Curr Opin Pharmacol. Aŭtoro manuskripto; havebla en PMC 2013 Oct 7.
Eldonita en fina redaktita formo kiel:
PMCID: PMC3791851
NIHMSID: NIHMS468294
La fina redaktita versio de la eldonisto de ĉi tiu artikolo haveblas ĉe Curr Opinio Pharmacol
Vidu aliajn artikolojn en PMC tio citas La artikolo eldonita.
abstrakta
La hipokreketoj (mallongigitaj "Hcrts" - ankaŭ nomataj "orexins") estas du neuropeptidoj sekreciitaj ekskluzive de malgranda populacio de neŭronoj en la flanka hipotalamo. Ĉi tiuj peptidoj ligas al du receptoroj situantaj tra la cerbo en nukleoj asociitaj kun diversaj kognaj kaj fiziologiaj funkcioj. Komence, la cerba Hcrt-sistemo konstatis havi gravan rolon en la regulado de dorma / maldormo transiroj. Pli lastatempaj studoj indikas, ke Hcrts povas ludi rolon en aliaj fiziologiaj funkcioj, inkluzive de manĝokvanto, dependeco kaj streso. Prenite kune, ĉi tiuj studoj sugestas ĝeneralan rolon por Hcrts en mediaciaj ekscito, precipe kiam organizaĵo devas respondi al neatenditaj stresoj kaj defioj en la medio.
Enkonduko
Pasis jardeko post la malkovro de la hipokrejoj (Hcrts), kaj dum la pasintaj dek jaroj ni lernis multon pri ilia esprimo, strukturo kaj funkcio. Preskaŭ tuj post ilia eltrovo, la grava rolo de Hcrts en konservado de maldormo estis raportita en multoblaj specioj inkluzive de homoj [1-5]. Postaj jaroj nur solidigis la atestaĵon, ke Hcrts estas ambaŭ necesaj por konservi kaj sufiĉas por indukti maldormon, kaj ili nun estas ĝenerale konsiderataj kiel "ekscitigaj" peptidoj [6-7]. Us, Hcrts ankaŭ estis implikita en fiziologiaj funkcioj kaj kondutoj krom maldormo. En ĉi tiu recenzo, ni ofertas superrigardon de la cerbo Hcrts kaj iliaj riceviloj kaj esploras la lastatempajn studojn implikantajn rolon por Hcrts en ĉi tiuj diversaj fiziologiaj funkcioj. Provante integri tiujn studojn, ni sugestas, ke du ĝeneralaj funkcioj de Hcrts estas mediacii maldormadon kaj alostatikan eksciton.
La hipokreketoj
La Hcrts estis malkovritaj sendepende de du grupoj en la malfrua 1990 [8,9]. Ili konsistas el paro de sekreciitaj peptidoj, hipocretino-1 kaj hipocreatino-2 (Hcrt1 kaj Hcrt2; ankaŭ konataj kiel "orexin A" kaj "orexin B" respektive). Ĉi tiuj peptidoj estas prilaboritaj el la sama genetika pioniro, "antaŭprohipocretino" (ppHcrt) kaj estas esprimitaj ekskluzive en la areo perifornika flanka hipotalamo de la cerbo.8,9]. Hctrs kaj iliaj riceviloj ankaŭ estas esprimitaj en la periferio [10], sed en ĉi tiu recenzo ni enfokusigas Hctrs de la centra nerva sistemo.
Brain-Hcrt-neŭronoj ricevas projekciojn aferajn el multaj nukleoj de la hipotalamo, la allocortex, claustrum, lito-kerno de la stria terminalis, periakutuctala griza, dorshava nukleo, kaj flanka parabraksa kerno.11]. Hcrt-neŭronoj ricevas enigon de GABAergic, glutamatergic kaj kolinergiaj neŭronoj [12]. Plue, en vitro Elektrofiziologiaj studoj montras, ke pluraj neŭrotransmisiloj / neuromoduladores ekscitas Hcrt-neŭronojn (inkluzive de kortikotropin-liberiga faktoro, ghrelino, neurotensino, vasopresino kaj oksitocino) aŭ malhelpas Hcrt-neŭronojn (inkluzive de serotonino, noradrenalino, dopamino, neuropeptido Y kaj leptino).13].
