Socia Kunligado Malpliigas la Rekompencantajn Propraĵojn de Amfetamino tra Mezamina Ricevilo-Mediatita Mekanismo (1)

J Neŭroscio. Aŭtoro manuskripto; havebla en PMC Dec 1, 2011.

Eldonita en fina redaktita formo kiel:

PMCID: PMC3114880

NIHMSID: NIHMS300918

La fina redaktita versio de ĉi tiu artikolo de la eldonisto disponeblas senpage ĉe J Neurosci

Vidu aliajn artikolojn en PMC tio citas La artikolo eldonita.

Iru al:

abstrakta

Kvankam la protektaj efikoj de sociaj ligoj sur uzado / fitraktado estis bone dokumentitaj, ni scias malmulton pri la subaj neŭra mekanismo. Uzante la prairiecan (Microtus ochrogaster) - rubejo socie monogama, kiu formas longperspektivajn interligojn post pariĝo - ni pruvas, ke anfetamina (AMPH) kondiĉita induktis lokan preferon (CPP) en sekse naiva (SN), sed ne kunligita (PB), viroj. Kvankam AMPH-kuracado induktis similan grandon de liberigo de DA en la nukleo accumbens (NAcc) de SN kaj PB-maskloj, ĝi havis diferencajn efikojn sur liganta NAcc D1-receptoro (D1R). Specife, AMPH-kuracado pliigis D1R-ligadon en SN, sed malpliigis D1R-ligadon en PB-maskloj. NAcc D1R, sed ne D2R, antagonismo blokis AMPH-induktitan CPP en SN-viroj kaj NAcc D1R-aktivigo antaŭ AMPH-kondiĉado ebligis AMPH-induktitan CPP en PB-viroj. Kune, niaj datumoj pruvas, ke paro-ligado-sperto malpliigas la rekompencajn propraĵojn de AMPH per D1R-mediata mekanismo.

ENKONDUKO

Estas bone rekonite, ke uzado kaj misuzo de drogoj havas profundajn konsekvencojn sur diversaj sociaj kondutoj, inkluzive de socia ligado (Young et al., 2011a). Respektive, sociaj faktoroj, kiel ekzemple la ĉeesto aŭ foresto de fortaj sociaj ligoj dum evoluo aŭ dum la plenaĝeco, povas efiki drogokutimon kaj la vundeblecon al droguzado. Ekzemple, fortaj adoleskaj gepatraj ligitecoj estis asociitaj kun malkreskintaj probablecoj de uzado de substanco-problemoj (Ellickson et al., 1999; Bell et al., 2000). Aldone, ĉe homoj, kiuj jam estas toksomaniuloj, proksimaj rilatoj inter edzinoj helpas resaniĝon de drogmanio (Kosten et al., 1987). En kontrasto, malfortaj sociaj alligitecoj povas pliigi vundeblecon de substanco-misuzo ĉar nesekuraj plenkreskaj ligaj stiloj pozitive asocias kun alkoholo kaj kontraŭleĝa fitraktadoBrennan kaj Shaver, 1995; Vungkhanching et al., 2004; Caspers et al., 2005).

La neŭralaj mekanismoj sub la interagado inter socia ligado kaj uzado de drogoj / misuzoj ankoraŭ estas plejparte nekonataj, tamen la mezolimbika dopamina (DA) sistemo - precipe DA neurotransmisio ene de la kerno de akcentoj (NAcc) - povas esti implikita (Young et al., 2011a). Studoj en la praa volvaĵo (Microtus ochrogaster) - Socio monogama ronĝulo, kiu formas daŭrajn ligojn inter plenkreskaj samuloj (t.e., paraj ligoj) (Insel kaj Hulihan, 1995; Mattson et al., 2001) - pruvis ke NAcc DA mediacias ambaŭ la formadon kaj konservadon de duaj ligoj (Gingrich et al., 2000; Aragona et al., 2003; Aragona et al., 2006). Aldone, NAcc DA-neurotransmisio estas aktivigita de ĉiuj konataj drogoj pri misuzo (Di Chiara kaj Imperato, 1988; Bergman et al., 1990; Koob kaj Nestler, 1997; Nestler, 2005) kaj ripeta psikostimulanta drogekspozicio ŝanĝas liberigon de DA kaj receptoro-sentivecon same kiel morfologion de NAcc-neŭronoj (Henry et al., 1989; Robinson kaj Kolb, 1999). Ĉi tiuj ŝanĝoj estas opiniitaj de subjektoj de drogoj induktitaj en kondutoj (Robinson kaj Becker, 1986), inkluzive sociajn kondutojn (Fiorino kaj Phillips, 1999).

Ambaŭ ligaj kondutoj kaj ĝia regulado per DA-neurotransmisio ene de la NAcc estis bone karakterizitaj en la praa volforto (Gingrich et al., 2000; Aragona et al., 2003; Aragona et al., 2006), lastatempaj klopodoj estis establi ĉi tiun specion kiel bestan modelon en kiu ekzameni la kondutan interagadon inter socia ligado kaj uzado / fitraktado de drogoj, same kiel ĝiajn subajn neŭrajn mekanismojn. AMPH estis montrita havi rekompencajn propraĵojn en praaj vulpoj, ĉar AMPH-kondiĉado indu kondiĉan lokan preferon (CPP) en ambaŭ seksoj (Aragona et al., 2007; Liu et al., 2010; Young et al., 2011b), kaj ĉi tiu procezo estas mediata per DA neurotransmisio en la NAcc (Curtis kaj Wang, 2007; Liu et al., 2010). Plej interese, ripetita AMPH-ekspozicio inhibas la formadon de pariĝado de partnerecaj preferoj en viraj pradaj volvaĵoj kaj ĉi tiu AMPH-induktita difekto de paro-ligado estas reguligita - almenaŭ parte - per NAcc DA D1-tipo-receptoro (D1R) aktivigo (DXNUMXR)Liu et al., 2010). En la nuna studo, ni esploris la efikojn de sperto de interliga paro sur AMP-induktita CPP. Ni hipotezis, ke sperto pri interliga paro malpliigos la rekompencajn efikojn de AMPH kaj ke NAcc DA eble okupos ĉi tiun kondutan fenomenon.

