Glutamaterga sinapta plasticeco en la mesokortikola sistemo en dependeco (2015)

Sinaptika plastikeco en la ventra tegmenta areo (VTA)

Ŝanĝoj en sinaptika transdono jam okazas post la unua elmontro al toksomaniulino. Unuopaĵo en vivo ekspozicio al toksomania drogo indikas kreskon de sinaptika forto ĉe glutamatergaj sinapsoj al DA-neŭronoj de la VTA. Sola nekontinua injekto de kokaino estis administrita en vivo al musoj kaj ratoj, kaj 24 h poste, ekscitaj postsinaptaj fluoj (EPSCoj) estis registritaj en dopaminergiaj neŭronoj en mezaj cerbaj tranĉaĵoj de ĉi tiuj bestoj por monitori ŝanĝojn en sinaptika forto (Ungless et al., 2001). La rilatumo de AMPAR- vs. NMDAR-mediaciitaj EPSCoj (AMPAR / NMDAR-rilatumo) en VTA DA-neŭronoj signife pliigis. Ĉi tiu pliigo povas reflekti kreskon de AMPAR-fluoj aŭ malpliiĝon de NMDAR-fluoj aŭ kombinaĵon de ambaŭ. Fakte, pliigitaj AMPAR-fluoj kaj malpliigitaj NMDAR-fluoj ambaŭ okazas kaj kaŭzas la pliigitan rilatumon de AMPAR / NMDAR post eksponiĝo al toksiga drogo. Ungless et al. (2001) pruvis, ke AMPAR-transdono pliigis ĉe glutamatergaj sinapsoj al DA-neŭronoj de la VTA, ĉar kaj la amplekso kaj ofteco de miniaturaj EPSC-mezaj AMPAR (mEPSCoj) signife pliigis post en vivo eksponiĝo al kokaino. Ĉi tio estis plue apogita per la trovo ke eksogene aplikita AMPA al VTA DA neŭronoj kondukis al pli grandaj AMPA-induktitaj fluoj en tranĉaĵoj de musoj ricevantaj kokainan injekton ol en tranĉaĵoj de musoj injektitaj kun salino. Grave, la longdaŭra induktita kun kokaino de AMPAR-mediataj fluoj pruviĝis esti specifa por DA-neŭronoj de la VTA, ĉar neniu potenco estis trovita en la hipokampo aŭ en GABA-neŭronoj en la VTA. Koka-induktitaj kreskoj en la AMPAR / NMDAR-proporcio ne okazis kiam kokaino estis ko-administrita kun NMDAR-antagonisto, montrante ke la kresko de la AMPAR / NMDAR-proporcio dependas de NMDAR-aktivigo. Tiel, ununura eksponiĝo al kokaino induktas sinaptan plastikecon ĉe ekscitaj sinapsoj ĉe VTA DA-neŭronoj, kiu similas al longtempa potenco de NMDAR (LTP). Lige al ĉi tio, sinaptika plastikeco induktita de drogoj okazi postan LTP, sugestante ke ĉi tiuj du specoj de plastikeco dividas subakvigajn mekanismojn (Ungless et al., 2001; Liu et al., 2005; Argilli et al., 2008; Luu kaj Malenka, 2008).

Post la malkovro de en vivo Kokaino-induktita de kokaino, oni enketis ĉu aliaj drogoj misuzas la samajn ŝanĝojn en ekscitita transdono en la VTA. De en vitro Studoj estis jam konata, ke apliko de eĉ malalta dozo de nikotino induktas LTP ĉe ekscitaj sinapsoj sur VTA DA neŭronoj (Mansvelder kaj McGehee, 2000), subtenante ĉi tiun ideon. Efektive, ĉiuj toksomaniaj drogoj testitaj ĝis nun (inter kiuj morfino, nikotino, benzodiazepinoj kaj etanolo) induktas potencon de transdono de AMPAR en VTA DA neŭronoj 24 h post en vivo administrado de sola dozo (Saal et al., 2003; Tan et al., 2010). AMPAR / NMDAR-proporcioj ne estis pliigitaj post en vivo administrado de la ne-toksomaniaj psikoaktivaj drogoj fluoxetino kaj carbamazepino (Saal et al., 2003). La fakto ke malsamaj drogoklasoj, kun malsamaj molekulaj mekanismoj de agado, indikas similan specon de sinaptika plastikeco en VTA DA-neŭronoj estis unua indiko, ke ĉi tiu formo de sinaptika plastikeco eble rilatas al la toksomaniaj proprietoj de ĉi tiuj drogoj.

Plia esplorado pri la mekanismoj sub la pliigita AMPAR / NMDAR-kialoj montris, ke NMDAR-aktivigo necesa por la drog-induktita sinaptika plasticeco okazas per stimulado de DA D₅ riceviloj, ĉar neniu potenco-induktita de kokaino estis trovita post apliko de D₁/D₅ antagonisto de riceviloj aŭ en D₅ riceviloj frapantaj musojn (Argilli et al., 2008). Sinotika plastikeco induktita de nikotino en vitro ankaŭ dependas de DA D₅ riceviloj (Mao et al., 2011). La plibonigita AMPAR-transdono estas kaŭzita de la enmeto de GluA2-mankantaj AMPARoj en la sinapsis sekvanta en vivo ekspozicio al toksomaniuloj (Bellone kaj Lüscher, 2006; Argilli et al., 2008). Frua laboro de Fitzgerald et al. (1996) jam donis indicon, ke drog-induktita plasteco ĉe glutamatergaj sinapsoj sur DA-neŭronoj de la VTA implikis ŝanĝon al GluA2-mankhavaj AMPARoj. Esprimo de GluA1-subunuoj, sed ne GluA2-subunuoj, estis pliigita en VTA DA neŭronoj post eksponiĝo al kokaino (Fitzgerald et al., 1996). Por trovi pli rektajn evidentojn pri ŝanĝo al GPAA2-mankhavaj AMPARoj, Bellone kaj Lüscher (2006) faris uzon de la distingaj biofizikaj karakterizaĵoj de GluA2-mankantaj AMPARoj. AMPARoj kiuj mankas GluA2 estas Ca²⁺-permebla, havas pli grandan konduktancon, interne rektigas kaj estas blokita de poliaminoj (Washburn kaj Dingledine, 1996; Isaak et al., 2007). La rektigo de AMPAR-mediataj EPSCoj estis pliigita post la administrado de kokaino, kaj la administrado de la arane-toksino Joro de poliamamina (JST) blokis parte AMPAR-mediaciitajn EPSCojn en kokin-traktitaj musoj, konfirmante la enmeton de AMPAR-mankhavaj GluA2 (Bellone kaj Lüscher, 2006). Ĉi tiuj riceviloj povus esti enmetitaj supre de la ekzistanta naĝejo de AMPAR-enhavantaj GluA2 aŭ ili povus anstataŭigi GluA2-enhavajn ricevilojn, konservante la totalon de AMPARoj ĉe la sinapsa konstanto. Imunogold-etikedado de GluA2-subunuoj montris, ke la citoplasma naĝejo de GluA2-enhavaj AMPARoj estis plibonigita post eksponiĝo al kokaino, dum GluA2-etikedado ĉe la sinapso reduktis (Mameli et al., 2007). Tiel, ekspozicio al toksomaniaj drogoj kaŭzas interŝanĝon de GluA2-enhavanta por GluA2-mankantaj AMPARoj, kiu potencigas AMPAR-transdono pro la pli alta unu-kanala konduktiveco de la GluA2-mankantaj AMPARoj.

Origine, studoj, kiuj raportis drog-induktan potencon de AMPAR-mediata transdono en VTA DA-neŭronoj, estis faritaj 24 h post administrado de drogoj, sed kio estas la efektiva tempa kurso de sinapso-fortigo post drog-ekspozicio? Argilli et al. (2008) trovis, ke sinaptika plastikeco okazis pli rapide post administrado, ĉar oni povis trovi AMPAR-ĉeeston ene de 3 h (Argilli et al., 2008). Sinapsa plasteco induktita de kokaino estas transitiva, ĉar sinaptika potencigo ankoraŭ estis observata post 5-tagoj, sed ne post 10-tagoj (Ungless et al., 2001). Ĉar transdono ĉe glutamatergaj sinapsoj al VTA DA neŭronoj estas normaligita post proksimume semajno, procezo kontraŭbatalanta la drogajn induktitajn ŝanĝojn devas esti implikita. Interese, sinaptika plasticeco induktita de kokaino estas inversigita per aktivigo de mGluR1-riceviloj en la VTA. Pli specife, intraperitoneala injekto de pozitiva modulilo de mGluR1 renversis AMPAR-subunuan redistribuon de kokaino-induktita (Bellone kaj Lüscher, 2006). Loka interrompo de mGluR1-funkcio en neŭronoj de la VTA aliflanke plilongigis la koka-elvokitan potencon en la VTA (Mameli et al., 2009). Tiel, post eksponiĝo al drogoj, glutamatergaic-sinapsa transdono estas normaligita de mGluR-dependa LTD, kiu konsistas el anstataŭigo de GPAA2-mankhavaj AMPARoj kun pli malalta konduktan-enhavantan AMPAR-ojn kun GluA2 (Mameli et al., 2007).

Ĝis nun, plibonigita AMPAR-transdono estis diskutita kiel kialo por la pliigitaj AMPAR / NMDAR-kialoj induktitaj de en vivo ekspozicio al drogoj. Tamen, la enmeto de la mankhavaj AMPARoj de GluA2 efektive malpligrandigus la rilatumon AMPAR / NMDAR ĉe + 40 mV, ĉar la AMPAR-mankhavaj AMPARoj de GluA2 kondutas nebone ĉe pozitivaj membranaj potencialoj pro poliamiko. Tial la pliigitaj AMPAR / NMDAR-kialoj devas esti parte kaŭzitaj de malpliigo de NMDAR-fluoj. Efektive, pliigitaj AMPAR / NMDAR-kialoj ankaŭ estis trovitaj ŝuldiĝantaj al malpliigo de NMDAR-transdono (Mameli et al., 2011). Ĉi tiu malkresko rezultas de ŝaltilo de kunmeta subkomando de NMDAR. Raportoj GluN2B al GluN2A estas pliigitaj post eksponiĝo al kokaino (Yuan et al., 2013). Plue, NMDAR-oj kun GluN3A, kiuj havas tre malaltan Ca²⁺ permeablo, estas enmetitaj en la sinapson post eksponado al kokaino (Yuan et al., 2013). Kune, ĉi tiuj trovoj sugestas, ke kokaino pelas sinaptikan enmeton de tri-heteromeraj GluN1 / GluN2B / GluN3A-enhavantaj NMDARojn, kiuj anstataŭas GluN1 / GluN2As kaj GluN1 / GluN2A / GluNX. Ambaŭ kokain-induktitaj ŝanĝoj en AMPAR-transdono kaj kokain-induktitaj ŝanĝoj en NMDAR-transdono estis trovitaj dependaj de enmeto de GluN2A-enhavantaj NMDAR-ojn, ĉar neniu koka-induktita plastikeco ĉeestis en GluN3A-frapaj musoj aŭ post injekto de adeno-asociita viralo. vektoro esprimanta kontraŭ-GluN3A mallongan pinglan RNA (Yuan et al., 2013). Finfine, mGluR1-aktivigo, kiu renversas AMPAR-subunuan redistribuadon de kokaino, ankaŭ renversis NMDAR-subunuan redistribuon (Yuan et al., 2013). Tiel, la sinaptika enmeto de AMPARoj enhavantaj GluN3A ŝajnas esti esenca por la esprimo de kokain-induktita plastikeco.

