Modulado de la glutamaterga transdono de Dopamino: fokuso pri Parkinson, Huntington kaj Addiction-malsanoj (2015)

Iru al:

abstrakta

Enkonduko

Dopamina (DA) estas catecolamina, kiu agas kiel neuromodulator ludante gravan rolon en motoraj kaj kognaj funkcioj same kiel en prilaborado de rekompencoj.

Nia ĉefa kompreno pri la transdono de DA devenas de studoj de la meza DA-sistemo, kiu komprenas ambaŭ Substantia Nigra pars kompaktan (SNc-A9) kaj Ventran Tegmentan Areon (VTA-A10). La unua estas ĉe la origino de la nigrostriatala vojo, kie la neŭronoj DA projektas al la dorsostria strio kaj ludas centran rolon en la kontrolado de fajnaj motorfunkcioj. Anstataŭe DA neŭronoj ene de la VTA formas la mezostriatan vojon kaj projektas al la ventrala striatumo (aŭ Nucleus accumbens, NaC) praktikanta gravan rolon en rekompenco-procesado (Paillé et al., 2010; Tritsch kaj Sabatini, 2012). Hĉu DA formas ĉiujn ĉi tiujn malsamajn funkciojn en la cerbo? En ambaŭ cirkvitoj, DA agas kiel neuromodulatoro reguliganta la glutamatergajn enigaĵojn al la ĉefaj neŭronoj kaj sekve kontrolante la striatalan eliron. Pli ol 95% de striaj neŭronoj estas reprezentitaj de Mediumaj Spineraj Neŭronoj (MSNoj; Kreitzer, 2009) tio formas malsimetriajn sinapsojn kun glutamatergaj projekcioj kaj simetriajn kontaktojn ĉe la DA-enigoj. Sekve, la aktiveco de DA-neŭronoj kaj la sekva liberigo de DA en la proksimeco de la sinaptika fendeto rapide influas sinaptan transdonon, intrinsekan ekscitindecon kaj dendritan integriĝon (Tritsch kaj Sabatini, 2012), parte klarigante la malsamajn funkciojn de DA en la cerbo. Grave DA povas moduli glutamatergian transdonon per la konverĝa efiko al MSN-oj, agante sur D2-R situantaj presineptike sur Glutamatergaj enigoj aŭ modulante ekscitajn enigaĵojn al GABAergic kaj Kolinergiaj interneŭronoj.

INereste, pluraj neurodegenerativaj kaj neuropsikiatriaj malsanoj, inkluzive de Parkinsono, Huntington kaj toksomaniulaj malsanoj, manifestas malreguligon de glutamato kaj DA-signalado ene de la striatumo. En ĉi tiu revizio, ni fokusos nian atenton al la mekanismoj sub la modulado de la glutamatergia transdono de DA en la nigrostriataj kaj mezostriataj cirkvitoj (Figuro (Figuro11).

  

figuro 1

Cirkvitoj Nigrostriatal kaj Mezostriatal. Sagita vido de la ekscitaj eniroj en la nigrostriatajn kaj mezostriatajn cirkvitojn.

Nigrostriatala cirkvito

DA neŭronoj de la SNc-projekto al la dorsa striatumo. Ĉi tiu strukturo estas ĉefe popolita de MSN-oj, kiuj estas klasifikitaj en du populacioj laŭ iliaj axonaj projekcioj kaj DA-riceva esprimo.

• DA-ricevilo tipo 1 (D1R) -kontentaj MSNoj formas la rektan vojon kaj sendas siajn axonojn al la GABAergic-eligitaj kernoj de la basaj ganglioj, tli interna segmento de la Globus-Palido (GPi) kaj la Substantia Nigra pars reticulata (SNr), kiuj siavice sendas siajn aferojn al la motoroj de la thalamo.
• DA-receptoroj de tipo 2 (D2R) kun MSNoj, konsistigas la nerektan vojon kaj sendas siajn axonojn al la ekstera segmento de la Globus-Palido (GPe), kiuj siavice projektas al la glutamatergaj neŭronoj de la Sub-talamika Kerno (STN). STN-neŭronoj tiam sendas siajn axonojn al la bazaj ganglioj elirantaj kernoj (GPi kaj SNr) kie ili formas ekscitajn sinapsojn sur la inhibitivaj elirejaj neŭronoj.

La aktivigo de la rekta kaj nerekta vojo praktikas kontraŭan efikon sur movado:

1. la aktivigo de la rekta vojo malinstigas la talamocortajn projekciojn kaj kondukas al aktivigo de la kortikaj premotoraj cirkvitoj faciligantaj movojn.
2. La aktivigo de la nerekta vojo anstataŭe inhibas la neamon de talamokortaj projekciaj neŭronoj reduktante la premotoron kaj inhibante movadojn (Kreitzer kaj Malenka, 2008).

• Interese ĉi tiu modelo estis lastatempe defiita kaj oni proponis, ke la du vojoj estu strukture kaj funkcie interligitaj (Dunah kaj Standaert, 2001; Calabresi et al., 2014).

Per agado de D1R aŭ D2R, DA malsame modulas la agadon de la rekta kaj nerekta vojo ambaŭ kontrolante la eksciteblecon de MSNoj en la striatum kaj regante sinaptan plastikecon ĉe malsamaj glutamatergaj enigoj. La plimulto de glutamatergaj aferentoj al la dorsal striatumo originas de la kortekso kaj tálamo. Dum kortikostriaj simpatioj povas porti motorajn kaj kognajn informojn, talamostriataj transdonas informojn por la rekompenco kaj la maldormo. (Huerta-Ocampo et al., 2014). Malgraŭ ĉi tiu vido, ambaŭ kortikostriaj kaj thamamostriataj fina stacioj formas sinaptikajn kontaktojn kun D1 kaj D2 MSNoj kaj la konverĝo de iliaj enigaĵoj sugestas, ke ili estas simile implikitaj en aktivigo de la MSNoj.

