La stimula teorio de sentiveco: iuj nunaj aferoj (2008)

Terry E Robinson * kaj Kent C Berridge

Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008 Oktobro 12; 363 (1507): 3137 – 3146.

Publikigita interreta 2008 julio 18. doi: 10.1098 / rstb.2008.0093.

 

Plena Studo - La stimula sentiviga teorio de toksomanio: iuj aktualaj aferoj

Kopirajto © 2008 La Reĝa Societo

Sekcio de Psikologio (Programo pri Biopsikologio), Universitato de Miĉigano, East Hall, Church Street Street de 530, Ann Arbor, MI 48109, Usono

* Aŭtoro kaj adreso por korespondado: Programo pri Biopsikologio, Sekcio de Psikologio, Universitato de Miĉigano, East Hall, Avenuo 525 East University, Ann Arbor, MI 48109-1109, Usono (Retpoŝto: [retpoŝte protektita]

Senstare

Ni prezentas mallongan superrigardon de la instiga sentiviga teorio de toksomanio. Ĉi tio pozas, ke toksomanio estas kaŭzita ĉefe de sensibilizado de drogoj en la cerbaj mezokorticolimbaj sistemoj, kiuj atribuas stimulan salecon al rekompenc-rilataj stimuloj. Se ili fariĝas hipersensivaj, ĉi tiuj sistemoj kaŭzas patologian instigan motivon ('voli') por drogoj. Ni pritraktas iujn aktualajn demandojn, inkluzive: kia estas la rolo de lernado en stimula sentemo kaj toksomanio? Ĉu stimula sentivigo okazas ĉe homaj toksomaniuloj? Ĉu la evoluo de toksomania konduto ĉe bestoj estas asociita kun sentivigo? Kio estas la plej bona maniero modeligi toksomaniulojn per bestaj modeloj? Kaj fine, kiaj estas la afektaj plezuro aŭ retiriĝo en toksomanio?

Ŝlosilvortoj: sentivigo, dopamino, kutimoj, kokaino, amfetamino, instigo

1. ENKONDUKO

Iam en sia vivo, plej multaj homoj provas eble dependigan drogon (ekz. Alkoholo). Tamen malmultaj fariĝas toksomaniuloj. Dependeco implicas patologian kaj sindevigan ŝablonon de kondutoj serĉantaj kaj drogajn drogojn, kiu okupas ekstreman kvanton da tempo kaj pensoj de individuo, kaj persistas malgraŭ malutilaj konsekvencoj (Hasin et al. 2006). Ankaŭ toksomaniuloj malfacilas redukti aŭ ĉesigi drogmanion, eĉ kiam ili volas fari tion. Fine, toksomaniuloj tre riskas refali eĉ post longa abstinado kaj bone post kiam simptomoj de retiro malaperis. Tiel, ŝlosila demando en toksomanio-esplorado estas: kio respondecas pri la transiro al toksomanio ĉe tiuj malmultaj sentemaj individuoj?

Dum la lastaj 20 jaroj ĉirkaŭ pli kaj pli da agnosko, ke drogoj ŝanĝas la cerbon de toksomaniuloj laŭ kompleksaj kaj persistaj manieroj, tiel persistaj, ke ili multe superas aliajn ŝanĝojn asociitajn kun toleremo kaj retiriĝo. Gravas identigi la cerbajn ŝanĝojn, kiuj kaŭzas la transiron al toksomanio de hazarda aŭ distra drogo-uzo, kaj la ecojn, kiuj faras apartajn individuojn speciale sentemaj al la transiro (Robinson & Berridge 1993; Nestler 2001; Hyman et al. 2006; Kalivas & O'Brien 2008). Persistaj drogo-induktitaj ŝanĝoj en la cerbo ŝanĝas kelkajn psikologiajn procezojn, rezultigante diversajn simptomojn de toksomanio. Ni sugestis en la stimula sentiviga teorio pri toksomanio, origine publikigita en 1993, ke la plej grava el ĉi tiuj psikologiaj ŝanĝoj estas "sentiveco" aŭ hipersensemo al la instigaj instigaj efikoj de drogoj kaj drogaj rilataj stimuloj (Robinson & Berridge 1993). Instiga sentiveco produktas antaŭjuĝon de atenta prilaborado al drogoj-rilataj stimuloj kaj patologia instigo por drogoj (deviga 'voli'). Kiam kombinita kun difektita plenuma kontrolo pri konduto, stimula sentiveco kulminas per la kernaj simptomoj de toksomanio (Robinson & Berridge 1993, 2000, 2003). Instiga sentiveco altiris konsiderindan intereson en la pasintaj 15 jaroj kaj, tial, ni pensis, ke indas ĝisdatigi nian perspektivon. Ni prezentas ĉi tie mallongan kaj idiosinkrazian superrigardon pri ĉi tiu vidpunkto de toksomanio kaj levas iujn aktualajn problemojn.

2 KIO ESTAS LA INENTIVA SENSIBLETA TEORIO Kaj KIU ESTAS LA ROLO DE LEGIVO?

La centra tezo de la stimula sentiviga teorio pri toksomanio (Robinson & Berridge 1993) estas, ke ripeta ekspozicio al potenciale dependigaj drogoj povas, ĉe akceptemaj individuoj kaj sub apartaj cirkonstancoj, konstante ŝanĝi cerbajn ĉelojn kaj cirkvitojn, kiuj kutime reguligas la atribuon de stimulo al stimuloj. , psikologia procezo implikita en motivita konduto. La naturo de ĉi tiuj 'neŭroadaptoj' estas igi ĉi tiujn cerbajn cirkvitojn hipersentemaj ('sentivigitaj') tiel, ke rezultoj en patologiaj niveloj de stimula elstaraĵo estas atribuitaj al drogoj kaj drogoj.

Persisto de instiga sentivigo igas patologian instigan motivon (deziri) por drogoj daŭri jarojn, eĉ post ĉesigo de konsumado de drogoj. Sensaciigita instiga saleco povas esti manifesta en konduto per aŭ implicaj (kiel senkonscia volado) aŭ eksplicitaj (kiel konscia avido) procezoj, depende de cirkonstancoj. Fine, la fokuso pri drogoj precipe en toksomaniuloj estas produktita de interago inter instigaj me mechanismsanismoj kun asociaj lernomekanismoj, kiuj kutime direktas motivon al specifaj kaj taŭgaj celoj.

Lernado specifas la celon de deziro, sed gravas noti, ke lernado per si mem ne sufiĉas por patologia instigo manĝi drogojn. Tiel, ni argumentas, ke patologia instigo ekestiĝas de sentiveco de cerbaj cirkvitoj, kiuj mediacias pavlovian kondiĉitan instigan instigan procezon (te instigan sentivecon). Tamen gravas emfazi, ke asociaj lernaj procezoj povas moduli la esprimon de neŭra sentiveco en konduto en apartaj lokoj aŭ tempoj (kaj ne aliaj), kaj ankaŭ gvidi la direkton de instigaj atribuoj. Tial konduta sentiveco ofte esprimiĝas nur en kuntekstoj, en kiuj la drogoj antaŭe spertis (Stewart & Vezina 1991; Anagnostaras & Robinson 1996; Robinson et al. 1998), kaj povas reflekti la funkciadon de speco de "okazo". de me mechanismanismo (Anagnostaras et al. 2002). Lernado povus esti rigardata kiel tavoligita sur bazaj sentivigaj procezoj desupre, simile al kiel lernado reguligas la esprimon de tiaj neasociaj instigaj procezoj kiel streso kaj doloro. La kunteksta kontrolo pri la esprimo de sentiveco provizas plian mekanismon, kiu klarigas kial droguloj "volas" drogojn precipe kiam ili estas en drog-rilataj kuntekstoj.

Fine, disvastiĝante preter la asocia fokuso pri drogaj celoj, instiga sentiveco ankaŭ povas foje disvastiĝi ĉe bestoj aŭ homoj al aliaj celoj, kiel manĝaĵo, sekso, ludado, ktp (Mitchell & Stewart 1990; Fiorino & Phillips 1999a, b; Taylor & Horger 1999; Nocjar & Panksepp 2002). Ekzemple, kuracado kun dopaminergiaj medikamentoj en iuj pacientoj povas kaŭzi "dopaminan malreguligan sindromon" (DDS), kiu manifestiĝas ne nur per sindeviga uzo de drogoj, sed ankaŭ kelkfoje per "patologia hazardludo, hipersekseco, manĝaĵoj ... kaj frapado, formo de kompleksa kondutstereotipio '(Evans et al. 2006, p. 852).

(a) Sencela sentivigo: pli ol nura lernado

Ĝi fariĝis populara por aludi al toksomanio kiel 'lerniga malordo' (Hyman 2005), sed ni pensas, ke ĉi tiu frazo eble estas tro mallarĝa por kongrui al realeco. Lernado estas nur unu parto de la procezo kaj probable ne tiu, kiu plej kontribuas al la patologia serĉado de drogoj.