MATERIALOJ KAJ METODOJ

temoj

Temoj estis viraj praaj vulpoj (M. ochrogaster) de laboratoria reprodukta kolonio. Temoj estis malplenigitaj je 21-aĝaj tagoj kaj enloĝitaj en samseksaj frataj paroj en plastaj kaĝoj (12 × 28 × 16 cm). Akvo kaj manĝaĵo estis provizitaj ad libitum. Ĉiuj kaĝoj estis konservitaj sub 14: 10 lumo-malhela ciklo kaj la temperaturo estis konservita ĉe 20 ° C. Temoj ĉirkaŭ 75-aĝaj tagoj estis aŭ kontinue loĝataj kun sia samseksa frataro (kaj tiel konservis sekse naive (SN)) aŭ pariĝis kun senrilata sendifekta ino dum du semajnoj por iĝi paraj ligitaj (PB). Ambaŭ SN kaj PB-subjektoj estis testitaj je ĉirkaŭ 90-tagoj.

AMPH-kondiĉado kaj CPP-testado

Ĉi tiuj procedoj estis plenumitaj kiel antaŭe priskribitaj (Liu et al., 2010; Young et al., 2011b). Mallonge, la prova aparato por CPP konsistis el du kaĝoj (12 × 28 × 16 cm); unu nigra kun metala supro kaj unu blanka kun maka supro, kunigita per kava tubo (7.5 × 16 cm). Kvankam praaj vulpoj ĝenerale emas preferi la blankon ol la malhela kaĝo (Aragona et al., 2007), estas multaj individuaj diferencoj en ĉi tiu prefero. Tial en tago 1, ni testis ĉiujn subjektojn pri iliaj komencaj kaĝoj-preferoj dum antaŭprovo 30 min. Dum ĉi tiu testo, ĉiuj subjektoj estis permesitaj senpagan aliron al ambaŭ kaĝoj kaj ni kvantigis la tempon, kiun ĉiu individuo pasigis en ĉiu kaĝo. Dum tagoj 2-4, subjektoj ricevis du 40 min-kondiĉajn kunsidojn, 6-horojn unu de la alia. En la matena kunsido, subjektoj ricevis 1.0 mg / kg AMPH (Sigma, Sankta Luiso, MO, Usono) dissolvita en 0.9% salo (grupoj SN-AMPH kaj PB-AMPH) aŭ salaj solaj (SN-salaj kaj PB-salaj grupoj) ) kaj estis metitaj en la kaĝon, en kiu ili pasigis malpli da tempo dum la antaŭtestado (kondiĉita kaĝo). En la posttagmeza kunsido, ĉiuj subjektoj ricevis injekton de salaĵo kaj estis enmetitaj en la alian kaĝon. En tago 5, subjektoj denove estis provitaj pri kaĝoj-preferoj en 30-min-post-testo. Tuj post la testo, subjektoj estis rapide dekapitaj kaj iliaj cerboj frostiĝis sur seka glacio. Cerbaj sekcioj poste estis prilaboritaj por aŭtradiografia ligado D1R kaj DA D2-tipo (D2R).

Cerba mikrodiálisis kaj HPLC-ECD-analizo

Mikrodijalaj sondoj estis konstruitaj kiel antaŭe priskribite (Curtis kaj Wang, 2007) kaj estis enplantitaj en la maldekstran NAcc (stereotaksaj koordinatoj de bregma: antaŭa 2.1 mm, flanka 0.6 mm, ventrala 6.3 mm) sub natria pentabarbitol-anestezo (1mg / 10kg korpa pezo). Bestoj rajtis resaniĝi dum la nokto kaj tiam estis testitaj la sekvan matenon. Sondiloj perfuziĝis kontinue je 2.3 µl / min kun solvo izotona por natrio, kalio, kalcio kaj magnezio (144 mM NaCl, 2.8 mM KCl, 1.2 mM CaCl2 kaj 0.9 mM MgCl2 (Sved kaj Curtis, 1993)).

Post nokta resaniĝo, kvar 20 min-bazaj specimenoj estis kolektitaj en flakonoj enhavantaj 5µl de 0.1N-klorida acido. Poste, subjektoj ricevis intraperitoneal (ip) injekton de AMPH (1.0mg / kg) kaj dializaj specimenoj estis kontinue kolektitaj je 20-minutoj dum 3-horoj. Dyalizaj specimenoj tuj frostiĝis je −80 ° C ĝis analizado. La kvantoj de DA kaj DOPAC en ĉiu specimeno estis determinitaj uzante likvan kromatografion de alta rendimento kun elektrokemia detekto (HPLC-ECD) kiel priskribite antaŭe (Curtis kaj Wang, 2007). Ĉe la fino de la prova periodo, subjektoj estis oferitaj por taksi sondadon.

Autoradiografio de riceviloj de DA

Koronaj cerbaj sekcioj (20 µm) je 120-µm-intervaloj estis prilaboritaj por aŭtradiografia ligado de DA-ricevilo uzante establitan metodon (Aragona et al., 2006). Mallonge, sekcioj estis lavitaj en 50 mM Tris-HCl (pH 7.4) kaj inkubitaj en 50 mM Tris-HCl-bufroj enhavantaj 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl2 kaj 1 mM MgCl2 kun ĉu [125I] SCH23982 (D1R ligando) aŭ [125I] 2'-iodospiperono (D2R-ligando) (PerkinElmer). Poste, sekcioj estis fiksitaj en 0.1% paraformaldehido kaj enŝovitaj ĝisfunde en Tris-HCl-bufro. Glitiloj estis trempitaj en distilita akvo, blovis seka kaj eksponis al BioMax MR-filmo (Kodak) por generi aŭtradiogramojn. La optikaj densecoj de D1R kaj D2R-ligado en la NAcc kaj CP estis kvantigitaj en 3 anatomie egalitaj cerbaj sekcioj per besto el aŭtradiogramoj per komputila bildprogramo (NIH IMAGE 1.64).

Stereotaksa kanulado kaj mikroinjekto

Temoj estis anestezitaj per natria pentobarbital kaj 26-mezurilo bilateralaj neoksideblaj kanalaj kanaloj (Plastics One Inc., Roanoke, VA) estis stereotaksike enplantitaj kaj celitaj al la NAcc, kiel priskribite antaŭe (Aragona et al., 2003). Temoj estis permesitaj resaniĝi dum 3-7 tagoj. En ĉiu el la 3-tagoj de kondiĉado, 30 min antaŭ AMPH-injektoj, subjektoj ricevis mikroinjektojn de artefarita cerebrospinal fluido (CSF; 200nl / side) aŭ CSF enhavantan la agoniston D1R, SKF 38393, la antagoniston D1R, SCH 23390, aŭ la D2R antagonisto, eticlopride (Sigma, Sankta Luiso, OH). Post CPP-testado, ĉiuj subjektoj estis rapide dekapitaj kaj iliaj cerboj estis ĉerpitaj por kontroli injektajn lokojn histologie. Temoj kun misformitaj kanulaoj estis ekskluditaj de datuma analizo.

