Amphetamine ŝanĝas konduton kaj mesocorticolimbic dopaminan recepton esprimo en la monogama ina prerio kamparano (2011)

Cerbo Res. Aŭtoro manuskripto; havebla en PMC Jul 25, 2011.

Eldonita en fina redaktita formo kiel:

PMCID: PMC3143067

NIHMSID: NIHMS312646

La fina redaktita versio de la eldonisto de ĉi tiu artikolo haveblas ĉe Brain Res

Vidu aliajn artikolojn en PMC tio citas La artikolo eldonita.

Iru al:

abstrakta

Lastatempe ni establis la socie monogaman prairoplanon (Microtus ochrogaster) kiel besta modelo kun kiu esplori la implikiĝon de mesocorticolimbic dopamina (DA) en la amfetamino (AMPH) -indukta difekto de socia konduto. Kiel la plej granda parto de nia laboro, ĝis nun, temigis virojn, kaj seksaj diferencoj estas kutime raportitaj en la kondutismaj kaj neŭrobiologiaj respondoj al AMPH, la nuna studo estis desegnita por ekzameni la kondutajn kaj neŭrobiologiajn efikojn de AMPH-kuracado en virinaj praderaj voloj. Ni uzis paradigmon de kondiĉa loko (CPP) por determini dozon-respondan kurbon por la kondutaj efikoj de AMPH en virinaj praaj voloj, kaj ni trovis tiun kondiĉadon kun malalta ĝis intera (0.2 kaj 1.0 mg / kg), sed ne tre malalta ( 0.1 mg / kg), dozoj de AMPH induktis CPP. Ni ankaŭ trovis, ke ekspozicio al konduta gravega dozo de AMPH (1.0 mg / kg) induktis kreskon de DA-koncentriĝo en la kerno accumbens (NAcc) kaj caudate putamen, sed ne la median prefrontalan kortekson aŭ ventralan tegmentan areon (VTA). Finfine, ripetita AMPH-ekspozicio (1.0 mg / kg unufoje tage dum 3 sinsekvaj tagoj; injekta paradigmo, kiu lastatempe montris ŝanĝi la esprimon de DA-ricevilo kaj malhelpi socian ligadon en viraj praaj voloj) pliigis D1, sed ne D2, receptoron mRNA en la NAcc, kaj malpliiĝis D2-ricevilo mRNA kaj D2-simila ricevilo liganta en la VTA. Kune, ĉi tiuj datumoj indikas, ke AMPH ŝanĝas mezocorticolimbic DA-neurotransmison laŭ regiona kaj specifa ricevilo, kiu siavice povus havi profundajn konsekvencojn sur socia konduto en virinaj pradaj volvaĵoj.

Ŝlosilvortoj: Psikostimulilo, Nukleaj akcentoj, Ventra tegmenta areo, Aŭtoreceptilo, Parigita ligado, Kondiĉa loko prefero

1. Enkonduko

Oni pensas, ke drogoj misuzas praktiki sian potencan kontrolon kontraŭ konduto, parte per siaj efikoj al la mezokorticolimbia dopamina (DA) sistemo (Kelley kaj Berridge, 2002; Nesse kaj Berridge, 1997; Nestler, 2004, 2005; Panksepp et al., 2002), neŭra cirkvito kiu konsistas el DA-produktantaj ĉeloj, kiuj originas de la ventra tegmenta areo (VTA) kaj projektas al diversaj antaŭfrekaj regionoj, inkluzive de la medial prefrontal-kortekso (PFC) kaj kerno accumbens (NAcc). Ĉi tio tre konservita neŭra cirkvito, kiu ludas gravan rolon en la generado de adaptaj cel-direktitaj kondutoj (Zahm, 2000) - inkluzive de kondutoj ubijaj al ĉiuj bestoj (ekz. Nutrado (Narayanan et al., 2010; Palmiter, .uste)) kaj tiuj speciospecifaj (ekz., parigaj ligoj en monogamaj specioj (Aragona kaj Wang, 2009; Curtis et al., 2006; Young et al., 2010)) - estas signife ŝanĝita de eksponiĝo al drogoj de misuzo. Ekzemple, akra aŭ / aŭ ripetita ekspozicio al psikostimulaj drogoj de misuzo, kiel kokaino aŭ amfetamino (AMPH), rezultigas ŝanĝitan liberigon de DA, esprimon kaj sentivecon de DA-ricevilo, kaj neŭronan morfologion ene de mezocorticolimbaj cerbaj regionoj (Henry et al., 1989; Henry and White, 1995; Hu et al., 2002; Nestler, 2005; Pierce kaj Kalivas, 1997; Robinson et al., 2001, 1988; Robinson kaj Kolb, 1997; White kaj Kalivas, 1998). Oni pensas, ke ĉi tiuj neŭroadaptiĝoj povas submetiĝi al drogoj ŝanĝitaj en konduto de bestoj (Robinson kaj Becker, 1986), inkluzive sociajn kondutojn (por revizio, vidu (Young et al., 2011)).

Lastatempaj laboroj de nia laboratorio establis la praarbutikon kiel bestan modelon por esplori la implikiĝon de mesocorticolimbic DA en la efikoj de drogoj de misuzo sur socia konduto (Liu et al., 2010). Praaj voloj estas socie monogamaj ronĝuloj, kiuj formas preferojn por familiara partnero (t.e., partneraj preferoj) post plilongigita kunvivado kaj / aŭ pariĝo (Insel et al., 1995; Williams et al., 1992; Winslow et al., 1993), kaj mezocorticolimbic DA - aparte DA neurotransmisio en la NAcc - estas esenca por ĉi tiu procezo (Aragona et al., 2003, 2006; Aragona kaj Wang, 2009; Curtis et al., 2006; Gingrich et al., 2000; Liu kaj Wang, 2003; Wang et al., 1999; Young et al., 2010). Interese, eksponiĝo al AMPH signife ŝanĝas mezocorticolimbic DA-agadon kaj neŭrotransmision en viraj praderaj volvaĵoj. Ekzemple, ununura AMPH-injekto signife pliigis eksterĉelajn DA-nivelojn en la NAcc (Curtis kaj Wang, 2007). Plie, tri tagoj da AMPH-ekspozicio, kiu induktis la formadon de antaŭfiksita loko-prefero (CPP) kiam parigita kun media kunteksto, ŝanĝis esprimon de DA-ricevilo en la NAcc laŭ receptor-specifa maniero (Liu et al., 2010). Grave, ĉi tiu sama drogokuracado malhelpis la formadon de pariĝemaj partneroj preferoj, indikante ke AMPH-induktitaj ŝanĝoj en mezocorticolimbic DA neŭrotransmisio povas subesti la AMPH-induktitan difekton de duobligado en ĉi tiu specio (Liu et al., 2010).

Kvankam la studoj priskribitaj supre establis la praarbutikon kiel bonegan modelon kun kiu ekzameni la AMPH-indukton de socia ligado kaj ĝiaj subaj neŭralaj mekanismoj, ili estis faritaj ekskluzive en viroj. Sekve, ni scias tre malmulte pri la kondutaj kaj neurobiologiaj efikoj de AMPH en virinaj praaj voloj. Evidentoj ekzistas por sugesti, ke inoj de praderaj volvoj estas pli sentemaj al AMPH ol masklaj praderaj volvoj (Aragona et al., 2007) kaj studoj en aliaj specioj kutime raportas diferencojn de sekso en kaj la kondutaj kaj neurobiologiaj efikoj de AMPH kaj aliaj psikostimulaj drogoj de misuzo (Becker kaj Hu, 2008; Fattore et al., 2008; Lynch, 2006). Ekzemple, inaj ratoj montras pli grandan lokomotivan agadon kaj pli rapidan indukton de kondutisma sentivigo en respondo al AMPH (Camp kaj Robinson, 1988), akiru mem-administradon kun kokaino kaj metamfetamino pli rapide (Hu et al., 2004; Lynch, 2006; Lynch kaj Carroll, 1999; Roth kaj Carroll, 2004), kaj pruvas pli altan motivon akiri psikostimulantojn (Roberts et al., 1989; Roth kaj Carroll, 2004) ol maskloj. Plie, seksaj diferencoj estis konstatitaj en la neurobiologia respondo al psikostimulantoj, inkluzive de diferencoj en AMPH-induktita DA-liberigo (Becker, 1990; Becker kaj Ramirez, 1981), DA-metabolo (Camp kaj Robinson, 1988), kaj tuja frua gena esprimo (Castner kaj Becker, 1996). Esplori la neŭrobiologiajn efikojn de AMPH en inaj praderaj voloj estas tial esenca por plene establi la pradera volan modelon por studoj ekzamenantaj la rilatojn inter drogoj de misuzo, socia konduto kaj mezocorticolimbic DA.