La plej influa speco de "lerna hipotezo" sugestas, ke drogoj antaŭenigas la lernadon de fortaj kutimoj de stimulo-respondo (S-R) "aŭtomatigita", kaj tiam oni supozas, ke laŭ sia naturo S-R-kutimoj donas kompensemon al konduto (Tiffany 1990 ; Berke & Hyman 2000; Everitt et al. 2001; Hyman et al. 2006). Tamen malfacilas imagi, kiel ia influo de drogoj al lernaj procezoj sole povus doni kompensecon al konduto, krom se kroma motiviga komponanto ankaŭ partoprenus, kaj S-R-kutimoj laŭdifine ne estas modulataj de motivaj faktoroj (Robinson & Berridge 2003) . Ĉu aŭtomataj kutimoj S-R vere fariĝas devigaj nur pro ekstreme bone lernitaj? Ni havas dubojn. Fortaj S-R-kutimoj ne nepre kondukas al sindeviga konduto: agadoj kiel ligi ŝuojn, brosi dentojn ktp ne estas plenumataj de multaj homoj, eĉ post pli ol 10 000 fojoj. Pliaj motivaj procezoj ŝajnas necesaj por klarigi kial toksomaniulo vekiĝanta matene sen drogo pasigas la tagon okupiĝante pri kompleksa kaj foje nova serio de kondutoj, kiel trompo, ŝtelado kaj intertraktado, ĉio ŝajne motivita por akiri drogon. Toksomaniuloj faras kion ili devas fari kaj iras tien, kien ili devas iri por akiri drogojn, eĉ se necesas agoj kaj vojoj, kiuj neniam estis faritaj antaŭe. Tia fokusa sed fleksebla konduto en toksomanio montras patologian motivon por drogoj, kiuj ne povas esti klarigitaj per elvokado de kutimoj de S-R. Efektive, strikta S-R-kutima teorio postulus, ke la toksomaniulo, vekiĝinte matene sen drogo havebla, engaĝiĝu 'aŭtomate' en ĝuste la sama malnova sinsekvo de kutimaj agoj, kiujn ili antaŭe uzis por drogi, ĉu la agoj estis nuntempe efika aŭ ne. Tamen droguloj en la reala mondo ne estas S-R-aŭtomatoj; ili estas, se nenio alia, sufiĉe eltrovemaj.

Aliflanke, ĉiuj devas konsenti, ke kutimoj de S-R probable kontribuas al la aŭtomatigitaj kondutoj kaj ritoj implikitaj en konsumado de drogoj iam akiritaj (Tiffany 1990), kaj montriĝis, ke kuracado kun drogoj faciligas la disvolviĝon de kutimoj de S-R en bestoj (Miles et al. 2003; Nelson & Killcross 2006), eble per varbado de la dorsa striato (Everitt et al. 2001; Porrino et al. 2007). Ni ankaŭ rimarkas, ke kutimoj povas esti speciale elstaraj en normaj bestaj memadministraj eksperimentoj, kie nur ununura respondo estas farebla (ekz. Premu levilon) milfoje en tre malriĉa medio por enspezi drogojn. Tiel, ni pensas, ke studoj pri kiel drogoj antaŭenigas la lernadon de kutimoj de S-R provizos gravajn informojn pri la regulado de konduto de drogoj en droguloj, sed ĉi tio ne estas la kerna problemo en toksomanio.

(b) Rilato de inklina sentivigo al kognitiva misfunkcio

La stimula teorio de sentiveco fokusiĝas al ŝanĝoj de instigaj instigaj procezoj kaj rilataj ŝanĝoj en la cerbo, sed ni agnoskis, ke ankaŭ aliaj cerbaj ŝanĝoj kontribuas grave al toksomanio, inkluzive damaĝon aŭ misfunkcion en kortikalaj mekanismoj, kiuj subestas kognan elekton kaj decidadon ( Robinson & Berridge 2000, 2003). Multaj studoj dokumentis, ke ŝanĝoj en "plenumaj funkcioj", implikantaj kiel alternativaj rezultoj estas taksitaj kaj decidoj kaj elektoj, okazas en droguloj kaj bestoj donitaj drogoj (Jentsch & Taylor 1999; Rogers & Robbins 2001; Bechara et al. 2002; Schoenbaum & Shaham 2008). Ni konsentas, ke la difekto de plenuma kontrolo ludas gravan rolon en malbonaj elektoj pri drogoj, precipe kiam kombinita kun la patologia instiga instigo por drogoj induktita de stimula sentiveco.

3 KIO ESTAS SENSIBLEIS?

Facile ricevas la impreson de la literaturo, ke konduta sentiveco povus esti ekvivalenta al "sentiveco de lokomotora agado", sed movado estas nur unu el multaj malsamaj psikomotoraj efikoj de drogoj, kiuj suferas sentivecon, plej multaj disigeblaj (Robinson kaj Becker 1986 ). Gravas memori, ke en ĉi tiu kunteksto la vorto sentiveco simple rilatas al pliigo de drogo-efiko kaŭzita de ripeta drogo. Kio estas kritika por la stimula sentiviga teorio ne estas "lokomotora sentiveco", aŭ eĉ "psikomotora sentiveco", sed instiga sentiveco. Tiom kiom psikomotora aktivigo pensas reflekti la engaĝiĝon de cerbaj instigaj sistemoj, inkluzive de mezotelencefaj dopaminaj sistemoj (Wise & Bozarth 1987), psikomotora sentiveco ofte povas esti uzata kiel evidenteco (kvankam nerekta evidenteco) por hipersensemo en koncernaj motivaj cirkvitoj. Sed estas la hipersentemo en ĉi tiu motiviga cirkvito, ne la movado de cirkvito, kiu plej multe kontribuas al dependiga manko de drogoj.

(a) Rekta evidenteco por stimula sentivigo

Kiuj evidentoj estas por ĉi tiu ĉefa postulato de stimula sentiviga teorio, ke ripetita uzado de drogoj sensibilizas neŭrajn substratojn respondecajn pri atribuo de stimula saleco al rekompenc-rilataj stimuloj? Unue, antaŭa eksponiĝo al kelkaj drogoj misuzoj plibonigas la instigajn efikojn de drogoj mezuritaj per diversaj kondutismaj paradigmoj. Tiel sentivigo faciligas la postan akiron de drog-memadministra konduto, kondiĉitajn preferojn por lokoj kunigitaj kun drogoj kaj la instigo labori por drogo kiel indikite per "rompopunkto" laŭ progresiva raporta horaro (Lett 1989; Vezina 2004; Ward et al. 2006).

Pli specifa indico por instiga sentiveco venas de studoj desegnitaj por pli rekte taksi drogajn induktitajn ŝanĝojn en la stimula elstaraĵo atribuita al rekompencaj stimuloj, kaj ekskludi alternativajn klarigojn por pliigoj en rekompencita konduto bazita sur kutima lernado, ktp. Stimuloj akiras instigaj ecoj, asociite kun rekompenco, kaj "kondiĉigitaj stimuloj" (CS), kiuj estis plenigitaj de stimulo, havas tri fundamentajn karakterizaĵojn (Berridge 2001; Cardinal et al. 2002). (i) Ili povas ellogi aliron al ili (iĝi "dezirataj"), agante kiel "instigaj magnetoj" (mezureblaj per pavloviana kondiĉigita alirkonduto aŭ "signospurado"). (ii) Ili povas vigligi daŭrantajn agojn per elvokado de signalvortoj serĉantaj siajn asociitajn senkondiĉigitajn rekompencojn (mezureblaj per pavlova instrumenta translokigo). (iii) Ili povas agi kiel plifortigiloj memstare, plifortigante la akiron de nova instrumenta respondo (mezurebla per kondiĉigita plifortigo). Tiel, la plej rekta evidenteco pri stimula sentiveco venas de studoj montrantaj, ke pasinta drog-kuracado, kiu produktas psikomotoran sentivecon, faciligas ĉiujn tri trajtojn de stimulaj stimuloj: Pavlovian kondiĉitan alproksimiĝan konduton (Harmer & Phillips 1998); Pavloviana instrumenta translokigo (Wyvell & Berridge 2001); kaj kondiĉigita plifortigo (Taylor & Horger 1999; Di Ciano 2007).