Kvantumado de datumoj kaj statistika analizo

CPP estis determinita de parigitaj-specimenoj t testo komparante la tempon, kiun subjektoj pasigis en la kondiĉita kaĝo inter antaŭ- kaj post-testoj. Enskriboj de kaĝoj inter antaŭ- kaj post-testoj ankaŭ estis analizitaj per a t testo por taksi ĉu AMPH aŭ D1R-agonisto aŭ D1R aŭ D2R-antagonisto influis lokomotivan agadon. Absolutaj kvantoj de basa DA kaj DOPAC en dializoj estis komparitaj inter grupoj uzantaj a t testo. Por takso de AMPH-efikoj tra la tempo, la kvantoj de DA kaj DOPAC en ĉiu bazlinio kaj post-AMPH-specimeno estis esprimitaj kiel procento de la meznombra baza kvanto. Ĉi tiuj valoroj tiam estis analizitaj per ripetaj mezuroj ANOVA sekvitaj de posthoc-studo de Student-Neuman-Keuls (SNK). Finfine, grupaj diferencoj en la densecoj de D1R kaj D2R-ligado en la NAcc kaj CP estis analizitaj per dudirekta ANOVA sekvita per SNK-posthoc-testo.

Eksperimenta dezajno

Eksperimento 1 estis desegnita por riveli la efikojn de duobliga sperto sur AMPH-induktita CPP. SN kaj PB-maskloj estis antaŭtestitaj en la aparato CPP. Ili tiam estis dividitaj en 4-grupoj, kiuj ricevis injektojn de salo (n = 5 por SN kaj n = 9 por PB-viroj) aŭ AMPH (1.0mg / kg; n = 8 por SN kaj n = 8 por PB-maskloj) dum matenaj kondiĉaj kunsidoj. dum la sekvaj tri tagoj (Liu et al., 2010). Poste ĉiuj subjektoj ricevis postteston de CPP.

Eksperimento 2 komparis AMPH-induktitan DA-liberigon en la NAcc inter SN (n = 6) kaj PB (n = 5) viroj. Temoj estis enplantitaj kun sonda mikrodiálisis celita al la NAcc. Post nokta resaniĝo kun kontinua perfuzo de izotona solvo tra la sondoj, kvar 20 min bazaj dializaj specimenoj estis kolektitaj. Post tio, subjektoj ricevis ip-injekton de AMPH (1.0mg / kg) kaj specimenoj de dializo estis kontinue kolektitaj ĉiun 20-minutojn dum 3-horoj. Ĉi tiuj specimenoj poste estis analizitaj por koncentriĝoj de DA kaj 3,4-Dihydroxyphenylacetic acid (DOPAC) per HPLC-ECD-analizo (Curtis kaj Wang, 2007).

Eksperimento 3 ekzamenis la efikon de interagoj inter paro-ligado kaj AMPH-traktado sur DA-receptoro liganta en la NAcc. Cerbaj sekcioj de la subjektoj testitaj en Eksperimento 1 estis prilaboritaj por ligado de D1R kaj D2R uzante aŭtoradiografion de riceviloj.

Eksperimento 4 testis la rolon de NAcc DA-riceviloj en AMPH-induktita CPP. SN-maskloj estis enplantitaj kun gvidaj kanuletoj bilateralmente celitaj al la NAcc. Post 3 d-reakiro, subjektoj ricevis antaŭprobon de CPP kaj tiam estis atribuitaj hazarde en unu el 5-eksperimentaj grupoj, kiuj ricevis intra-NAcc-injektojn de CSF (n = 8) aŭ CSF enhavantan malaltan (4ng / flanko; n = 8 ) aŭ alta (100ng / side; n = 6) dozo de D1R-antagonisto, SCH 23390, aŭ malalta (4ng / side; n = 8) aŭ alta (100ng / side; n = 7) dozo de antagonisto de D2R, eticlopride. Tridek minutojn poste, subjektoj ricevis injekton de AMPH (1.0mg / kg; ip). Ĉi tiu procedo ripetiĝis dum 3 sinsekvaj tagoj dum AMPH-kondiĉado. Poste, subjektoj ricevis postteston de CPP.

Eksperimento 5 ekzamenis la rolon de NAcc D1Rs en mediado de AMPH-induktita CPP en PB-viroj. PB-subjektoj estis dividitaj en tri grupojn, kiuj ricevis intra-NAcc-injektojn de CSF (n = 10) aŭ CSF enhavantan agoniston D1R, SKF 38393 (0.4ng / flanko; n = 12), aŭ antagoniston de D1R, SCH 23390 (4ng / flanko , n = 10), antaŭ AMPH-kondiĉado. Cerbo-kanulado, AMPH-injektoj, kaj CPP-testoj estis la samaj kiel priskribitaj en Eksperimento 4.

REZULTO

Sperta ligado de paroj malpliigas la rekompencajn propraĵojn de AMPH

En nia antaŭa studo, AMPH-traktado malimplikis partneron-preferojn en viraj pradaj volvoj, indikante inhibician efikon de ekspozicio al AMPH sur duaj ligaj kondutoj (Liu et al., 2010). En la aktuala studo, ni testis la reciprokan rilaton: la efikojn de sperto de interliga paro sur AMPH-rekompenco. Tri tagoj da kondiĉado kun 1.0 mg / kg AMPH induktis CPP en SN-viroj (t = 2.45, p <0.05) sed ne ĉe maskloj, kiuj estis parigitaj kun ino dum 2 semajnoj (te PB-maskloj) (Figuro 1a). Salaj injektoj havis neniun efikon en ambaŭ grupoj. Grave, neniuj diferencoj estis trovitaj en la frekvencoj de kaĝo de bestoj inter antaŭ- kaj post-testoj, sugestante ke difektita CPP en PB-viroj ne estis pro ŝanĝita lokomotora agado dum la kondutisma testo (Figuro 1b).

figuro 1  

Amfetamina (AMPH) kondiĉado indikas kondiĉitan lokan preferon (CPP) en sekse naiva (SN) sed ne parigita (PB) viraj praaj voloj. (a) Maskloj de SN aŭ PB, kiuj ricevis salan serion (SN-salan aŭ PB-salan, respektive) dum 3-tagoj de kondiĉado ...