Profundaj funkciaj diferencoj en ĉi tiuj vojoj estis trovitaj, sugestante enirajn dependajn diferencojn en sinaptaj funkcioj (Smeal et al., 2008). Estontaj studoj necesas por esplori la enigan apartigon sur la rektaj kaj nerektaj striaj vojoj kaj iliaj funkciaj implikaĵoj.

Mezostriatcirkvito

Ĉi tiu cirkvito originas de la VTA, kie neŭronoj DA projektas D1 kaj D2 MSNojn de la ventra striato. Kvankam la ĉeesto de D1 kaj D2 MSNs en la ventrala striatumo estas bone establita, ekzistas pluraj evidentecoj montrantaj ke projekcioj de la NAc eble ne estas tiel apartigitaj kiel por la dorsal striatum. Efektive, estis montrite, ke ambaŭ D1 kaj D2 MSNs projektas al la ventrala pallidum, dum D1 MSNs ankaŭ povas rekte projekti al la VTA (Lu et al., 1998; Zhou et al., 2003; Smith et al., 2013). Malgraŭ ĉi tiuj diferencoj, estas bone konstate, ke D1 kaj D2 MSNs en la NAc elmontras malsamajn elektrofisiologiajn propraĵojn (Paillé et al., 2010; Pascoli et al., 2011b, 2014b) kaj respondas malsame al VTA-stimulado (Grueter et al., 2010; Paillé et al., 2010). Malgraŭ ĉi tiu klara apartigo de D1 kaj D2 enhavanta MSN, ĝi devas mencii la ekziston de malgranda loĝantaro de neŭronoj enhavantaj kaj D1Rojn kaj D2Rojn (Matamales et al., 2009).

Simile al la nigrostriatala cirkvito, DA modulas kaj integras glutamatergajn sinaptikajn enigaĵojn el la antaŭfronta kortekso, la amigdala kaj la hipokampo. Interese, malsamaj formoj de sinaptika plastikeco estis priskribitaj ĉe malsamaj ekscitaj enigaĵoj sur MSN de D1 kaj D2 sugestante, ke specifa ŝablono de neurona aktiveco koincida kun DA-signalo bezonas por specifaj rekompenc-kondutaj rezultoj (Paillé et al. 2010; Pascoli et al., 2014b).

DA-riceviloj kaj signalaj vojoj

DA transdono estas mediaciita de Guanine-nucleotidoj ligantaj Protein-Kuplitajn Receptorojn (GPCRs). Ili estas metabolotropaj riceviloj kun sep transmembranaj domajnoj kunigitaj al G-proteinoj, kiuj kondukas al la formado de duaj mesaĝistoj kaj la aktivigo aŭ inhibicio de postaj signalaj akvofaloj. Kvankam kvin malsamaj DA-riceviloj estis klonitaj ĝis nun, estas eble klasifiki ilin en du ĉefajn loĝantarojn laŭ iliaj strukturoj kaj iliaj farmakologiaj ecoj: (a) similaj riceviloj de D1 (D1 kaj D5) kiuj stimulas produktadon de cAMP; kaj (b) similaj riceviloj de D2 (D2, D3 kaj D4) kiuj reduktas la nivelojn de cAMP intracelulares. La kapablo de D1-similaj kaj D2-similaj riceviloj moduli en kontraŭaj direktoj la koncentriĝon de cAMP, kaj tiel la malsuprenira signal-transdukto, dependas de ilia interagado kun specifaj G-proteinoj.

D1-similaj riceviloj estas la plej alte esprimita DA-ricevilo en la cerbo, estas ĉefe lokalizitaj ene de la antaŭproblemo kaj kompare kun la D2-simila familio havas tre konservitan sekvencon (Tritsch kaj Sabatini, 2012). Kunligado de DA kun D1-similaj riceviloj kondukas al pliigo de la adenilil-ciklasa agado kaj sekva pliiĝo de cAMP-niveloj. Ĉi tiu vojo induktas la aktivigon de proteina kinase A (PKA) kaj fosforiligo de malsamaj substratoj same kiel la indukton de tuja frua gena esprimo, kiu kontribuas al la totala respondo de D1R (Beaulieu kaj Gainetdinov, 2011). DARPP-32 (DA kaj cAMP-reguligita fosfoproteino, 32kDa) estas unu el la plej studataj PKA-substratoj aktivigitaj de DA kaj provizas mekanismon por integri informojn ĉe dopaminoceptivaj neŭronoj (Svenningsson et al., 2004). Per la kontrolo de Proteina Fosfatase-1 (PP-1), DARPP-32 reguligas neuronal ekscitindecon same kiel glutamatergian transmision. Aktivigo de la cAMP / PKA / DARPP-32-vojo efektive pliigas la malfermon de la L-tipo Ca2 + kanaloj antaŭenigantaj la transiron de MSNoj al pli alta ekscitebleco (Vergara et al., 2003). Samtempe, la aktivigo de ĉi tiu vojo antaŭenpuŝas la fosforiligon de ambaŭ AMPARoj kaj NMDARoj provizante mekanismon por la rekta kontrolo de glutamatergia transmendo per DA-signalado (Snyder et al., 1998, 2005).

Ekzistas multnombraj modulaj efikoj post D2R-aktivigo. Unue, ĉi tiuj riceviloj estas kunigitaj kun proteinoj Gi / o kaj ilia aktivado negative modulas signaladon de cAMP, reduktante la fosforiladon de la malsuprenirantaj proteinoj (PKA-celoj), kiel DARPP-32. Samtempe, aktivigo de D2R, per la Gβγ-subunuoj, inhibicias L-tipon Ca²⁺ ĝi enkanaligas kaj aktivigas Internan Redaktigan kalion (G-proteino)⁺) kanaloj (GIRK) kaŭzantaj malpliiĝon de neuronal ekscitebleco kaj malpliigon de la sintezo kaj liberigon de DA (Kebabio kaj Greengard, 1971). Plie D2R-oj situas presine al la ekscitaj enigaĵoj, kie influas liberigon de glutamato kaj sur interne de ChaT en la striatumo, kie kontribuas al redukto de liberigo de Ach (Surmeier et al., 2007).