Aldone al glutamatergaj enigoj, VTA DA neŭronoj ankaŭ ricevas GABAergic-enigaĵojn, de lokaj interneŭronoj kaj de projekcioj de la NAc kaj de la ventrala pallidum (VP; Kalivas et al., 1993; Steffensen et al., 1998). Ĉi tiuj inhibitivaj sinapsoj sur VTA DA-neŭronoj ankaŭ spertas sinaptikan plasticecon post eksponiĝo al toksomaniuloj. Morfino, kokaino kaj nikotino ĉiuj pruvis malhelpi longtempan potencon de GABAergic-sinapsoj sur VTA DA neŭronoj, kvankam kun malsamaj tempokursoj (Niehaus et al., 2010). Aliflanke, GABAergic-enigaĵoj por inhibitoriaj interneŭronoj en la VTA estas potencigitaj post en vivo ekspozicio al drogoj, tiel malinstigante DA-neŭronojn (Tan et al., 2010; Bocklisch et al., 2013). Kune, la pliigita AMPAR / NMDAR-proporcio ĉe glutamatergaj sinapsoj sur VTA DA-neŭronoj, la perdo de LTP de GABAergic-sinapsoj sur VTA DA-neŭronoj, kaj la malinstigo de VTA DA-neŭronoj per potenco de GABAergic-sinapsoj sur VTA-interneŭronoj probable plibonigas la ekscitecon de VTA DA neŭronoj. En la kazo de nikotino, GABAergic-enigo sur VTA DA-neŭronoj plue malpliiĝas per desensibilizado de nikotinaj acetilkolinaj riceviloj (nAChRs) sur GABAergic-neŭronoj (Mansvelder et al., 2002). Ĉar aktivigo de nAChRs depolarizas GABAergic-neŭronojn, ĉi tiu malĉifriĝo kondukas al depresio de GABAergic-transdono. Ĉi tiu efiko estas la plej granda en la subaro de GABAergic-neŭronoj, kiuj normale ekscitas per endogena kolinergia transdono. La deprimo de GABAergic-enigaĵoj pro nAChR-desensibilizado eble kontribuas al pliigo de VTA DA-neŭtona neŭtono, kvankam pli kompleksaj interagoj inter GABA kaj DA-neŭron-aktiveco ŝajnas ludi rolon (Tolu et al., 2013).

Sinaptika plastikeco induktita de drogoj en la VTA ne okazas tutmonde, tuŝante ĉiujn neŭtajn DA-neŭronojn. Lastatempaj trovoj montris, ke drogoj malsame influas malsamajn subpopulaciojn de VTA DA neŭronoj kun projekcioj al malsamaj celaj areoj (Lammel et al., 2013). Ununura injekto de kokaino selektive modifis glutamatergajn sinapsojn sur DA-neŭronoj projekciantaj al la NAc-ŝelo sed ne sinapsoj sur DA-neŭronoj projekciantaj al la mPFC (Lammel et al., 2011). Ekscitaj sinapsoj pri DA-neŭronoj projekciantaj al la mPFC estis tamen ŝanĝitaj per avara stimulo, sugestante, ke rekompencaj kaj aversaj stimuloj influas malsamajn DA-neŭronajn subpopulaciojn en la VTA. La neŭronoj DA projekciantaj al la ŝelo de NAc, kiuj estas trafitaj de drogoj, ricevas sian enigon de la laterodorsa tegmentumo, dum la neŭronoj DA projekciantaj al la mPFC, kiuj estas tuŝitaj de aversaj stimuloj, ricevas sian enigon de la flanka habenula (Lammel et al ., 2012).

sola en vivo ekspozicioj al drogoj misuzoj indikas sinaptikajn ŝanĝojn, kiuj ankoraŭ ĉeestas longe post kiam la drogoj estis malbaritaj de la korpo, almenaŭ 5-tagoj. Tamen ĉi tio estas tro mallongdaŭra por klarigi la daŭrajn kondutajn efikojn, kiujn oni vidas en toksomanio. Even post ripetita kokainadministrado (sep ĉiutagaj injektoj), la kresko-induktita de kokaino en la rilatumo AMPAR / NMDAR en VTA DA neŭronoj estas transira kaj ne plu povas esti observata dek tagojn post la ĉeso de administrado de kokaino, same kiel la sinapsa potencigo induktita de ununura injekto (Borgland et al., 2004). Tamen en ĉiuj ĉi tiuj studoj estis uzata nekontinua administrado de drogoj. La efiko de memadministrado de toksomaniuloj pli longe daŭras ol la efiko de nekontinenta administrado de drogoj. Post 3-monatoj da sindeteno de kokaina memadministrado, sinapsa potencigo induktita de kokaino ankoraŭ ĉeestis en VTA DA neŭronoj en ratoj (Chen et al., 2008). Ĉi tiu persisto de la drog-induktita sinaptika potenco en VTA-neŭronoj post drog-mem-administrado sugestas, ke ĉi tiu fenomeno povus esti fundamenta faktoro pelanta la disvolviĝon de toksomania konduto.

Kio estas la rektaj kondutaj ŝanĝoj induktitaj de drog-induktita sinaptika plastikeco en la VTA? Musoj kun genetika forigo de la subgrupo GluA1 aŭ la sublukto GluN1 selektive en DA-neŭronoj malhavis de drog-induktita plastikeco en VTA DA neŭronoj, sed kokaino ankoraŭ induktis normalan kondiĉitan lokan preferon (CPP) kaj kondutan sentivigadon. en ĉi tiuj musoj (Engblom et al., 2008). En alia studo, musoj malhavantaj la subuncon GluN1 ekskluzive en neŭronoj de DA ankaŭ montris normalan kondutan sentivigon, sed CPP estis aboliciita en ĉi tiuj musoj (Zweifel et al., 2008), male al la rezultoj de Engblom et al. (2008). Ĉi tiu diskreteco inter la studoj povus esti kaŭzita de diferencoj en CPP-protokoloj. En ĉio, evidenteco, ke la drog-induktita sinaptika plasticeco en VTA DA-neŭronoj mediacias mallongtempajn kondutajn efikojn de drogekspozicio estas tre limigita. Tamen, la drog-induktita sinaptika plastikeco en VTA DA-neŭronoj eble estas grava unua paŝo por malfrua etapo toksomaniuloj. En musoj malhavantaj GluN1 en neŭronoj DA, restarigo de drog-serĉa konduto en CPP estis aboliciita (Engblom et al., 2008). Plue, la malfrua plibonigo de konduta sentivigo okazanta post plilongigita retiriĝado de kokaino ne okazis en GluN1 frapantaj musoj (Zweifel et al., 2008). Ĉi tiuj malfruaj etapoj de kondutaj ŝanĝoj probable ne estas rektaj konsekvencoj de la sinaptika plasteco en la VTA, sed estas pli verŝajne kaŭzitaj de sinaptaj ŝanĝoj en aliaj cerbaj areoj, kiuj estas deĉenigitaj de la sinaptika plasticidad en la VTA. Sinaptika plastikeco en la VTA-induktita de drogoj kondukas al posta sinaptika plasteco en aliaj cerbaj areoj, kio estas pli grava por la kondutaj ŝanĝoj viditaj en toksomanio ol la sinaptika plasticeco en la VTA mem (vidu sube). En la VTA, drogoj de misuzo ŝanĝas la regulojn por aktiveco-dependa plasteco kaj tiel ebligas postajn malsuprenfluajn ŝanĝojn tra la mezokorticolimbia cirkvito (Creed kaj Lüscher, 2013). Ttial oni opinias, ke oni ŝanĝas en malsupreniraj cerbaj regionoj, precipe en la NAc kaj la PFC, asociitaj kun la longdaŭraj kondutaj anormalecoj, kiuj vidiĝas en toksomanio.

La kapablo de la drog-induktita sinaptika plasticeco en la VTA por inversigi la regulojn pri aktiveco-dependa plasteco dependas de la redistribuado de AMPAR kaj NMDAR-subunuoj (Yuan et al., 2013). Kutime, LTP dependas de NMDAR kaj estas induktita kiam presinaptaj glutamataj liberigoj koincidas kun depolarigo de la postsinaptika membrano, ĉar la Mg²⁺-bloko de la NMDARoj estas malpezigita ĉe depolarizitaj membranpotencoj, permesante Ca²⁺ eniro. Tamen, kokaino induktas ŝaltilon de NMDAR-subunuo-kunmetaĵo, kreante NMDARojn kiuj havas tre malaltan Ca²⁺ permeabilidad (Yuan et al., 2013). Tial aktivigo de NMDARoj ne plu induktas LTP. Aliflanke, kokaino pelas la sinaptan enmeton de AMPAR-mankhavaj GluA2, kiuj estas Ca²⁺-permebla. Sekve, post eksponado al kokaino, formo de LTP povas esti induktita en VTA-neŭronoj, kiuj dependas de kalcia eniro tra AMPARoj kaj estas sendependa de NMDARoj (Mameli et al., 2011). Tamen, mankaj AMPAR-oj kun GluA2 kondutas nebone ĉe pozitivaj membranaj potencialoj, pro poliamiko-bloko ĉe pozitivaj membranaj potencialoj. Ju pli granda la hiperpolarigo, des pli facile kun GPAA2-mankas AMPARoj kondukiĝas kalcio. Tial, kokaino kaŭzas la regulojn de aktiveco-dependa sinaptika potencigo, ĉar la indukto de LTP nun postulas pariĝon de presinaptika agado kun hiperpolarigo de la postsinaptika ĉelo anstataŭ depolarigo (Mameli et al., 2011). Ĉu tio validas por ĉiuj drogoj pri misuzo restas esti provita.

Kiel menciite supre, glutamatergika sinaptika plasteco en la VTA deĉenigas postan sinaptikan plasticecon en aliaj partoj de la mezokorticolimbia sistemo. Sinaptaj ŝanĝoj okazas unue en la VTA antaŭ sinaptika plasteco en aliaj regionoj de la mezokorticolimbia sistemo. Krome, ŝanĝoj en la VTA okazas post ununura ekspozicio, dum plastikeco en mallevitaj areoj ĝenerale postulas multoblajn ekspoziciojn al drogoj (Kourrich et al., 2007), kvankam necesas konstati, ke Mato et al. (2004) montris tion ĉe musoj, unuopaĵo en vivo administrado de THC ŝanĝis sinaptikan plastikecon en la NAc (Mato et al., 2004). Plue, kokaka elvokita sinaptika plasteco en la NAc nur okazas se la sinaptika plasteco en la VTA estas persista (Mameli et al., 2009). Reversigi sinaptan plasticon en la VTA per intraperitoneala injekto de pozitiva modulilo de mGluR1 malhelpis sinaptikan plasticecon en la NAc (Mameli et al., 2009). Aliflanke, post loka interrompo de mGluR1-funkcio en VTA-neŭronoj, kiu plilongigas drog-elvokitan potencon en la VTA, ununura injekto de kokaino sufiĉis por indukti sinaptan plasticecon en la NAc, kio kutime ne okazas. Ĉi tiuj trovoj sugestas hierarkian organizon de drog-induktita sinaptika plasteco, kun la VTA kiel unua stacio de plasteco, sekvita de glutamatergika sinaptika plasteco en subaj areoj de la mezokorticolimbia sistemo. Mekanismoj sub ĉi tiuj postaj stadioj de plastikeco estas diskutitaj en la sekva sekcio.

Sinaptika plastikeco en la kerno kaŭzita de drogoj

La ĉefaj neŭronoj de la NAc, la GABAergic-mezaj sponaj neŭronoj (MSNoj), ricevas glutamatergajn enigaĵojn de kortikaj kaj limbaj cerbaj regionoj, inkluzive de la PFC kaj la amigdala. (Groenewegen et al., 1999). Rezultoj de pluraj studoj indikas, ke glutamatergia transdono en la NAc ludas gravan rolon en serĉado de drogoj. Mikroinjekto de AMPA en la NAc provokas signifan restarigon de serĉa kokaino, dum mikroinjekto de antagonisto de AMPAR en la NAc malhelpas reintegriĝon de kokaino serĉanta (Kornish kaj Kalivas, 2000; Ping et al., 2008). Plue, aktiveco ene de la NAc estas pensita mediacii kondutan sentivigon (Koya et al., 2009, 2012). Ĉar glutamatergic-signalado en la NAc ludas gravan rolon en toksomania konduto, sinaptika plastikeco ĉe glutamatergaj sinapsoj sur NAc MSNs estas probable implikita toksomanio.

Kontraste kun la VTA, ununura injektado de kokaino ne sufiĉas por indukti sinaptikan plastikecon en la NAc (Kourrich et al., 2007). Nur post ripetita kuracado kun kokaino, ŝanĝoj en sinaptika forto okazas ĉe glutamatergaj sinapsoj sur NAc MSNs. La direkto de ĉi tiu sinaptika plastikeco dependas de la daŭro de drogokuracado (Kourrich et al., 2007). Kourrich et al. (2007) administris kvin unufoje ĉiutagajn kokainajn injektojn al viraj musoj kaj taksis la rilatumon AMPAR / NMDAR en neŭraj ŝelaj neŭronoj ambaŭ 24 h kaj 10-14 tagojn post la lasta injekto. Dum frua retiriĝo, 24 h post la lasta injekto, signifa malkresko en AMPAR / NMDAR-proporcioj estis trovita en NAc-ŝelaj neŭronoj de kokainaj traktitaj musoj. Tamen, post drog-senpaga periodo de 10-14-tagoj, AMPAR / NMDAR-proporcioj pliiĝis en neŭronaj ŝeloj de NAc. Plue, ununura reekspekto de drogoj kaŭzis malpliiĝon de AMPAR / NMDAR-kialoj 1 tagon poste, bruske renversante la sinaptikan potencon. Sinaptika depresio post plia kokainekspozicio post drog-libera periodo ankaŭ estis priskribita en pli fruaj studoj (Thomas et al., 2001; Brebner et al., 2005). Thomas et al. (2001) plue montris, ke la malkresko de la rilatumo AMPAR / NMDAR reflektas redukton de transdono de AMPAR.

Determini la kaŭzon de pliigita AMPAR / NMDAR-kialoj en NAc-ŝelaj neŭronoj post plilongigita retiriĝo, Kourrich et al. (2007) registris AMPAR-mediaciitajn mEPSCojn. La amplekso kaj ofteco de AMPAR-mediaciitaj mEPSCoj estis signife pliigitaj en musko-traktitaj kun kokaino (Kourrich et al., 2007), sugestante potencon de AMPAR-mediaciita sinaptika transdono post plilongigita retiriĝo. Ĉi tiuj rezultoj kongruas kun trovoj de Boudreau kaj Lupo (Boudreau kaj Lupo, 2005), kiu trovis pliigitan ĉel-surfacan esprimon de AMPAR-subunuoj en la NAc de ratoj post 21-tagoj de retiriĝo. Kvankam la ekzaktaj mekanismoj sub la koncernaj drog-induktitaj sinaptaj potencoj en la NAc-ŝelo post plilongigita retiriĝo estas nekonataj, oni scias, ke la sinaptika potenco dependas de aktivigo de la eksterĉela signal-reguligita kinase (ERK) vojo per ERK-fosforilado (Pascoli et al., 2012). La pliigita ofteco de AMPAR mEPSCs, kombinita kun la konstato ke la paro-pulsa rilatumo (mezuro por presinaptika funkcio) estis senŝanĝa, sugestas ke ripetita ekspozicio al kokaino povus konduki al la formado de novaj sinapsoj sur NAc MSNoj. Ĉi tio estas subtenata de la konstato ke la nombro de dendritaj spinoj sur NAN MSNs pliigis post ripetita ekspozicio al kokaino, amfetamino kaj nikotino (Robinson kaj Kolb, 2004). Tiel, ripetita kokainekspozicio produktas sinaptan potencigon en la ŝelo de NAc, kiu disvolviĝas dum retiriĝo de drogoj, eble pro formado de novaj sinapsoj, kiu estas sekvita de bruska sinaptika depresio post unu sola reekspozicio. Tamen, ambaŭ post plilongigita retiriĝo kaj post unuopa drogekspozicio, NMDAR-transdono ne ŝanĝis (Kourrich et al., 2007). Plue, neniu indico por ŝanĝo en la ĉeesto de GPAA2-mankhavaj AMPARoj ĉe la sinapso estis trovita, ĉar la rektiga indekso de AMPAR-mediataj EPSCoj ne ŝanĝis en kokainaj traktitaj musoj post plilongigita retiriĝo kaj post plia kokaino-ekspozicio.

Ĉi tiuj studoj uzis nekontingentan administradon de drogoj por eligi sinaptikan plastikecon. Sekvante kokainan memadministradon, sinaptika depresio de ekscitiga transdono estis trovita en la ŝelo de NAc dum frua retiriĝo de kokaino (Schramm-Sapyta et al., 2006), kiu estis sekvita per pliigita AMPAR-transdono post plilongigita retiriĝo (Conrad et al., 2008). Kontraŭe al la trovoj de Kourrich et al. (2007), ĉi tiu pliigo estis pro la sinaptika enmeto de AMPAR-mankoj de GluA2. Both surfaco kaj intracelular GluA1 niveloj estis signife pliigitaj en la NAc post 45 tagoj de retiriĝo, kaj ena rektigo de AMPAR-mediataj EPSCoj estis signife pliigita en la NAc-kerno de kokain-traktitaj ratoj (Conrad et al., 2008). GluA2-niveloj ne estis ŝanĝitaj, sugestante ke GluA2-mankas AMPARoj estas enmetitaj supre de la ekzistanta naĝejo de GluA2-enhavantaj AMPARojn. Ekde Kourrich et al., Taksis sinaptajn ŝanĝojn post retiriĝo de 10-14-tagoj, dum Conrad et al. kontrolitaj sinaptaj ŝanĝoj post 42-47 tagoj-retiro, eblas ke la sinaptika enmeto de GluA2-mankhavaj AMPARoj en la NAc nur okazas post daŭra periodo de retiriĝo. Ĉi tio konformas al la konstato, ke la niveloj de NAc GluA1 nur iomete pliiĝis post 21-tagoj de retiriĝo, kio indikas, ke GluA1-niveloj kreskas iom post iom post retiriĝo (Conrad et al., 2008). La studo de Mameli et al. (2009) subtenas la ideon ke AMPAR-mankoj de GluA2 estas enmetitaj sinapsoj post plilongigita retiriĝo de ripetita kokainekspozicio. Pliigita rektiga indekso estis trovita en NAc MSNs post 35 tagoj de retiriĝo post ambaŭ nekontinenta administrado de kokaino kaj mem-administrado de kokaino (Mameli et al., 2009). Tiel, sinaptaj AMPAR-subaj niveloj en NAc-MSNoj ŝanĝiĝas dum pluraj semajnoj post kokainekspozicio.

Ambaŭ Thomas et al. (2001) kaj Kourrich et al. (2007) trovis signifan malkreskon en AMPAR / NMDAR-proporcioj en NAc-ŝelaj neŭronoj de kokain-traktitaj musoj dum frua retiriĝo, kio estis atribuita al malpliigo de AMPAR-transdono (Thomas et al., 2001). Tamen, malpliigita AMPAR / NMDAR-rilatumo ankaŭ povas esti kaŭzita de la generacio de silentaj sinapsoj. Silentaj sinapsoj estas glutamatergaj sinapsoj, kiuj enhavas NMDARojn, sed neniujn funkciajn AMPARojn (misaac et al., 1995). Thomas et al. (2001) ne trovis iujn ajn induktitajn kokainajn ŝanĝojn en transdono de NMDAR, sed ĉi tio ne ekskludas la eblon, ke la nombro da silentaj sinapsoj pligrandiĝu de eksponado al kokaino. Efektive, post ripetita nekontinenta kokainekspozicio, la nombro da silentaj sinapsoj pliiĝis en NAc-ŝelaj MSNoj (Huang et al., 2009). Ĉi tiuj novaj silentaj sinapsoj estis iom post iom generitaj dum kokainekspozicio, produktante signifan kreskon en la procento de silentaj sinapsoj de la tria tago de la kokaina traktado. Kokaino-induktita generacio de silentaj sinapsoj estis mediaciita per membrana enmeto de novaj NMDAR-oj enhavantaj GluN2B (Huang et al., 2009). Surfacaj kaj totalaj niveloj de GluN2B, sed ne GluN2A, estis pliigitaj, kombinitaj kun pliigita surfacnivelo de devigaj subgrupoj GluN1. Plue, post selektive malhelpi NMDARojn kun GluN2B, neniu pliigo de silentaj sinapsoj povus esti detektita. Dum retiriĝo, la nombro de silentaj sinapsoj denove malkreskis (Huang et al., 2009). Tamen tio ne nepre signifas, ke la generitaj sinapsoj denove malaperis. Ĝi ankaŭ povus signifi, ke nove generitaj silentaj sinapsoj ne estis realigitaj per sinapsa enmetado de (GluA2-mankas) AMPARoj. Ĉi tio eble estas unu el la mekanismoj malantaŭ la pliigita ĉela surfac-esprimo de AMPAR-subunuoj kaj la pliigita AMPAR / NMDAR-proporcio en NAc-ŝelaj neŭronoj post plilongigita retiriĝo. Tiel, la observitaj ŝanĝoj en la rilatumo AMPAR / NMDAR kaj la observitaj ŝanĝoj en la nombro de silentaj sinapsoj povus akompani. Plue, la generado de silentaj sinapsoj povas faciligi postan sinaptikan plasticecon.

La konduta graveco de malpliiĝoj en AMPAR / NMDAR-kialoj dum frua retiriĝo ankoraŭ ne klaras. Oni proponis, ke la drog-induktita sinaptika depresio povus kaŭzi NAc-ŝelajn neŭronojn malpli sentemaj al naturaj rekompencaj stimuloj, kio povus rezultigi sentojn de anhedonio kaj disforio (Van den Oever et al., 2012). Ĉi tio povus pliigi avidon pri drogoj. La kondutisma konsekvenco de sinaptika depresio post unuopa drogeksponado estas pensata kiel la akra esprimo de kondutisma sentivigo (Brebner et al., 2005). Blokado de la indukto de sinaptika depresio per intra-NAc-infuzaĵo de membrana permeabla peptido, kiu perturbas endokitozon de GluA2, malebligis pliigitan lokomotivan agadon induktitan de amfetamina reekspozicio.

La laŭgrada potenco de AMPAR-transdono dum daŭrigita retiriĝo eble mediados "inkubadon de avido de drogoj", la fenomeno, ke la induktita avido kaj la serĉado de drogoj kreskas iom post iom dum la unuaj monatoj post retiriĝo de misuzitaj drogoj (Grimm et al., 2001). Potenciado de AMPAR-transdono plibonigas la respondigeblecon de NAc MSNS al medikament-asociaj malhelpoj, kondukante al plibonigita avido de indiko de drogoj kaj serĉado de drogoj. Cue-induktita kokain-serĉado post plilongigita retiriĝo de kokain-mem-administrado estis malpliigita injektante selekteman blokilon de GluA2-mankantaj AMPARoj en la NAc (Conrad et al., 2008). Plue, internigo de GluA2-mankas AMPARoj ĉe amigdala-al-NAc-sinapsoj per en vivo optogenetika stimulo post plilongigita retiriĝo malpliigis kovadon de kokainaj avidoj (Lee et al., 2013). La efiko de ĉi tiu internigo estis re-silentigado de iuj el la nesilabaj sinapsoj, sugestante ke la maturiĝo de silentaj sinapsoj ankaŭ kontribuas al inkuba avido de kokaino.

La priskribitaj drogaj sinaptaj ŝanĝoj en la NAc gvidis Bellone kaj Lüscher (2012) kaj Dong kaj Nestler (2014) proponi hipotezon de rejunigo de sinaptika transdono dum toksomanio, kreante specojn de sinapsoj kutime ligitaj al frua cerba disvolviĝo (Bellone kaj Lüscher, 2012; Dong kaj Nestler, 2014). Ekzemploj estas la generacio de silentaj sinapsoj kaj la sinapsa enmeto de GPAA2-mankhavaj AMPARoj. Eksponado al kokaino remalfermas kritikan periodon de sinapsa disvolviĝo en la mezokorticolimbia sistemo. Pli junaj sinapsoj havas pli altan kapablon suferi longdaŭrajn spertajn plastajn ŝanĝojn. Oni pensas, ke ĝi klarigas kiel drogoj povas provoki tiajn fortajn kaj nekutime longedaŭrajn plastajn ŝanĝojn, kaŭzante same fortajn kaj daŭrajn memoraĵojn ligitajn al drogoj (Dong kaj Nestler, 2014). La hipoteza revigliĝo ankaŭ etendas al sinaptaj ŝanĝoj en la VTA, kiel ekzemple la reapero de NMDAR-enhavantaj GluN3A. La fakto ke pli junaj sinapsoj havas pli altan kapablon suferi spertajn plastajn ŝanĝojn eble ankaŭ klarigas kial pli junaj homoj estas pli vundeblaj al toksomanio.

Glutamatergika sinaptika plastikeco ne nur okazas dum drogeksponiĝo kaj retiriĝo. Ĝi ankaŭ okazas dum kviet-induktita reveno al serĉado de drogoj. La prezentado de kokaino-asociitaj kuraciloj en la foresto de kokaino estis trovita kaŭzi rapidajn kreskojn en la dendritika spina grandeco kaj la AMPAR / NMDAR-proporcio en la NAc-kerno de ratoj, kiuj havis historion de kokain-mem-administrado (Gipson et al. , 2013a). Ĉi tiuj pliigoj jam ĉeestis 15 min post la prezento de la kokaino-asociita kvino kaj la kresko de la AMPAR / NMDAR-proporcio kaj la spina kapo-diametro ĉe 15-min estis pozitive korelaciitaj kun la intenseco de la drog-serĉado. Ĉi tio sugestas, ke la rapida sinaptika potenc-induktita resanigo en NAc-kernaj MSNoj eble estas mekanismo, kiu deĉenigas reliveron. Du horojn post komenci kviet-induktitan reintegriĝon, la dendrita grandeco de la spino kaj la rilatumo AMPAR / NMDAR revenis al antaŭ-reaperantaj niveloj. Aktiveco en la prelimbika kortekso (PL), subregiono de la meda PFC (mPFC), kiu sendas glutamatergajn projekciojn al la NAc-kerno, estis montrita grave, ĉar mikroinjektado de GABAR-agonistoj en la PL malhelpis ambaŭ sin-induktitajn sinaptikajn ŝanĝojn kaj serĉado de drogoj (Gipson et al., 2013a). Ĉu taŭge induktita aktiveco de glutamatergaj PL-al-NAc-sinapsoj sufiĉas por ekigi faktan revanĉon, aŭ ĉu kvinduk-induktitaj sinaptaj ŝanĝoj estas necesaj ankaŭ por rekta restado. Tamen, lastatempa studo argumentas kaŭzan ligon inter koka-induktita plastikeco de glutamatergaj mPFC-al-NAc-sinapsoj kaj relanĉo (Pascoli et al., 2014).

La efiko de induktita agado ĉe glutamatergaj PL-al-NAc-sinapsoj estas plibonigita per la redukto de bazaj ekstracelulaj glutamataj niveloj en la NAc asociita kun retiriĝo de toksomaniulaj drogoj (Gipson et al., 2014). Basaj ekstracelulaj glutamataj niveloj en la NAc estas malpliigitaj post kaj kontingenta kaj nekontinenta kokaino kaj nikotina ekspozicio pro malreguligita agado de la glia cistino-glutamata interŝanĝilo, kiu transportas glutamaton al la eksterĉela spaco (Kalivas, 2009). Ĉi tio rezultas en malpliigita glutamata tono sur presinaptaj inhibiciaj mGluR2 kaj mGluR3-receptoroj, kiuj siavice malpliigas inhibicion de presinaptaj glutamataj liberigoj (Gipson et al., 2014). Ĉi tio kondukas al pliigita sinaptika liberigo de glutamato en respondo al drog-rilataj asertoj. Plue, la liberigita glutamato ne estas efike forigita de la sinapso, ĉar la esprimo de la transportilo de glutamataj glutamatoj 1 (GLT-1), kiu mediacias glutamatan konsumadon, malpliigas post eksponiĝo al drogoj (Knackstedt et al., 2010; Shen et al., 2014). Tiel, drog-rilataj signoj kaŭzas troajn kvantojn de glutamato en NAc-glutamatergaj sinapsoj, kiuj eble klarigos kial ĉi tiuj signoj povas havi tiel fortan kondutan efikon.

Aldone al rekte modifi sinaptan forton en la NAc, oni pensas, ke drogoj pri misuzo ŝanĝas la kapablon de sincapoj de NAc por suferi postan sinaptan plastikecon. Kokaino toksomanio estas asociita kun misfunkcio de NMDAR-dependa LTP kaj LTD ĉe glutamatergaj sinapsoj en la NAc-kerno (Martin et al., 2006; Moussawi et al., 2009; Kasanetz et al., 2010). LTD estis difektita en la NAc-kerno, sed ne en la NAc-ŝelo, post 21-tagoj da sindeteno ĉe ratoj, kiuj mem-administris kokainon (Martin et al., 2006). Senvaloraj plastoj, induktitaj de drogoj povas kontribui al neflekseblaj, devigaj kondutoj kiuj estas karakterizaj de toksomanio kaj povus klarigi konsumon de drogoj malgraŭ negativaj sanaj konsekvencoj ĉe homoj. La graveco de difektita NMDAR-dependa LTD rilate al kokaino toksomanio estis emfazita per la trovo ke nur kokainaj memadministrantaj ratoj, kiuj disvolvis toksomaniulajn kondutojn, montris konstante malhelpitan LTD, dum LTD estis reakirita en bestoj, kiuj konservis kontrolitan drogon (Kasanetz) et al., 2010). Similaj rezultoj estis trovitaj post memadministrado de etanolo. NMDAR-dependa LTD estis signife difektita post plilongigita retiriĝo en etanol-sentivigitaj musoj, sed ne en etanol-traktitaj musoj, kiuj malsukcesis disvolvi ĉi tiun kondutan adapton (Abrahao et al., 2013). D-serino, ko-agonisto de la NMDAR, povus ludi rolon en la drog-induktita difekto en NMDAR-dependa sinaptika plasticity (D'Ascenzo et al., 2014). D-serino estas esenca por NMDAR-dependa LTP kaj LTD en la NAc-kerno kaj D-serine-niveloj estas reduktitaj en la NAc-kerno de kokain-traktitaj ratoj (Curcio et al., 2013). En tranĉaĵoj de kokainaj traktitaj ratoj, perfuzo kun D-serino plene restarigis induktadon de LTP kaj LTD. Tiel, kokain-induktitaj deficitoj en NMDAR-dependa sinaptika plastikeco en la NAc ŝuldiĝas, almenaŭ parte, al reduktitaj D-serinaj niveloj.

Kiel en la VTA, ekzistas iuj evidentaĵoj, ke drogoj ne nur kaŭzas tutmondajn sinaptikajn ŝanĝojn en la NAc, sed ankaŭ povas malsame efiki malsamajn subpopulaciojn de MSNoj (Wolf kaj Ferrario, 2010; Creed kaj Lüscher, 2013). Sinaptika potenco en la NAc-ŝelo, kiu disvolviĝas dum drogopremo, estas pensata, ke selekteme okazas ĉe sinapsoj sur MSNoj de D1-ricevilo-esprimoj, kaj ne ĉe sinapsoj sur MSN-esprimoj de D2-receptoro (Pascoli et al., 2012). Lastatempe, estis trovite, ke ĉi tiu sinaptika potencigo ĉe sinapsoj sur MSNoj de D1-ricevilo dependas de la formado de D1R / GluN1-kompleksoj (Cahill et al., 2014). Blokado de asocio D1R / GluN1, konservante individuan signaladon D1R kaj NMDAR, malhelpis ERK-aktivigon, kio estas necesa por la sinapsa potencigo.

Sinaptika plastikeco en la media prefronto de la kortekso

Alia ĉefa celo de DA-projekcioj originantaj de la VTA estas la mez-prefrontal-kortekso (mPFC). La piramidaj neŭronoj de la mPFC ricevas glutamatergajn projekciojn de multaj malsamaj cerbaj areoj, inkluzive de la bazolatera kerno de la amigdala (BLA), kaj sendas glutamatergajn projekciojn al la VTA, la NAc kaj reen al la BLA (Gabbott et al., 2005; Hoover kaj Vertes, 2007; Van den Oever et al., 2010). La toksomanio estas asociita kun malpliigita baza neuronal aktiveco PFC, aŭ "hipofrontaleco" (Volkow et al., 2003), kiu ankaŭ povas vidiĝi en ratoj post ripetita mem-administrado de kokaino (Sun kaj Rebec, 2006). La mPFC povas esti dividita en dorsan (inkluzive de la PL) kaj ventran parton (inkluzive de la infralimbia kortekso), kiuj havas malsamajn anatomiajn kaj funkciajn trajtojn (Van den Oever et al., 2012). Anatomie oni pensas, ke la dors mPFC plejparte innervas la NAc-kernon, dum la ventra mPFC sendas projekciojn al la NAc-ŝelo (Heidbreder kaj Groenewegen, 2003). Oni pensas, ke la dorsala kaj ventra mPFC ankaŭ ludas malsamajn rolojn en toksomanio. Oni opinias, ke aktiveco en la dorsa mPFC iniciatas serĉadon de drogoj kaj estas kerna por rekonsciiĝo antaŭ kuracado serĉanta drogon (Gipson et al., 2013b). Aliflanke, agado en la ventra mPFC povas subpremi respondojn serĉantajn drogojn (Peters et al., 2008; LaLumiere et al., 2012). En lia aro, mPFC estas tial pensita ludi gravan rolon en la kontrolo de relivera konduto.

Nur malmultaj studoj esplorantaj drog-elvokitajn sinaptikan plasticecon en la mPFC estis faritaj. Tial ni nur limigis scion pri la rolo de drog-induktita sinaptika plastikeco en la mPFC. In vitro studoj montris, ke nikotino povas pliigi la sojlon por indukti spico-temp-dependan potencon ĉe glutamatergaj sinapsoj sur musaj mPFC-tavolo V piramidaj neŭronoj plibonigante GABAergic-enigaĵojn al ĉi tiuj neŭronoj (Couey et al., 2007). Kontraŭe, 5 tagojn post retiriĝo de ripetita nekontinenta kokainekspozicio (sep ĉiutagaj injektoj), la indukto de LTP estis faciligita ĉe ekscitaj sinapsoj sur pirataj neŭronoj de rato mPFC-tavolo V pro reduktita eniga GABA (Lu et al., 2010). Ĉi tio estis mediaciita de cerb-derivita neurotrofa faktoro (BDNF) -indukta redukto de surfaca esprimo de GABA_A riceviloj en la mPFC, kondukantaj al forigo de GABAergic-inhibicio. Kvankam la konduta graveco de ĉi tiu plibonigita plastikeco ne estis amplekse priesplorita, ekzistas iuj nerektaj evidentaĵoj, ke faciligo de LTP-indukto en la mPFC eble kontribuas al kondutisma sentivigo post retiriĝo de kokaino (Lu et al., 2010).

Malgraŭ la redukto de mPFC LTP per akra apliko de nikotino, indukto de sinaptika potenco en mPFC estas faciligita per retiriĝo de nikotino, simila al kokaino. Dum kaj tuj sekvas en vivo nikotina traktado, glutamatergika sinaptika potenco reduktis en la mPFC de adoleskaj ratoj, dum ĉi tiu LTP signife pliigis la mPFC de plenkreskaj ratoj 5 semajnojn post kiam ili ricevis nikotinan traktadon dum adoleskeco (Goriounova kaj Mansvelder, 2012). Bidirektaj efikoj de nikotina ekspozicio dum adoleskeco sur sinaptika potencigo estas plej verŝajne mediaciitaj per bidirekciaj ŝanĝoj en sinaptaj niveloj de inhibitora metabolotropa glutamata ricevilo 2 (mGluR2). Post eksponiĝo al nikotino dum adoleskeco, proteinaj niveloj de mGluR2 en rat mPFC-sinaptaj membranoj estis pliigitaj en la unua tago de retiriĝo, sed malpliiĝis al 5-semajnoj post ekspozicio al nikotino (Counotte et al., 2011). Uzante mGluR2-agonistojn, nikotino-induktita plibonigo de sinaptika potenco povus esti blokita, dum mGluR2-antagonistoj faciligis sinaptan potencon (Goriounova kaj Mansvelder, 2012).

La mallongdaŭra bloko de LTP-indukto verŝajne ankaŭ estas kaŭzita de transira pliiĝo en la esprimo de nAChR-oj enhavantaj α4 kaj β2-subunuojn en la mPFC akre post nikotina ekspozicio dum adoleskeco, kiu estas la mekanismo malantaŭ la plibonigita GABAergic-inhibicio, kiu kaŭzas ĉi tion bloko de LTP (Counotte et al., 2012). Interese, ke la pliigo de la esprimo de nAChRoj enhavantaj α4 kaj β2-subunuojn en la rato mPFC estis trovita nur post eksponiĝo al nikotino dum adoleskeco, kaj ne post eksponiĝo al nikotino dum plenaĝeco (Counotte et al., 2012). Simile, la studo de Goriounova kaj Mansvelder (2012) pruvis diferencon inter la efikoj de nikotina ekspozicio dum adoleskeco kaj dum plenaĝeco. Eksponiĝo al nikotino dum plenaĝeco ne kondukis al daŭraj ŝanĝoj en LTP. Konforme al ĉi tio, adoleskanta nikotina ekspozicio, sed ne post-adoleska nikotina ekspozicio, kondukas al malpliigita atentema agado kaj pliiĝoj de impulsema ago 5 semajnojn post kuracado ĉe ratoj (Counotte et al., 2009, 2011). Nikotina ekspozicio dum adoleskeco provokas daŭran redukton de sinaptaj mGluR2-niveloj kaj plibonigon de temp-dependaj longtempaj potencoj en la rato mPFC, kiuj povas kaŭzi kognajn deficitojn dum plenaĝeco. Entute, ĉi tiuj studoj indikas, ke adoleskeco estas kritika periodo de vundebleco por longperspektivaj efikoj de nikotino sur la PFC.

Post longedaŭra retiriĝo, ŝanĝoj en distribuo de glutamataj riceviloj estis viditaj en pluraj studoj. Ekzemple, pliigita esprimo de GluA2 / 3, GluA4, kaj GluN2B en la mPFC estis raportita post 2-semajnoj da sindeteno de binge kokaina memadministrado (Tang et al, 2004). Tamen, neniu efiko longdaŭra sur la sinaptika membrana esprimo de subunitatoj de glutamataj riceviloj en la mPFC estis trovita post mem-administrado de heroino (Van den Oever et al., 2008). Eblas, ke ŝanĝoj en subuna distribuo de glutamataj receptoroj post plilongigita retiriĝo nur post plilongigita aliro al drogoj. Ĉi tio estas subtenata de la studo de Ben-Shahar et al. (2009), kiu denove trovis pliigitan esprimon de GluN2B post 2-semajnoj da sindeteno, sed nur ĉe ratoj, kiuj plilongigis ĉiutagan aliron al kokaino (Ben-Shahar et al., 2009).

Ĉar la mPFC pensas ke ĝi ludas gravan rolon en kviet-induktita receso al serĉado de drogoj, oni ankaŭ enketis ĉu sinaptika plastikeco okazas en la mPFC en la momento de kvara-induktita reveno al drog-serĉado. Reeksponi al heroinoj ligitaj al la heroinoj post 3-semajnoj de sindeteno de heroin-memadministrado induktis rapidan sinaptan depresion en la mPFC de ratoj (Van den Oever et al., 2008). La sinapsa membrana esprimo de AMPAR-subunuoj GluA2 kaj GluA3 en la mPFC estis reduktita, kaj la esprimo de protatina muntado de kathrin-mantelo AP2m1, kiu estas implikita en klatrin-dependa endocitosis, pliigis. Ĉi tio sugestas, ke la re-ekspozicio al heroino-asociitaj resanoj induktis klatrin-mediaciitan endocitosis de GluA2 / GluA3 AMPARoj. Plue, malpliigita AMPAR / NMDAR-rilatumo kaj pliigita rektiga indekso estis trovitaj en mPFC-piramidalaj neŭronoj, konfirmante la okazon de endokitozo de AMPAR-enhavantaj GluA2. En ĉi tiuj taksadoj, disiĝoj inter la dorsala kaj ventra mPFC ne estis faritaj. Tial oni ne scias, ĉu la kvadrat-induktita sinaptika depresio okazas en la tuta mPFC aŭ nur en unu el la subregionoj. Tamen, la kondutisma efiko de blokado de indeksa indekto de AMPAR-oj enhavantaj GluA2 estis taksita aparte por ambaŭ subregionoj de mPFC. Interese, bloki GluA2-endokitozon specife en la ventrala mPFC-atenuita kvak-induktita revanĉo al heroino serĉanta, dum blokado de GluA2-endokitozo en la dors-mPFC ne faris (Van den Oever et al., 2008). Ĉi tio sugestas, ke la rapida endocitozo de AMPAR-oj kun GluA2 kaj la rezulta sinaptika depresio en la ventra mPFC estas kernaj por rekupero de induktita heroino. Ĉi tio kongruas kun la ideo, ke la ventrala mPFC praktikas inhibician kontrolon pri serĉado de drogoj. Entute, oni povas hipotezi, ke induktita sinaptika deprimo en la ventrala mPFC malhelpas inhibician kontrolon kontraŭ serĉado de drogoj, per tio mediacianta relokiĝon al serĉado de heroino.

1. Abrahao KP, Ariwodola OJ, Butler TR, Rau AR, Skelly MJ, Carter E., et al. . (2013) Lokomotora sentivigo al etanolo malhelpas NMDA-receptor-dependa sinaptika plasteco en la kerno akumuliĝanta kaj pliigas etanol-memadministradon. J. Neurosci. 33, 4834 – 4842. 10.1523 / JNEUROSCI.5839-11.2013 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
2. Usona Psikiatria Asocio (2013). La Diagnoza kaj Statistika Manlibro de Mensa Malordoj: DSM-V. 5th Edn., Arlington, VA: Usona Psikiatria Eldonejo.
3. Argilli E., Sibley DR, Malenka RC, Anglujo PM, Bonci A. (2008). Mekanismo kaj tempa kurso de koka-induktita longtempa potenco en la ventrala Tegmentala areo. J. Neurosci. 28, 9092 – 9100. 10.1523 / JNEUROSCI.1001-08.2008 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
4. Bellone C., Lüscher C. (2006). Redistribuado de ekigita AMPA-kokaino estas revertita in vivo per longtempa depresio de mGluR. Nat. Neŭroscio. 9, 636 – 641. 10.1038 / nn1682 [PubMed] [Kruco Ref]
5. Bellone C., Lüscher C. (2012). Plastike elvokita drogoj: ĉu toksomaniuloj remalfermas kritikan periodon de postnaska sinaptika disvolviĝo? Fronto. Mol. Neŭroscio. 5: 75. 10.3389 / fnmol.2012.00075 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
6. Ben-Shahar O., Obara I., Ary AW, Ma N., Mangiardi MA, Medina RL, et al. . (2009) Vastigita ĉiutaga aliro al kokaino rezultigas distingajn ŝanĝojn en la esprimo de Homer 1b / c kaj NMDA-subtena esprimo ene de la media prefrontal-kortekso. Sinapso 63, 598 – 609. 10.1002 / syn.20640 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
7. Bocklisch C., Pascoli V., Wong JCY, House DRC, Yvon C., de Roo M., et al. . (2013) Kokaino malinstigas dopaminajn neŭronojn per potenco de GABA-transdono en la ventra tegmentala areo. Scienco 341, 1521-1525. 10.1126 / scienco.1237059 [PubMed] [Kruco Ref]
8. Borgland SL, Malenka RC, Bonci A. (2004). Akra kaj kronika induktita kokaino de sinaptika forto en la ventra tegmentala areo: elektrofisiologiaj kaj kondutaj korelacioj en individuaj ratoj. J. Neurosci. 24, 7482 – 7490. 10.1523 / jneurosci.1312-04.2004 [PubMed] [Kruco Ref]
9. Boudreau AC, Wolf ME (2005). Konduta sentivigo al kokaino estas asociita kun pliigita AMPA-riceva surfaceksprimo en la kerno accumbens. J. Neurosci. 25, 9144 – 9151. 10.1523 / jneurosci.2252-05.2005 [PubMed] [Kruco Ref]
10. Brebner K., Wong TP, Liu L., Liu Y., Campsall P., Gray S., et al. . (2005) Kerno akuzas longperspektivan depresion kaj esprimon de kondutisma sentivigo. Scienco 310, 1340-1343. 10.1126 / scienco.1116894 [PubMed] [Kruco Ref]
11. Cahill E., Pascoli V., Trifilieff P., Savoldi D., Kappès V., Luscher C., et al. . (2014) D1R / GluN1-kompleksoj en la striato integras dopaminon kaj glutamatan signaladon por kontroli sinaptikan plastikecon kaj kokainajn induktitajn respondojn. Mol. Psikiatrio 19, 1295 – 1304. 10.1038 / mp.2014.73 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
12. Chen BT, Bowers MS, Martin M., Hopf FW, Guillory AM, Carelli RM, et al. . (2008) Kokaino sed ne natura rekompenco memadministrado nek pasiva kokainfuzio produktas konstantan LTP en la VTA. Neŭra 59, 288 – 297. 10.1016 / j.neuron.2008.05.024 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
13. Conde V., Vollmann H., Taubert M., Sehm B., Cohen LG, Villringer A., ​​et al. . (2013) Reversita temp-dependa asocieca plastikeco en la homa cerbo per interhemisferaj interagoj. J. Neŭrofiziol. 109, 2260 – 2271. 10.1152 / jn.01004.2012 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
14. Conrad KL, Tseng KY, Uejima JL, Reimers JM, Heng L.-J., Shaham Y., et al. . (2008) Formado de akciuloj, kiuj mankas AMPA-riceviloj en GluR2, mediacias kovadon de kokainaj avidoj. Naturo 454, 118 – 121. 10.1038 / nature06995 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
15. Kornula JL, Kalivas PW (2000). Transdono de glutamatoj en la kerno accumbens media receso en kokaino. J. Neurosci. 20, 1 – 5. [PubMed]
16. Couey JJ, Meredith RM, Spijker S., Poorthuis RB, Smit AB, Brussaard AB, et al. . (2007) Distribuitaj retaj agoj per nikotino pliigas la sojlon por spike-temp-dependa plasteco en prefrontal-kortekso. Neŭra 54, 73 – 87. 10.1016 / j.neuron.2007.03.006 [PubMed] [Kruco Ref]
17. Counotte DS, Goriounova NA, Li KW, Loos M., van der Schors RC, Schetters D., et al. . (2011) Lastatempaj sinaptaj ŝanĝoj substrekas atentajn deficitojn kaŭzitaj de nikotina ekspozicio dum adoleskeco. Nat. Neŭroscio. 14, 417 – 419. 10.1038 / nn.2770 [PubMed] [Kruco Ref]
18. Counotte DS, Goriounova NA, Moretti M., Smoluch MT, Irth H., Clementi F., et al. . (2012) Adoleskanta nikotina ekspozicio transitive pligrandigas altajn afinecajn nikotinajn receptorojn kaj modulas inhibician sinaptan transdonon en rato mez-prefrontal-kortekso. FASEB J. 26, 1810 – 1820. 10.1096 / fj.11-198994 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
19. Counotte DS, Spijker S., Van de Burgwal LH, Hogenboom F., Schoffelmeer ANM, De Vries TJ, et al. . (2009) Longdaŭraj kognaj deficitoj rezultantaj de adoleska eksponiĝo al nikotino en ratoj. Neuropsikofarmakologio 34, 299 – 306. 10.1038 / npp.2008.96 [PubMed] [Kruco Ref]
20. Kredita MC, Lüscher C. (2013). Sinapsa plastikeco elvokita de drogoj: preter metaplastikeco. Curr. Opinio. Neurobiol. 23, 553 – 558. 10.1016 / j.conb.2013.03.005 [PubMed] [Kruco Ref]
21. Curcio L., Podda MV, Leone L., Piacentini R., Mastrodonato A., Cappelletti P., et al. . (2013) Malpligrandigitaj niveloj de D-serino en la kerno de traktataj ratoj kun kokaino malhelpas la indukton de sinaptika plasticeco de NMDA-ricevilo. Cerbo 136, 1216-1230. 10.1093 / cerbo / awt036 [PubMed] [Kruco Ref]
22. D'Ascenzo M., Podda MV, Grassi C. (2014). La rolo de D-serino kiel ko-agonisto de NMDA-receptoroj en la kerno-akciuloj: graveco por kokaino. Fronto. Synaptic Neurosci. 6: 16. 10.3389 / fnsyn.2014.00016 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
23. De Beaumont L., Tremblay S., Poirier J., Lassonde M., Théoret H. (2012). Aliĝis dudirekta plastikeco kaj reduktita implika motora lernado en koincidaj atletoj. Cerbo. Kortekso 22, 112 – 121. 10.1093 / cercor / bhr096 [PubMed] [Kruco Ref]
24. Di Chiara G., Imperato A. (1988). Drogoj misuzitaj de homoj prefere pliigas sinaptikajn dopaminajn koncentriĝojn en la mezolimbia sistemo de libere moviĝantaj ratoj. Proc. Natl. Acad. Sci. Usono 85, 5274 – 5278. 10.1073 / pnas.85.14.5274 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
25. Dong Y., Nestler EJ (2014). La neŭra rejuveneca hipotezo de kokaino toksomanio. Tendencoj Pharmacol. Sci. 35, 374 – 383. 10.1016 / j.tips.2014.05.005 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
26. EMCDDA (2013). Eŭropa Drugraporto 2013. Havebla interrete ĉe: http://www.emcdda.europa.eu/attachements.cfm/att_213154_EN_TDAT13001ENN1.pdf.
27. Engblom D., Bilbao A., Sanchis-Segura C., Dahan L., Perreau-Lenz S., Balland B., et al. . (2008) Ricevantoj de glutamato sur neŭronoj de dopamino kontrolas la persistadon de serĉado de kokaino. Neŭra 59, 497 – 508. 10.1016 / j.neuron.2008.07.010 [PubMed] [Kruco Ref]
28. Fitzgerald LW, Ortiz J., Hamedani AG, Nestler EJ (1996). Drogoj de misuzo kaj streso pliigas la esprimon de subluktoj de GluR1 kaj NMDAR1-glutamataj riceviloj en la tegmenta areo de rato: oftaj adaptiĝoj inter inter-sensibilizantaj agentoj. J. Neurosci. 16, 274 – 282. [PubMed]
29. Gabbott PL, Warner TA, Jays PRL, Salway P., Busby SJ (2005). Prefrontal-kortekso en la rato: projekcioj al subkortikaj aŭtonomaj, motoraj kaj lombikaj centroj. J. Komp. Neurol. 492, 145 – 177. 10.1002 / cne.20738 [PubMed] [Kruco Ref]
30. Gipson KD, Kupchik YM, Kalivas PW (2014). Rapida, traira sinaptika plasticeco en toksomanio. Neŭrofarmakologio 76 (p. B), 276 – 286. 10.1016 / j.neuropharm.2013.04.032 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
31. Gipson KD, Kupchik YM, Shen H., Reissner KJ, Thomas CA, Kalivas PW (2013a). Relapse induktita de klaŭnoj antaŭdirantaj kokainon dependas de rapida, traira sinaptika potenco. Neŭra 77, 867 – 872. 10.1016 / j.neuron.2013.01.005 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
32. Gipson KD, Reissner KJ, Kupchik YM, Smith ACW, Stankeviciute N., Hensley-Simon ME, et al. . (2013b). Reintegriĝo de nikotina serĉado estas mediaciita de glutamatergia glueco. Proc. Natl. Acad. Sci. Usono 110, 9124 – 9129. 10.1073 / pnas.1220591110 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
33. Goriounova NA, Mansvelder HD (2012). Eksposicio al nikotino dum adoleskeco kondukas al mallongaj kaj longperspektivaj ŝanĝoj en la spiceca temp-dependa plasticeco en rato antaŭfronta kortekso. J. Neurosci. 32, 10484 – 10493. 10.1523 / JNEUROSCI.5502-11.2012 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
34. Grimm JW, Hope BT, Saĝa RA, Shaham Y. (2001). Neŭroadaptiĝo. Kuba kovrado de kokao avida post retiro. Naturo 412, 141 – 142. 10.1038 / 35084134 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
35. Groenewegen HJ, Wright CI, Beijer AV, Voorn P. (1999). Konverĝo kaj apartigo de ventraj striaj enigoj kaj rezultoj. Ann. NY Akademio. Sci. 877, 49 – 63. 10.1111 / j.1749-6632.1999.tb09260.x [PubMed] [Kruco Ref]
36. Grundey J., Thirugnanasambandam N., Kaminsky K., Drees A., Skwirba AC, Lang N., et al. . (2012) La neuroplastikeco en cigaredaj fumantoj estas ŝanĝita post retiriĝo kaj parte restituita per ekspozicio de nikotino. J. Neurosci. 32, 4156 – 4162. 10.1523 / JNEUROSCI.3660-11.2012 [PubMed] [Kruco Ref]
37. Heidbreder CA, Groenewegen HJ (2003). La media prefrontal-kortekso en la rato: evidenteco por dorso-ventra distingo bazita sur funkciaj kaj anatomiaj trajtoj. Neŭroscio. Biobehav. Rev 27, 555 – 579. 10.1016 / j.neubiorev.2003.09.003 [PubMed] [Kruco Ref]
38. Hoover W., Vertes R. (2007). Anatomia analizo de aferentaj projekcioj al la meda antaŭfronta kortekso en la rato. Cerba Strukturo. Funkcio. 212, 149 – 179. 10.1007 / s00429-007-0150-4 [PubMed] [Kruco Ref]
39. Huang YH, Lin Y., Mu P., Lee BR, Brown TE, Wayman G., et al. . (2009) In vivo sperto pri kokaino generas silentajn sinapsojn. Neŭra 63, 40 – 47. 10.1016 / j.neuron.2009.06.007 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
40. Isaac JTR, Ashby MC, McBain CJ (2007). La rolo de la subgrupo GluR2 en AMPA-ricevilfunkcio kaj sinaptika plastikeco. Neŭra 54, 859 – 871. 10.1016 / j.neuron.2007.06.001 [PubMed] [Kruco Ref]
41. Isaac JT, Nicoll RA, Malenka RC (1995). Evidenteco por silentaj sinapsoj: implicoj por la esprimo de LTP. Neŭra 15, 427 – 434. 10.1016 / 0896-6273 (95) 90046-2 [PubMed] [Kruco Ref]
42. Johnson SW, Norda RA (1992). Opioidoj ekscitas dopaminajn neŭronojn per hiperpolarigo de lokaj interneŭronoj. J. Neurosci. 12, 483 – 488. [PubMed]
43. Kalivas PW (2009). Glutamata homeostasis hipotezo de toksomanio. Nat. Rev-Neŭroscio. 10, 561 – 572. 10.1038 / nrn2515 [PubMed] [Kruco Ref]
44. Kalivas PW, Churchill L., Klitenick MA (1993). GABA kaj enkepalina projekcio de la kerno accumbens kaj ventral pallidum al la ventra tegmental areo. Neŭroscienco 57, 1047 – 1060. 10.1016 / 0306-4522 (93) 90048-k [PubMed] [Kruco Ref]
45. Kasanetz F., Deroche-Gamonet V., Berson N., Balado E., Lafourcade M., Manzoni O., et al. . (2010) Transiro al toksomanio estas asociita kun konstanta misfunkciado en sinaptika plastikeco. Scienco 328, 1709-1712. 10.1126 / scienco.1187801 [PubMed] [Kruco Ref]
46. Knackstedt LA, Melendez RI, Kalivas PW (2010). Ceftriaxono restarigas glutamatan homeostazon kaj malhelpas revenon al serĉado de kokaino. Biol. Psikiatrio 67, 81 – 84. 10.1016 / j.biopsych.2009.07.018 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
47. Koch G., Ponzo V., Di Lorenzo F., Caltagirone C., Veniero D. (2013). Hebba kaj kontraŭ-hebba spike-tempodependa plasticeco de homaj kortikodiaj rilatoj. J. Neurosci. 33, 9725 – 9733. 10.1523 / JNEUROSCI.4988-12.2013 [PubMed] [Kruco Ref]
48. Kourrich S., Rothwell PE, Klug JR, Thomas MJ (2007). Kokaino-sperto kontrolas dudirektan sinaptikan plasticecon en la kerno accumbens. J. Neurosci. 27, 7921 – 7928. 10.1523 / jneurosci.1859-07.2007 [PubMed] [Kruco Ref]
49. Koya E., Cruz FC, Ator R., Golden SA, Hoffman AF, Lupica CR, et al. . (2012) Silentaj sinapsoj en selektive aktivigita kerno akuzas neŭronojn sekvante kokainan sentivigon. Nat. Neŭroscio. 15, 1556 – 1562. 10.1038 / nn.3232 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
50. Koya E., Golden SA, Harvey BK, Guez-Barber DH, Berkow A., Simmons DE, et al. . (2009) Celita interrompo de kokain-aktivigita kerno akuzas neŭronojn malhelpas kuntekstan sensivigon. Nat. Neŭroscio. 12, 1069 – 1073. 10.1038 / nn.2364 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
51. Kreple CJ, Lu Y., Taugher RJ, Schwager-Gutman AL, Du J., Stump M., et al. . (2014) Acid-sentantaj ionaj kanaloj kontribuas al sinaptika transdono kaj malhelpas kokain-elvokitan plasticecon. Nat. Neŭroscio. 17, 1083 – 1091. 10.1038 / nn.3750 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
52. LaLumiere RT, Smith KC, Kalivas PW (2012). Neŭra cirkvitkonkurado en serĉado de kokaino: roloj de la infralimbia kortekso kaj nukleo obusaj ŝeloj. Eur. J. Neurosci. 35, 614 – 622. 10.1111 / j.1460-9568.2012.07991.x [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
53. Lammel S., Ion DI, Roeper J., Malenka RC (2011). Projekcia specifa modulado de dopamina neŭronaj sinapsoj per avaraj kaj rekompencaj stimuloj. Neŭra 70, 855 – 862. 10.1016 / j.neuron.2011.03.025 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
54. Lammel S., Lim BK, Malenka RC (2013). Rekompenco kaj aversio en heterogena duba cerba dopamina sistemo. Neŭrofarmakologio 76, 351 – 359. 10.1016 / j.neuropharm.2013.03.019 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
55. Lammel S., Lim BK, Ran C., Huang KW, Betley MJ, Tye KM, et al. . (2012) Enport-specifa kontrolo de rekompenco kaj aversio en la ventra tegmenta areo. Naturo 491, 212 – 217. 10.1038 / nature11527 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
56. LaRowe SD, Myrick H., Hedden S., Mardikian PN, Saladin M., McRae A., et al. . (2007) Ĉu deziro de kokaino reduktiĝas per N-acetilcisteino? Estas. J. Psikiatrio 164, 1115 – 1117. 10.1176 / ajp.2007.164.7.1115 [PubMed] [Kruco Ref]
57. Lecca S., Meye FJ, Mameli M. (2014). La flanka habenula en toksomanio kaj depresio: anatomia, sinaptika kaj kondutisma superrigardo. Eur. J. Neurosci. 39, 1170 – 1178. 10.1111 / ejn.12480 [PubMed] [Kruco Ref]
58. Lee BR, Ma Y.-Y., Huang YH, Wang X., Otaka M., Ishikawa M., et al. . (2013) Maturiĝo de silentaj sinapsoj en projekcio de amigdala-akciuloj kontribuas al kovado de kokaa avido. Nat. Neŭroscio. 16, 1644 – 1651. 10.1038 / nn.3533 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
59. Liu Q.-S., Pu L., Poo M.-M. (2005) Ripeta ekspozicio al kokaino in vivo faciligas indukton de LTP en neŭronajn dopaminajn neŭronojn. Naturo 437, 1027 – 1031. 10.1038 / nature04050 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
60. Lu H., Cheng P.-L., Lim BK, Khoshnevisrad N., Poo M.-M. (2010) Pliigita BDNF post retiriĝo de kokaino faciligas LTP en media prefrontal-kortekso subpremante GABA-inhibicion. Neŭra 67, 821 – 833. 10.1016 / j.neuron.2010.08.012 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
61. Lu M.-K., Tsai C.-H., Ziemann U. (2012). Cerebellum al motoro-kortekso asociita stimulo induktas bidireccional STDP-similan plastikecon en homa motora kortekso. Fronto. Hum. Neŭroscio. 6: 260. 10.3389 / fnhum.2012.00260 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
62. Lüscher C. (2013). Sinapsa plastikeco elvokita de drogoj kaŭzanta toksomaniulon. J. Neurosci. 33, 17641 – 17646. 10.1523 / JNEUROSCI.3406-13.2013 [PubMed] [Kruco Ref]
63. Lüscher C., Malenka RC (2011). Sinapsa plasticeco elvokita de drogoj en toksomanio: de molekulaj ŝanĝoj ĝis cirkla remodelado. Neŭra 69, 650 – 663. 10.1016 / j.neuron.2011.01.017 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
64. Luu P., Malenka RC (2008). Spica temp-dependa longtempa potenco en ventralaj Tegmentaj regionaj dopaminaj ĉeloj postulas PKC. J. Neŭrofiziol. 100, 533 – 538. 10.1152 / jn.01384.2007 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
65. Mameli M., Balland B., Luján R., Lüscher C. (2007). Rapida sintezo kaj sinaptika enmeto de GluR2 por mGluR-LTD en la ventra tegmentala areo. Scienco 317, 530-533. 10.1126 / scienco.1142365 [PubMed] [Kruco Ref]
66. Mameli M., Bellone C., Brown MTC, Lüscher C. (2011). Kokaino renversas regulojn por sinaptika plasteco de glutamata transdono en la ventra tegmentala areo. Nat. Neŭroscio. 14, 414 – 416. 10.1038 / nn.2763 [PubMed] [Kruco Ref]
67. Mameli M., Halbout B., Creton C., Engblom D., Parkitna JR, Spanagel R., et al. . (2009). Kokana-elvokita sinapta plasticeco: persisteco en la VTA ellasas adaptiĝojn en la NAc. Nat. Neŭrosko. 12, 1036-1041. 10.1038 / nn.2367 [PubMed] [Kruco Ref]
68. Mansvelder HD, Keath JR, McGehee DS (2002). Sinaptaj mekanismoj baziĝas sur induktita ekscitemo de cerbaj rekompencoj. Neŭra 33, 905 – 919. 10.1016 / s0896-6273 (02) 00625-6 [PubMed] [Kruco Ref]
69. Mansvelder HD, McGehee DS (2000). Longtempa potenco de ekscitaj enigaĵoj al cerbaj rekompencaj areoj per nikotino. Neŭra 27, 349 – 357. 10.1016 / s0896-6273 (00) 00042-8 [PubMed] [Kruco Ref]
70. Mao D., Gallagher K., McGehee DS (2011). Nikotina potencigo de ekscitaj enigaĵoj al dopaminaj neuronaj ventral-areaj areoj. J. Neurosci. 31, 6710 – 6720. 10.1523 / JNEUROSCI.5671-10.2011 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
71. Mardikian PN, LaRowe SD, Hedden S., Kalivas PW, Malcolm RJ (2007). Malferma-etikeda provo de N-acetilcysteine ​​por kuracado de kokaina dependeco: pilota studo. Prog. Neuropsikofarmakolo. Biol. Psikiatrio 31, 389 – 394. 10.1016 / j.pnpbp.2006.10.001 [PubMed] [Kruco Ref]
72. Maroteaux M., Mameli M. (2012). Kokaino elvokas projekci-specifan sinaptikan plasticecon de flankaj habenulaj neŭronoj. J. Neurosci. 32, 12641 – 12646. 10.1523 / JNEUROSCI.2405-12.2012 [PubMed] [Kruco Ref]
73. Martin M., Chen BT, Hopf FW, Bowers MS, Bonci A. (2006). Kokaino-memadministrado selektive forigas LTD en la kerno de la kerno accumbens. Nat. Neŭroscio. 9, 868 – 869. 10.1038 / nn1713 [PubMed] [Kruco Ref]
74. Maskos U., Molles BE, Pons S., Besson M., Guiard BP, Guilloux JP, et al. . (2005) Nikotina plifortigo kaj kogno restarigita per celita esprimo de nikotinaj riceviloj. Naturo 436, 103 – 107. 10.1038 / nature03694 [PubMed] [Kruco Ref]
75. Mato S., Chevaleyre V., Robbe D., Pazos A., Castillo PE, Manzoni OJ (2004). Ununura senviva ekspozicio al delta 9THC blokas sinaptikan plasticecon de endocannabinoid. Nat. Neŭroscio. 7, 585 – 586. 10.1038 / nn1251 [PubMed] [Kruco Ref]
76. Moussawi K., Pacchioni A., Moran M., Olive MF, Gass JT, Lavin A., et al. . (2009) N-Acetylcysteine ​​inversigas kokainan-induktitan metaplastikecon. Nat. Neŭroscio. 12, 182 – 189. 10.1038 / nn.2250 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
77. Niehaus JL, Murali M., Kauer JA (2010). Drogoj de misuzo kaj streĉa difekto LTP ĉe inhibitivaj sinapsoj en la ventra tegmentala areo. Eur. J. Neurosci. 32, 108 – 117. 10.1111 / j.1460-9568.2010.07256.x [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
78. Pascoli V., Terrier J., Espallergues J., Valjent E., O'Connor EC, Lüscher C. (2014). Kontrastantaj formoj de kokain-elvokita plasticeco-kontrolo de reludoj. Naturo 509, 459 – 464. 10.1038 / nature13257 [PubMed] [Kruco Ref]
79. Pascoli V., Turiault M., Lüscher C. (2012). Reversigo de kokain-elvokita sinaptika potencigo rekomencas drog-induktitan adaptan konduton. Naturo 481, 71 – 75. 10.1038 / nature10709 [PubMed] [Kruco Ref]
80. Peters J., LaLumiere RT, Kalivas PW (2008). Infralimbic prefrontal-kortekso respondecas pri malhelpado de kokaino serĉanta estingitajn ratojn. J. Neurosci. 28, 6046 – 6053. 10.1523 / JNEUROSCI.1045-08.2008 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
81. Ping A., Xi J., Prasad BM, Wang MH, Kruzich PJ (2008). Kontribuoj de kerno kaj oblo GluR1 enhavanta AMPA-receptorojn en AMPA- kaj kokain-rekomencigita restarigo de kokain-serĉanta konduto. Cerbo Res. 1215, 173 – 182. 10.1016 / j.brainres.2008.03.088 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
82. Robinson TE, Kolb B. (2004). Struktura plastikeco asociita kun ekspozicio al drogoj misuzoj. Neŭrofarmakologio 47 (Suppl. 1), 33 – 46. 10.1016 / j.neuropharm.2004.06.025 [PubMed] [Kruco Ref]
83. Saal D., Dong Y., Bonci A., Malenka RC (2003). Drogoj de misuzo kaj streso ekigas komunan sinaptan adapton en dopaminaj neŭronoj. Neŭra 37, 577 – 582. 10.1016 / s0896-6273 (03) 00021-7 [PubMed] [Kruco Ref]
84. Schramm-Sapyta NL, Olsen CM, DG Winder (2006). Kokaza memadministrado reduktas ekscitajn respondojn en la musa kerno akcenta ŝelo. Neuropsikofarmakologio 31, 1444 – 1451. 10.1038 / sj.npp.1300918 [PubMed] [Kruco Ref]
85. Schultz W. (1998). Signalo de antaŭdira rekompenco de dopaminaj neŭronoj. J. Neurophysiol. 80, 1-27. [PubMed]
86. Shen H.-W., Scofield MD, Boger H., Hensley M., Kalivas PW (2014). Sinaptika glutamata elversio pro neplenumita glutamata enmiksiĝo mediadas heroinan relanĉon. J. Neurosci. 34, 5649 – 5657. 10.1523 / JNEUROSCI.4564-13.2014 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
87. Stefan K., Kunesch E., Benecke R., Cohen LG, Classen J. (2002). Mekanismoj por plibonigi la eksciteblecon de homa motora kortekso induktita de intervenema parigita asocia stimulo. J. Fiziolo. 543, 699 – 708. 10.1113 / jphysiol.2002.023317 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
88. Stefan K., Kunesch E., Cohen LG, Benecke R., Classen J. (2000). Indukto de plastikeco en la homa motora kortekso per parigita asocia stimulo. Cerbo 123, 572-584. 10.1093 / cerbo / 123.3.572 [PubMed] [Kruco Ref]
89. Steffensen SC, Svingos AL, Pickel VM, Henriksen SJ (1998). Elektrofisiologia karakterizado de GABAergic-neŭronoj en la ventra tegmentala areo. J. Neurosci. 18, 8003 – 8015. [PubMed]
90. Sun W., Rebec GV (2006). Ripeta kokain-memadministrado ŝanĝas prilaboron de kokain-rilataj informoj en rato prefrontal de rato. J. Neurosci. 26, 8004 – 8008. 10.1523 / jneurosci.1413-06.2006 [PubMed] [Kruco Ref]
91. Swanson LW (1982). La projekcioj de la ventra tegmenta areo kaj apudaj regionoj: kombinita fluoreska retrograda spurilo kaj imunofluoreskenta studo en la rato. Cerbo Res. Virbovo. 9, 321 – 353. 10.1016 / 0361-9230 (82) 90145-9 [PubMed] [Kruco Ref]
92. Szabo B., Siemes S., Wallmichrath I. (2002). Malhelpo de GABAergic-neurotransmisio en la ventra tegmenta areo fare de kanabinoidoj. Eur. J. Neurosci. 15, 2057 – 2061. 10.1046 / j.1460-9568.2002.02041.x [PubMed] [Kruco Ref]
93. Tan KR, Brown M., Labouèbe G., Yvon C., Creton C., Fritschy J.-M., et al. . (2010) Neŭralaj bazoj por toksomaniaj propraĵoj de benzodiazepinoj. Naturo 463, 769 – 774. 10.1038 / nature08758 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
94. Tang W., Wesley M., Freeman WM, Liang B., Hemby SE (2004). Alteraĵoj en ionotropaj glutamataj riceviloj subunuoj dum binge-kokaina memadministrado kaj retiriĝo en ratoj. J. Neurochem. 89, 1021 – 1033. 10.1111 / j.1471-4159.2004.02392.x [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
95. Testa-Silva G., Verhoog MB, Goriounova NA, Loebel A., Hjorth J., Baayen JC, et al. . (2010) Homaj sinapsoj montras larĝan tempan fenestron por spike-tempodependa plasteco. Fronto. Synaptic Neurosci. 2: 12. 10.3389 / fnsyn.2010.00012 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
96. Testa-Silva G., Verhoog MB, Linaro D., de Kock CP, Baayen JC, Meredith RM, et al. . (2014) Alta bando larĝa sinaptika komunikado kaj frekvenca sekvado en homa neokortekso. PLoS Biol. 12: e1002007. 10.1371 / journal.pbio.1002007 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
97. Thabit MN, Ueki Y., Koganemaru S., Fawi G., Fukuyama H., Mima T. (2010). Movada rilata kortika stimulado povas indukti homan motorplastecon. J. Neurosci. 30, 11529 – 11536. 10.1523 / JNEUROSCI.1829-10.2010 [PubMed] [Kruco Ref]
98. Thomas MJ, Beurrier C., Bonci A., Malenka RC (2001). Longtempa depresio en la kerno accumbens: neŭrala korelacio de kondutisma sentivigo al kokaino. Nat. Neŭroscio. 4, 1217 – 1223. 10.1038 / nn757 [PubMed] [Kruco Ref]
99. Tolu S., Eddine R., Marti F., David V., Graupner M., Pons S., et al. . (2013) Kunaktivigo de VTA DA kaj GABA-neŭronoj mediacias nikotinan plifortigon. Mol. Psikiatrio 18, 382 – 393. 10.1038 / mp.2012.83 [PubMed] [Kruco Ref]
100. Maljusta MA, Whistler JL, Malenka RC, Bonci A. (2001). Ununura kokainekspozicio en vivo induktas longtempan potencon en dopaminaj neŭronoj. Naturo 411, 583 – 587. 10.1038 / 35079077 [PubMed] [Kruco Ref]
101. Oficejo de Unuiĝintaj Nacioj pri Drogoj kaj Krimo (2014). Monda Drugraporto 2014. Herndon, VA: publikigo de Unuiĝintaj Nacioj.
102. Van den Oever MC, Goriounova NA, Li KW, van der Schors RC, Binnekade R., Schoffelmeer ANM, et al. . (2008) Prefrontal-korteksa AMPA-ricevilo estas kerna por kviet-induktita relanĉo al serĉado de heroino. Nat. Neŭroscio. 11, 1053 – 1058. 10.1038 / nn.2165 [PubMed] [Kruco Ref]
103. Van den Oever MC, Lubbers BR, Goriounova NA, Li KW, van der Schors RC, Loos M., et al. . (2010) Ekstrakla plasta matrico kaj GABAergic-malhelpado de prefrontalaj kortekso piramidal ĉeloj faciligas relanĉadon al heroino serĉanta. Neuropsikofarmakologio 35, 2120 – 2133. 10.1038 / npp.2010.90 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
104. Van den Oever MC, Spijker S., Smit AB (2012). "La sinaptika patologio de drogmanio," en Synaptic Plasticity Antaŭenoj en Eksperimenta Medicino kaj Biologio, redaktistoj Kreutz MR, Salono C., redaktistoj. (Vieno: Springer Vieno;), 469 – 491.
105. Verhoog MB, Goriounova NA, Obermayer J., Stroeder J., Hjorth JJJ, Testa-Silva G., et al. . (2013) Mekanismoj baziĝantaj sur la reguloj por asocieca plastikeco ĉe plenkreskaj homaj novkortikaj sinapsoj. J. Neurosci. 33, 17197 – 17208. 10.1523 / jneurosci.3158-13.2013 [PubMed] [Kruco Ref]
106. Volkow ND, Fowler JS, Wang G.-J. (2003) La toksomaniita homa cerbo: komprenoj de bildaj studoj. J. Clin. Investu. 111, 1444 – 1451. 10.1172 / jci200318533 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
107. Volkow N., Li T.-K. (2005) La neŭroscienco de toksomanio. Nat. Neŭroscio. 8, 1429 – 1430. 10.1038 / nn1105-1429 [PubMed] [Kruco Ref]
108. Washburn MS, Dingledine R. (1996). Bloko de alfa-amino-3-hydroxy-5-metil-4-isoxazolepropionic-receptoroj (AMPA) de poliaminoj kaj polaminoj toksinoj. J. Pharmacol. Eksp. Estas. 278, 669 – 678. [PubMed]
109. Williams JM, Galli A. (2006). La dopamina transportilo: vigla landlima kontrolo por psikostimulanta agado. Handb. Eksp. Farmacolo. 175, 215 – 232. 10.1007 / 3-540-29784-7_11 [PubMed] [Kruco Ref]
110. Saĝa RA (2004). Dopamino, lernado kaj instigo. Nat. Rev-Neŭroscio. 5, 483 – 494. 10.1038 / nrn1406 [PubMed] [Kruco Ref]
111. Lupo ME, Ferrario CR (2010). Plastikeco de riceviloj AMPA en la kerno akumuliĝanta post ripetita ekspozicio al kokaino. Neŭroscio. Biobehav. Rev 35, 185 – 211. 10.1016 / j.neubiorev.2010.01.013 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
112. Lupo ME, Tseng KY (2012). AMPA-kalciaj riceviloj en la VTA kaj kerno akumensaj post eksponado al kokaino: kiam, kiel, kaj kial? Fronto. Mol. Neŭroscio. 5: 72. 10.3389 / fnmol.2012.00072 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
113. Wolters A., Sandbrink F., Schlottmann A., Kunesch E., Stefan K., Cohen LG, et al. . (2003) Iafoje malsimetria Hebba regulo reganta plastikecon en la homa motora kortekso. J. Neŭrofiziol. 89, 2339 – 2345. 10.1152 / jn.00900.2002 [PubMed] [Kruco Ref]
114. Wolters A., Schmidt A., Schramm A., Zeller D., Naumann M., Kunesch E., et al. . (2005) Tim-dependa plasteco en homa primara somatosensoria korto. J. Fiziolo. 565, 1039 – 1052. 10.1113 / jphysiol.2005.084954 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
115. Monda Organizaĵo pri Sano (2008). La Tutmonda Ŝarĝo de Malsano: 2004-Ĝisdatigo. Ĝenevo: Gazetara Organizo pri Monda Sano.
116. Yuan T., Mameli M., O 'Connor EC, Dey PN, Verpelli C., Sala C., et al. . (2013) Esprimo de sinkaza plasticeco elvokata de kokaino per NMDA-ricevantoj de GluN3A. Neŭra 80, 1025 – 1038. 10.1016 / j.neuron.2013.07.050 [PubMed] [Kruco Ref]
117. Zweifel LS, Argilli E., Bonci A., Palmiter RD (2008). Rolo de NMDA-riceviloj en dopaminaj neŭronoj pro plasticeco kaj toksomaniuloj. Neŭra 59, 486 – 496. 10.1016 / j.neuron.2008.05.028 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]