AMPH-kuracado induktas DA-liberigon en la NAcc en ambaŭ SN kaj PB-viroj

Estis neniuj signifaj diferencoj inter SN kaj PB-viroj en la absolutaj kvantoj de DA aŭ DOPAC en specimenoj de microdialyse baseline (figuro 2, enmetaĵoj). AMPH-administrado produktis gravajn pliigojn en eksterĉela DA (F(12, 108) = 8.42, p <0.001). Tamen la grandeco kaj daŭro de ĉi tiuj pliiĝoj ne diferencis inter maskloj SN kaj PB-DA-niveloj estis signife pli altaj ol bazlinio en ambaŭ grupoj por ĉiu el la unuaj du specimenaj periodoj (40 min entute) kaj tiam malrapide revenis al bazlinio (figuro 2, supera panelo). AMPH-administrado signife malpliiĝis eksterĉela DOPAC en la NAcc en ambaŭ SN kaj PB-viroj (F(12, 108) = 13.54, p <0.001) kaj, denove, ĉi tiuj efikoj estis similaj en ambaŭ grupoj. Nek maskloj de SN nek PB reakiris bazajn nivelojn antaŭ la fino de specimenigo (figuro 2, malsupra panelo).

figuro 2  

Niveloj de eksterĉela dopamina (DA) kaj 3,4-Dihydroxyphenylacetic acid (DOPAC) en la kerno accumbens (NAcc) de seksaj naivuloj (SN) kaj par-ligitaj (PB) maskloj post amfetamina traktado. Absolutaj kvantoj de DA kaj DOPAC en bazaj dializoj ...

AMPH-kuracado diferencas malsame D1R en NAcc de SN kaj PB-viroj

Antaŭaj studoj pruvis, ke AMPH-kuracado plibonigas NAcc D1R-genon kaj proteinan esprimon (Liu et al., 2010). Aldone, duobliga sperto levas D1R-ligadon (Aragona et al., 2006) en la NAcc de viraj praaj voloj. Tial ni hipotezis, ke ŝanĝoj en DA-receptoro liganta en la NAcc povas subesti la kondutan interagadon inter paro-ligado kaj AMPH-rekompenco. Ni procesis cerbajn sekciojn de subjektoj uzataj en la testoj CPP por aŭtradiografia ligado de la ricevilo DA. Duflanka ANOVA-analizo indikis signifan interagadon inter socia sperto (SN aŭ PB) kaj injekta tipo (salo aŭ AMPH) pri ligado de D1R en la NAcc (F(1, 29) = 17.63, p <0.01). La posthoc-provo malkaŝis, ke la densoj de ligado de D1R en la NAcc de SN-AMPH kaj PB-salaj grupoj estis kompareblaj kaj signife pli altaj ol tiuj de SN-salaj kaj PB-AMPH-grupoj (Figuro 3a). Nek AMPH-traktado nek duobliga sperto ŝanĝis la densecon de D2R-ligado en la NAcc (Figuro 3b). Krome, neniuj grupaj diferencoj estis trovitaj nek en D1R nek en D2R-ligado en la caudata putamen (datumoj ne estas montritaj).

figuro 3  

Parigita ligado kaj AMPH interagas por influi DA-receptoron. (a) AMPH-kondiĉado signife pliigis la densecon de NAcc D1R-ligado en SN-viroj (SN-AMPH), kompare kun salaj injektitaj kontroloj (SN-salino). Tamen, PB-maskloj injektitaj kun salo ...

NAcc D1R-aktivigo mediacias AMPH-rekompencon en SN-viroj

En viraj praaj voloj, subkutagaj injektoj de D1R, sed ne D2R, antagonisto antaŭ AMPH-kondiĉaj kunsidoj forigis AMPH-induktitan CPP (Liu et al., 2010). Donita la establitan rolon de NAcc DA en AMPH-rekompenco en aliaj ronĝospecioj (Yokel kaj Saĝa, 1975; Kehoe et al., 1996), ni hipotezis, ke aliro al D1Roj en la NAcc dum kondiĉado estas esenca por AMPH-induktita CPP en SN viraj praaj voloj. Ni trovis, ke SN-viroj, kiuj ricevis cerebrospinalan fluidan (CSF), injektojn en la NAcc, montris AMPH-induktitan CPP (t = 2.90, p <0.01) (figuro 4). Tamen, intra-NAcc-administrado de D1R-antagonisto, SCH 23390, ĉe malalta (4 ng / flanko) aŭ alta (100 ng / flanka) dozo antaŭ ol kondiĉaj sesioj, forigis AMPH-induktitan CPP (figuro 4). En kontrasto, intra-NAcc-administrado de D2R-antagonisto, eticlopride, ĉe aŭ malalta (4 ng / flanko; t = 3.25, p <0.01) aŭ alta (100 ng / flanko; t = 2.30, p <0.05) dozo, ne blokis AMP-induktitan CPP (figuro 4). Neniuj diferencoj estis trovitaj en la oftecoj de kaĝoj krucaj inter la antaŭ- kaj post-testoj en iu ajn grupo, indikante neniun efikon de kuracado sur lokomotora agado (datumoj ne estas montritaj).

figuro 4  

La implikiĝo de NAcc DA D1-tipo (D1R) kaj D2-tipo (D2R) riceviloj en AMPH-induktita CPP en sekse naivaj viraj pradaj volvaĵoj. Ĉiuj subjektoj ricevis AMPH dum kondiĉaj kunsidoj. Dum ĉiu el la 3-tagoj de kondiĉado, 30-min antaŭ AMPH ...

Aktivigo de D1Roj en la NAcc ebligas AMPH-induktitan CPP en PB-viroj

Antaŭaj studoj montris, ke NAcc D1R-aktivado estas esenca por AMPH-induktita CPP kaj selektema agreso, kaj malhelpas partian preferon formiĝi en viraj praderaj vulpoj (Aragona et al., 2006; Liu et al., 2010). Konsiderante la rolon de D1R en tiuj kondutoj kaj la konstato, ke NAcc D1R-ligado estas pli malalta en PB-AMPH-viroj ol en PB-salaj kaj SN-AMPH-viroj (Figuro 3a), ni hipotezis, ke malpliigita D1R-agado en la NAcc eble respondecos pri la manko de AMPH-induktita CPP en PB-viroj. Por testi ĉi tiun hipotezon, ni injektis CSF aŭ CSF enhavantan D1R-agoniston aŭ antagonisman retejon-specife en la NAcc antaŭ ĉiu el la tri kondiĉigaj sesioj kaj tiam testis pri la ĉeesto de AMPH-induktita CPP. Kiel atendite, PB-viroj kiuj ricevis CSF-injektojn ne montris AMPH-induktitan CPP (figuro 5). Tamen PB-maskloj, kiuj ricevis intra-NAcc-injektojn de la agonisto de D1R (t = 4.69, p <0.001), sed ne antagonisto, montris AMP-induktitan CPP (figuro 5). Estis neniuj diferencoj en la oftecoj de kaĝoj-krucoj inter la antaŭ- kaj post-testo por iu ajn grupo (datumoj ne estas montritaj).

figuro 5  

Aktivigo de la DA D1-tipo-ricevilo (D1R) en la NAcc ebligas AMPH-induktitan CPP en du-ligitaj viraj pradaj volvoj. Ĉiuj subjektoj estis parigitaj kaj ricevis AMPH dum kondiĉaj kunsidoj. Dum ĉiu el la 3-tagoj de kondiĉado, 30-min antaŭ AMPH ...