Interese, DA havas pli malaltan afinecon por D1Rs kompare al D2Rs, notante malsaman efikon sur la rekta kaj nerekta vojo dum tona aŭ faza DA-liberigo. Efektive, estis sugestite, ke fazo-liberigo aktivigas D1Rojn por faciligi limajn enigaĵojn dum tona liberiga bidirekcio aktivigas D2Rojn sur PFC-enigoj (Floresco et al., 2003; Goto kaj Graco, 2005; Goto et al., 2007). Gravas konsideri la malsamajn efikojn de DA-ŝanĝo de la funkcioj de la cerbaj regionoj, kiuj ricevas DA-enigaĵojn. Efektive, ŝanĝita DA-modulado de la ekscitaj enigaĵoj al ĉi tiuj regionoj ludas gravan rolon en la fiziopatologio de multaj neŭrologiaj malordoj (Goto et al., 2007).

Modulado de DA NMDARoj kaj AMPARoj

DA modulas la funkciadon de la glutamatergia sinapso per agado al malsamaj niveloj. La klasika vidpunkto indikas, ke DA povas reguligi la agadon de ionotropaj glutamataj riceviloj per redukto de AMPAR-elvokitaj respondoj kaj pliigo de NMDAR-elvokitaj respondoj (Cepeda et al., 1993; Levine et al., 1996; Cepeda kaj Levine, 1998; Graham et al., 2009). Precipe, aktivigo de D1R kutime kondukas al potencigo de NMDAR-dependaj fluoj, dum aktivigo de D2R induktas malpliiĝon de AMPAR-dependaj respondoj. Ĉi tiu vido havas ŝlosilan gravecon en la striato, kie dopaminergiaj finaĵoj formas sinaptikajn kontaktojn ĉe la kolo de MSN-dornoj, dum la kapo ricevas enigaĵojn de glutamatergaj fina stacioj (Surmeier et al., 2007).

Interese, NMDARoj en la kortikostria sinapso montras kuriozajn ecojn. Efektive, eĉ se GluN2B reprezentas la superregan reguligan subunecon esprimitan en ĉi tiu cerba areo (Dunah kaj Standaert, 2001), estis proponite ke GluN2A- sed ne GluN2B-enhavantaj NMDARoj induktas deprimon de sinaptika transdono, kiu ne implikas aktivadon de kortikostriaj neŭronoj, sed ĝi estas prefere mediaciita NMDARs ĉe MSN-sinapsoj (Schotanus kaj Chergui, 2008a). Interese, lastatempaj raportoj sugestis, ke GluN2A kaj GluN2B-subunuoj malsame kontribuas al la glutamatergia transdono en striataj MSNoj (Paoletti et al., 2008; Jocoy et al., 2011). Dum genetika forigo aŭ farmakologia blokado de GluN2A pliigas D1R-mediatan potencon de NMDAR-dependaj respondoj, inhibicio de GluN2B reduktas ĉi tiun potencon, sugestante kontraŭbilancon de iliaj respektivaj funkcioj. Plie, ĝi montris, ke GluN2A-subunuoj kontribuas ĉefe al NMDA-respondoj en D1-MSNs, dum GluN2B-subunuoj pli implikas NMDA-respondojn en D2R-ĉeloj (Paoletti et al., 2008; Jocoy et al., 2011).

Pluraj studoj esploris la efikon de D1R-stimulo sur NMDAR-subunitatokomercado ĉe la sinaptika membrano. Farmakologia aktivigo de D1R plibonigas surfacajn nivelojn de NMDARoj (Hallett et al., 2006; Paoletti et al., 2008) kaj NMDAR-lokalizo en la sinaptosoma membrana frakcio per stimulado de la tirozin kinase Fyn (Dunah et al., 2004; Tang et al., 2007). Pli detale, pruviĝis, ke traktado kun agonisto D1R (SKF38393) kondukas al signifa malkresko de NMDAR-oj enhavantaj GluN2A kaj al samtempa kresko de la larĝa kapo de la spino (Vastagh et al., 2012). Interese, ko-traktado de kortikostriaj tranĉaĵoj kun GluN2A-antagonisto (NVP-AAM077) kaj D1R-agonisto pliigis la kreskon de dendrita spina kapo larĝo observita nur kun SKF38393. Al la inversa, GluN2B antagonisto (ifenprodil) blokis ajnan morfologian efikon induktita de D1-aktivigo (Vastagh et al., 2012). Tamen pliaj studoj ankoraŭ bezonas por ampleksa kompreno de la specifa rolo de GluN2A- vs. NMDAR-enhavantaj GluN2B en la modulado de morfologio de dendrita spina koloro ĉe striaj MSN-oj.

BAC-transgenaj musoj esprimantaj EGFP en D1R- kaj D2R-pozitivaj ĉeloj (Valjent et al., 2009) estis lastatempe uzita por atente analizi DA-dependan moduladon de MSNoj laŭ la rektaj kaj nerektaj vojoj (Cepeda et al., 2008). En konsento kun antaŭaj studoj, D1R-dependa modulado de glutamataj elvokitaj respondoj estis korelaciita kun la aktivigo de rektaj vojaj neŭronoj. Kontraŭe, D2R-dependa redukto de glutamato-elvokitaj respondoj estis specifa al la nerekta vojo (André et al., 2010). Plie, lastatempaj kaj altnivelaj iloj kiel optogenetiko kaj sofistika Ca²⁺ figurado montris, ke aktivigo de D2-receptoroj malpliigas respondojn induktitajn de NMDAR per presinaptaj modulado de liberigo de glutamato (Higley kaj Sabatini, 2010).