La nuna studo estis desegnita por ekzameni la kondutajn kaj neurobiologiajn efikojn de ekspozicio al AMPH en la virina praa volapto. Ni uzis CPP-paradigmon antaŭe establitan en viraj praderaj folioj (Liu et al., 2010) ekzameni la kondutan gravecon de diversaj dozoj de AMPH en inoj. Ĉar inoj emas pli grandan kondutan sentivecon al AMPH ol maskloj (Aragona et al., 2007; Becker et al., 2001; Camp kaj Robinson, 1988), ni hipotezis, ke inaj praderaj volvoj formus CPP je pli malaltaj dozoj de AMPH ol tiuj raportitaj por viroj. Ni ankaŭ ekzamenis la efikojn de AMPH-ekspozicio sur DA-koncentriĝo kaj DA-receptoro-gena esprimo kaj ligado en diversaj mesocorticolimbaj cerbaj regionoj. Ni hipotezis, ke AMPH-ekspozicio ŝanĝus DA-koncentriĝon kaj DA-ricevilan esprimon laŭ receptor-kaj region-specifa maniero. Rezultoj de la nuna studo provizos utilajn komprenojn por estonta laboro, kiu ekzamenas la efikojn de AMPH sur socia konduto en inoj de ĉi tiu specio.

2. Rezulto

2.1 Eksperimento 1: AMPH-kondiĉado CPP induktita

Eksperimento 1 establis dozon-respondan kurbon por AMPH-induktita CPP en inaj pradaj volvoj. Por finfine kompari la dozon-respondan kurbon de inoj al viroj, ni uzis kondiĉigan paradigmon identan al tiu lastatempe evoluinta en viraj pradoj (Liu et al., 2010). Temoj estis hazarde atribuitaj en unu el kvar eksperimentaj grupoj diferencitaj per la koncentriĝo de AMPH [0.0 (n= 20), 0.1 (n= 8), 0.2 (n= 12), aŭ 1.0 mg / kg (n= 13)] ili ricevis dum AMPH-kondiĉaj kunsidoj (vidu Eksperimentajn procedojn por detaloj). Ĉiuj subjektoj estis testitaj pri la ĉeesto de CPP en drog-libera stato en la tago post la fina kondiĉa kunsido. CPP estis difinita per signifa kresko en la tempo pasigita en la drog-parigita kaĝo dum la post-testo kompare kun la antaŭ-testo.

Subjektoj traktitaj kun salaj soloj [0.0 mg / kg; t(19)= 1.65; p<0.12] aŭ salo kun la plej malalta [0.1 mg / kg; t(7)= 1.89; p<0.90] koncentriĝo de AMPH pasigis statistike egalajn kvantojn de tempo en la medikamenta ĉambro antaŭ kaj post prepariteco kaj, tial, ne formis CPP (Fig. 1A). Anstataŭe, subjektoj traktitaj kun 0.2 [t(11)= 2.77; p<0.02] aŭ 1.0 mg / kg [t(12)= 2.53; p<0.03] AMPH montris fortikan CPP, ĉar ili pasigis signife pli da tempo en la drogparigita ĉambro dum la posttesto ol la antaŭtesto (Fig. 1A). Neniuj diferencoj en lokomotora agado estis rimarkitaj ene de aŭ inter grupoj nek antaŭ aŭ post drogokuracado (Fig. 1B).

Figo. 1 

Amfetamino (AMPH) -induktita kondiĉita loko preferita (CPP) kaj lokomotora agado en virinaj praaj voloj. Inoj kiuj ricevis 0.0 (salo nur) aŭ 0.1 mg / kg AMPH dum 3 tagoj de kondiĉado ne formis CPP, ĉar ili pasigis egalajn kvantojn de tempo ...

2.2 Eksperimento 2: AMPH-kuracado ŝanĝis mezocorticolimbic DA-koncentriĝon

Eksperimento 2 ekzamenis la efikon de ununura AMPH-traktado sur DA-koncentriĝo en elektitaj cerbaj regionoj inkluzive de la PFC, NAcc, caudata putamen (CP) kaj VTA (Fig. 2A). Temoj estis hazarde atribuitaj en unu el du eksperimentaj grupoj, kiuj ricevis aŭ ununuran ip-injekton de 0.9% salo (n= 6) aŭ 1.0 mg / kg AMPH solvita en salo (n= 6). Ĉi tiu dozo estis elektita ĉar sufiĉis indukti CPP en virinaj (Eksperimento 1) kaj viraj praderaj voloj (Aragona et al., 2007; Liu et al., 2010), indikante ĝian kondutan gravecon por ambaŭ seksoj. Ĉiuj subjektoj estis oferitaj 30 min post injekto, kaj la koncentriĝo de DA en ilia cerba histo estis mezurita uzante altan rendimentan likvan kromatografion kun elektrokemia detekto (HPLC-ECD).

Figo. 2 

La efikoj de unu sola AMPH-injekto (1 mg / kg) sur DA-koncentriĝo en mesocorticolimbaj cerbaj regionoj. Schema ilustrado de lokoj de histo-punĉo por la media prefrontal-kortekso (PFC), kerno accumbens (NAcc), caudate putamen (CP) kaj ventralo ...

Ununura AMPH-traktado ŝanĝis DA-koncentriĝon laŭ region-specifa maniero ene de la mezocorticolimbic DA-sistemo (Fig. 2B). Temoj traktitaj kun AMPH havis signife pli altan koncentriĝon de DA en la NAcc [t(10) = 2.06; p<0.03] kaj CP [t(10)= 2.07, p<0.03] ol faris salajn injektitajn kontrolojn. Tamen neniuj grupaj diferencoj troviĝis en la PFC [t(10)= 0.03; p<0.49] aŭ VTA [t(10)= 1.41; p<0.09].

2.3 Eksperimentoj 3 kaj 4: ripetita AMPH-ekspozicio ŝanĝas esprimon kaj ligadon de ARNm-ricevilo de DA

Eksperimentoj 3 kaj 4 ekzamenis la efikojn de ripetita AMPH-traktado sur D1-receptoro kaj D2-ricevilo mRNA-esprimo kaj D1-simila kaj D2-simila receptoro respektive. Antaŭaj eksperimentoj en viraj praaj voloj pruvis, ke ripetita AMPH-ekspozicio (1.0 mg / kg unufoje tage dum 3 sinsekvaj tagoj) signife ŝanĝas la esprimon de DA-ricevilo en la NAcc 24 h post la fina injekto kaj ke ĉi tiu ŝanĝo povas submeti la AMPH-induktitan difekton. de socia ligado (Liu et al., 2010). Tial ni uzis ĉi tiun paradigmon de drogaj injektoj por esplori la neurobiologiajn efikojn de ripetita ekspozicio al AMPH en inoj. Temoj estis hazarde atribuitaj en unu el du grupoj, kiuj ricevis ip-injektojn de salo (kontrolo, n= 6) aŭ salo enhavanta 1.0 mg / kg AMPH (n= 8), unufoje tage dum tri sinsekvaj tagoj. Ĉiuj subjektoj estis oferitaj 24 h post la fina injekto. La densecoj de D1-ricevilo mRNA kaj D1-simila al ricevilo estis mezuritaj en la NAcc kaj CP dum D2-ricevilo mRNA kaj D2-simila ricevilo estis mezuritaj en la NAcc, CP kaj VTA. D1R mRNA kaj D1-simila receptoro ne estis mezuritaj en la VTA pro la manko de ilia ĉeesto en ĉi tiu cerba regiono (Weiner et al., 1991).

