMed]
Wardle J, Steptoe A, Oliver G, Lipsey Z. Streĉiteco, dieta bremsado kaj konsumado de manĝaĵoj. J Psychosom Res. 2000; 48: 195 – 202. [PubMed]
Akvoj A, Monteto A, Waller G. Internaj kaj eksteraj precedencoj de binge manĝantaj epizodoj en grupo de virinoj kun bulimio nervosa. Int J Manĝi Malordon. 2001; 29: 17 – 22. [PubMed]
Wilfley DE, Crow SJ, Hudson JI, Mitchell JE, Berkowitz RI, Blakesley V, et al. Esplora grupo de manĝado de Sibutramine. Efikeco de sibutramino por kuracado de binge-manĝa malordo: hazarda studo de multcentraj placebo-kontrolitaj kun placebo. Am J Psikiatrio. 2008; 165: 51 – 58. [PubMed]
Willie JT, Chemelli RM, Sinton CM, Yanagisawa M. Manĝi aŭ dormi? Oreksino en la regulado de nutrado kaj maldormo. Annu Rev Neurosci. 2001; 24: 429 – 458. [PubMed]
Wolff GE, Crosby RD, Roberts JA, Wittrock DA. Diferencoj en ĉiutaga streĉiteco, humoro, resaniĝo kaj manĝado de kondutoj en manĝaĵa manĝo kaj neboneca manĝado de kolegiaj virinoj. Toksomaniulo Behav. 2000; 25: 205 – 216. [PubMed]
Zheng H, Patterson LM, Berthoud HR. Oreksignalo en la ventra tegmenta areo estas bezonata por alta dika apetito induktita de opioida stimulado de la kerno accumbens. J Neŭroscio. 2007; 27: 11075 – 11082. [PubMed]