Notinde, pluraj studoj priskribantaj kunekzistadon de D1Roj kaj NMDARoj ĉe striataj MSN-sinapsoj indikas la ĉeeston de ebla rekta molekula interagado inter la du ricevilaj sistemoj (Kung et al., 2007; Heng et al., 2009; Kruusmägi et al., 2009; Jocoy et al., 2011; Vastagh et al., 2012). Rekta interagado inter ĉi tiuj du riceviloj estis origine proponita de Lee et al. (2002), kiu montris ko-imunoprecipitadon de D1R kun GluN1 / GluN2A-subunuoj de la NMDAR. Ĉi tiu interago ne estas statika, sed malpliigas per D1R-aktivigo (Lee et al., 2002; Luscher kaj Bellone, 2008). Krome, interrompo de D1R-interagado kun NMDAR-enhavantaj GluN2A per interferoj de peptidoj sufiĉas por indukti moduladon de NMDAR-fluoj tiel sugestante rektan rolon por ĉi tiu receptoro-ricevilo en NMDA-transdono (Lee et al., 2002; Brown et al., 2010). Tamen, la afero estas pli komplika, ĉar en ambaŭ striaj neŭronoj kaj transfektitaj HEK293-ĉeloj, D1R rekte interagas kun sublukto GluN1 por formi konstitucian oligomerikan komplekson varbitan al la plasmembrano per la ĉeesto de sublukto GluN2B (Fiorentini et al., 2003). Plie, ĉi tiu interago forigas D1R-internigo, kerna adapta respondo, kiu kutime okazas post agonisma stimulado (Fiorentini et al., 2003).

Pli lastatempaj studoj aplikis alt-rezoluciajn vivajn bildigajn teknikojn de alta rezolucio por esplori la rolon de la dinamika interago inter D1R kaj NMDAR ĉe hipokampaj sinapsoj (Ladepeche et al., 2013a). La antaŭzorgo de la fizika interago inter D1R kaj GluN1 per interfero de peptido kapablas plene abolicii la sinaptikan stabiligon de D1R, tial sugestas, ke D1Rs dinamike konserviĝas ĉe glutamatergaj sinapsoj per mekanismo postulanta la interagadon kun NMDAR (Ladepeche et al. 2013a). Plie, interrompo de D1R / NMDAR-komplekso pliigas NMDAR-sinaptan enhavon per rapida flanka redistribuado de la riceviloj kaj favoras longdaŭran sinaptan potencon (Ladepeche et al., 2013b). Precipe, D1R-aktivigo reduktas D1R / GluN1-interagadon ĉe perisinaptaj lokoj kaj permesas la flankan disvastigon de NMDARoj en la postsinaptan densecon, kie ili subtenas la indukton de longtempa potenco (LTP; Argilli et al., 2008; Ladepeche et al., 2013b).

DA-receptoroj de tipo D2 ankaŭ interagas kun NMDARoj. Ĉe la postsinaptia denseco, D2Roj formas specifan komplekson kun la NMDARoj tra la C-finaĵa domajno de la subunuo GluN2B (Liu et al., 2006). Interese, DA-stimulo per kokaino (i) plibonigas la interagadon D2R / GluN2B; (ii) reduktas la asocion de CaMKII kun GluN2B; (iii) malaltigas la fosforiladon de CaMKII-dependa de GluN2B (Ser1303); kaj (iv) malhelpas NMDA-ricevil-mediatajn fluojn en MSNoj (Liu et al., 2006).

DA ankaŭ povas moduli la aktivecon de AMPARoj kondukante al redukto de AMPAR-elvokitaj respondoj (Cepeda et al., 1993; Levine et al., 1996; Cepeda kaj Levine, 1998; Bellone kaj Lüscher, 2006; Engblom et al., 2008; Mameli et al., 2009; Brown et al., 2010). Fruaj studoj faritaj en kulturitaj neŭronoj montris, ke aktivigo de D1R en striaj MSN-oj antaŭenigas la fosforiladon de AMPAR-oj per PKA kaj ankaŭ potencon de aktuala amplekso (Price et al. 1999). La antagonistoj de D2R pliigas la fosforilación de GluR1 ĉe Ser845 sen tuŝi la fosforiladon ĉe Ser831 (Håkansson et al., 2006). La sama efiko estas observita per eticlopride, unuaranga D2R-antagonisto. Male, D2R-agonista quinpirolo malpliigis GluR1-fosforiladon ĉe Ser845 (Håkansson et al., 2006). Modulado de DA-riceviloj ankaŭ kapablas reguligi AMPAR-trafikon ĉe la sinaptaj membranoj. En aparta, kuracado kun D1R-agonisto kondukas al pliigo de AMPA-ricevilo subunaj surfacaj esprimoj (Snyder et al., 2000; Gao et al., 2006; Vastagh et al., 2012).

Modulado de DA de sinaptika plasteco

DA ludas gravan rolon en modulado de longtempaj ŝanĝoj en sinaptika forto. Unu el la plej bone karakterizitaj formoj de sinaptika plastikeco en la striato estas la longtempa depresio (LTD). En la dorsala kaj ventra striatumo ĉi tiu formo de plastikeco postulas la koncipan aktivadon de mGluR5 kaj tensi-kroĉigitaj kanalaj kanaloj kaj ĝi estas esprimata per liberigo de endocannabinoidoj (eCBoj). eCBoj agas retrograde sur siaj CB-receptoroj kaj malpliigas la probablon de liberigo de glutamato (Robbe et al., 2002; Kreitzer kaj Malenka, 2005).

Interese, tlia formo de LTD dependas de la aktivigo de D2Rs, sed ĉu diskuteble, ĉu ĝi nur estas esprimata ĉe glutamatergaj enigoj sur MSN-ojn de la nerekta vojo de la dorsa striatumo. Efektive, dum eCB-LTD unuafoje karakteriziĝis per D2R MSNoj de la dorsostria strio (Kreitzer kaj Malenka, 2007), ĉi tiu formo de plastikeco estis priskribita en kaj neŭtriaj neŭronoj D1R kaj DR2 de la rektaj kaj nerektaj vojoj en transgenaj musoj de BAC (Wang et al., 2006). Unu ebla klarigo por la esprimo de ĉi tiu formo de LTD ĉe MNS-sinapsoj, kiuj ne esprimas D2Rojn, estas ke, en ambaŭ ĉelaj tipoj, D2R-dependeco de LTD-indukto ne estas rekta, sed ĝi prefere dependas de la aktivigo de D2R en kolinergiaj interneŭronoj ( Wang et al., 2006).

Longtempa potenco (LTP) ĉe ekscitaj enigaĵoj al MSNoj en la dorsa kaj ventra striatumo malpli karakterizas, kaj la informoj disponeblaj ĝis nun estas eĉ pli diskuteblaj. kompare kun striatal LTD pro la vario de protokoloj uzataj por indukti ĉi tiun formon de plastikeco de diversaj laboratorioj. En la dorsal-striato, LTP-indukto sur D1 MSNs dependas de D1Rs, dum, en D2 MSNs, la sama formo de sinaptika plasteco postulas la aktivigon de adenosina A2R (Shen et al., 2008; Pascoli et al., 2014a). Ambaŭ en la rektaj kaj nerektaj vojoj, la aktivigo de D1Rs kaj A2Rs, kaj la samtempa aktivigo de NMDARs kondukas al fosforiligo de DARPP-32 kaj MAPKoj, kiuj estas implikitaj en la esprimo de LTP (Calabresi et al., 1992, 2000; Kerr kaj Wickens, 2001; Surmeier et al., 2014). En la ventrala striato, protokolo pri Altfrekta Stimulado (HFS) indikas formon de LTP, kiu dependas de la aktivigo de D1Rs sed ne de D2Rs (Schotanus kaj Chergui, 2008b). Interese, antaŭa laboro montris, ke LTP estas difektita de ambaŭ D1 kaj D2-antagonistoj sugestante, ke ĉi tiu formo de LTP dependas de DA koncentriĝo (Li kaj Kauer, 2004). Lastatempa studo, uzanta ĉelan identigon, raportis, ke dum HFS-LTP estas induktita en kaj D1 kaj D2 MSNs, ĉi tiu formo de LTP estas blokita per kokaina traktado nur en la rekta vojo (Pascoli et al., 2011b). La aŭtoroj karakterizis la indukto- kaj esprim-mekanismojn de ĉi tiu LTP, kiu estis raportita esti NMDA kaj ERK-vojo-dependa. Estontaj studoj estas postulataj por esplori la mekanismojn sub la LTP en la nerekta vojo, kaj karakterizi ĉi tiun formon de sinaptika plastikeco en specifa maniero.

La rolo de DA en regado de strikta plasteco estis pritraktita per analizado de la mekanismoj de Spike Time Depende Plasticity (STDP) en la dorsal-striatumo. En ambaŭ D1 kaj D2 MSNoj, sinaptika plastikeco sekvas Hebbianajn regulojn. LTP estas efektive induktita kiam postsynaptic spiking sekvas sinaptan agadon (pozitiva tempigo), dum LTD estas favorita kiam la ordo estas inversigita (negativa tempigo). Kompare kun aliaj sinapsoj, en la dorsa striatumo, DA ludas gravajn rolojn en la determinado de la signo de sinaptika plastikeco. En la rekta vojo, pozitiva tempigo naskas LTP nur kiam D1 estas stimulita, alie ĝi kondukas al LTD. Anstataŭe, negativa tempigo induktas LTD kiam D1Roj ne estas stimulitaj. En la nerekta vojo, D2-signalo estas necesa por LTD kiam la postsinaptia spicado sekvas sinaptikan stimuladon. Kiam D2Rs estas blokitaj kaj A2Rs estas stimulitaj, la sama pariĝa protokolo induktas LTP (Shen et al., 2008). Tial DA-modulado en la dorsstria strio certigas, ke la dudirekta sinaptika plastikeco sekvas la Hebbianajn regulojn. Plia enketo estas necesa por determini ĉu ĉi tiuj reguloj validas por ĉiuj glutamatergaj enigaĵoj kaj por la ventra striatum too.

Parkinsona malsano

Fiziopatologio de Parkinsona malsano (PD) estas ligita al ĝeneraligita degenerado de DA-liberigantaj neŭronoj de la Substantia Nigra pars compacta (SNpc), kun la perdo de DA atinganta striatajn projekciajn neŭronojn (Obeso et al., 2010). La degenerado de la nigrostriatala dopaminergika vojo kondukas al signifaj morfologiaj kaj funkciaj ŝanĝoj en la striata neuronal cirkvito, inkluzive de modifoj de la kortikostriatala glutamatergia sinaptika arkitekturo (Sgambato-Faure kaj Cenci, 2012; Mellone kaj Gardoni, 2013) kaj la konsekvenca perdo de striita sinaptika plasteco (Calabresi et al., 2014). Tre eleganta studo pruvis la malsimetrion de la efiko de denervado de DA sur la konektebleco de striatonigraj kaj striatopalaj MSNoj (Day et al., 2006). En aparta, la elĉerpiĝo de DA kondukas al profunda malpliiĝo de dendritaj spinoj kaj glutamatergaj sinapsoj sur striatopalaj MSNoj sed ne de striatonigraj MSNoj (Day et al., 2006).

Lastatempe estis montrite, ke distingaj gradoj de DA-denervado efikas malsame en la indukto kaj konservado de du apartaj kaj kontraŭaj formoj de kortikostriat-sinapsa plasticiteco (Paillé et al., 2010). Nekompleta (proksimume 75%) nigral-denervado ne efikas sur kortikostriatal LTD en MSNoj, kiu tamen estas forigita per kompleta lezo. Ĉi tiu rezulto indikas, ke malalta kvankam kritika nivelo de DA estas bezonata por ĉi tiu formo de sinaptika plastikeco. Al la inversa, nekompleta denervado de DA ŝanĝas draste la bontenado de LTP en MSNoj, pruvante kritikan rolon de ĉi tiu formo de sinaptika plasticidad en la fruaj motorinspektaj simptomoj (Paillé et al., 2010). En du malsamaj modeloj de PD Shen et al. (2008) montris, ke en D2R-esprimantaj MSNoj, LTP estis induktita ne nur de la kutima pariĝa protokolo, sed ankaŭ kun validita protokolo, scianta induki LTD. Al la inversa, en MSN-esprimoj de D1R, protokolo kutime induktanta LTP produktas fortikan formon de LTD kiu estis sentema al la blokilo de receptoroj CB1 (Shen et al., 2008). Malekvilibroj inter neŭra aktiveco en la rekta vs la nerekta vojo estis indikitaj kiel ĉefa evento subesta severa motora deficito observita en PD (Calabresi et al., 2014). En modeloj de PD, eCB-mediata LTD forestas sed estas savita per traktado kun agonisto de D2R-ricevilo aŭ per inhibidores de eCB-degenero (Kreitzer kaj Malenka, 2007), tiel indikante eCB-mediaciitan deprimon de nerektaj vojaj sinapsoj kiel kritika ludanto en la kontrolo de motora konduto en PD.

Alteraĵoj de NMDAR-subkomuna kunmetaĵo ĉe MSN-sinapsoj estis raportitaj daŭrigi ĉi tiun ŝanĝitan esprimon de plastikeco (Sgambato-Faure kaj Cenci, 2012; Mellone kaj Gardoni, 2013). Estas sciate, ke NMDARoj estas karakterizitaj per reguligaj subunuoj GluN2A kaj GluN2B en MSNoj, estante GluN2B la plej abunda (Dunah kaj Standaert, 2001). Notinde, ŝanĝoj en sinaptika NMDAR GluN2A / GluN2B-subunitproporcio en striataj MSN-oj korelacias kun la motoraj kondutaj anormalecoj observitaj en ratmodelo de PD (Picconi et al., 2004; Gardoni et al., 2006; Mellone kaj Gardoni, 2013). Precipe, niveloj de GluN2B estis specife reduktitaj en sinaptaj frakcioj de tute-lesionaj 6-OHDA-ratoj kiam komparite kun sham-funkciigitaj ratoj en foresto de GluN2A-ŝanĝoj en la samaj specimenoj (Picconi et al., 2004; Gardoni et al., 2006; Paillé et al., 2010). Krome, en la modelo 6-OHDA de PD, ratoj kun parta lezo de la nigrostriatala vojo (ĉirkaŭ 75%) montris draman kreskon de la GluN2A-imunostacio ĉe la sinapso sen iuj modifoj de GluN2B (Paillé et al., 2010). Entute ĉi tiuj datumoj indikas pliigitan raporton GluN2A / GluN2B ĉe MSN-sinapsoj ĉe malsamaj stadioj de DA-denervado en eksperimentaj rataj modeloj de PD. Laŭ tio, ĉel-permeable peptido, kiu trafas la interagadon inter GluN2A kaj la skafara proteino PSD-95, kapablas redukti la sinaptikajn nivelojn de NMDAR-enhavantaj GluN2A kaj savi la fiziologian NMDAR-kunmetaĵon kaj sinaptikan plasticecon en MSNoj (Paillé et al. , 2010). Plie, stimulo de D1R-oj per sistema administrado de SKF38393 normaligas NMDAR-subunidad-kunmetaĵon kaj plibonigas motoran konduton en modelo de frua PD establanta kritikan ligon inter specifa subgrupo de DA-riceviloj kaj NMDARoj kaj motorprezentoj (Paillé et al., 2010).

Entute, la aperinta fiziopatologia bildo montras, ke la forto de glutamatergaj signaloj de la kortekso ĝis la striato povus esti reguligita dinamike per la malsama grado de DA-denervado dum la progresado de la malsano (Figuro (Figure2) .2). Fakte, bidirekciaj ŝanĝoj en kortikostriatala sinaptika plasticeco estas kritike kontrolataj de la grado de nigrala denervado, kiu influas la endogenajn DA-nivelojn kaj la muntadon de striataj NMDARoj (Sgambato-Faure kaj Cenci, 2012).

  

figuro 2

Molekulaj kaj funkciaj ŝanĝoj ĉe la glutamatergika sinapso en Parkinson kaj Huntington-malsano. La bildstrio ilustras la fiziologian glutamatergian kortikostriajn sinapson (maldekstra panelo) kaj la molekulajn kaj funkciajn ŝanĝojn ĉe DA kaj NMDA ...

Huntington-malsano

La malsano de Huntington (HD) estas progresiva neurodegenerativa malsano, kiu estas karakterizita de korea, kognitiva malkresko kaj psikiatriaj perturboj. Altecoj en DA kaj DA-receptoroj en la cerbo kontribuas al la klinikaj simptomoj de HD (Paroladoj, 1980; Richfield et al., 1991; Garrett kaj Soares-da-Silva, 1992; van Oostrom et al., 2009). En aparta, temp-dependaj modifoj de DA-signalado rilatas al bifazaj ŝanĝoj de la agado de la glutamatergia sinapso (Cepeda et al., 2003; Joshi et al., 2009; André et al., 2011a). En konsento kun ĉi tiu bifazika agado, Graham et al. (2009) pruvis ke la susceptibilidad al ekscitotoxicidad dependanta de NMDAR en modeloj de muso HD estis rilatigita al la severeco de ilia simptoma stadio. Unuflanke, HD-musoj en frua aĝo montras pliigitan sentivecon al ekscitotoksaj NMDAR-dependaj eventoj kompare al sovaĝaj bestoj. Aliflanke, maljunaj simptomaj HD-musoj estas pli imunaj kontraŭ NMDA-dependa neŭrotokseco (Graham et al., 2009).