Oni devas agnoski, tamen, ke en la plej multaj studoj pri stimula sento-pariĝo kun naturaj rekompencoj (kutime manĝaĵo aŭ akvo), ne drog-rekompenco, estis uzataj por doni al CS kun instigaj motivaj propraĵoj. Estas malfacile trakti la demandon pri tio, ĉu antaŭa sensibilizado rekte faciligas la stimulajn proprietojn de drog-rilataj stimuloj en bestaj eksperimentoj, ĉar la pariĝo de stimulo kun administrado de drogoj povas mem produkti sentivigon. Fakte, ĝi nur raportis antaŭ tre malmulta tempo, ke kaŝejo ligita kun administrado de drogoj en Pavloviana maniero (t.e. sendepende de iu ago) povas eligi alproksimiĝon al si mem (Uslaner et al. 2006). Estas grave, do, ke en freŝa studo Di Ciano (2007) trovis, ke sensibilizado al kokaino faciligis la kondiĉitajn plifortigajn efikojn de kokaina asocio-stimulo, konforma al instiga sentivigo. Kompreneble, la fakto, ke pacientoj kun DDS patologie volas drogojn, ankaŭ konformas al la koncepto de stimula sensivigo (Evans et al. 2006). Tamen, ĉi tio estas areo, kiu meritas multe pli da enketo.

Alia maniero alproksimiĝi ĉu instiga sentiveco okazas estas fari la demandon laŭ la vidpunkto de la cerbo. Tio estas, ĉu sentiveco pliigas neŭralajn aktivigojn en cerbaj sistemoj, kiuj kodas la stimulan valoron de rekompenca stimulo? Pluraj studoj indikas, ke jes (Tindell et al. 2005; Boileau et al. 2006; Evans et al. 2006). Ekzemple, amfetamina sentiveco ĉe ratoj pliigas specifajn pafajn ŝablonojn de neŭronoj en mesolimbaj strukturoj, kiuj kodas la stimulan elstaron de rekompenco CS (Tindell et al. 2005). Ĉe homoj, ripeta amfetamina kuracado laŭdire sensivigas "liberigon" de dopamino stimulita de amfetamino en la ventra striato, eĉ jaron post la lasta drogokuracado (Boileau et al. 2006), kaj sentemo pri liberigo de dopamino ankaŭ estis raportita en pacientoj. kun DDS (Evans et al. 2006). Konklude, eĉ se ni ne certas ĉi-momente pri ĝuste kiuj el la multaj ŝanĝoj en la cerbo produktitaj de drogoj subestas la psikologian ŝanĝon de instiga sentiveco, ni sugestas, ke la pruvoj donitaj supre indikante, ke ripeta drog-ekspozicio ŝanĝas la koncernajn kondutojn, psikologiajn. procezoj kaj cerbaj strukturoj mem laŭ la antaŭviditaj direktoj estas unua facie indico por la tezo.

4 Ĉu SENSIBLEMO OKURAS EN HUMOJ?

Unu kritiko, kiun ni ofte aŭdis pri instiga sentiviga teorio en sia unua jardeko, estis, ke ne ekzistas evidenteco, ke homoj montris kondutan aŭ neŭralan sentivigadon. Tamen, dum la lastaj jaroj, pluraj studoj nun pruvis kaj kondutan kaj neŭralan sentivigon ĉe homoj (ni raportas legantojn al pripensema recenzo pri la temo de Leyton 2007). Kompreneble, eĉ pli frue oni agnoskis, ke homoj montris sentivon al la psiotomimetikaj kaj stereotipaj induktaj ('punding') efikoj de psikostimulaj drogoj de paranojoj, kvankam la graveco de ĉi tio al instiga saleco ne estis vaste rekonita. Estas interese, do, ke oni proponis sentivan stimulan savan mekanismon por kontribui al la simptomoj de skizofrenio kaj stimulaj psikozoj (Kapur et al. 2005).

Mallonge, pri evidenteco ĉe homoj pri stimula sentiveco, la ripeta intermita administrado de amfetamino ĉe homoj povas produkti konstantan kondutan sentemon (ekz. Okul-palpebrumaj respondoj, vigleco kaj energiaj taksoj), precipe je altaj dozoj (Strakowski et al. 1996; Strakowski & Sax 1998; Boileau et al. 2006). Ankaŭ, ĉe droguloj, atento estas antaŭjuĝa al vidaj drogaj rilataj signaloj je tuja kaj implica nivelo, kiel mezurita per okula spurado, kvazaŭ drogaj signaloj estus pli allogaj kaj atento kaptis en maniero kongrua kun stimula sentiveco (Wiers & Stacy 2006). Neŭrala evidenteco de sentiveco ankaŭ estis priskribita ĵus en homoj, kiel menciite supre. Ripeta intermita administrado de amfetamino kaŭzas sentivigon de dopamina liberigo ĉe homoj, eĉ kiam drogdefio estas donita jaron poste (Boileau et al. 2006), kaj drogaj signaloj ankaŭ provokas viglan dopaminan respondon en la samaj rekompencaj cerbaj strukturoj (Boileau et al.2007; vidu ankaŭ Childress et al. 2008). Kurioze, simila sentivigita dopamina respondo al l-DOPA okazas ĉe Parkinson-pacientoj kun la tiel nomata DDS (Evans et al. 2006). En ĉi tiuj pacientoj, l-DOPA induktas nekutime altajn nivelojn de liberigo de dopamino en la ventra striato kvazaŭ sentivigita. Kondute, pacientoj kun DDS sindevige manĝas dopaminergiajn drogojn je troaj niveloj, kaj montras aliajn kompensajn agadojn, inkluzive ludadon kaj pripensadon (kompleksa formo de konduta stereotipio). Eble plej interese, pliigita liberigo de dopamino asociiĝas kun pliigitaj rangoj de drogmanko, sed ne "ŝato" de drogoj en pacientoj, kiuj prenas troajn kvantojn de ilia drogo (Evans et al. 2006). Ĉiuj ĉi tiuj efikoj kongruas kun stimula sentiveco, kaj efektive malfacilas klarigi per aliaj vidpunktoj pri toksomanio.

Tamen necesas agnoski, ke la nuna literaturo enhavas konfliktantajn rezultojn pri ŝanĝoj de cerbaj dopaminoj en toksomaniuloj. Ekzemple, oni raportis, ke senvenenigitaj kokainaj toksomaniuloj efektive montras malpliiĝon de elvokita dopamina liberigo anstataŭ la sentivigita pliigo priskribita supre (Volkow et al. 1997; Martinez et al. 2007). Tamen ĉi tiuj raportoj devas esti interpretataj singarde, ĉar multaj variabloj interagas en kompleksaj manieroj por determini ĉu sentiveco esprimiĝas en iu aparta loko aŭ tempo. Aparte, kiel diskutis Leyton (2007), la rolo de kunteksto estas kerna por doni la esprimon de sentiveco ĝenerale, kaj do de sentivigitaj pliiĝoj en dopamina liberigo. Studoj pri bestoj montris, ke la esprimo de sentiveco estas potence modulita per la kunteksto, en kiu drogoj administras (Robinson et al. 1998), kaj homoj probable eĉ pli sentas psikologiajn kuntekstojn (Leyton 2007). Ekzemple, sentiveco kaj plibonigita liberigo de dopamino kutime ne manifestiĝas, se bestoj estas provitaj en kunteksto, kie drogoj neniam antaŭe spertis (Fontana et al. 1993; Anagnostaras & Robinson 1996; Duvauchelle et al. 2000). Tial, surbaze de la bestliteraturo, homaj droguloj ne atendu montri kondutan sentivecon aŭ sentivigitan dopaminan liberigon se la medio en kiu ili ricevas drogan "defion" (ekz. Skanilo) estas draste malsama al kuntekstoj, kie drogoj estis prenitaj. antaŭe. Rimarkindas, ke en la plej bona pruvo ĝis nun de sentivigita liberigo de dopamino en homoj, esploristoj zorgis konservi kuntekstojn similajn donante sentemajn drogajn traktadojn en la sama kunteksto poste uzata por testado (la skanilo; Boileau et al. 2006). Tiel, en estontaj studoj, kunteksto devas esti konsiderata antaŭ ol supozi, ke tio, kio vidiĝas en la laboratorio, reflektas, kio okazas, kiam droguloj drogas en sia kutima medio. Fine gravas ankaŭ ne provi sentemon tro baldaŭ post ĉesigo de droguzo, sed prefere atendi ĝis toleremo trankviliĝos, kaj ĉar toleremo povas maski la esprimon de sentiveco, kaj ĉar sentiveco plej bone esprimiĝas post periodo de 'inkubacio. '(Robinson & Becker 1986; Dalia et al. 1998).