Siavice, la neŭronoj de Hcrt projektas al diversaj areoj de la centra nervoza sistemo, inkludante elstaraj projekcioj al la locus coeruleus noradrenérgico (LC), al la kerno tuberomamilar histaminérico (TMN), al la kernoj de raphe serotoninérgicos, al la areo tegmental dopaminérgica ventral (VTA), areo colinérgica pedunculopontina tegmental (PPT) kaj areo tegmental laterodorsal (LDT), kaj la kerno preoptico ventrolateral galaninérgico (VLPO) [1]14]. Hcrt-neŭronoj ankaŭ projekciiĝas malrapide tra la cerba kortekso. Hcrts estas ekscitemaj peptidoj kaj tial depolaris siajn eferajn celojn [8,9].
Prenite kune, ĉi tiuj anatomiaj kaj elektrofiziologiaj studoj sugestas, ke Hcrt-neŭronoj integras diversajn homeostatikajn signalojn de la centra nerva sistemo kaj periferio, kaj projektas al multaj cerbaj regionoj, multaj, kiuj esprimas aliajn neuromoduladores kaj kapablas reguligi diversajn fiziologiajn funkciojn kaj kondutojn (figuro 1).
La riceviloj de hipokretino
Ambaŭ Hcrt-peptidoj ligas kun malsamaj afinecoj al du Hcrt-receptoroj, hipokrezo-ricevilo 1 (Hcrtr-1 - ankaŭ nomita "OxR1") kaj 2 (Hcrtr-2 - ankaŭ nomita "OxR2") [8,9]. Hcrt-r1 ligas Hcrt1 kun alta afineco kaj ligas Hcrt2 kun 100 al 1000-obla pli malgranda afineco.9,15]. Hcrt-r2 havas altan afinecon por ambaŭ Hcrt1 kaj Hcrt2 (figuro 2).
La Hcrt-receptoroj situas sur postsinaptaj terminaloj laŭ mastro kohera kun la anterogradaj projekcioj de hipocreatin-neŭronoj priskribitaj supre.Figuroj 1 kaj Kaj2) NENIU) [6,8,9,14]. McrNA Hcrt-r1 estas detektita en la hipotálamo, la LC, la ŝelo cerebral, kaj pluraj kernoj de la trunko de la cerbo. En kontrasto, Hcrt-r2-mRNA estas esprimita en kolinergiaj kernoj en la cerbo-trunko, en la ventra tegmentala areo, kaj TMN, same kiel interkovraj esprimoj kun Hcrt-r1 en la hipotalamo. Parte pro manko de specifaj antagonistoj (skatolo 1), malmulte oni scias pri la distingaj funkcioj de Hcrt-r1 kaj Hcrt-r2. Tamen, Hcrt-r2 knokaŭtaj bestoj, sed ne Hcrt-r1-musoj, montras narcolepsia, kaj tial subtenas eminentan rolon por ĉi tiu ricevilo en viglado stabileco.
skatolo 1
Farmakologia perturbo de la sistemo Hcrt
Konsiderante la gravan rolon de Hcrts en dormo kaj aliaj neŭrologiaj malsanoj, multaj farmaciaj kompanioj provis disvolvi agentojn por celi la Hcrt-sistemon. en vivo [49]. La plej ofte uzata Hcrt-antagonisto en la literaturo estas SB-334867 [50]. Ĉi tiu antagonisto povas esti injektita sisteme kaj reverseble blokas Hcrtr-1-ligadon, kvankam ne klare ĉu ĝi ankaŭ influas Hcrtr-2-ligadon. SB-334867 estis uzata en multaj en vitro studoj de Hcrt-neŭronoj sed ankaŭ pli ol 100 + en vivo studoj, klarigante la rolon de Hcrts en multaj kondutoj inkluzive de manĝokvanto, dormo, streso kaj toksomanio.