Malfunkcio kaj perdo de striaj MSNoj reprezentas la ĉefan neuropatologian karakterizaĵon de la malsano (Martin kaj Gusella, 1986). Kvankam la mekanismoj klarigantaj selekteman degeneradon de MSNoj en HD ne estis traktitaj, pluraj raportoj korelaciis nenormalan funkciadon de kaj dopaminergiaj kaj glutamatergaj transdono al indukto de striatal morto de MSNs (Charvin et al., 2005; Fan kaj Raymond, 2007; Tang et al., 2007).

Malpliiĝo de D1R kaj D2R en striato de postmortemaj cerbaj HD raportis en pluraj studoj (Joyce et al., 1988; Richfield et al., 1991; Turjanski et al., 1995; Suzuki et al., 2001). Krome, signifa ŝanĝo de kaj D1R kaj D2R-denseco kaj funkcio en la striato estis priskribita en HD-musaj modeloj (Bibb et al., 2000; Ariano et al., 2002; Paoletti et al., 2008; André et al., 2011b). Studoj faritaj en frapaj HD-striaj ĉeloj montris, ke mutaciulĉino plibonigas striatal-morton per aktivigo de D1R sed ne de D2R (Paoletti et al., 2008). Aparte, pretraktado kun NMDA pliigis D1R-induktitan ĉelmorton de mutantaj sed ne sovaĝaj tipaj ĉeloj tiel sugestante ke NMDARoj potencigas la vundeblecon de HD-striaj ĉeloj al DA-tokseco (Paoletti et al., 2008). Interese, aberra agado de Cdk5 estas implikita en la pliigita sentiveco de HD-striaj ĉeloj al DA kaj glutamataj enigoj (Paoletti et al., 2008). En konsento kun ĉi tiuj datumoj, Tang et al. (2007) raportis, ke glutamato kaj DA agas sinergie por indiki altan Ca²⁺ signalas kaj por indukti apoptozon de MSNoj en HD-musoj. Denove, ĉi tiuj efikoj estas selekteme mediaciitaj de D1R kaj ne de D2Rs (Tang et al., 2007). Tamen, rolo por D2R en mediacio de MSN-degenerado estis antaŭmetita (Charvin et al., 2005, 2008), tiel levante la hipotezon, ke ambaŭ aktivigo de D1R kaj D2R eble kontribuas al glutamato / DA-dependiga tokseco. Pli lastatempe, André et al. (2011b) montris ke, en la frua stadio, liberigo de glutamato estis pliigita sur D1R-ĉeloj dum ĝi ne estis ŝanĝita sur D2R-ĉeloj en HD-musoj. Notinde, en la malfrua stadio, glutamata transdono malpliiĝis nur sur D1R-ĉeloj. Entute, ĉi tiu studo sugestas, ke pli da ŝanĝoj okazas en D1R-ĉeloj ol en D2R-ĉeloj, en ambaŭ antaŭsimptomaj kaj simptomaj aĝoj. Finfine en konsento kun ĉi tiu studo, Benn et al. (2007) montris, ke la procento de D2R-pozitivaj ĉeloj ne estas modifita kun la fenotipo aŭ kun aĝo. Tamen oni devas konsideri, ke ĉi tiuj rezultoj reprezentas klaran diskretecon kun fruaj studoj, kiuj indikas pli altan vundeblecon de D2R en HD (Reiner et al., 1988; Albin et al., 1992). Laŭe, pliaj studoj necesas por kompleta karakterizado kaj kompreno de D1R vs D2R-ŝanĝoj en HD.

Ŝanĝoj en sinaptika vs ekster-sinapsa lokalizado de NMDARoj ankaŭ estas kernaj por neuronal postvivado en HD (Levine et al., 2010). En aparta, unuaranga kresko de NMDAR-striataj GluN2B-en asocio kun frua kresko de ekstrasinaptaj NMDAR-signaloj estis priskribita en malsamaj HD-animalaj modeloj (Zeron et al., 2004; Milnerwood et al., 2010). Krome, ekscitotoxicidad mediata de NMDAR-oj enhavantaj GluN2B troigis selekteman degeneradon de MSN-oj en modelo de HD-knin (Heng et al., 2009).

Interparolado de DA kaj glutamato ŝajnas havi ŝlosilan rolon ankaŭ en abera sinaptika plasteco, kiu estas observata en modeloj de bestoj HD. DA-dependa LTP, sed ne LTD, en la dorso-striatumo estas reduktita en la musa modelo R6 / 2 de HD (Kung et al., 2007; Figuro Figure2) .2). Interese, ke la deficitoj en LTP kaj mallongperspektiva plasteco observitaj en bestaj modeloj de HD estas inversigitaj per traktado kun D1R-agonisto SKF38393 (Dallérac et al., 2011).

toksomanio

Drug-elvokita sinaptika plasteco de glutamatergaj sinapsoj en la mezokorticolimbia sistemo estis plejparte implikita en toksomaniaj kondutoj (Luscher kaj Bellone, 2008) kajND DA neŭronoj de la VTA estas la punkto de konverĝo ĉe kiu toksomaniuloj povas ŝanĝi la cerbajn cirkvitojn (Brown et al., 2010). Sinapsa plastikeco elvokita de drogoj karakterizis ekscititan enigon sur DA-neŭronoj de la VTA 24 h post ununura injekto de toksomaniuloj (Ungless et al., 2001; Bellone kaj Lüscher, 2006; Mameli et al., 2007; Yuan et al., 2013). Interese, ĝi estas induktita per aktivigo de D1 / D5Rs kaj NMDARoj (Ungless et al., 2001; Argilli et al., 2008) kaj ĝi estas esprimita per enmeto de NMDARoj kun GluN3A (Yuan et al., 2013) kaj GluA2-mankas AMPARoj (Bellone kaj Lüscher, 2006). Plie, pruviĝis, ke la redistribuado de glutamatergaj riceviloj induktitaj de kokaino en la VTA dependas de la agado de kokaino sur DA-transportilo (DAT) kaj ke la aktivecoj de la neŭronoj DA estas sufiĉaj por indukti la drog-elvokitan sinaptikan plasticecon ĉe glutamatergaj sinapsoj (Bruna et al., 2010). D1-signalado en la VTA estas necesa por ĉi tiuj adaptoj sugestante, ke la konverĝo de DAergic / glutamatergic-signalado en la VTA modifas la cirkviton je la sinaptika nivelo.