Alia trovo ĉe homoj, kiu ŝajnas malkonsekvenca kun sentivigo, estas raportite ke toksomaniuloj havas malaltajn nivelojn de striataj dopaminaj D2-riceviloj eĉ post longa sindeteno (Volkow et al. 1990; Martinez et al. 2004). Ĉi tio sugestas hipodopaminergian staton anstataŭ sentivan staton (Volkow et al. 2004). Tamen denove estas motivoj por singardo. Unue, psikostimulaj traktadoj ĉe ratoj, inkluzive de kokain-memadministrado, kaŭzas supersensibilecon al agonistoj D2 de rekta agado, ĉar kvankam D2-receptoroj estis pliigitaj aŭ pli sentemaj (Ujike et al. 1990; De Vries et al. 2002; Edwards et al. 2007). La kialo de ĉi tiu diskreteco ne estas klara, sed unu ebla rezolucio estas levita konsiderante ke dopaminaj D2-riceviloj povas ekzisti en unu el la du interkonverteblaj afinaj ŝtatoj: stato de alta afineco kaj malalta afineca stato, kaj dopamino praktikas siajn funkciajn efikojn. per ago sur nuraj riceviloj (Seeman et al. 2005). Multaj traktadoj, kiuj produktas supersensivecon de D2, ankaŭ kaŭzas pliiĝojn de striatalaj riceviloj en ratoj, sed ne ŝanĝas aŭ eĉ malpliigas totalan D2-ligadon (Seeman et al. 2005). Plej grave por ĉi tie la diskuto, sperto pri memadministrado de kokaino (Briand et al. 2008) kaj sentivigo al amfetamino (Seeman et al. 2002, 2007) ankaŭ estis raportitaj produkti konstantan kreskon de la nombro de striataj riceviloj, sen ĉ. ŝanĝo en tuta D2-ligado (kaj tial supozeble proporcia malkresko en riceviloj). Ligandoj uzataj ĝis nun por en vivo studoj pri dopaminaj D2-receptoroj ĉe homoj ne diskriminacias inter la malaltaj kaj alt-afinecaj statoj de la D2-ricevilo, kaj tial povus maltrafi ŝanĝojn specifajn al riceviloj kaj doni misan impreson pri dopamina funkcio (Seeman et al. 2005). Tiel, estos grave fari studojn kun ligandoj, kiuj povas specife kvantigi receptorojn en homoj antaŭ ol konkludi, ke toksomaniuloj pliigis aŭ reduktis D2-ricevilan signaladon.

5 Ĉu PROCEDUROJ KIU PRODUKTAJ "ADIKTIVAJ" FABELOJ EN ANIMALOJ ALIAJ PRODUKTAJ SENSIBRADOJ?

Plej multaj bestaj studoj pri dependigaj drogoj uzis procedojn kaj metodojn, kiuj ne nepre imitas homan toksomanion. Ekzemple, evidenteco nun indikas, ke limigita aliro al memadministrataj drogoj ne efikas tiel produkti simptomojn de toksomanio ĉe bestoj kiel doni pli vastan aliron, ĉu per plilongigo de la nombro da tagoj, kiam bestoj rajtas memadministri drogojn (Wolffgramm & Heyne 1995; Heyne & Wolffgramm 1998; Deroche-Gamonet et al. 2004), aŭ per etendado al kelkaj horoj la kvanto de tempo drogoj haveblas ĉiutage (Ahmed & Koob 1998). En unu studo, necesis kelkaj monatoj da intravejna (IV) kokaina memadministrado antaŭ ol iuj ratoj ekvolvis dependecajn simptomojn (Deroche-Gamonet et al. 2004), inkluzive da daŭra drogserĉado antaŭ puno aŭ kiam drogoj estis konata esti neatingebla, pliigita instigo akiri drogojn, kaj pli grandan emon al "refalo" post devigita abstinado. Simile, Ahmed & Koob (1998) raportis, ke ratoj permesis memadministri IV-kokainon por 6 hd − 1 (plilongigita aliro), sed ne 1 hd − 1 (limigita aliro), evoluigis dependecajn kondutojn. Ĉi tiuj inkluzivis kreskadon de konsumado (Ahmed & Koob 1998; Mantsch et al. 2004; Ferrario et al. 2005), pliigita instigo manĝi drogon (Paterson & Markou 2003), daŭrigis drogoserĉadon antaŭ negativaj konsekvencoj (Vanderschuren & Everitt 2004; Pelloux et al. 2007) kaj pli granda inklino al reinstalo (Ahmed & Koob 1998; Ferrario et al. 2005; Knackstedt & Kalivas 2007). Iuj el ĉi tiuj efikoj ankaŭ estis priskribitaj post plilongigita aliro al heroino (Ahmed et al. 2000).

(a) Kognaj deficitoj post plilongigita aliro

Plilongigita aliro al kokaino ankaŭ produktas simptomojn de prealfronta korteksa misfunkcio ĉe bestoj, ŝajne similaj al tiuj raportitaj ĉe homaj toksomaniuloj (Jentsch & Taylor 1999; Rogers et al. 1999). Ekzemple, Briand et al. (2008) ĵus trovis konstantan malpliigon de dopamina D2 (ne D1) ricevilo mRNA kaj proteino en la meza antaŭfronta korto ĉe ratoj donitaj etendita, sed ne limigita, aliro al kokaino (0.4 mg kg − 1 per injekto), akompanata de persistaj deficitoj. pri daŭra-atenta tasko, kiu indikis malpliigitan kognan flekseblecon. Georgo kaj aliaj. (2007) raportis, ke plilongigita, sed ne limigita, aliro al kokaino (0.5 mg kg − 1 per injekto) produktis deficitojn en labora memora tasko, kiu postulas la fruntan kortekson, kiu estis asociita kun ĉelaj ŝanĝoj en tiu cerba regiono. Fine, uzante pli altajn dozojn (0.75 mg kg − 1 per injekto), Calu et al. (2007) trovis, ke ratoj rajtis memadministri kokainon por 3 hd − 1 montris konstantajn deficitojn en inversa lernado.

Resume, nun estas konsiderindaj evidentecoj, ke etendi aliron al drogoj faciligas la disvolviĝon de simptomoj al toksomanio kaj kognaj deficitoj en bestoj. Ĉi tio supozeble estas ĉar plilongigita aliro faciligas pli grandan konsumon de drogoj ol limigita aliro, kaj produktas pli grandajn respondajn ŝanĝojn en la cerbo respondecaj pri toksomaniulaj kondutoj (Mantsch et al. 2004; Ahmed et al. 2005; Ferrario et al. 2005; Briand et al. . 2008).

(b) Ĉu plilongigita aliro al mem-administrita kokaino produktas sentivigon?

La instiga sentiviga teorio pozas, ke sensenc-rilataj ŝanĝoj en la cerbo gravas por la transiro de hazarda al deviga drogo-uzo. Tial, konsiderante ke plilongigitaj aliro-proceduroj provizas la plej bonajn modelojn por ĉi tiu transiro, ni antaŭdirus, ke plilongigita aliro ankaŭ produktu fortikan kondutan sentivigon kaj rilatajn ŝanĝojn en la cerbo. Ni havas iujn pruvojn por sugesti, ke ĉi tio efektive okazas. Ferrario et al. (2005) permesis al ratoj plilongigi aliron al kokaino (6 hd-1 dum ĉirkaŭ tri semajnoj) kaj poste estis provitaj sensibiliziĝi poste, unu monaton post la lasta ekspozicio al drogo. Ratoj, kiuj havis plilongigitan aliron al kokaino, montris pli fortikan psikomotoron-sensibilizadon ol ratoj, kiuj havis limigitan aliron (1 hd-1), kaj pli grandan sensibilizan rilaton de iliaj cerboj: multe pli granda kresko de la denseco de dendritaj spinoj sur mezaj spinoj neŭronoj en la. kerno de la kerno accumbens. Tiaj pliigoj en la spina denseco specife en la akcentaj kernoj antaŭe estis asociitaj kun la disvolviĝo de psikomotora sensivigo (Li et al. 2004).

Inverse, se ŝanĝoj rilataj al sentiveco en la cerbo helpas kaŭzi toksomanion, oni povus antaŭdiri, ke antaŭaj sentivigaj traktadoj kun drogo faciligus la sekvan disvolviĝon de kondutoj similaj al toksomanio, kiam ratoj ricevis plilongan aliron al drogoj. Ĉi tio ŝajnas esti la kazo. Ni trovis, ke reĝimo de traktado de amfetamino, kiu produktis psikomotoran sentivecon, akcelis la sekvan pliiĝon de kokaino, kiam bestoj poste rajtis memadministri kokainon (Ferrario & Robinson 2007). Kompreneble, kiel menciite supre, ripeta kuracado kun kelkaj drogoj pliigas postan motivon por drogoj (Vezina 2004; Nordquist et al. 2007), kaj eĉ faciligas la disvolviĝon de kutimoj S-R, kiuj estas simptomo de toksomanio (Nelson & Killcross 2006; Nordquist et al. 2007). Ĉi tiuj studoj sugestas, ke la neŭraj ŝanĝoj sub la sentiveco povas sufiĉi por antaŭenigi postajn kondutojn similajn al toksomanio.