DISCUSO

Studoj pri homoj kaj bestaj modeloj pruvis fortan rilaton inter konsumado de drogoj / misuzo kaj socia konduto (Young et al., 2011a). Pro sia konata rolo en la generado de motivitaj kondutoj, la mezolimbia DA-sistemo estas ŝlosila pozicio por mediacii la interagadon inter drogoj de misuzo kaj socia konduto. Lastatempe ni pruvis, ke ripetita ekspozicio al AMPH malhelpas parokonformadon en viraj pradaj volvoj kaj ke NAcc DA mediacias ĉi tiun efikon (Liu et al., 2010). En la aktuala studo, ni pruvas, ke sperto de interliga parigo malpliigas AMPH-induktitan CPP kaj ke ĉi tiu efiko estas ankaŭ mediaciita de NAcc DA. Prenitaj kune, ĉi tiuj studoj montras reciprokan interagadon inter paro-ligado kaj AMPH-rekompenco kaj sugestas rolon por NAcc DA en reguligado de tiaj interagoj.

En la nuna studo, ni uzis antaŭe establitan CPP-paradigmon (Liu et al., 2010; Young et al., 2011b) esplori la efikojn de sperto de interliga paro sur la rekompencaj propraĵoj de AMPH. Ni uzas la ambiguan terminon "rekompencaj trajtoj" por priskribi la efikon de AMPH sur loka kondiĉo ĉar ĝi permesas al ni samtempe trakti individuajn komponentojn de rekompenco - inkluzive hedonajn, asocian lernadon kaj instigan motivon (Berridge kaj Robinson, 2003) - tio estis implikita en procezoj sub la loka kondiĉo (Hnasko et al., 2005; White et al., 2005; Cunningham kaj Patel, 2007), sen distingi inter ili. Niaj rezultoj pruvas, ke AMPH-kondiĉado induktis CPP en SN, sed ne PB, viraj voloj, kaj kiel tia, ofertas la unuajn empiriajn atestojn, ke duobliga sperto malpliigas la rekompencajn propraĵojn de AMPH. Kvankam ĉi tiu estas la sola studo, kiu esploras la efikojn de spertoj pri parigaj ligoj sur la rekompencaj propraĵoj de drogoj de misuzo, antaŭaj studoj pruvis, ke aliaj sociaj spertoj / faktoroj ankaŭ povas influi la rekompencon de drogoj. Ekzemple, ratoj mamnutris kun multnombraj sociaj kohortoj mem-administritaj malpli de AMPH (Bardo et al., 2001) kaj kokaino (Schenk et al., 1987) super ripetitaj kunsidoj ol ratoj mamnutris sole. Simile, ratoj mamnutris en riĉigita medio, kiu enhavis novajn objektojn kaj sociajn kohortojn mem-administritajn malpli da AMPH, estingis mem-administran konduton pli frue, kaj postulis pli altajn dozojn de AMPH por reinstali drog-serĉadon ol ratoj gastigitaj sole (Bardo et al., 2001; Green et al., 2002; Stairs et al., 2006; cf, Schenk et al., 1988; Bardo et al., 1995). Plue, inaj ratoj trejnitaj por dispremi pro kokaino montris signife pli malmultajn respondojn post gravedeco kaj post naskado (Hecht et al., 1999), sugestante, ke la reprodukta procezo kaj neurobiologiaj ŝanĝoj implikitaj kun patrina sperto povas malpliigi la plifortigajn propraĵojn de kokaino. Ĉi tiu nocio estas plue apogita per la konstato ke virgaj ratoj preferis medion asociitan kun kokaino kaj facile esprimis kokain-induktitan CPP (Seip et al., 2008), dum lactantaj digoj forte preferis medion asociitan kun idoj super unu asociita kun kokaino (Mattson et al., 2001). Kune, ĉi tiuj studoj implicas, ke sociaj faktoroj povus redukti la rekompencajn propraĵojn de psikostimulantoj. Niaj rezultoj etendas ĉi tiujn trovojn kaj pruvas, ke speco de interligaj paroj malhelpas AMPH-rekompencon en pradaj volvaĵoj.

La rekompencaj ecoj de psikostimulaj drogoj de misuzo, kiel AMPH, dependas de drogoj induktitaj de drogoj en liberigo de NAcc DA kaj la posta aktivigo de DA-receptoroj (Yokel kaj Saĝa, 1975; Di Chiara kaj Imperato, 1988; Bergman et al., 1990; Kehoe et al., 1996). Tial, ŝanĝoj en ĉiu el ambaŭ de ĉi tiuj faktoroj povas subfosi la efikojn de duobliga sperto sur AMPH-rekompenco. Niveloj de liberigita DA estis proksime rilatigitaj kun la pozitivaj subjektivaj efikoj de drogoj de misuzo (Volkow et al., 1999; Drevets et al., 2001; Leyton, NE) Kaj psikostimulant-induktita NAcc DA-liberigo estis ŝanĝita de socia sperto en iuj kazoj (ekz., izolado frue en la vivo: (Kehoe et al., 1996; Kosten et al., 2005)), sed ne aliaj (ekz. riĉigita socia loĝejo: (Bardo et al., 1995)). En la aktuala studo, AMPH-kuracado pliigis la nivelon de eksterĉela DA en la NAcc, kiu kongruas kun antaŭaj raportoj (Di Chiara kaj Imperato, 1988; Curtis kaj Wang, 2007; McKittrick kaj Abercrombie, 2007). Krome, AMPH induktis tujan kaj plilongigitan malpliiĝon de la nivelo de eksterĉela DOPAC en ambaŭ grupoj. Ĉi tiu trovo konformas al tiuj de antaŭaj studoj kaj la konata rolo de AMPH en la inhibo de monoamina oksase - enzimo implikita en la degradado de DA (Green and el Hait, 1978; Jones et al., 1998; Curtis kaj Wang, 2007). Ambaŭkaze, la grando kaj tempodaŭro de eksterĉelaj ŝanĝoj en la NAcc estis kompareblaj inter SN kaj PB-maskloj, sugestante ke estas malverŝajne, ke la efikoj de paro-ligado sur AMPH-rekompenco rilatas al la liberigo aŭ metabolo de NAcc DA.