Interese, redistribuado de glutamatergia transdono en la VTA estas permesata por esprimo de drog-elvokita plasteco en la NAc kaj postaj toksomaniuloj. Efektive, forigo de GluN1 selektive en la DA-neŭronoj de la VTA abolas ambaŭ kokain-elvokitajn plastojn en la NAc (Engblom et al., 2008) kaj malhelpi restarigon de memadministrado (Mameli et al., 2009).

En la NAc, la konverĝo de DA kaj glutamato post kokaina ekspozicio kontribuas al toksomaniuloj per faciligo de AMPAR-trafiko ĉe iuj glutamatergaj enigaĵoj. Fruaj studoj trovis, ke D1R-stimulado pliigas GluA1-surfacan esprimon per PKA-aktivigo antaŭenigante plian NMDA-dependan sinaptikan plasticecon (Sun et al., 2005, 2008; Gao et al., 2006). Lastatempe, la rolo de AMPAR-trafiko en drog-elvokita sinaptika plasticeco kaj ĝia ligo al kondutisma adapto. Efektive, enmeto de GluA2-mankhavaj (GluA1 homomeraj) AMPARoj estis montritaj ambaŭ post inkubacio de kokaina avido kaj kokain-memadministrado ĉe ekscitita enigo al MSNoj en la NAc (Conrad et al., 2008; Lee et al., 2013; Ma et al., 2014; Pascoli et al., 2014b; Figuro Figure3) .3). Kvankam ĉi tiuj studoj montras iujn discrepancojn rilate al la ĉela kaj eniga specifeco de Ca²⁺ permeable AMPAR-enmeto, la forigo de ĉi tiuj riceviloj estas efika metodo por reverti toksomaniulojn (Loweth et al., 2014; Pascoli et al., 2014b). AEntute, ĉi tiuj studoj indikas, ke la esprimo de toksomaniaj kondutoj dependas de la konverĝo de DA / glutamata signalo kaj la sekvaj ŝanĝoj en la efikeco kaj kvalito de ekscitita sinapsa transdono.

  

figuro 3

Sinaptaj ŝanĝoj ĉe la glutamatergaj sinapsoj dum serĉado de kokaino. La bildstrio ilustras la fiziologiajn glutamatergajn kortikostriajn kaj hipokampastriatajn sinapsojn (maldekstra panelo) kaj la sinaptajn ŝanĝojn ĉe ekscitaj sinapsoj sur MSNoj dum ...

Kiuj estas la mekanismoj sub la interagoj inter la glutamato kaj la DA-sistemo en la NAc en drogmanio? Multaj studoj montris, ke malsamaj kondutaj kaj molekulaj respondoj induktitaj de kokaino dependas de la interagado D1R-NMDAR, kiu reguligas la agadon de ERK-vojoj kaj kontrolas genan esprimon, plasticon kaj konduton. (Girault et al., 2007; Bertran-Gonzalez et al., 2008; Pascoli et al., 2014a). Interese, ke kokain-induktita aktivigo de la ERK-vojo estas limigita al D1 MSNoj kaj dependas de la samtempa aktivigo de D1 kaj NMDARoj. Plie, rekta blokado de ERK-signalado induktita de kokaino malebligas la esprimon de kondiĉita loko-prefero (CPP; Valjent et al., 2000), lokomotora sensivigo (Valjent et al., 2006) kaj drog-elvokita sinaptika plasticeco (Pascoli et al., 2011b; Cahill et al., 2014). Por konfirmi la rolon de DA / glutamata interagado en ERK-aktivigo de kokaino, ankaŭ estis montrite, ke nerekta inhibicio de la ERK-vojo blokas toksajn kondutojn. Kokaino aktivigas la tirozin kinase Fyn kiu, per fosforiligo de GluN2B, potencigas Ca²⁺ enfluo tra NMDARoj kaj aktivigas ERK-signaladon. Interese, ke la inhibicio de Fyn inhibicias ERK-aktivigon de kokaino dum inhibicio de NMDAR-enhavanta GluN2B malhelpas lokomotivan sentivigon kaj CPP (Pascoli et al., 2011a). Plie, la blokado de la malaltiĝaj vojoj D1 / GluN1, kvankam ĝi konservas la individuan signaladon, blokas ambaŭ la D1-induktan potencon de Ca²+ enfluo per NMDARoj kaj la ERK-aktivado. Kiel konsekvenco, kondutisma sentivigo malpliigas (Cahill et al., 2014).

konkludoj

Funkciaj interagoj inter DA kaj glutamataj riceviloj modulas nekredeblan varion de funkcioj en la cerbo kaj, kiam eksternormaj, ili kontribuas al multnombraj malordaj centraj nervaj sistemoj. Precipe integra interparolo inter DA kaj glutamataj riceviloj ludas ŝlosilan rolon en motora kontrolo, kogno kaj memoro, neurodegenerativaj malordoj, skizofrenio kaj toksomaniuloj. Sekve, granda nombro de studoj, priskribitaj en la nuna recenzo, estis realigitaj celante kompreni la molekulajn kaj funkciajn mekanismojn kunordigantajn funkciojn de glutamato kaj DA-riceviloj. Espereble kompleta scio pri malreguligado de glutamato kaj DA-signalado kiel en Parkinsono, Huntington kaj toksomaniulaj malsanoj, povus reprezenti la unuan paŝon por la identigo kaj starigo de novaj terapiaj aliroj por ĉi tiuj cerbaj malordoj.

Konflikto de intereso-deklaro

La aŭtoroj deklaras, ke la esplorado estis farita sen manko de komercaj aŭ financaj rilatoj, kiujn oni povus konsideri kiel ebla konflikto de intereso.

Referencoj