Tamen indas rimarki, ke estas iu konfuzo en la literaturo pri tio, ĉu plilongigita aliro al memadministrita kokaino produktas psikomotoran sentivecon. Kelkaj raportoj asertas, ke plilongigita aliro al kokaino produktas psikomotoran sentivecon, sed neniu pli granda sentiveco ol limigita aliro (Ahmed & Cador 2006; Knackstedt & Kalivas 2007), kaj ekzistas eĉ unu raporto, ke plilongigita aliro rezultigas "perdon" de sentiveco ( Ben-Shahar et al. 2004). Sed ĉi tiuj lastaj studoj eble mezuris la malĝustajn kondutojn: konduta sentiveco estis tro mallarĝe difinita kiel pliigoj de lokomotora agado sole. La studoj malsukcesis mezuri aliajn kondutojn, kiuj reflektas eĉ pli intensan psikomotoran sentemon (ekz. La apero de kvalitaj ŝanĝoj de konduto, inkluzive de motoraj stereotipioj, kiuj je altaj niveloj konkurencas kun movado). Konforme al ĉi tiuj studoj, ni ankaŭ trovis neniun diferencan efikon de limigita kontraŭ plilongigita aliro kiam lokomotora agado estis la sola mezuro uzata (Ferrario et al. 2005). Sed, samtempe, ni trovis, ke plilongigita aliro al kokaino efektive produktis multe pli fortikan psikomotoran sentivecon ol limigita aliro, kiam ankaŭ mezuritaj stereotipaj kapaj movadoj induktitaj de drogoj. Kiel montris antaŭ longe Segal (1975, p. 248), unu el la pioniroj en esplorado pri konduta sentiveco, 'karakterizado de la diversaj eroj de la konduta respondo estas necesa ĉar drogaj efikoj sur konduto povas esti konkurencive rilataj'. Lokomotoraj mezuroj sole ofte ne estas sentemaj al la transiro de konduto regata de antaŭa movado al tiu kun motora stereotipio, kiel okazas kun fortika sentiveco (Segal 1975; Post & Rose 1976), kaj tiel la sola uzo de lokomotora konduto kiel indekso de psikomotoro. sentiveco povas konduki al eraraj konkludoj.

Troa interpreto de negativaj rezultoj en tiaj kazoj povas plagi la kampon, ĉar negativaj rezultoj estas preskaŭ maleblaj interpreti sen aldonaj informoj. Nur en la kazo de pozitiva rezulto povas esti decida sola mezuro kiel movado sola. Flagel & Robinson (2007) ripetis ĉi tiun punkton lastatempe, montrante, ke ĉe donita dozo povus esti neniu grupa diferenco en kokain-induktita lokomotora agado (ekz. Distanco vojaĝita aŭ interkruciĝoj), sed grandaj grupaj diferencoj en ambaŭ la ŝablono de movado ( rapideco de ĉiu movado) kaj en aliaj kondutoj (ekz. la ofteco kaj la nombro de kapmovoj; vidu Crombag et al. (1999) kaj Flagel & Robinson (2007) por vasta diskuto pri ĉi tiu afero). Estontaj studoj pri sentiveco post plilongigita aliro utilus konsiderante, ke sentiveco povas manifesti diversmaniere kaj mezuri pli ol unu.

6 Ĉu ESPERIMENTER-ADMINISTRADO DRAKONTOJ PRODUKTAS ŜANĝOJN EN LA BRAINO RELEVAN AL ADDIKTO?

Alia polemiko koncernas ĉu eblas produkti ŝanĝojn en la cerbo kaj konduto en bestoj koncernaj al homa toksomanio kiam drogoj estas donitaj de eksperimentanto, anstataŭ mem-administritaj de la besto. Por pripensi ĉi tion, eble pli grave konsideri la similecon de simptomaj rezultoj al homa toksomanio ol la reĝimo de administrado. Kompreneble, la plej taŭgaj modeloj aŭ procedoj estas tiuj, kiuj produktas kondutajn, psikologiajn aŭ neurobiologiajn rezultojn plej similajn al tiuj en homa toksomanio. Kaj tial la demando estas, kiuj procedoj povas fari ĉi tion ĉe bestoj?

Ni sugestas, ke ambaŭ eksperimentaj kaj memadministrataj drogoj povas produkti gravajn rezultojn, kondiĉe ke ili produktas neŭran sentivecon. Efektive, oni povas pledi por eĉ pli radikala propono: ke proceduroj administritaj de eksperimentaj drogoj, kiuj produktas fortan sentivecon, povas iel pli efike modeligi toksomanion ol memadministraj procedoj, kiuj malsukcesas produkti fortan sentivecon (kiel limigitaj aliraj proceduroj) ). Ekzemple, limigita aliro memadministrado eble malsukcesos produkti aŭ fortikan sentivecon aŭ simptomojn de toksomanio, kiel diskutite supre. Inverse, sentemaj traktadoj kun eksperimentaj administritaj drogoj sufiĉas por produkti pliigitan motivon por rekompenco de drogoj (Vezina 2004), stimula sentiveco de manko de indico (Robinson & Berridge 2000; Di Ciano 2007), kogna difekto (Schoenbaum & Shaham 2008) kaj pli forta S –R kutimoj (Miles et al. 2003; Nelson & Killcross 2006), kiuj ĉiuj povas kontribui al la transiro al toksomanio. Krome, eksperimenta administrita drogo, kiu induktas sentivecon, ankaŭ ŝanĝas la cerbon laŭ manieroj rilataj al la inklino al recidivo, kiel plibonigi liberigon de glutamato en la kerno de la accumbens (Pierce et al. 1996). Sentivigo induktita de eksperimentadministritaj drogoj eĉ montras specon de "inkuba efiko" (kreskanta dum periodo de sendrogaj abstinado; Paulson & Robinson 1995), kiu ŝajnas faciligi la tendencon al refalo (Grimm et al. 2001), kaj povas akceli la pliiĝon de drogokonsumado (Ferrario & Robinson 2007). Eblas do, ke sub kondiĉoj, kiuj rezultigas fortan sentivecon, eksperimentadministritaj drogoj ne nur povas efiki en kondutaj, psikologiaj aŭ neŭrobiologiaj rezultoj rilataj al toksomanio, sed ankaŭ esti eĉ pli efikaj ol memadministraj proceduroj, kiuj malsukcesas. produkti fortikan sentivecon.

Eble ekzistas multaj kialoj por ĉi tio, sed unu povus esti, ke iuj memadministraj proceduroj ne speciale efikas por produkti fortajn ŝanĝojn de sentiveco en la cerbo. Multaj interrilataj faktoroj influas ĉu ekspozicio al drogo produktas ŝanĝojn de sentiveco en la cerbo, inkluzive dozon, la nombron de ekspozicioj, ŝablono de ekspozicio (intermittency), indico de medikamenta administrado, la kunteksto en kiu spertas la drogon, individua dispozicio Ktp. Prenu nur intermittenton - injektoj donitaj proksime kun la tempo estas relative neefikaj por produkti sentivecon (Post 1980; Robinson kaj Becker 1986). Ĉi tio eble estas la kialo por limigaj aliraj memadministraj procedoj produktantaj nur relative modestan sentivecon: ĉi tio produktus daŭran pliiĝon de plasmaj niveloj de kokaino dum testo-sesio, kio ne estas optimuma por produkti sentivecon. Kompreneble, 6 horoj da plilongigita aliro ĉiutage ankaŭ rezultigus daŭrajn plasmajn nivelojn de drogo, sed en ĉi tiu situacio la kreskado de konsumado kaj la granda kvanto de drogo eventuale konsumita povas superforti aliajn faktorojn, kiuj alimaniere limigus sentivecon. Administrado de eksperimentistoj povas eviti tiujn limigajn faktorojn kombinante relative altajn dozojn kun intermita traktado (Robinson & Becker 1986). Fakte, ĉi tio eble pli bone kaptas la situacion frue en la disvolviĝo de toksomanio, kiam la uzo de drogoj povas esti nekonstanta kaj intermita.