Ripeta AMPH-ekspozicio ŝanĝis DA-ARNm-ricevilon esprimo laŭ receptor- kaj region-specifa maniero. Subjektoj, kiuj ricevis ripetan AMPH-kuracadon, montris signife pli altan nivelon de etikedado de ARNm-ricevilo de D1 en la NAcc [t(12)= 2.85; p <0.01], sed ne la CP [t(12)= 1.96; p <0.07], ol salaj injektitaj kontroloj (Figoj. 3A kaj B). Neniuj grupaj diferencoj estis trovitaj en ARNm-etikeda ricevilo de D2 nek en la NAcc [t(12)= 1.56; p <0.14] aŭ CP [t(12)= 1.79; p <0.10] (Figoj. 3C kaj D). Tamen, ripetita AMPH-kuracado signife malpliigis la nivelon de mRNA de D2-ricevilo en la VTA [t(12)= 3.11; p <0.01] (Figoj. 3Eand F).

Figo. 3 

La efikoj de ripetita administrado de AMPH (1 mg / kg / tago dum 3 sinsekvaj tagoj) sur etikedado de ARNm-ricevilo de dopamina en la virina praa volupo. Ripetita AMPH-kuracado pliigis D1-receptoron (D1R) ARNm-etikedadon en la kerno accumbens (NAcc), sed ne ...

Ripeta AMPH-ekspozicio havis neniun efikon sur D1-simila ricevilo (Figoj. 4A kaj B) aŭ D2-simila ricevilo (Figoj. 4C kaj D) ligaj niveloj en la NAcc [kiel D1: t(12)= 0.40; p <0.35, D2-simila: t(12)= 0.77; p<0.23] aŭ CP [D1-simila: t(12)= 0.63; p<0.27, D2-simila: t(12)= 0.91; p<0.19]. Tamen, AMPH-traktitaj temoj havis signife pli malaltan nivelon de D2-simila receptoro liganta en la VTA ol faris salajn injektitajn kontrolojn [t(12)= 1.91; p<0.04] (Figoj. 4E kaj F).

Figo. 4 

La efikoj de ripetita administrado de AMPH (1 mg / kg / tago dum 3 sinsekvaj tagoj) sur dopaminaj receptoro-ligaj niveloj en la ina praa volupo. Ripetita AMPH-traktado ne ŝanĝis D1-similajn (A kaj B) aŭ D2-similajn receptorojn ligantajn nivelojn (C kaj D) en la ...

3. Diskuto

La nuna studo esploris la kondutajn kaj neŭrobiologiajn efikojn de ekspozicio al AMPH en virinaj praaj voloj. Kolektive, niaj datumoj pruvas, ke AMPH havas dozon-dependajn efikojn sur konduto, pliigas DA-koncentriĝon en la NAcc kaj CP, kaj ŝanĝas DA-genan ricevilan esprimon kaj ligadon en ricevilo kaj region-specifa maniero. Ĉi tiuj datumoj povas eble doni utilajn komprenojn por estontaj studoj esplorantaj la efikojn de AMPH sur socia konduto en inoj de ĉi tiu specio.

CPP reflektas preferon por media kunteksto parigita kun primara plifortikigilo (Bardo kaj Bevins, 2000) - en ĉi tiu kazo, AMPH - kaj estas ofte uzata kiel konduta graveco, kvankam nerekta, laŭ mezuro de drog-rekompenco. Niaj rezultoj pruvas, ke inaj praderaj volvoj formiĝas CPP post kuracado kun malaltaj ĝis interaj dozoj de AMPH. Se ni komparas niajn lastatempajn rezultojn en masklaj praderaj kamionoj, kiuj estis uzataj per la sama CPP-paradigmo (Liu et al., 2010), ĉi tiuj datumoj, pruvas maldekstran movon en la dozo-respondo-kurbo de CPP en virinaj pradaj volvaĵoj. Specife, 0.2 mg / kg aŭ pli altaj dozoj de AMPH induktis CPP en inoj, dum 1.0 mg / kg aŭ pli altaj dozoj de AMPH estis necesaj por la indukto de CPP en viroj (Liu et al., 2010). Ĉi tiu maldekstra ŝanĝo de la dozo-responda kurbo de inoj kongruas kun antaŭa studo en praaj vulpoj, kiuj uzis malsaman kondiĉan paradigmon (Aragona et al., 2007), kaj sugestas, ke inoj estas pli sentemaj al la kondutaj efikoj, kaj eble pli vundeblaj al la rekompencaj efikoj, de AMPH ol maskloj - trovo konstante evidentigita ĉe aliaj specioj (Camp kaj Robinson, 1988; Hu et al., 2004; Lynch, 2006; Lynch kaj Carroll, 1999; Roberts et al., 1989; Roth kaj Carroll, 2004) kaj tio povas havi gravajn implicojn por la efikoj de AMPH sur socia konduto en virinaj praaj voloj.

En la aktuala studo, ni ankaŭ trovis, ke AMPH-administrado - je konduta graveca dozo (1.0 mg / kg) por inaj praderaj voloj - pliigis DA-koncentriĝon en la NAcc kaj CP, sed ne en la PFC aŭ VTA. Ĉi tiuj rezultoj indikas region-specifan AMPH-induktitan plibonigon de DA-koncentriĝo. Kiel antaŭaj studoj en kelkaj specioj pruvis la indukton de eksterĉelaj DA liberigo en la NAcc kaj CP baldaŭ post AMPH-injekto (Cho kaj kunlaborantoj, 1999; Klaŭdo kaj Bowyer, 1999; Curtis kaj Wang, 2007; Di Chiara et al., 1993; Drevets et al., 2001), la pliigita DA koncentriĝo en ĉi tiuj regionoj en la nuna studo povas esti pro AMPH-induktita plibonigo de liberigo de DA. Tamen, ĉar DA koncentriĝo ankaŭ influas DA-sintezon kaj metabolon, ĉi tiu konjekto devas esti provita en pliaj eksperimentoj. Plie, estis rimarkinda tendenco al malkresko en DA-koncentriĝo en la VTA post ekspozicio al AMPH en virinaj pradoj. Kvankam ĉi tiu efiko ne estis grava (p <0.09), plia eksperimentado necesas por regi aŭ ekskludi efikon de AMPH sur DA-koncentriĝo en ĉi tiu cerba regiono.

Por plue kompreni la neŭrobiologiajn konsekvencojn de AMPH-ekspozicio en inaj praderaj voloj, ni esploris la efikojn de ripetita AMPH-traktado sur mRNA-esprimo de receptoro DA kaj ligado en diversaj cerbaj regionoj. Ni uzis AMPH-dozon kaj injektan paradigmon, kiu lastatempe pruvis ŝanĝi la esprimon de la ricevilo DA kaj malhelpi socian konduton en viraj praaj voloj (Liu et al., 2010). Niaj datumoj indikas, ke ripetita ekspozicio al AMPH signife pliigis la nivelon de mRNA de D1-ricevilo en la NAcc. Simila, sed ne grava (p <0.07), efiko estis rimarkita en la CP, indikante, ke AMPH povas havi efikojn al D1R-mRNA-esprimo ankaŭ en ĉi tiu regiono. Malgraŭ ĉi tiuj ŝanĝoj en gena esprimo, AMPH-ekspozicio ne ŝanĝis la nivelon de ligilo de D1-simila ricevilo en la NAcc aŭ CP. Estas du specoj de D1-similaj riceviloj - D1-riceviloj kaj D5-riceviloj - kiuj ambaŭ havis la eblon esti etikeditaj de la D1-simila Peranto uzata en nia riceva liga eksperimento. Tamen, ĉar D5-riceviloj estas preskaŭ neekzistantaj en la NAcc kaj CP (Missale et al., 1998; Tiberi et al., 1991), niaj datumoj sugestas mankon de ŝanĝo, specife, en D1-receptor-proteinaj niveloj. Simile, antaŭaj raportoj en aliaj ronĝaj specioj indikis, ke ripetita ekspozicio al AMPH aŭ aliaj psikostimulantoj ne ŝanĝas fidinde la afinecon aŭ densecon de riceviloj de D1 en ĉi tiuj cerbaj regionoj (por revizio vidu (Pierce kaj Kalivas, 1997; White kaj Kalivas, 1998)), malgraŭ plibonigi la respondemon de neŭronaj NAcc al agonistoj de D1-receptoroj dum ĝis unu monato post drog-traktado (Henry et al., 1989; Henry and White, 1991, 1995). Ni ankaŭ raportas neniujn ŝanĝojn en mRNA de D2-riceviloj aŭ D2-similaj ricevilaj niveloj en la NAcc aŭ CP en inaj praderaj voloj post AMPH-kuracado, trovo konforma al tiuj en ratoj kaj musoj (Richtand et al., 1997; Sora et al., 1992) kaj la sugesto ke NAcc D1-receptoroj ludu pli grandan rolon en la respondo al ripetita AMPH-ekspozicio (Berke kaj Hyman, 2000).

Interesa trovo en la nuna studo estas, ke ripetita AMPH-traktado malpliigis signife la nivelojn de D2-ricevilo-gena esprimo kaj D2-similan receptoron ligantan en la VTA de inaj pradaj volvaĵoj. D2-riceviloj en la VTA situas sur somatodendritaj regionoj de A10 DA neŭronoj (DA projekciaj neŭronoj, kiuj originas de la VTA kaj projektas al mezocorticolimbaj areoj) (Aghajanian kaj Bunney, 1977; Mercuri et al., 1997; Oades kaj Halliday, 1987; White kaj Wang, 1984b). Ĉi tiuj riceviloj funkcias kiel aŭtoreceptoroj kaj ilia aktivigo kondukas al hiperpolarigo de la ĉela membrano kaj al inhibo de ĉela pafo (Mercuri et al., 1997) (por revizio vidu (Mercuri et al., 1992)), malpliigante la kvanton de DA liberigita en celajn regionojn kiel la NAcc (Usiello et al., 2000). Laŭe, blokado de ricevilo D2 aŭ forigo de genoj rezultigas mankon de inhibicio de ĉeloj A10 kaj posta superfluo de DA en la NAcc en respondo al diversaj stimuloj (Mercuri et al., 1997; Rouge-Pont et al., 2002). Tial, la malkresko de D2-riceviloj en la VTA notita en la nuna studo povas indiki AMPH-induktitan malsuprenreguligon de somatodendritaj aŭtoreceptoroj en la virina praa volupo. Ĉar aŭtoreceptor-denseco estas inverse rilata al la indico de aktiveco de A10 DA neŭronoj (White kaj Wang, 1984a), ĉi tiu efiko povus konduki al plibonigita DA-liberigo kaj neŭrotransmisio en la NAcc. Simile, antaŭaj esploroj pruvis subsensivecon de somatodendritaj aŭtoreceptoroj ĉe neŭronoj de A10 DA post ripetita psikostimulanta ekspozicio, rezultigante pliigitan spontanean aktivecon kaj bazan pafi-ritmon de A10 DA-ĉeloj (Henry et al., 1989) kiu eble persistos dum tagoj post la fino de la kuracilo (Ackerman kaj White, 1990). Estas grave noti, tamen, ke ambaŭ D2 kaj D3-receptoroj estas esprimitaj en la VTA kaj lokalizitaj presinaptike sur dopaminergiaj neŭronoj (Diaz et al., 1995; Mercuri et al., 1997), indikante ke la aktuala malkresko en D2-simila ricevilo povus esti atribuita al ŝanĝoj en aŭ ambaŭ aŭ subtipoj de riceviloj. Scio pri la specifa ricevilo subtipo tuŝita de AMPH-ekspozicio estas grava por nia datuma interpreto, ĉar D2, sed ne D3, riceviloj, estas necesaj por la aŭtoreceptor-inhibo de neŭronoj DA (Mercuri et al., 1997; Rouge-Pont et al., 2002). Tamen, ĉar la esprimo de riceviloj de D3 estas ekstreme malalta en la VTA rilate al tiu de D2-receptoroj (Bouthenet et al., 1991), kaj spiperone montras pli altan afinecon por la D2 ol la D3-receptoro (Missale et al., 1998), estas verŝajne, ke la aktualaj efikoj al D2-similaj riceviloj reprezentas specifan malpliiĝon de la niveloj de D2, anstataŭ D3-receptoroj.

Dum la neurobiologiaj efikoj de ripetita AMPH-ekspozicio ĉe inoj montras iujn similecojn kun tiuj trovitaj antaŭe en masklaj pradoj (Liu et al., 2010), du gravaj diferencoj estas evidentaj. Unue, kvankam AMPH-sperto pliigis D1-ricevilan mRNA en la NAcc en ambaŭ seksoj, la funkciaj konsekvencoj de tiaincincaseingena transskribo nur konserviĝis ĉe viroj (t.e., inoj ne montris iujn ajn ŝanĝojn en D1-similaj receptor-niveloj dum AMPH pliigis NAcc D1-receptor-nivelojn en proteinoj) maskloj). Ĉi tiuj diferencoj povas ŝuldi al la uzo de diversaj kvantaj teknikoj por detekti ĉi tiujn funkciajn konsekvencojn (t.e. liganta ricevilo estis uzata en inoj dum Okcidenta blotado estis uzata ĉe viroj) aŭ povas indiki seksajn specifajn efikojn de ripetita AMPH-kuracado sur D1-receptoroj ene de la NAcc. de praaj voloj. Due, AMPH-kuracado havis neniujn efikojn sur D2-ricevilo mRNA-esprimo en la VTA en viraj praderaj volvaĵoj (Liu et al., 2010), sed signife malpliigis ĝin, same kiel D2-receptor-ligajn nivelojn, en inoj - plue sugestante, ke la neurobiologiaj efikoj de AMPH estas seksaj. Ĉi tiu ideo estas subtenata de trovoj en aliaj specioj, kiuj indikas diferencojn de sekso en gena esprimo post traktado kun AMPH (Castner kaj Becker, 1996).

AMPH-induktitaj ŝanĝoj en la mezocorticolimbic DA-sistemo povas havi gravajn konsekvencojn sur socia konduto en praaj vulpoj. Kiel antaŭe dirite, plenkreskaj viraj kaj inaj pradaj volvoj formas daŭrajn parojn post pariĝo (Carter et al., 1995; Williams et al., 1992; Winslow et al., 1993) kaj NAcc DA reguligas ĉi tiun konduton en ambaŭ seksoj laŭ receptor-specifa maniero: D2-simila receptoro-aktivigo faciligas kaj D1-simila ricevilo-aktivaĵo malhelpas partneron preferi formadon (Aragona et al., 2003, 2006; Aragona kaj Wang, 2009; Gingrich et al., 2000; Liu kaj Wang, 2003; Wang et al., 1999). Kiel tia, AMPH-induktitaj ŝanĝoj en mezocorticolimbaj cerbaj regionoj, inkluzive de tiuj raportitaj ĉi tie, povus havi profundajn konsekvencojn sur duobliga konduto en la praa volvaĵo. En viroj, ekzemple, AMPH-induktitaj kreskoj en D1-similaj riceviloj en la NAcc estas pensataj, ke ili substrekas la AMPH-induktitan difekton de partnereca prefero-formado (Liu et al., 2010), ĉar NAcc D1-receptoro-agado malhelpas pariĝajn induktitajn partnerajn preferojn (Aragona et al., 2006). Aldone, la farmakologia blokado de D1-riceviloj dum AMPH-kuracado-dozo depende forigis la AMPH-induktitan difekton de partnera preferoformado, plue indikante ke AMPH povas difekti paran ligadon per D1-ricevilo-mediaciita mekanismo (Liu et al., 2010). En inoj anstataŭe, pro la manko de aŭtoreceptor-inhibicio implicita de la aktualaj trovoj (t.e., malpliigita D2-receptoro-esprimo en la VTA), pariĝo-induktita DA-liberigo en la NAcc verŝajne plibonigus en AMPH-traktitaj voloj. Kiel fortikaj altoj en DA-koncentriĝo aktivigas D1-receptorojn de malalta afineco (Richfield et al., 1989), ĉi tiu neŭroadapto povus havi gravajn kondutajn konsekvencojn sur socia ligado en inoj.

Konklude, la nuna studo pruvas, ke kondutie grava dozo de AMPH ŝanĝas DA-koncentriĝon kaj ricevilan esprimon ene de la mezokorticolimbia DA sistemo de inaj pradaj voloj, ŝlosila cirkvito implikita en la monogama socia konduto de ĉi tiu speco. Ĉi tiuj rezultoj donas bazon por estontaj studoj en inaj praderaj voloj por ekzameni la efikojn de AMPH sur paraj ligoj kaj la engaĝitaj neŭkemiaj mekanismoj.

4 Eksperimentaj procedoj

4.1 Bestoj

Kaptite-naskitaj inaj praaj vulpojMicrotus ochrogaster) descenditaj de populacioj en suda Ilinojso estis eluzitaj je 21-aĝaj tagoj kaj tiam loĝataj en samseksaj gefrataj paroj en plastaj kaĝoj (29 × 18 × 13 cm) enhavantaj cedran ĉifonan liton. Ili estis konservitaj sur 14: 10-lumo: malhela ciklo (lumoj ŝaltitaj ĉe 0700 h) kun ad libitum aliro al manĝo kaj akvo. Temperaturo estis konservita ĉe 21 ± 1 ° C. Ĉiuj bestoj uzitaj en ĉi tiu studo estis inter 90 kaj 120-aĝaj tagoj. Eksperimentoj estis farataj konforme al la gvidlinioj de la Institucia Komerca Besta Prizorgo kaj Uzo en Florida Ŝtata Universitato.

4.2 Kondiĉigita loko preferita paradigmo

La CPP-aparato estis identa al tiu antaŭe priskribita kaj konsistis el du plastaj kaĝoj vide distingaj (blanka kontraŭ nigra) kaj konektitaj unu al la alia per kava tubo (Aragona et al., 2007; Liu et al., 2010). Ni uzis akvokonduktan paradigmon lastatempe evoluintan en viraj pradvostoj (Liu et al., 2010). Mallonge, ĉiuj subjektoj ricevis antaŭ-teston de 30-min en la tago 1 kaj la kvanto de tempo pasigita en ĉiu kaĝo estis kvantigita. La kaĝo en kiu individuo pasigis malpli da tempo dum la antaŭprovo estis nomumita kiel la drog-parigita kaĝo kaj la alia estis nomumita kiel la salo-parigita kaĝo. Kondiĉado okazis dum du 40-minutaj kunsidoj ĉiutage dum la sekvaj tri tagoj (tagoj 2 – 4). Dum la matenaj kunsidoj (0900 h) subjektoj ricevis intraperitoneajn (ip) injektojn de 0.0, 0.1, 0.2, aŭ 1.0 mg / kg d-AMPH-sulfato (Sigma, Sankta Luiso, MO, Usono) solvitaj en salo, tuj antaŭ esti metitaj. en la drogon parigitan kaĝon. Dum la posttagmezaj kunsidoj (1500 h), subjektoj ricevis ip-injekton de salo tuj antaŭ esti metitaj en la salo-parigitan kaĝon. Ĉi tiu du elprovo de ĉiutaga trejnado estis uzita en ratoj (Campbell and Spear, 1999; Zhou et al., 2010) kaj estis uzata en nia antaŭa studo en viraj praderaj folioj (Liu et al., 2010). Plue, ĉi tiu paradigmo estis elektita ĉar niaj pilotaj datumoj indikis neniujn diferencojn en konduto inter subjektoj traktitaj kun kontraŭbalancitaj kaj fiksaj injektaj / kondiĉaj paradigmoj (nepublikigitaj datumoj) kaj ĉar normigitaj injektaj kaj histokolektaj horaroj estis gravaj por la mezuro de DA-esprimo en sekvaj eksperimentoj. kaj ankaŭ por rektaj komparoj kun datumoj de viraj praaj vulpoj (Liu et al., 2010). En tago 5, ĉiuj subjektoj estis testitaj pri la ĉeesto de CPP en 30 min-post-testo. La nombro da fojoj, kiujn bestoj trairis inter kaĝoj, estis registritaj dum la antaŭ- kaj post-testo kaj uzataj kiel indekso de lokomotora agado.

4.3 Prepara teksaĵo

Subjektoj rapide malkaptiĝis 30 min post injekto en Eksperimento 2 kaj 24 h post la fina injekto en Eksperimentoj 3 kaj 4. Iliaj cerboj estis rapide forigitaj kaj tuj frostigitaj sur seka glacio, antaŭ ol esti konservitaj je −80 ° C. Cerboj de Eksperimento 2 estis sekigitaj koronale ĉe 300 μm kaj sekcioj estis dishakitaj sur Superfrost / plus lumbildoj. La cerbo atlaso de Paxinos kaj Watson (Paxinos kaj Watson, 1998) estis uzata por identigi diversajn cerbajn regionojn, inkluzive de PFC (Plates 8 – 10), NAcc (Plakaĵoj 9 – 11), CP (Plakaĵoj 10 – 12) kaj VTA (Plakaĵoj 40-43), el kiuj bilateraj histoj pikas de 1 mm diametro estis prenitaj (Fig. 2A) kaj stokita al −80 ° C ĝis prilaboro. Kvankam ne mezocorticolimbic-cerba regiono, la CP estis inkluzivita en nia analizo ĉar ĝi, kiel la NAcc kaj PFC, ricevas DAergic-enigon de la VTA (Oades kaj Halliday, 1987) sed ne ŝajnas esti implikita en la DAergic-regulado de prairievolua partnera formado de preferoj (Aragona et al., 2003, 2006; Liu kaj Wang, 2003). Por Eksperimentoj 3 kaj 4, cerboj estis tranĉitaj koronale en 10-aroj de 14 μm-sekcioj, kiuj estis dishakitaj sur Superfrost / plus glitiloj.

4.4 Eltiro de DA kaj HPLC-ECD-analizo

DA eltiro estis farita kiel priskribite antaŭe (Aragona et al., 2002), krom ke tajpaj specimenoj estis sonicigitaj en 50 μL de 0.1 M-klorida acido kun 0.02% EDTA. DA koncentriĝo estis taksita uzante likvan kromatografion de alta rendimento kun elektrokemia detekto (HPLC-ECD) kiel priskribita antaŭe (Curtis et al., 2003) kun la jenaj esceptoj. La movebla fazo konsistis el 75 mM natria dihidrogen-fosfata monohidrato, 1.7 mM 1-oktanesulfona acida natria salo, 0.01% trietilamina, 25 um EDTA, kaj 7% acetonitrilo kaj la pH estis agordita al 3.0 kun 85% fosfora acido. La fluo de fluo estis 0.5 ml / min. La norma kurbo kaj pinta areo estis kalkulitaj kiel priskribite antaŭe (Aragona et al., 2003). La detekta limo estis ~ 10 pg per specimeno.

4.5 In situ hibridigo por D1 kaj D2-ricevilo mRNA

Alternaj aroj de cerbaj sekcioj de Eksperimento 3 estis prilaboritaj por in situ hibridiga etikedado de DA-mRNA-ricevilo. Antisensaj kaj sensaj riboproboj (malavare provizitaj de D-ro O. Civelli ĉe la Universitato de Kalifornio, Irvine, CA), estis uzataj por etikedado MRNA de D1 kaj D2-receptoro kaj preparitaj kiel antaŭe priskribitaj (Liu et al., 2010). Sondiloj estis etiketitaj individue ĉe 37 ° C por 1 h en transskriba optimumigita bufro konsistanta el 0.5 μg / μl de la respektiva DNA-ŝablono, [35S] -CTP, 4 mM de ATP, UTP kaj GTP, 0.2 M ditiotreitolo (TDT), RNasin (40 U / μl), kaj RNA-polimerazo (20 U / μl). La DNA-ŝablono tiam estis digestita per 1 U / μl DNaseI. Enketoj estis purigitaj per Kromatografiaj Kolonoj (Bio-Rad, Hercules, CA) kaj poste diluitaj en hibridiga bufro konsistanta el 50% dejonigita formamido, 10% dekstrana sulfato, 3 × SSC, 10 mM natria fosfata bufro (PB, pH 7.4), 1 × solvo de Denhardt, 0.2 mg / ml-gista tRNA, kaj 10 mM-TDT por doni 5 × 106 cpm / ml.

Cerbaj sekcioj estis fiksitaj en 4% paraformaldehido en bufata salo 0.1 M fosfatita (PBS) je 4 ° C por 20 min, enŝovitaj en PBS por 10 min, kaj traktitaj kun 0.25% aceta anhidrido en trietanolamina (pH 8.0) por 15 min por redukti ne specifa ligado. Glitoj tiam estis lavitaj en 2 × salo-natria citrato (SSC), deshidratigitaj tra kreskantaj koncentriĝoj de etanolo (ETOH) (70, 95, kaj 100%), kaj sekigitaj per aero.

Ĉiu glito ricevis 100 μl hibridig solvon enhavantan la taŭgan 35S-markita sondilo, estis kovrita-glitita kaj poste incubita al 55 ° C en humidigita ĉambro dum la nokto. Post inkubacio, kovriloj estis forigitaj en 2 × SSC, glitiloj estis lavitaj dufoje en 2 × SSC por 5 min kaj tiam lavitaj je 37 ° C por 1 h en RNase-bufroj (8 mM Tris-HCl, 0.8 mM EDTA, kaj 0.4 M NaCl, pH 8.0) enhavanta 25 mg / ml RNaseA. Tuj poste, glitiloj estis lavitaj en malpliiĝantaj koncentriĝoj de SSC (2 × SSC, 1 × SSC, kaj 0.5 × SSC) por 5 min ĉiu kaj estis inkubataj en 0.1 × SSC je 65 ° C por 60 min. Fine, glitiloj estis alportitaj al ĉambra temperaturo, deshidratigitaj tra kreskantaj koncentriĝoj de ETOH, kaj aer-sekigitaj. Sekcioj estis alkroĉitaj al BioMax MR-filmo (Kodak, Rochester, NY) dum malsamaj tempoperiodoj, depende de la sondilo kaj regiono de intereso, por generi optimumajn aŭtradiogramojn. Por la NAcc kaj CP, D1R kaj D2R mRNA-markitaj sekcioj estis metitaj al filmo por 14 kaj 60 h respektive, dum sekcioj etikeditaj por D1-simila kaj D2-simila receptoro estis aplaŭditaj por 15 kaj 6.5 h, respektive. Por la VTA, sekcioj markitaj por D2R mRNA estis petitaj por 60 h kaj tiuj etikeditaj por D2-simila ligado estis metitaj por 40 h. Sensa RNA-kontrolo ankaŭ estis provita por ĉiu sonda kaj ne donis etikedon, kiel atendite.

4.6 Autoradiografio de riceviloj de DA

Por Eksperimento 4, alternaj aroj de cerbaj sekcioj estis prilaboritaj por D1-simila kaj D2-simila ricevil-aŭtradiografio. La D1-simila ligando [125I] SCH23982 kaj la ligilo kiel D2 [125I] 2′-iodospiperone estis akiritaj de PerkinElmer (Waltham, MA). Autoradiografio de riceviloj DA estis farita kiel priskribita antaŭeAragona et al., 2006).

4.7. Datumoj analitiko

Por Eksperimento 1, CPP estis difinita per signifa kresko de tempo pasigita en la drog-parigita kaĝo dum la post-testo kompare kun la antaŭ-testo, kiel mezurita de paro. t-testo. Lokomotora agado estis analizita per duflanka ripetita mezuro ANOVA komparanta antaŭ- kaj post-testan lokomotivon (ene de subjekto-variablon) kaj lokomotivon per kuracado (inter-subjektiva variablo). Por Eksperimento 2, DA koncentriĝo de ĉiu specimeno estis normaligita uzante la totalan proteinan koncentriĝon de tiu specimeno por kontroli la kvanton de histo kolektita. La normaligita valoro de DA-koncentriĝo (pg / μg-histo) tiam konvertiĝis al procento de la mezuma DA koncentriĝo de la sala salo. Por ĉiu cerba regiono, la procenta DA-koncentriĝo inter grupoj estis komparata kun a t-testo. En Eksperimentoj 3 kaj 4, autoradiogramoj estis analizitaj por la optikaj densecoj de mRNA-etikedado aŭ ricevilo liganta en la NAcc, CP kaj VTA uzante komputilan bildan programon (NIH IMAGE 1.60) (la PFC ne estis inkluzivita en analizo ĉar ĉi tiu regiono montris neniun respondon. al AMPH-kuracado en Eksperimento 2). La vizaĝa / kaŝa amplekso de bilda analizo por la NAcc, CP kaj VTA estis la sama kiel priskribita por Eksperimento 2. Neŭroatomatika distingo inter la NAcc kaj CP estis farita per la cerbo-atlaso de Paxinos kaj Watson (Paxinos kaj Watson, 1998) kiel gvidilo, referencante kaj la formon de la etikedado kaj la lokon de la antaŭa komisaro. Sekcioj por ĉiu cerba areo estis anatomike parigitaj inter subjektoj, kaj individuaj rimedoj por ĉiu subjekto estis akiritaj mezurante optikan densecon bilateralmente en tri sekcioj de ĉiu cerba regiono per besto. La fondenso estis subtrahita de la mezurado de ĉiu sekcio. La finaj optikaj densecoj estis konvertitaj al procentoj de la sala salokontrolo. Grupaj diferencoj en mRNA aŭ ligaj niveloj ene de cerba regiono estis analizitaj por ĉiu DA-ricevilo uzante ĉ t-testo. La signifa nivelo estis fiksita ĉe p

Dankojn

Ni dankas Kevin Young kaj Adam Smith pro ilia kritika legado de la manuskripto. Ĉi tiu laboro estis subtenita de la Naciaj Institutoj de Sano subvencioj DAF31-25570 al KAY, MHF31-79600 al KLG, kaj DAR01-19627, DAK02-23048, kaj MHR01-58616 al ZXW.

Piednotoj

Mallongigoj AMPH, amfetamino; ANOVA, analizo de varieco; CP, caudate putamen; CPP, kondiĉita loko preferita; DTT, ditiotreitolo; DA, dopamino; ETOH, etanolo; HPLC, likva kromatografio de alta rendimento; ip, intraperitoneal; PCF, medial prefrontal-kortekso; NAcc, kerno accumbens; PBS, bufrita salina fosfato; SSC, salina natria citrato; PB, natria buŝa fosfato; VTA, ventrala tegmentala areo

Referencoj

  1. Ackerman JM, Blanka FJ. A10 somatodendrita dopamina aŭtoreceptor-sentemo post retiriĝo de ripetita kokainotraktado. Neŭroscio. Leteto 1990; 117: 181 – 187. [PubMed]
  2. Aghajanian GK, Bunney BS. "Aŭtoreceptoroj" de dopamino: farmakologia karakterizado per studoj de registrado mikrotitoretikaj ununokulaj. Naunyn Schmiedebergs Arch. Farmacolo. 1977; 297: 1 – 7. [PubMed]
  3. Aragona BJ, Wang Z. Dopamina regulado de socia elekto en speco de ronĝuloj monogama. Fronto. Konduto Neŭroscio. 2009; 3: 1 – 11.
  4. Aragona BJ, Curtis JT, Davidson AJ, Wang Z, Stephan FK. Kondutisma kaj neŭkemia enketo de cirkadiaj tempa-lernado ĉe la rato. J. Biol. Ritmoj. 2002; 17: 330 – 344. [PubMed]
  5. Aragona BJ, Liu Y, Curtis JT, Stephan FK, Wang Z. Kritika rolo por kerno akuzas dopaminon en partnereca prefero en viraj praaj volvoj. J. Neurosci. 2003; 23: 3483 – 3490. [PubMed]
  6. Aragona BJ, Liu Y, Yu YJ, Curtis JT, Detwiler JM, Insel TR, Wang Z. Nucleus accumbens dopamine malsame mediacias la formadon kaj konservadon de monogamaj paraj ligoj. Nat. Neŭroscio. 2006; 9: 133 – 139. [PubMed]
  7. Aragona BJ, Detwiler JM, Wang Z. Amfetamina rekompenco en la monogama praa volforto. Neŭroscio. Leteto 2007; 418: 190 – 194. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  8. Bardo MT, Bevins RA. Kondiĉita loko-prefero: kion ĝi aldonas al nia preklinika kompreno pri drog-rekompenco? Psikofarmakologio (Berl.) 2000; 153: 31 – 43. [PubMed]
  9. Becker JB. Rekta efiko de 17 beta-estradiol sur striatum: seksaj diferencoj en dopamina liberigo. Sinapso 1990; 5: 157 – 164. [PubMed]
  10. Becker JB, Hu M. Seksaj diferencoj en drogakuzo. Fronto. Neuroendocrinol. 2008; 29: 36 – 47. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  11. Becker JB, Ramirez VD. Seksdiferencoj en la amfetamino stimulis liberigon de katenolaminoj el rat-stria histo in vitro. Cerbo Res. 1981; 204: 361 – 372. [PubMed]
  12. Becker JB, Molenda H, Hummer DL. Seksaj diferencoj en la kondutaj respondoj al kokaino kaj amfetamino. Implikaĵoj por mekanismoj mediaciaj seksaj diferencoj en droguzado. Ann. NY Akademio. Sci. 2001; 937: 172 – 187. [PubMed]
  13. Berke JD, Hyman SE. Dependeco, dopamino kaj molekulaj mekanismoj de memoro. Neŭrono. 2000: 25: 515-532. [PubMed]
  14. Bouthenet ML, Souil E, Martres MP, Sokoloff P, Ĝiro B, Schwartz JC. Lokaligo de mRNA de dopamina D3-ricevilo en la cerbo de rato uzante hibridan histokemion: komparo kun mRNA de dopamina D2-receptoro. Cerbo Res. 1991; 564: 203 – 219. [PubMed]
  15. Tendaro DM, Robinson TE. Suspektemo al sentivigo. I. Seksaj diferencoj en la daŭraj efikoj de kronika D-amfetamina traktado sur lokomotivo, stereotipa konduto kaj cerbaj monoaminoj. Konduto Cerbo Res. 1988; 30: 55 – 68. [PubMed]
  16. Campbell J, Lanco LP. Efikoj de frua uzado sur lokomotora aktivigo de anfetaminoj kaj kondiĉita loko prefero en la plenkreska rato. Psikofarmakologio (Berl.) 1999; 143: 183 – 189. [PubMed]
  17. Carter CS, DeVries AC, Getz LL. Fiziologiaj substratoj de mamula monogamio: la praa volva modelo. Neŭroscio. Biobehav. Rev 1995; 19: 303 – 314. [PubMed]
  18. Castner SA, Becker JB. Seksdiferencoj en la efiko de amfetamino sur tuja frua gena esprimo en la rato dorsal striatum. Cerbo Res. 1996; 712: 245 – 257. [PubMed]
  19. Cho AK, Melega WP, Kuczenski R, Segal DS, Schmitz DA. Caudate-putamen dopamina kaj stereotipa respondo profiloj post intravena kaj subkutanan amfetaminon. Sinapso 1999; 31: 125 – 133. [PubMed]
  20. Klaŭdo P, Bowyer JF. Tempa kurso de cerba temperaturo kaj caudato / putamen mikrodialysate-niveloj de amfetamino kaj dopamino en ratoj post multoblaj dozo de D-amfetamino. Ann. NY Akademio. Sci. 1999; 890: 495 – 504. [PubMed]
  21. Curtis JT, Wang Z. Amfetamina efikoj en mikrotinaj ronĝuloj: kompara studo uzanta monogamajn kaj promiskajn volospeciojn. Neŭroscienco. 2007; 148: 857 – 866. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  22. Curtis JT, Stowe JR, Wang Z. Diferencialaj efikoj de neespecifaj interagoj sur la stria dopamina sistemo en sociaj kaj ne-sociaj volatiloj. Neŭroscienco. 2003; 118: 1165 – 1173. [PubMed]
  23. Curtis JT, Liu Y, Aragona BJ, Wang Z. Dopamina kaj monogamio. Cerbo Res. 2006; 1126: 76 – 90. [PubMed]
  24. Di Chiara G, Tanda G, Frau R, Carboni E. Pri la preferenta liberigo de dopamino en la kerno acumbens per amfetamino: pliaj evidentaĵoj akiritaj de sondoj vertikalaj enkoncentritaj. Psikofarmakologio (Berl.) 1993; 112: 398 – 402. [PubMed]
  25. Diaz J, Levesque D, Lammers CH, Griffon N, Martres MP, Schwartz JC, Sokoloff P. Fenotipaj karakterizadoj de neŭronoj esprimantaj la dopaminan D3-receptoron en la cerbo de rato. Neŭroscienco. 1995; 65: 731 – 745. [PubMed]
  26. Drevets WC, Gautier C, Price JC, Kupfer DJ, Kinahan PE, Grace AA, Price JL, Mathis CA. Dopeta liberigo de amfetamino en la striatumo de homa ventro korelacias kun eŭforio. Biol. Psikiatrio. 2001; 49: 81 – 96. [PubMed]
  27. Fattore L, Altea S, Fratta W. Seksaj diferencoj en drogmanio: revizio de bestaj kaj homaj studoj. Womens Health (Lond. Engl.) 2008; 4: 51 – 65. [PubMed]
  28. Gingrich B, Liu Y, Cascio C, Wang Z, Insel TR. Dopaminaj D2-riceviloj en la kerno accumbens gravas por socia korinklino en virinaj praaj vulpoj (Microtus ochrogaster) Konduto. Neŭroscio. 2000; 114: 173 – 183. [PubMed]
  29. Henry DJ, Blanka FJ. Ripeta kokainadministrado kaŭzas konstantan plibonigon de D1-dopamina-receptoro-sentemo ene de la rato-kerno acumbens. J. Pharmacol. Eksp. Estas. 1991; 258: 882 – 890. [PubMed]
  30. Henry DJ, Blanka FJ. La persistemo de kondutisma sentivigo al kokainaj paraleloj pliigis inhibicion de neŭronoj de kerno. J. Neurosci. 1995; 15: 6287 – 6299. [PubMed]
  31. Henry DJ, Greene MA, Blanka FJ. Elektrofisiologiaj efikoj de kokaino en la dopa sistemo mesoakarbonaj: ripetita administrado. J. Pharmacol. Eksp. Estas. 1989; 251: 833 – 839. [PubMed]
  32. Hu XT, Koeltzow TE, Cooper DC, Robertson GS, White FJ, Vezina P. Ripetita ventrala tegmentala areo amfetamina administrado ŝanĝas dopaminan D1-ricevilon signalantan en la kerno accumbens. Sinapso 2002; 45: 159 – 170. [PubMed]
  33. Hu M, Crombag HS, Robinson TE, Becker JB. Biologia bazo de seksaj diferencoj en la inklino mem-administri kokainon. Neuropsikofarmakologio. 2004; 29: 81 – 85. [PubMed]
  34. Insel TR, Preston S, Winslow JT. La apareamiento en la monogama viro: kondutaj konsekvencoj. Fiziolo. Konduto 1995; 57: 615 – 627. [PubMed]
  35. Kelley AE, Berridge KC. La neŭroscienco de naturaj rekompencoj: graveco por toksomaniuloj. J. Neurosci. 2002; 22: 3306 – 3311. [PubMed]
  36. Liu Y, Wang ZX. Nukleo accumbens oksitocino kaj dopamino interagas por reguligi paron-ligadon en inaj pradaj volvoj. Neŭroscienco. 2003; 121: 537 – 544. [PubMed]
  37. Liu Y, Aragona BJ, Juna KA, Dietz DM, Kabbaj M, Mazei-Robison M, Nestler EJ, Wang Z. Nucleus accumbens dopamine mediadas amfetaminon induktita de socia ligado en monogama speco de ronĝuloj. Proc.Natl. Acad.Sci.USA 2010; 107: 1217 – 1222. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  38. Lynch WJ Seksdiferencoj en vundebleco al drogadministrado. Eksp. Kliniko. Psikofarmakolo. 2006; 14: 34 – 41. [PubMed]
  39. Lynch WJ, Carroll ME. Seksdiferencoj en la akiro de intravene mem-administrita kokaino kaj heroino ĉe ratoj. Psikofarmakologio (Berl.) 1999; 144: 77 – 82. [PubMed]
  40. Mercuri NB, Calabresi P, Bernardi G. La elektrofiziologiaj agoj de dopamino kaj dopaminergiaj drogoj sur neŭronoj de la substantia nigra pars kompakta kaj ventrala tegmenta areo. Vivscienco. 1992; 51: 711 – 718. [PubMed]
  41. Mercuri NB, Saiardi A, Bonci A, Picetti R, Calabresi P, Bernardi G, Borrelli E. Perdo de aŭtoreceptora funkcio en dopaminergiaj neŭronoj de dopaminaj D2-receptoroj kun musoj deficientes. Neŭroscienco. 1997; 79: 323 – 327. [PubMed]
  42. Missale C, Nash SR, Robinson SW, Jaber M, Caron MG. Dopaminaj riceviloj: de strukturo ĝis funkcio. Fiziolo. Rev 1998; 78: 189 – 225. [PubMed]
  43. Narayanan NS, Guarnieri DJ, DiLeone RJ. Metabolaj hormonoj, dopaminaj cirkvitoj kaj nutrado. Fronto. Neuroendocrinol. 2010; 31: 104 – 112. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  44. Nesse RM, Berridge KC. Psikoaktiva uzado de drogoj en evolua perspektivo. Scienco. 1997; 278: 63 – 66. [PubMed]
  45. EJ de Nestler. Molekulaj mekanismoj de drogmanio. Neŭrofarmakologio. 2004; 47 (Suppl 1): 24 – 32. [PubMed]
  46. EJ de Nestler. Ĉu estas ofta molekula vojo por toksomanio? Nat. Neŭroscio. 2005; 8: 1445 – 1449. [PubMed]
  47. Oades RD, Halliday GM. Ventra tegmenta sistemo (A10): neŭrobiologio. 1 Anatomio kaj konektebleco. Cerbo Res. 1987; 434: 117 – 165. [PubMed]
  48. Palmiter RD. Ĉu dopamino estas fiziologie grava mediatoro de nutra konduto? Tendencoj Neŭrosci. 2007; 30: 375 – 381. [PubMed]
  49. Panksepp J, Knutson B, Burgdorf J. La rolo de cerbaj emociaj sistemoj en toksomanioj: neŭro-evolua perspektivo kaj nova "mem-raporta" besta modelo. Dependeco. 2002; 97: 459-469. [PubMed]
  50. Paxinos G, Watson C. La Rato-Cerbo en Stereotoksaj Koordinatoj. Akademia Gazetaro; San-Diego, CA: 1998.
  51. Pierce RC, Kalivas PW. Cirkvitmodelo de la esprimo de kondutisma sentivigo al amfetamin-similaj psikostimuliloj. Cerbo Res. Cerbo Res. Rev 1997; 25: 192 – 216. [PubMed]
  52. Richfield EK, Penney JB, Juna AB. Anatomiaj kaj afinecaj komparoj inter dopaminaj D1 kaj D2-receptoroj en la rat-centra nerva sistemo. Neŭroscienco. 1989; 30: 767 – 777. [PubMed]
  53. Richtand NM, Kelsoe JR, Kuczenski R, Segal DS. Kvantaro de dopamina D1 kaj D2-ricevilo mRNA-niveloj asociitaj kun la disvolviĝo de kondutisma sentivigo en traktataj de amfetaminoj. Neŭroko. Int. 1997; 31: 131 – 137. [PubMed]
  54. Roberts DC, Bennett SA, Vickers GJ. La estra ciklo influas kokainan memadministradon laŭ progresiva raporta horaro ĉe ratoj. Psikofarmakologio (Berl.) 1989; 98: 408 – 411. [PubMed]
  55. Robinson TE, Becker JB. Daŭrigaj ŝanĝoj en cerbo kaj konduto produktitaj de kronika amfetamina administrado: revizio kaj takso de bestaj modeloj de amfetamina psikozo. Cerbo Res. 1986; 396: 157 – 198. [PubMed]
  56. Robinson TE, Kolb B. Persistaj strukturaj modifoj en nukleaj akcentoj kaj prefrontalaj kortekaj neŭronoj produktitaj de antaŭa sperto kun amfetamino. J. Neurosci. 1997; 17: 8491 – 8497. [PubMed]
  57. Robinson TE, Jurson PA, Bennett JA, Bentgen KM. Persista sentivigo de dopamina neŭrotransmisio en ventrala striatumo (nucleus accumbens) produktita de antaŭa sperto kun (+) - amfetamino: studo pri mikrodiálisis ĉe ratoj libere moviĝantaj. Cerbo Res. 1988; 462: 211 – 222. [PubMed]
  58. Robinson TE, Gorny G, Mitton E, Kolb B. La mem-administrado de kokaino ŝanĝas la morfologion de dendritoj kaj dendritaj dornoj en la kerno kaj neocortexoj. Sinapso 2001; 39: 257 – 266. [PubMed]
  59. Roth ME, Carroll ME. Seksdiferencoj en la akiro de IV-metamfetamina mem-administrado kaj posta vivtenado sub progresiva raporta horaro ĉe ratoj. Psikofarmakologio (Berl.) 2004; 172: 443 – 449. [PubMed]
  60. Rouge-Pont F, Usiello A, Benoit-Marand M, Gonon F, Piazza PV, Borrelli E. Ŝanĝoj en eksterĉela dopamino induktita de morfino kaj kokaino: crucial kontrolo de D2-receptoroj. J. Neurosci. 2002; 22: 3293 – 3301. [PubMed]
  61. Sora I, Fujiwara Y, Tomita H, Ishizu H, Akiyama K, Otsuki S, Yamamura HI. Manko de efekto de haloperidol aŭ metamfetamina traktado sur la mRNA-niveloj de du dopaminaj D2-riceviloj izoformaj en rato-cerbo. Jpn. J. Neŭrolo pri Psikiatrio. 1992; 46: 967 – 973. [PubMed]
  62. Tiberi M, Jarvie KR, Silvia C, Falardeau P, Gingrich JA, Godinot N, Bertrand L, Yang-Feng TL, Fremeau RT, Jr., Caron MG. Klonado, molekula karakterizado kaj kromosoma asigno de geno kodanta duan D1 dopaminan ricevilon: diferenciga esprimo en rato-cerbo kompare kun la D1A-ricevilo. Proc. Natl. Acad. Sci. Usono 1991; 88: 7491 – 7495. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  63. Usiello A, Baik JH, Rouge-Pont F, Picetti R, Dierich A, LeMeur M, Piazza PV, Borrelli E. Distingaj funkcioj de la du izoformoj de dopaminaj D2-riceviloj. Naturo. 2000; 408: 199 – 203. [PubMed]
  64. Wang Z, Yu G, Cascio C, Liu Y, Gingrich B, Insel TR. Dopamina D2-ricevilo-mediaciita regulado de partneraj preferoj en virinaj praderaj volvoj (Microtus ochrogaster): mekanismo por paro-ligado? Konduto Neŭroscio. 1999; 113: 602 – 611. [PubMed]
  65. Weiner DM, Levey AI, Sunahara RK, Niznik HB, O'Dowd BF, Seeman P, Brann MR. D1 kaj D2-dopamina ricevilo mRNA en rata cerbo. Proc. Natl. Akad. Sci. Usono 1991; 88: 1859–1863. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  66. Blanka FJ, Kalivas PW. Neŭroadaptiĝoj implikitaj al amfetamino kaj kokaino. Drogalkoholo Dependas. 1998; 51: 141 – 153. [PubMed]
  67. Blanka FJ, Wang RY. A10-dopaminaj neŭronoj: rolo de aŭtoreceptantoj en determinado de pafo-rapideco kaj sentemo al dopaminaj agonistoj. Vivscienco. 1984a; 34: 1161 – 1170. [PubMed]
  68. Blanka FJ, Wang RY. Farmakologia karakterizado de dopaminaj aŭtoreceptoroj en la tegmenta ventralo de rato: studoj pri mikrotitoretikaj. J. Pharmacol. Eksp. Estas. 1984b; 231: 275 – 280. [PubMed]
  69. Williams JR, Catania KC, Carter CS. Disvolviĝo de partneraj preferoj en virinaj praaj vulpoj (Microtus ochrogaster): la rolo de socia kaj seksa sperto. Hormo. Konduto 1992; 26: 339 – 349. [PubMed]
  70. Winslow JT, Hastings N, Carter CS, Harbaugh CR, Insel TR. rolo por centra vasopresino en paro-ligado en monogamaj pradaj volvaĵoj. Naturo. 1993; 365: 545 – 548. [PubMed]
  71. Juna KA, Gobrogge KL, Liu Y, Wang Z. La neŭrobiologio de paro-ligado: komprenoj de socie monogama ronĝulo. Fronto. Neuroendocrinol. 2010 doi: 10.1016 / j.yfrne.2010.07.006. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  72. Juna KA, Gobrogge KL, Wang ZX. La rolo de mezocorticolimbic dopamina en reguligado de interagoj inter drogoj de misuzo kaj socia konduto. Neŭroscio. Biobehav. Rev 2011; 35: 498 – 515. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  73. Zahm DS. Integra neuroanatomika perspektivo sur iuj subkortikaj substratoj de adapta respondo kun emfazo de la kerno accumbens. Neŭroscio. Biobehav. Rev 2000; 24: 85 – 105. [PubMed]
  74. Zhou JY, Mo ZX, Zhou SW. Efiko de rhynchophylline sur centraj neŭrotransmisiloj en amfetamin-induktita loko preferita rato-cerbo. Fitoterapia. 2010; 81 (7): 844 – 848. [PubMed]