Kvankam sperta ligado de paroj ne influis liberigon aŭ metabolon de DA-induktita de AMPH, ĝi influis la efikojn de AMPH sur ligado de receptoroj de NAcc DA (t.e., esprimo kaj / aŭ afineco de receptoro DA). Ekzemple, konforme al antaŭaj studoj, AMPH-kuracado pliigis NAcc D1R-esprimon en SN-viroj (Liu et al., 2010) kaj duobliga sperto ankaŭ altigis NAcc D1R-ligadon (Aragona et al., 2006). Tamen, la efiko de AMPH sur NAcc D1R-ligado estis inversigita en PB-maskloj kompare kun SN-maskloj, ĉar PB-maskloj montris signifan malkreskon en D1R-ligado post AMPH-kuracado. Neniuj grupaj diferencoj estis trovitaj en NAcc D2R liganta nek en la aktualaj aŭ antaŭaj studoj (Aragona et al., 2006; Liu et al., 2010). Kune ĉi tiuj datumoj pruvas, ke du-ligaj spertoj kaj AMPH-ekspozicio ĉiu kondukas al specifaj ŝanĝoj de D1R ene de la NAcc de SN-viroj. Plue, ĉar AMPH kontraŭvole influis NAcc D1R-ligadon en SN kaj PB-voloj, niaj datumoj indikas, ke socia ligado povus esti grava mediacia faktoro en la efikoj de AMPH sur la mezolimbika DA-sistemo. Responde, kokaino estis trovita indiki fortan pozitivan sang-oksigen-dependan (BOLD) signalan ŝanĝon tra la mezolimbika DA-sistemo en virgulaj inoj, tamen plejparte negativa respondo de BOLD en laktaj digoj, kiel mezurita per funkcia magneta resonanca bildigo (Ferris et al., 2005) - De pli ol indiki, ke socia aŭ seksa sperto povas ludi gravan rolon en la neurobiologia respondo al drogoj de misuzo. Aliformiĝoj en receptoroj, kiel tiuj priskribitaj supre, povas havi profundajn efikojn sur konduto ĉar ili modifas la respondemon de la cerbo al liberigitaj neurotransmisiloj. En SN-viroj, ekzemple, AMPH-induktitaj kreskoj en D1R-ligado povas ludi gravan rolon dum AMPH-kondiĉado kiel intra-NAcc blokado de D1R, sed ne D2R, inhibiciita de AMPH-induktita CPP - trovo konforma al tiuj en aliaj specioj (Baker et al., 1998; Pitchers et al., 2010). Sekve, en PB-maskloj, malpliigita NAcc D1R-ligado povas subfosi la mankon de AMPH-induktita CPP kiel NAcc D1R-aktivigo dum AMPH-kondiĉado ebligis AMPH-induktitan CPP en PB-viroj. Kolektive, ĉi tiuj datumoj indikas, ke AMPH-induktita malpliiĝoj de NAcc D1R-esprimo / afineco povas submeti la efikojn de duobliga sperto sur AMPH-rekompenco.

Menciindas du interesaj paraleloj inter niaj trovoj kaj tiuj de aliaj studoj, kiuj esploris la rilaton inter drogoj de misuzo kaj socia konduto. Unue, paro-ligado kaj ripetita AMPH-ekspozicio ĉiu sendepende rezultigis similajn ŝanĝojn en la mezolimbia DA-sistemo de viraj pradaj volvaĵoj (t.e. plibonigita D1R-ligado (Aragona et al., 2006) kaj esprimo (Liu et al., 2010) en la NAcc). Simile, seksa sperto kaj ripetita ekspozicio al psikostimulantoj ĉiu pliigis la densecon de dendritaj spinoj sur mezaj spinecaj neŭronoj ene de la ŝelo de NAcc en ratoj (Robinson kaj Kolb, 1999; Pitchers et al., 2010). Plue, hundo suĉanta lactantajn digojn kaj administradon de kokaino en virgulinoj, induktis similajn mastrojn de pozitiva BOLD-aktivigo en la mezocorticolimbia sistemo (Ferris et al., 2005). Kune ĉi tiuj datumoj subtenas la nocion, ke drogoj pri misuzo uzas uzajn neŭrajn mekanismojn kaj cirkvitojn, kiuj mediacias adaptajn kondutojn (Panksepp et al., 2002). Due, niaj datumoj sugestas, ke la diferencaj neurobiologiaj respondoj al AMPH en SN kaj PB-viroj povas subesti grupajn diferencojn en AMPH-induktita konduto. Simile, laktaj ratoj montris subpremadon de aktiveco ene de la mezokorticolimbia DA-sistemo en respondo al kokaino (kontraste al la kresko de aktiveco konstatita ĉe virgulinoj).Ferris et al., 2005) kaj redukto de memstara administrado de kokaino (Hecht et al., 1999), plue subtenante la nocion, ke fiziologiaj ŝanĝoj asociitaj kun socia sperto povas mildigi la rekompencajn propraĵojn de drogoj de misuzo.

La ĉeesto de fortaj sociaj ligoj en plenaĝeco eble malpliigos la vundeblecon al droguzado (Kosten et al., 1987). Tamen, la neŭralaj mekanismoj bazitaj sur ĉi tiu konduta fenomeno estas relative nekonataj, eble pro la manko de taŭga besta modelo. En la nuna studo, ni establis la pradera volon kiel bestan modelon por esplori la neŭralajn mekanismojn sub la protektaj efikoj de la socia ligado de plenkreskuloj sur la vundebleco al drogakuzo. Niaj trovoj indikas, ke duobliga sperto malpliigas la rekompencajn propraĵojn de AMPH kaj ke la mezolimbia DA-sistemo - aparte DA neurotransmisio en la NAcc - mediacias ĉi tiun efikon. Ĉi tiuj trovoj, kune kun tiuj de niaj antaŭaj studoj (Liu et al., 2010), starigu fundamenton por estonta esplorado de la neŭralaj mekanismoj sub la reciproka rilato inter uzado / fitraktado kaj socia ligado, kiu eble finfine havigos gravan komprenon pri antaŭzorgo aŭ kuracado de droguzado.

Dankoj

Ni dankas Claudia Lieberwirth, Kelly Lei, Melissa Martin, kaj Adam Smith pro ilia kritika legado de ĉi tiu manuskripto. Aldone ni dankas Terry E. Robinson pro legado de frua skizo de ĉi tiu manuskripto kaj pro liverado de liaj valoraj sugestoj. Ĉi tiu laboro estis subtenita de Naciaj Institutoj de Sano subvencioj DAF31-25570 al KAY, HDR01-48462 al JTC, kaj DAR01-19627, DAK02-23048, kaj MHR01-58616 al ZXW.

Referencoj

  1. Aragona BJ, Detwiler JM, Wang Z. Amfetamina rekompenco en la monogama praa volforto. Neurosci Lett. 2007; 418: 190 – 194. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  2. Aragona BJ, Liu Y, Curtis JT, Stephan FK, Wang Z. Kritika rolo por kerno akuzas dopaminon en partnereca prefero en viraj praaj volvoj. J Neŭroscio. 2003; 23: 3483 – 3490. [PubMed]
  3. Aragona BJ, Liu Y, Yu YJ, Curtis JT, Detwiler JM, Insel TR, Wang Z. Nucleus accumbens dopamine malsame mediacias la formadon kaj konservadon de monogamaj paraj ligoj. Nat Neurosci. 2006; 9: 133 – 139. [PubMed]
  4. Baker DA, Fuchs RA, Specio SE, Khroyan TV, Neisewander JL. Efikoj de intraakombina administrado de SCH-23390 sur kokain-induktita lokomocio kaj kondiĉita loko prefero. Sinapso 1998; 30: 181 – 193. [PubMed]
  5. Bardo MT, Klebaur JE, Valone JM, Deaton C. Ekologia riĉigo malpliigas intravejnan memadministradon de amfetamino en inaj kaj viraj ratoj. Psikofarmakologio (Berl) 2001; 155: 278 – 284. [PubMed]
  6. Bardo MT, Bowling SL, Rowlett JK, Manderscheid P, Buxton ST, Dwoskin LP. Ekologia riĉigo mildigas lokomotivan sentivigon, sed ne en vitro-dopamina liberigo, induktita de amfetamino. Farmacol Biochem Behav. 1995; 51: 397 – 405. [PubMed]
  7. Bell NJ, Forthun LF, Sun SW. Ligiteco, adoleskaj kompetentecoj, kaj substanco-uzo: evoluaj konsideroj en la studo de riskaj kondutoj. Substanta Uzado. 2000; 35: 1177 – 1206. [PubMed]
  8. Bergman J, Kamien JB, Spealman RD. Antagonismo de kokain-memadministrado per selektema dopamina D (1) kaj D (2) antagonistoj. Behav Pharmacol. 1990; 1: 355 – 363. [PubMed]
  9. Berridge KC, Robinson TE. Sperta rekompenco. Tendencoj Neŭrosci. 2003; 26: 507 – 513. [PubMed]
  10. Brennan KA, Shaver PR. Grandecoj de plenkreska alligiteco, influas reguligon, kaj romantika rilato funkcianta. Bulteno pri Personeco kaj Socia Psikologio. 1995; 21: 267 – 283.
  11. Caspers KM, Cadoret RJ, Langbehn D, Yucuis R, Troutman B. Kontribuoj de alligita stilo kaj perceptita socia subteno al dumviva uzado de kontraŭleĝaj substancoj. Toksomaniulo Behav. 2005; 30: 1007 – 1011. [PubMed]
  12. Cunningham CL, Patel P. Rapida indukto de Pavloviana aliro al etanol-parigita vida stalo en musoj. Psikofarmakologio (Berl) 2007; 192: 231 – 241. [PubMed]
  13. Curtis JT, Wang Z. Amfetaminfektoj en mikrotinaj ronĝuloj: Kompara studo uzanta monogamajn kaj promiscuajn volospeciojn. Neŭroscienco. 2007; 148: 857 – 866. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  14. Di Chiara G, Imperato A. La drogoj abusataj de homoj prefere pliigas sinapajn dopaminajn koncentriĝojn en la mesolimbia sistemo de libere movantaj ratoj. Proc Natl Acad Sci Usono A. 1988; 85: 5274-5278. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  15. Drevets WC, Gautier C, Price JC, Kupfer DJ, Kinahan PE, Grace AA, Prezo JL, Mathis CA. La liberigo de dopamino induktita de amfetamino en homa ventra striato korelacias kun eŭforio. Biol Psikiatrio. 2001: 49: 81-96. [PubMed]
  16. Ellickson PL, Collins RL, Bell RM. Adoleska uzo de kontraŭleĝaj drogoj krom marijuuano: kiom grava estas socia ligado kaj por kiuj etnoj? Substanta Uzado. 1999; 34: 317 – 346. [PubMed]
  17. Ferris CF, Kulkarni P, Sullivan JM, Jr, Harder JA, Messenger TL, Febo M. Pup-suĉado estas pli rekompenca ol kokaino: evidenteco de funkcia magneta resonanca bildigo kaj tridimensia komputila analizo. J Neŭroscio. 2005; 25: 149 – 156. [PubMed]
  18. Fiorino DF, Phillips AG. Plifaciligo de seksa konduto kaj plibonigita efluo de dopamina en la kerno accumbens de masklaj ratoj post D-amfetamino-induktita konduteca sentemo. J Neurosci. 1999: 19: 456-463. [PubMed]
  19. Gingrich B, Liu Y, Cascio C, Wang Z, Insel TR. Dopaminaj D2-riceviloj en la kerno accumbens gravas por socia korinklino en virinaj praaj voloj (Microtus ochrogaster) Behav Neurosci. 2000; 114: 173 – 183. [PubMed]
  20. Verda AL, el Hait MA. Malpermeso de musta cerba monoamino oxase per (+) - amfetamino en vivo. J Pharm Farmakolo. 1978; 30: 262 – 263. [PubMed]
  21. Verda TA, Gehrke BJ, Bardo MT. Ekologia riĉigo malpliigas intravenan amfetaminan memadministradon en ratoj: dozon-respondaj funkcioj por fiksaj kaj progresiv-proporciaj horaroj. Psikofarmakologio (Berl) 2002; 162: 373 – 378. [PubMed]
  22. Hecht GS, Spear NE, Spear LP. Ŝanĝoj en progresiva rilatumo respondantaj por intravena kokaino dum la reprodukta procezo en inaj ratoj. Dev Psychobiol. 1999; 35: 136 – 145. [PubMed]
  23. Henry DJ, Greene MA, Blanka FJ. Elektrofisiologiaj efikoj de kokaino en la dopa sistemo mesoakarbonaj: ripetita administrado. J Pharmacol Exp Ther. 1989; 251: 833 – 839. [PubMed]
  24. Hnasko TS, Sotak BN, Palmiter RD. Morfina rekompenco en dopamina-manka musoj. Naturo. 2005; 438: 854 – 857. [PubMed]
  25. Insel TR, Hulihan TJ. Seks-specifa mekanismo por paro-ligado: oksitocino kaj partnereca formado en monogamaj volvoj. Behav Neurosci. 1995; 109: 782 – 789. [PubMed]
  26. Jones SR, Gainetdinov RR, Wightman RM, Caron MG. Mekanismoj de amfetamina ago rivelitaj ĉe musoj malhavantaj la dopaminon. J Neŭroscio. 1998; 18: 1979 – 1986. [PubMed]
  27. Kehoe P, Shoemaker WJ, Triano L, Hoffman J, Arons C. Ripeta izolado en la neonata rato produktas ŝanĝojn en konduto kaj ventrala striatala dopamina liberigo en la juano post amfetamina defio. Behav Neurosci. 1996; 110: 1435 – 1444. [PubMed]
  28. Koob GF, Nestler EJ. La neurobiologio de drogmanio. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 1997; 9: 482 – 497. [PubMed]
  29. Kosten TA, Zhang XY, Kehoe P. Neŭkemiaj kaj kondutaj respondoj al kokaino en plenkreskaj viraj ratoj kun speco de novnaska izolado. J Pharmacol Exp Ther. 2005; 314: 661 – 667. [PubMed]
  30. Kosten TR, Jalali B, Steidl JH, Kleber HD. Rilato de geedza strukturo kaj interagoj por reprosperigi misuzon. Am J Drug Alcohol Abuse. 1987; 13: 387 – 399. [PubMed]
  31. Leyton M. La neurobiologio de deziro: dopamino kaj la regulado de humoro kaj instigaj statoj en homoj. En: Kringelback ML, Berridge KC, redaktistoj. Plezuroj de la cerbo. New York, NY: Oxford University Press, Inc; 2010 pp 222 – 243.
  32. Liu Y, Aragona BJ, Juna KA, Dietz DM, Kabbaj M, Mazei-Robison M, Nestler EJ, Wang Z. Nucleus accumbens dopamine mediadas amfetaminon induktita de socia ligado en monogama speco de ronĝuloj. Proc Natl Acad Sci Usono A. 2010; 107: 1217 – 1222. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  33. Mattson BJ, Williams S, Rosenblatt JS, Morrell JI. Komparo de du pozitivaj plifortigaj stimuloj: hundidoj kaj kokaino dum la postparto. Behav Neurosci. 2001; 115: 683 – 694. [PubMed]
  34. McKittrick CR, Abercrombie ED. Mapado de katekolaminoj ene de nukleaj akcentoj: diferencoj en bazo kaj anfetamin-stimulitaj elfluoj de norepinefrino kaj dopamino en ŝelo kaj kerno. J Neurochem. 2007; 100: 1247 – 1256. [PubMed]
  35. Nestler EJ. Ĉu ekzistas komuna molekula vojo por toksomanio? Nat Neurosci. 2005; 8: 1445-1449. [PubMed]
  36. Panksepp J, Knutson B, Burgdorf J. La rolo de cerbaj emociaj sistemoj en toksomanioj: nov-evolua perspektivo kaj nova "mem-raporta" besta modelo. Dependeco. 2002; 97: 459-469. [PubMed]
  37. Ersetiloj KK, Balfour ME, Lehman MN, Richtand NM, Yu L, Coolen LM. Neuroplasticity en la mesolimbic sistemo induktita de natura rekompenco kaj posta rekompenco abstemio. Biol Psikiatrio. 2010: 67: 872-879. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  38. Robinson TE, Becker JB. Daŭrigaj ŝanĝoj en cerbo kaj konduto produktitaj de kronika amfetamina administrado: revizio kaj takso de bestaj modeloj de amfetamina psikozo. Cerbo Res. 1986; 396: 157 – 198. [PubMed]
  39. Robinson TE, Kolb B. Alteraciones en la morfologio de dendritoj kaj dendritaj spinoj en la kerno cortumbens kaj prefrontal-kortekso post ripetita traktado kun amfetamino aŭ kokaino. Eur J Neurosci. 1999; 11: 1598 – 1604. [PubMed]
  40. Schenk S, Robinson B, Amit Z. Loĝkondiĉoj malsukcesas la intravenan memadministradon de amfetamino. Farmacol Biochem Behav. 1988; 31: 59 – 62. [PubMed]
  41. Schenk S, Lacelle G, Gorman K, Amit Z. Kokain-memadministrado en ratoj influitaj de mediaj kondiĉoj: implicoj por la etiologio de drogakuzo. Neurosci Lett. 1987; 81: 227 – 231. [PubMed]
  42. Seip KM, Pereira M, Wansaw MP, Reiss JI, Dziopa EI, Morrell JI. Incentiva saleco de kokaino tra la postparta periodo de la ina rato. Psikofarmakologio (Berl) 2008; 199: 119 – 130. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  43. Stairs DJ, Klein ED, Bardo MT. Efikoj de media riĉigo sur estingo kaj reintegriĝo de amfetamina memadministrado kaj sukeroza konservita respondado. Behav Pharmacol. 2006; 17: 597 – 604. [PubMed]
  44. Sved AF, Curtis JT. Aminoacidaj neurotransmisiloj en kerno tractus solitarius: studo en vivo pri mikrodisizo. J Neurochem. 1993; 61: 2089 – 2098. [PubMed]
  45. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Wong C, Hitzemann R, Pappas NR. Plifortigaj efikoj de psikostimulantoj en homoj estas asociitaj kun pliigoj en cerba dopamino kaj okupado de D (2) riceviloj. J Pharmacol Exp Ther. 1999; 291: 409 – 415. [PubMed]
  46. Vungkhanching M, Sher KJ, Jackson KM, Parra GR. Rilata alligiteco al familia historio de alkoholismo kaj alkoholuzaj malordoj en frua plenaĝeco. Drogalkoholo Dependas. 2004; 75: 47 – 53. [PubMed]
  47. Blanka NM, Chai SC, Hamdani S. Lernado de la morfino kondiĉita cue prefero: cue agordo determinas efikojn de lezoj. Farmacol Biochem Behav. 2005; 81: 786 – 796. [PubMed]
  48. Yokel RA, Saĝa RA. Pliigita levilo premanta amfetaminon post pimozido en ratoj: implicoj por dopamina teorio de rekompenco. Scienco. 1975; 187: 547 – 549. [PubMed]
  49. Juna KA, Gobrogge KL, Wang ZX. La rolo de mezocorticolimbic dopamina en reguligado de interagoj inter drogoj de misuzo kaj socia konduto. Neurosci Biobehav Rev. 2011a; 35: 498 – 515. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  50. Juna KA, Liu Y, Gobrogge KL, Dietz DM, Wang H, Kabbaj M, Wang Z. Amfetamino ŝanĝas konduton kaj mezocorticolimban dopaminan esprimon en la monogama ina praa volatilo. Cerbo Res. 2011b; 1367: 213 – 222. [PMC libera artikolo] [PubMed]