7 KIO ESTAS LA ROLO DE AFFEKTIVAJ PROCESOJ EN ADDIKTO: VIANTA VERSUSON ŜATAN?

Multaj eble dependigaj drogoj komence produktas sentojn de plezuro (eŭforio), instigante la uzantojn denove drogiĝi. Tamen, kun la transiro al toksomanio, ŝajnas esti malpliigo de la rolo de drogo-plezuro. Kiel povas esti, ke drogoj pli deziras eĉ se ili malpli "ŝatas"? Laŭ stimula sentiviga teorio, la kialo de ĉi tiu paradokso estas ĉar ripeta droguzado sentivigas nur la neŭralajn sistemojn, kiuj mediacias la instigan procezon de instiga elstaraĵo (dezirata), sed ne neŭraj sistemoj, kiuj mediacias la plaĉajn efikojn de drogoj (plaĉo). Tiel, la grado, laŭ kiu oni volas drogojn, kreskas senproporcie, kiom ili ŝatas, kaj ĉi tiu disiĝo inter voli kaj ŝati iom post iom kreskas kun la disvolviĝo de toksomanio. La disiĝo inter voli kaj ŝati solvas la enigmon, kiu alie igis iujn neŭrosciencistojn konkludi, ke 'unu elstara antaŭdiro de stimula sentiviga vidpunkto estus, ke kun ripeta uzo, toksomaniuloj manĝus malpli da drogo' (Koob & Le Moal 2006, p. 445). Kompreneble, tio estas la malo de tio, kion ni antaŭdiras: se sentiveco igas toksomaniulojn voli pli da drogoj, tiam ili devas preni pli da drogoj, ne malpli.

En rilata sed kontraŭa maniero, la disiĝo de voli de ŝati ankaŭ liberigas la kontrolon de toksomanio de esti pelata nur de la negativa afekta disforio, kiu ofte sekvas ĉesigon de drogo, almenaŭ dum kelkaj tagoj aŭ semajnoj. Retiriĝintaj ŝtatoj povas bone kontribui al drogado dum ili daŭras (Koob & Le Moal 2006). Sed toksomanio kutime daŭras longe post kiam retiriĝaj ŝtatoj disiĝas. Sensivigaj rilataj ŝanĝoj en la cerbo, kiuj povas daŭri longe post kiam la retiro finiĝas, provizas me mechanismanismon por klarigi kial toksomaniuloj daŭre volas drogojn kaj verŝajne refalas eĉ post longaj periodoj de abstinado, kaj eĉ en la foresto de negativa afekcia stato.

8. Konkludo

En konkludo, toksomanio implikas drogajn induktitajn ŝanĝojn en multaj malsamaj cerbaj cirkvitoj, kaŭzante kompleksajn ŝanĝojn en konduto kaj psikologia funkcio. Ni argumentis, ke la kernaj ŝanĝoj kondukantaj al toksomanio okazas kiam stimula sentiveco kombinas kun difektoj en kogna decidado kaj la rezulta 'perdo de inhibicia kontrolo pri konduto kaj malbona juĝo, kombinita kun sentivigo de motivaj impulsoj de droguloj por akiri kaj manĝi drogojn, faras por eble katastrofa kombinaĵo '(Robinson & Berridge 2003, pp. 44–46). Tiel, plifortigitaj de la evidenteco, kiu amasiĝis dum la lastaj jaroj, ni restas memfidaj konkludi, ke ĉe ĝia koro, toksomanio estas malordo de deviga instiga instigo pro drog-induktita sentivigo de neŭraj sistemoj, kiuj atribuas elstaraĵon al apartaj stimuloj. Ĝi povas esti deĉenigita per drogaj signaloj kiel lernita motiviga respondo de la cerbo, sed ĝi ne estas malordo de deviga lernado en si mem. Post kiam ĝi ekzistas, sentivigita manko eble devigos drogan serĉadon, ĉu drogulo entute havas aŭ ne abstinajn simptomojn. Kaj ĉar instiga elstaraĵo diferencas de plezuraj aŭ ŝataj procezoj, sentiveco donas impulsan drogon, kiu volas daŭran propran vivon '(Robinson & Berridge 2003).

Dankojn

La esplorado de la aŭtoroj estis subtenita de subvencioj de la Nacia Instituto pri Drug-Abuse (Usono).

Unu kontribuo de 17 al Diskutkunveno-Temo "La neurobiologio de toksomanio: novaj vidpunktoj".

Referencoj

• Ahmed SH, Cador M. Dissocia psomomotora sentivigo de komputa kokaina konsumado. Neuropschopharmacology. 2006; 31: 563 – 571. doi: 10.1038 / sj.npp.1300834

• Ahmed SH, Koob GF Transiro de modera al troa konsumado de drogoj: ŝanĝo en hedonan fikspunkton. Scienco. 1998; 282: 298 – 300. doi: 10.1126 / scienco.282.5387.298 [PubMed]

• Ahmed SH, Walker JR, Koob GF Persista kresko de la instigo preni heroinon en ratoj kun historio de drogakcelado. Neuropschopharmacology. 2000; 22: 413 – 421. doi: 10.1016 / S0893-133X (99) 00133-5

• Ahmed SH, Lutjens R, van der Stap LD, Lekic D, Romano-Spica V, Morales M, Koob GF, Repunte-Canonigo V, Sanna PP Gen-esprimo de esprimo por remodelado de flankaj hipotalamikaj cirkvitoj en kokaino. Proc. Natl Acad. Sci. USONO. 2005; 102: 11 533 – 11 538. doi: 10.1073 / pnas.0504438102

• Anagnostaras SG, Robinson TE Sensibilizado al la psikomotoraj stimulaj efikoj de amfetamino: modulado per asocia lernado. Konduto Neŭroscio. 1996; 110: 1397 – 1414. doi: 10.1037 / 0735-7044.110.6.1397 [PubMed]

• Anagnostaras SG, Schallert T, Robinson TE Memoro-procezo reganta amfetaminon-induktitan psikomotoron-sentivigon. Neuropsikofarmakologio. 2002; 26: 703 – 715. doi: 10.1016 / S0893-133X (01) 00402-X [PubMed]

• Bechara A, Dolan S, Hindes A. Decido kaj toksomanio (parto II): miopio por la estonteco aŭ hipersensemo al rekompenco? Neuropsikologio. 2002; 40: 1690 – 1705. doi: 10.1016 / S0028-3932 (02) 00016-7 [PubMed]

• Ben-Shahar O, Ahmed SH, Koob GF, Ettenberg A. La transiro de kontrolita al deviga uzado de drogoj estas asociita kun perdo de sentivigo. Cerbo Res. 2004; 995: 46 – 54. doi: 10.1016 / j.brainres.2003.09.053 [PubMed]

• Berke JD, Hyman SE toksomanio, dopamino, kaj la molekulaj mekanismoj de memoro. Neŭrono. 2000; 25: 515 – 532. doi: 10.1016 / S0896-6273 (00) 81056-9 [PubMed]

• Berridge, KC 2001 Rekompensa lernado: plifortigo, stimuloj kaj atendoj. En Psikologio de lernado kaj instigo, vol. 40 (eld. DL Medin), pp 223 – 278. New York, NY: Akademia Gazetaro.

• Boileau I, Dagher A, Leyton M, Gunn RN, Baker GB, Diksic M, Benkelfat C. Modeligado de sentivigo al stimuliloj ĉe homoj: studo pri [11C] raclopride / positron emission en sanaj viroj. Arko. Genia psikiatrio. 2006; 63: 1386 – 1395. doi: 10.1001 / archpsyc.63.12.1386 [PubMed]

• Boileau I, Dagher A, Leyton M, Welfeld K, Booij L, Diksic M, Benkelfat C. Kondiĉigita liberigo de dopamino en homoj: tomografia emisio de pozitrono [11C] racloprida studo kun amfetamino. J. Neurosci. 2007; 27: 3998 – 4003. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4370-06.2007 [PubMed]

• Briand LA, Flagel SB, Seeman P, Robinson TE Cocaina memadministrado produktas konstantan kreskon de dopaminaj D2high-riceviloj. Eur Neuropsychopharm. 2008; 18: 551 – 556. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2008.01.002

• Briand, LA, Flagel, SB, Garcia-Fuster, MJ, Watson, SJ, Akil, H., Sarter, M. & Robinson, TE 2008 Persistaj ŝanĝoj en kogna funkcio kaj antaŭfrontaj dopamina D2-riceviloj post etenditaj, sed ne limigitaj, aliro al memadministrita kokaino. Neŭropsikofarmakologio (doi: 10.1038 / npp.2008.18)

• Calu DJ, Stalnaker TA, Franz TM, Singh T, Shaham Y, Schoenbaum G. Retrovaĵo de kokain-memadministrado produktas daŭrajn deficitojn en orbitofrontal-dependa inversa lernado ĉe ratoj. Lernu. Mem. 2007; 14: 325 – 328. doi: 10.1101 / lm.534807 [senpaga artikolo pri PMC] [PubMed]

• Kardinala RN, Parkinson JA, Halo J, Everitt BJ Emocio kaj instigo: la rolo de la amigdala, ventra striato kaj prefrontal-kortekso. Neŭroscio. Biobehav. Rev 2002; 26: 321 – 352. doi: 10.1016 / S0149-7634 (02) 00007-6 [PubMed]

• Childress AR, et al. Enkonduko al pasio: limia aktivado per drogoj kaj seksaj indikoj. PLoS Unu. 2008; 3: e1506. doi: 10.1371 / journal.pone.0001506 [senpaga artikolo pri PMC] [PubMed]

• Crombag HC, Mueller H, Browman KE, Badiani A, Robinson TE. Komparo de du kondutaj mezuroj de psikomotora aktivado post intravena amfetamino aŭ kokaino: ŝanĝoj dependantaj de dozo kaj sentivigo. Konduto Farmacolo. 1999; 10: 205 – 213. [PubMed]

• Dalia AD, Norman MK, Tabet MR, Schlueter KT, Tsibulsky VL, Norman AB Transira plibonigo de la sentivigo de kokain-induktitaj kondutoj en ratoj per indukto de toleremo. Cerbo Res. 1998; 797: 29 – 34. doi: 10.1016 / S0006-8993 (98) 00323-0 [PubMed]

• Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV Evidence por toksomaniul-simila konduto en la rato. Scienco. 2004; 305: 1014 – 1017. doi: 10.1126 / scienco.1099020 [PubMed]

• De Vries TJ, Schoffelmeer AN, Binnekade R, Raaso H, Vanderschuren LJ Relapse al kokaina kaj heroina serĉanta konduton mediata de dopaminaj D2-receptoroj dependas de tempo kaj estas asociita kun kondutisma sentivigo. Neuropsikofarmakologio. 2002; 26: 18 – 26. doi: 10.1016 / S0893-133X (01) 00293-7 [PubMed]

• Di Ciano P. Faciligita akiro sed ne persisto de respondado pri kokaina parigita kondiĉita plifortigilo sekvante sentivigon kun kokaino. Neuropsikofarmakologio. 2007; 33: 1426 – 1431. doi: 10.1038 / sj.npp.1301542 [PubMed]

• Duvauchelle CL, Ikegami A, Asami S, Robens J, Kressin K, Castaneda E. Efikoj de kokaina kunteksto sur NAcc-dopamino kaj kondutisma agado post ripetita intravena administrado de kokaino. Cerbo Res. 2000; 862: 49 – 58. doi: 10.1016 / S0006-8993 (00) 02091-6 [PubMed]

• Edwards S, Whisler KN, Fuller DC, Orsulak PJ, Self DW to-Addiction-related alterations in D1 and D2 dopamine-receptor comportman respondes after cronika cocaine self-administration. Neuropsikofarmakologio. 2007; 32: 354 – 366. doi: 10.1038 / sj.npp.1301062 [PubMed]

• Evans AH, Pavese N, Lawrence AD, Tai YF, Appel S, Doder M, Brooks DJ, Lees AJ, Piccini P. Deviga uzado de drogoj ligita al sentivigita ventrala striatala dopamina transdono. Ann. Neurol. 2006; 59: 852 – 858. doi: 10.1002 / ana.20822 [PubMed]

• Everitt BJ, Dickinson A, Robbins TW La neŭropsikologia bazo de toksomania konduto. Cerbo Res. Rev 2001; 36: 129 – 138. doi: 10.1016 / S0165-0173 (01) 00088-1 [PubMed]

• Ferrario CR, Robinson TE Amfetamina pretrapido akcelas la postan grimpadon de kokain-memadministra konduto. Eur. Neuropsikofarmakolo. 2007; 17: 352 – 357. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2006.08.005 [PubMed]

• Ferrario CR, Gorny G, Crombag HS, Li Y, Kolb B, Robinson TE Neŭra kaj konduta plastikeco asociita kun la transiro de kontrolita al pliigita kokaina uzo. Biol. Psikiatrio. 2005; 58: 751 – 759. doi: 10.1016 / j.biopsych.2005.04.046 [PubMed]

• Fiorino DF, Phillips AG Faciligo de seksa konduto kaj plibonigita dopamina efluo en la kerno akuzata de viraj ratoj post d-amfetamina-induktita konduta sentivigo. J. Neurosci. 1999a; 19: 456 – 463. [PubMed]

• Fiorino DF, Phillips AG Faciligo de seksa konduto ĉe viraj ratoj post d-amfetamina-induktita konduta sentivigo. Psikofarmakologio. 1999b; 142: 200 – 208. doi: 10.1007 / s002130050880 [PubMed]

• Flagel SB, Robinson TE Kvantigante la psikomotorajn aktivigajn efikojn de kokaino en la rato. Konduto Farmacolo. 2007; 18: 297 – 302. doi: 10.1097 / FBP.0b013e3281f522a4 [PubMed]

• Fontana DJ, Post RM, Pert A. Kondiĉaj kreskoj de mezolimbaj dopaminaj superfluoj per stimuloj asociitaj kun kokaino. Cerbo Res. 1993; 629: 31 – 39. doi: 10.1016 / 0006-8993 (93) 90477-5 [PubMed]

• George O, Mandyam KD, Wee S, Koob GF Vastigita aliro al kokaina memadministrado produktas longdaŭran antaŭfrontalan kortekso-dependan laborantan memdifekton. Neuropsikofarmakologio. 2007; 33: 2474 – 2482. doi: 10.1038 / sj.npp.1301626 [senpaga artikolo pri PMC] [PubMed]

• Grimm JW, Hope BT, Saĝa RA, Shaham Y. Neŭroadapto. Kuba kovrado de kokao avida post retiro. Naturo. 2001; 412: 141 – 142. doi: 10.1038 / 35084134 [senpaga artikolo pri PMC] [PubMed]

• Harmer CJ, Phillips GD Plibonigita apetita kondiĉo post ripetita pretratado kun d-amfetamino. Konduto Farmacolo. 1998; 9: 299 – 308. doi: 10.1097 / 00008877-199807000-00001 [PubMed]

• Hasin D, Hatzenbuehler ML, Keyes K, Ogburn E. Malordoj pri uzo de substancoj: diagnoza kaj statistika manlibro pri mensaj malordoj, kvara eldono (DSM-IV) kaj Internacia Klasifiko de Malsanoj, deka eldono (ICD-10) toksomanio. 2006; 101 (Suppl. 1): 59 – 75. doi: 10.1111 / j.1360-0443.2006.01584.x [PubMed]

• Heyne A, Wolffgramm J. La disvolviĝo de toksomanio al d-amfetamino en besta modelo: samaj principoj kiel por alkoholo kaj opio. Psikofarmakologio. 1998; 140: 510 – 518. doi: 10.1007 / s002130050796 [PubMed]

• Hyman SE Addiction: malsano de lernado kaj memoro. Estas. J. Psikiatrio. 2005; 162: 1414 – 1422. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1414 [PubMed]

• Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ Neŭtralaj mekanismoj de toksomanio: la rolo de rekompenco-lernado kaj memoro. Annu. Rev-Neŭroscio. 2006; 29: 565 – 598. doi: 10.1146 / annurev.neuro.29.051605.113009 [PubMed]

• Jentsch JD, Taylor JR Impulsiveco rezultanta de frontostriatala misfunkcio en drogakuzo: implikaĵoj por la kontrolo de konduto per rekompenc-rilataj stimuloj. Psikofarmakologio. 1999; 146: 373 – 390. doi: 10.1007 / PL00005483 [PubMed]

• Kalivas PW, O'Brien C. Drogmanio kiel patologio de enscenigita neuroplasteco. Neŭropsikofarmakologio. 2008; 33: 166-180. [PubMed]

• Kapur S, Mizrahi R, Li M. De dopamino ĝis saleco al psikozo-kunliga biologio, farmakologio kaj fenomenologio de psikozo. Schizophr. Res. 2005; 79: 59 – 68. doi: 10.1016 / j.schres.2005.01.003 [PubMed]

• Knackstedt LA, Kalivas PW. Vastigita aliro al kokain-memadministrado plibonigas drog-rekomencan restarigon, sed ne kondutisman sentivigon. J. Pharmacol. Eksp. Estas. 2007; 322: 1103 – 1109. doi: 10.1124 / jpet.107.122861 [PubMed]

• Koob GF, Le Moal M. Akademia Gazetaro; Londono, Britujo: 2006. Neurobiologio de toksomanio.

• Leteraj BT Ripetaj ekspozicioj intensigas anstataŭ malpliigi la bonvolajn efikojn de amfetamino, morfino kaj kokaino. Psikofarmakologio (Berl.) 1989; 98: 357 – 362. doi: 10.1007 / BF00451687 [PubMed]

• Leyton M. Kondiĉitaj kaj sentivaj respondoj al stimulaj drogoj en homoj. Prog. Neuropsikofarmakolo. Biol. Psikiatrio. 2007; 31: 1601 – 1613. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2007.08.027 [PubMed]

• Li Y, Acerbo MJ, Robinson TE La indukto de kondutisma sentivigo estas asociita kun struktura plastiveco induktita de kokaino en la kerno (sed ne ŝelo) de la kerno accumbens. Eur. J. Neurosci. 2004; 20: 1647 – 1654. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2004.03612.x [PubMed]

• Mantsch JR, Yuferov V, Mathieu-Kia AM, Ho A, Kreek MJ Efektoj de plilongigita aliro al altaj kontraŭ malaltaj kokainaj dozoj sur mem-administrado, koka-induktita restarigo kaj cerba mRNA-niveloj ĉe ratoj. Psikofarmakologio (Berl.) 2004; 175: 26 – 36. doi: 10.1007 / s00213-004-1778-x [PubMed]

• Martinez D, et al. Kokineca dependeco kaj disponebla ricevilo de D2 en la funkciaj subdividoj de la striatumo: rilato kun koka-serĉa konduto. Neuropsikofarmakologio. 2004; 29: 1190 – 1202. doi: 10.1038 / sj.npp.1300420 [PubMed]

• Martinez D, et al. Dopeta liberigo de amfetamino: markite malakra en dependeco de kokaino kaj prognozo de la elekto mem-administri kokainon. Estas. J. Psikiatrio. 2007; 164: 622 – 629. doi: 10.1176 / appi.ajp.164.4.622 [PubMed]

• Miles FJ, Everitt BJ, Dickinson A. Parola kokaino serĉata de ratoj: ago aŭ kutimo? Konduto Neŭroscio. 2003; 117: 927 – 938. doi: 10.1037 / 0735-7044.117.5.927 [PubMed]

• Mitchell JB, Stewart J. Faciligo de seksaj kondutoj ĉe la vira rato asociita kun intra-VTA-injektoj de opiatoj. Farmacolo. Biochem. Konduto 1990; 35: 643 – 650. doi: 10.1016 / 0091-3057 (90) 90302-X [PubMed]

• Nelson A, Killcross S. Amfetamina ekspozicio plibonigas kutiman formadon. J. Neurosci. 2006; 26: 3805 – 3812. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4305-05.2006 [PubMed]

• Nestler EJ Molekula bazo de longtempa plastikeco sub la toksomanio. Nat. Rev-Neŭroscio. 2001; 2: 119 – 128. doi: 10.1038 / 35053570 [PubMed]

• Nocjar C, Panksepp J. Kronika intermita amfetamina pretraktado plibonigas estontajn apetitajn kondutojn por drogoj kaj naturaj rekompencoj: interagado kun mediaj variabloj. Konduto Cerbo Res. 2002; 128: 189 – 203. doi: 10.1016 / S0166-4328 (01) 00321-7 [PubMed]

• Nordquist RE, Voorn P, de Mooij-van Malsen JG, Joosten RN, Pennartz CM, Vanderschuren LJ Plialtigita plifortiga valoro kaj akcelita kutima formado post ripetita amfetamina traktado. Eur. Neuropsikofarmakolo. 2007; 17: 532 – 540. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2006.12.005 [PubMed]

• Paterson NE, Markou A. Pliigita instigo por mem-administrita kokaino post eskalita konsumado de kokaino. Neuroreporto. 2003; 14: 2229 – 2232. doi: 10.1097 / 00001756-200312020-00019 [PubMed]

• Paulson PE, Robinson TE Amfetamino-induktita temp-sentiva sensibilizado de dopamina neurotransmisio en la dorsal kaj ventra striatumo: studo pri mikrodiálisis ĉe kondutaj ratoj. Sinapso 1995; 19: 56 – 65. doi: 10.1002 / syn.890190108 [senpaga artikolo pri PMC] [PubMed]

• Pelloux Y, Everitt BJ, Dickinson A. Deviga drogo serĉanta ratojn sub puno: efikoj de drog-prena historio. Psikofarmakologio (Berl.) 2007; 194: 127 – 137. doi: 10.1007 / s00213-007-0805-0 [PubMed]

• Pierce RC, Bell K, Duffy P, Kalivas PW Repetita kokaino pliigas ekscititan aminoacidan transdonon en la kerno akcenta nur ĉe ratoj evoluintaj kondut-sentivigo. J. Neurosci. 1996; 16: 1550 – 1560. [PubMed]

• Porrino LJ, Smith HR, Nader MA, Beveridge TJ La efikoj de kokaino: ŝanĝanta celon dum la toksomanio. Prog. Neuropsikofarmakolo. Biol. Psikiatrio. 2007; 31: 1593 – 1600. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2007.08.040 [senpaga artikolo pri PMC] [PubMed]

• Afiŝo R. Intermita kontraŭ kontinua stimulado: efiko de intertempo sur la disvolviĝo de sentivigo aŭ toleremo. Vivscienco. 1980; 26: 1275 – 1282. doi: 10.1016 / 0024-3205 (80) 90085-5 [PubMed]

• Afiŝu RM, Rose H. Kreskantaj efikoj de ripetema administrado de kokaino en la rato. Naturo. 1976; 260: 731 – 732. doi: 10.1038 / 260731a0 [PubMed]

• Robinson TE, Becker JB Eltenantaj ŝanĝoj en cerbo kaj konduto produktitaj de kronika amfetamina administrado: revizio kaj takso de bestaj modeloj de amfetamina psikozo. Cerbo Res. Rev 1986; 11: 157 – 198. doi: 10.1016 / 0165-0173 (86) 90002-0

• Robinson TE, Berridge KC La neŭra bazo de la avido de drogoj: stimula sensaciiga teorio de toksomanio. Cerbo Res. Rev 1993; 18: 247 – 291. doi: 10.1016 / 0165-0173 (93) 90013-P [PubMed]

• Robinson TE, Berridge KC La psikologio kaj neŭrobiologio de toksomanio: inklina sensibiliza vidpunkto. Toksomanio. 2000; 95 (Suppl. 2): S91 – S117. doi: 10.1080 / 09652140050111681 [PubMed]

• Robinson TE, Berridge KC toksomanio. Annu. Rev-psikolo. 2003; 54: 25 – 53. doi: 10.1146 / annurev.psych.54.101601.145237 [PubMed]

• Robinson TE, Browman KE, Crombag HS, Badiani A. Modulado de la indukto aŭ esprimo de psikostimulanta sentivigo laŭ la cirkonstancoj ĉirkaŭantaj administradon de drogoj. Neŭroscio. Biobehav. Rev 1998; 22: 347 – 354. doi: 10.1016 / S0149-7634 (97) 00020-1 [PubMed]

• Rogers RD, Robbins TW Esploranta la neŭrokognitivajn deficitojn ligitajn al misuzo de kronika drogo. Curr. Opinio. Neurobiol. 2001; 11: 250 – 257. doi: 10.1016 / S0959-4388 (00) 00204-X [PubMed]

• Rogers RD, et al. Disocieblaj mankoj en la decidiĝa kono de kronikaj amfetaminaj fitraktantoj, opio-fitraktantoj, pacientoj kun fokusa damaĝo al antaŭfronta kortekso kaj normalaj volontuloj de triptofano: indico por monoaminergiaj mekanismoj. Neuropsikofarmakologio. 1999; 20: 322 – 339. doi: 10.1016 / S0893-133X (98) 00091-8 [PubMed]

• Schoenbaum G, Shaham Y. La rolo de orbitofrontala kortekso en drogmanio: revizio de preklinikaj studoj. Biol. Psikiatrio. 2008; 63: 256 – 262. doi: 10.1016 / j.biopsych.2007.06.003 [senpaga artikolo pri PMC] [PubMed]

• Seeman P, Tallerico T, Ko F, Tenn C, Kapur S. Amfetamin-sentivigitaj bestoj montras markitan kreskon de dopaminaj D2 altaj riceviloj okupitaj de endogena dopamino, eĉ en foresto de akraj defioj. Sinapso 2002; 46: 235 – 239. doi: 10.1002 / syn.10139 [PubMed]

• Seeman P, et al. Dopamina supersensiveco korelacias kun D2Haj ŝtatoj, implicante multajn vojojn al psikozo. Proc. Natl Acad. Sci. USONO. 2005; 102: 3513 – 3518. doi: 10.1073 / pnas.0409766102 [senpaga artikolo pri PMC] [PubMed]

• Seeman P, McCormick PN, Kapur S. Pliigita dopamina D2High-receptoroj en amfetamin-sentivaj ratoj, mezuritaj de la agonisto [3H] (+) PHNO. Sinapso 2007; 61: 263 – 267. doi: 10.1002 / syn.20367 [PubMed]

• Segal DS Kondutaj kaj neŭkemiaj korelacioj de ripetita d-amfetamina administrado. Adv. Biochem. Psikofarmakolo. 1975; 13: 247 – 262. [PubMed]

• Stewart J, Vezina P. Estingaj proceduroj abolicias kondiