Glutamato-Riceviloj ene de la Mesolimbic-Dopamina Sistemo peras alkoholan Kombon-Konduton (2015)

J Neurosci. 2015 Nov 25; 35 (47):15523-38. doi: 10.1523/JNEUROSCI.2970-15.2015.

Eisenhardt M1, Leixner S1, Luján R2, Spanagel R3, Bilbao A4.

abstrakta

Glutamatergic enigaĵo ene de la mezolimbia dopamina (DA) vojo ludas kritikan rolon en la disvolviĝo de toksomania konduto. Kvankam ĉi tio estas bone establita por iuj drogoj pri misuzo, oni ne scias, ĉu glutamataj riceviloj ene de la mezolimbia sistemo okupiĝas pri mediado de la toksomaniaj ecoj de kronika uzo de alkoholo.

Ĉi tie ni taksis la kontribuon de mesolimbaj NMDARoj kaj AMPARoj en mediado pri alkohol-serĉaj respondoj induktitaj de mediaj stimuloj kaj reaperanta konduto uzante kvar induktajn mutantajn musliniojn malhavantajn la glutamat-receptorojn genojn Grin1 aŭ Gria1 en aŭ DA-transportiloj (DAT) aŭ D1R-esprimantaj neŭronoj. Ni unue pruvas la mankon de GluN1 aŭ GluA1 en aŭ neŭtronaj esprimoj DAT- aŭ D1R en niaj mutantaj muslinioj per kolokalaj studoj. Ni tiam montras, ke GluN1 kaj GluA1-ricevilo-subunuoj ene de ĉi tiuj neŭronaj subpopulacioj mediacias la alkoholan senigan efikon, kvankam ili ne havas efikon sur kunteksto-plus induktita reintegriĝo de alkohol-serĉa konduto. Ni plue validigis ĉi tiujn rezultojn farmacologie montrante similajn reduktojn de la efiko de senhavigo de alkoholo post infuzaĵo de la antagonisto de NMDAR-memantino en la kerno akumbens kaj ventralan tegmentan areon de kontrolaj musoj, kaj rekupero de la muta fenotipo per farmacologia potenco de AMPAR-aktiveco uzante aniracetam. Min konklude, dopaminaj neŭronoj same kiel D1R-esprimaj mezaj sponaj neŭronoj kaj iliaj glutamatergaj enigoj per NMDARoj kaj AMPARoj agas koncerte por influi la reaperantajn respondojn. Ĉi tiuj rezultoj provizas neuroanatomikan kaj molekulan substraton por reaperanta konduto kaj emfazas la gravecon de glutamatergaj drogoj en modulado de reaperanta konduto.

DOMINO DE SIGNIFICO:

Ĉi tie ni provizas genetikan kaj farmakologian evidentecon, ke glutamataj riceviloj ene de la mezolimbia dopamina sistemo ludas esencan rolon en rekta alkoholo. Uzante diversajn indujn kaj retejajn specifajn transgenajn musajn modelojn kaj farmacologiajn validumajn eksperimentojn, ni montras, ke kritikaj subunuoj de NMDARoj kaj AMPARoj esprimitaj ĉu en dopaminaj neŭronoj aŭ en neŭronoj kun dopamina ricevilo D1-enhavantaj neŭronoj ludas gravan rolon en la efiko de deprivado de alkoholo (la kresko de konsumado de alkoholo post periodo de sindeteno), kvankam ĝi ne havas efikon al kunteksto- plus kviet-induktita restarigo de alkoholaj serĉaj respondoj. Medikamentoj celantaj glutamatergikan neurotransmision per selektiva inaktivigo de ĉi tiuj glutamataj riceviloj povus havi terapian efikecon.