La plej nova Hcrt-ricevila antagonisto, ACT-078573 ("Almoreksanto") [51], povas esti administrita parole, facile transiras la baron sango-cerbo, kaj reverseble blokas ambaŭ Hcr-receptorojn kun alta afineco. Eble pli grave, en preparaj provoj ĉi tiu komponaĵo ne kaŭzas katarapsion (malgraŭ tio, kio povus esti antaŭdirita de efika antagonisto al ambaŭ Hcrt-riceviloj), igante ĝin ekscita eblo por sendormeco. Tiel, ACT-078573 verŝajne estos la temo de multe da estontaj studoj, kaj en la laborejo kaj en la kliniko.
Nuntempe ne ekzistas potencaj agonistoj de Hcrt, kiuj povas esti uzataj en vivo krom la du Hcrt-peptidoj mem. En best-esplorado, ĉi tiuj peptidoj ofte estas rekte mikro-injektitaj en diskretaj cerbaj regionoj aŭ injektitaj intracerebrovrikule en la cerbolan ventrikulan sistemon. Tamen, en homoj kaj bestoj, Hcrt-peptidoj estas relative senefikaj kiam ili estas injektitaj sisteme.52]. Sekve, narcolepsia aŭ kataplexia simptomoj estas plej ofte traktitaj uzante kunmetaĵojn kiuj celas aliajn cerbajn sistemojn. Ekzemple, Modafinilo estas aprobita de la FDA por la traktado de narkolepso kaj aliaj dormaj malordoj. Ĉi tiu vigliga komponaĵo probable malhelpas la dopaminan transportilon, sed la ekzakta mekanismo de ago estas nekonata [52].
Donitaj la lastatempe malkovritaj roloj de la Hcrt-sistemo en manĝosumo, rekompenco-prilaborado, streso, atento kaj depresio, estas alloga spekuli, ke manipulado de la Hcrt-sistemo povas esti utila por kuraci malsanojn kiel obezeco, drogodependeco, angoro, atento-deficito malordo, aŭ depresio. Almenaŭ kelkaj el ĉi tiuj eblaj kuracaj elektoj nun estas realigeblaj, pro la evoluo de la novaj kaj plibonigitaj HTC-antagonistoj priskribitaj supre.
La kerna rolo de hipokretinoj en ekscito stabileco
Ampleksaj pruvoj montras, ke Hcrts antaŭenigas kaj konservas maldormecon, kiel priskribite pli detale en aliaj bonegaj recenzoj [6-7,13]. Ĉefaj pruvoj devenas de la origina konstatado, ke difekto de la sistemo Hcrt kaŭzas la narcolepsia malordo de dormo en musoj, hundoj kaj homoj [1-5]. Plej homaj narkoleptikaj niveloj malpliigis nivelojn de Hcrt en ilia likva cefalora, kaj postmortema analizo montras redukton de Hcrt-neŭronoj en homaj narkoleptikaj cerboj [4,5]. Interese, la Hcrt-sistemo ankaŭ estas necesa por normala apero de ĝenerala anestezo [16]. Intracerebrovena (ICV) injekto de Hcrt1 kaj / aŭ Hcrt2 pliigas la pasintan tempon kaj malpliigas la tempon pasigitan en malrapida ondo kaj REM-dormo en diversaj vertebrulaj specioj [17-18]. Plue, artefarita stimulo de Hcrt-neŭronoj uzante lum-aktive katjonan kanalon, kanalo-rodopsin-2, pliigas la probablon de transiroj de dormo al maldormo dum ambaŭ malrapidaj ondoj kaj REM dormado [19]. Tiel, nun ekzistas solidaj pruvoj, ke Hcrts estas necesa por konservi kaj sufiĉas por indukti maldormon.
Aliaj eblaj funkcioj de la hipocreatina sistemo
Hcrts estas implikita en multaj fiziologiaj funkcioj krom konservado de maldormo. Ekzemple, la alterna nomo de Hcrts, "orexins", estis nomata ĉar ICV-infuzaĵo de Hcrts pliigis manĝokvantojn ĉe ronĝuloj [9]. Ĉi tiuj rezultoj estas nun konsiderataj kiel malĉefa efiko de la efikoj de la viglado de Hcrts, sed ĉi tio ankoraŭ estas aktiva esplora areo. Mikroeksiĝo de Hcrts en la arkan kernon stimulas oreksigenajn GABAergicajn neŭronojn kaj detenas anoreksigenajn POMC-esprimantajn neŭronojn. Hcrts ankaŭ malhelpas neŭronojn en la ventromedial-hipotalamo, establita saksa centro.20]. Tiel, Hcrts agas laŭ reciproka maniero al la saksa hormono leptino en gravaj energio-homeostataj regionoj de la hipotalamo.
Us, ekscita rolo por Hcrts estis establita en rekompenco-serĉado kaj dependeco. Aktivigo de Hcrt-neŭronoj rilatas al signaloj asociitaj kun medikamentoj kaj manĝaj rekompencoj. Stimulo de Hcrt-neŭronoj aŭ microinjekcio de Hcrt1 en la VTA aŭ ventricles rekorpigas antaŭe estingitajn drog-serĉadajn kondutojn, kaj ĉi tiuj efikoj estas blokitaj de Hcrtr-1-antagonisto [21,22]. Ĉi tiuj fundamentaj studoj ekfunkciigis rapidan kreskantan esploradon, kiu plurfoje konfirmas, ke Hcrts-modulas rekompensan procezon [23].
Stimuloj kiuj pliigas eksciton / maldormo ankaŭ ofte pliigas streĉon kaj timon. Sekve, la kapablo de Hcrts por antaŭenigi maldormemon sugestas, ke ĉi tiuj peptidoj povas ludi rolon en la kreskado de la kondutaj kaj fiziologiaj signoj de streso. Por subteni ĉi tiun hipotezon, icv-injekto de Hcrt1 provokas multajn streĉ-rilatajn kondutojn [17,24]. Pliigita Hcrt-agado ankaŭ rilatas al gamo da aŭtonomaj procezoj rilataj al streso, kiel alteco de meznombra arteria premo, kora ritmo, oksigena konsumo kaj korpa temperaturo []25-27]. Plie, Hcrt-fibroj projektas al neŭronoj de corticotropina liberiga faktoro (CRF) ene de la paraventricular-kerno (PVN) [28-29], neŭronoj kiuj aktivigas la respondon al la streso de la hipotalamo-hipofita-adrénal (HPA) akso. Banu-aplikaĵo de Hcrt1 elvokas depolarigon kaj pliigitan spektofrekvencon en ĉi tiuj CRF-ĉeloj [28]. Ĉi tiu indico sugestas, ke Hcrts povas interagi kun centraj CRF-sistemoj por aktivigi la HPA-akson kaj aliajn stresajn rilatajn procezojn.
Aldone al manĝokvanto, toksomanio kaj streso, Hcrts ankaŭ estis implikita en rodentaj modeloj de atento [30] kaj vira seksa konduto [31]. Hcrts ankaŭ estis hipotezita ludi rolon en la simptomoj de Parkinson [[Malsano de Parkinson] [32], skizofrenio [33-34], kaj depresio [35-36]. Resume, studoj pri la Hcrt-sistemo progresis multe pli ol la komenca malkovro de la implikiĝo de Hcrts en dormo kaj maldormo. Ĉi tiuj studoj petas la demandon: Kiel Hcrts povas ludi rolon en tiom diversa arsenalo de kondutoj, kiuj iras de maldormo ĝis manĝokvanto, dependeco, streĉo, atento kaj eĉ seksa konduto? Sube ni provizore respondas al ĉi tiu demando.
Hipocretinoj: reguligantoj de ekscito kaj alostazo
La rolo de la hipocreatina sistemo antaŭeniganta maldormon ofte estas priskribita kiel rolo en "vekiĝo". Areneraligita ekscito estas markita de pliigita motora aktiveco kaj pliigita respondo al sensaj kaj emocie elstaraj stimuloj.37-40]. Malpli ofte emfazita, tamen, estas ke ekscitigaj sistemoj implikas en multe pli ol nur reguligado de dormaj / maldormaj cikloj, kiel ekzemple atentemo, timo kaj simptomoj de multaj psikiatriaj malsanoj [41]. Gravas, cerbaj strukturoj implikitaj en ĝeneraligita ekscito, inkluzive de la retika formado de la medulla kaj pons, mezcirkla, kaj la paraventricular, dorsomedial, kaj flankajn hipotalamajn kernojn [42], ricevas projekciojn de Hcrt-neŭronoj. Ni proponas, ke se Hcrts povas moduli ĉi tiun ekscitan reton, ili verŝajne ankaŭ kapablas modularigi kondutojn orkestrigitajn de ĉi tiu reto. Taksante la rolon ekscito ludas en tiaj kondutoj studitaj ekster la dorma kampo, esploristoj povas fari ĉiam pli novecajn ankoraŭ specifajn hipotezojn pri la funkcio de Hcrts en ne-dormaj kondutoj. Ekzemple, lastatempaj raportoj, ke Hcrts modulas konduton en muraj modeloj de depresio.35-36] estas komprenebla kaj eĉ anticipebla antaŭ jaroj de psikiatria esplorado montrante, ke ekscitprilaborado estas malpliigita en homoj kun depresio [43].
Hctroj ŝajnas havi siajn plej grandajn influojn kiam bezono de ekscitiĝo por reguligi bazajn homeostatikajn premojn kiel malsaton, angoron aŭ la seksrilaton. Tial ni proponas, ke Hcrts estas aparte grava por allostazo. Kontraste al homeostazo, alostatiko subtenas stabilecon je niveloj ekster la normala teritorio kaj estas atingita per variado de la interna medio por kongrui kun perceptitaj kaj anticipitaj mediaj postuloj [44,45]. Ekzemple, konsideru lastatempan studon elprovanta la efikojn de kaloria restrikto al streso kaj depresio.46]. Laboro liganta streĉon kaj depresion montras, ke antaŭprojekretinaj muskatuloj kaj Hcrt-neŭron-klinitaj musoj montras malaltigajn respondojn al akutaj kaj kronikaj stresoj [47]. Tamen, iuj stresaj respondoj estas konservitaj, kaj pro akuta streĉiteco induktita de la deviga naĝotesto kaj kronika streso induktita de kronika socia malvenko. Ĉi tiu streso kaŭzas simptomojn de depresio [46]. Fascinante, sub allostata premo, Hcrts povas efektive deteni simptomojn de streso-induktitaj depresivoj, rekonstruante "homeostatikan" kontrolon de cerba ekscito. Kalor-restriktitaj musoj rezultas pli bone en devigita naĝa testo (havas pli longajn latencojn al senmoveco kaj malpli totala senmoveco) kaj ne elmontras deficitojn en socia interagado kompare kun ad libitum-fed musoj. Hcrt-nulaj musoj ne montras ambaŭ el tiuj kaloria-restriktaj avantaĝoj. Plie, la nombro de c-Fos-pozitivaj Hcrt-neŭronoj induktitaj per kaloria restrikto korespondas forte kun plibonigo en la socia interagado testo [46]. Ĉi tio sugestas, ke Hcrt-neŭronoj medias alostatikan ĝeneraligitan stresan respondon al kaloria restrikto, kiu permesas al besto superi malsukcesajn deprimiĝemajn simptomojn induktitajn de kronika streso. Simile, kvankam Hcrts ne nepre stimulas manĝokvanton laŭ normalaj kondiĉoj, en situacioj de kaloria-limigo, Hcrts estas necesa por adapta pliiĝo en manĝo-anticipema konduto [48]. Ĉi tiu studo plue montras, ke Hcrt-neŭronoj medias alostatisajn ŝanĝojn en konduto, en ĉi tiu kazo certigante ke bestoj estos maldormaj kaj instigitaj akiri manĝon dum la limigitaj tempoj kiujn ĝi disponeblas. Dum pli da esplorado necesas por kompreni la funkciojn de Hcrts en diversaj specoj de mediaj defioj, ĉi tiuj ekzemploj ilustras kiel la fiziologiaj funkcioj de Hcrts nur estos plene malkovritaj kiam ni estimas la rolon de Hctrs en homeostazo kaj alostazo.
konkludoj
En la dek jaroj post ilia malkovro, ni multe lernis pri la cerba Hcrt-sistemo. Efektive, la rolo de Hcrts por antaŭenigi vekton estas nediskutebla. Ĉi tiu recenzo sugestas kadron por pensi pri ĝenerala rolo de Hcrts ankaŭ en aliaj kondutoj. Dum pli da esplorado necesas por klarigi la precizajn funkciojn de Hcrts, eble la rolo de la Hcrt-sistemo nur estos plene ŝatata en la kunteksto de organisma homeostozo kaj alostazo. Kun sofistikaj novaj bildigaj kaj optogenetikaj teknologioj, la sekvaj dek jaroj sendube enhavas daŭrajn progresojn en nia kompreno de ĉi tiu fascina cerba ekscito sistemo.
skatolo 2
Ne solvitaj demandoj pri la hipokretina sistemo
- Ĉu ekzistas funkciaj subsekcioj ene de kernoj de Hcrt? Oni sugestis, ke estas almenaŭ du diskretaj funkciaj loĝantaroj de Hcrt-neŭronoj: flanka loĝantaro ludas rolon en manĝokvanto kaj dependeco, kaj pli meza loĝantaro ludas rolon en ekscito kaj streso [53]. Estontaj studoj necesas por testi ĉi tiun hipotezon.
- Ĉu la du Hcrt-receptoroj diferencigas regulajn distingajn fiziologiajn funkciojn kaj kondutojn? Ĉu ili ambaŭ estas necesaj por reguligi konduton, aŭ ĉu sola ricevilo sufiĉas?
- Ĉu Hcrt-neŭronoj antaŭenigas maldormecon projekciante multajn lokojn en la cerbo, aŭ nur kelkajn ŝlosilajn populaciojn de neŭronoj? Pluraj modeloj de dormo-maldormo-cirkulado, kiel ekzemple la flip / flop-modelo de dormo, sugestas, ke Hcrt plibonigas maldorman staton projektante al aliaj ekscitigaj centroj kiel la LC, TMN, kaj dorsaj raphe kernoj [7]. Tamen lezoj de ĉi tiuj nukleoj ne kondukas al fortika fenotipo kaj normala maldormo estas konservita, eĉ kiam ĉiuj ĉi tiuj nukleoj estas forigitaj en la sama besto [54]. Tiel, la postsinaptaj lokoj necesaj por mediacii la agadon de Hcrt-neŭrotransmisio ankoraŭ ne estas klaraj.
- Kiuj alostatikaj premoj necesas aŭ sufiĉas por konduki Hcrt-mediaciita ekscito? Kiel mediaj premoj tradukiĝas al aktivigo de la sistemo Hcrt?
Dankojn
MEC kaj JSB estas subtenataj de la diplomiĝintoj de la stipendio de la Nacia Scienca Fondaĵo. MEC ankaŭ subtenas Premion pri Nacia Esplorado de la Naciaj Sanaj Institutoj. LdL estas subtenata de subvencioj de la Nacia Instituto pri Drogutado, DARPA kaj NARSAD.
Referencoj
;
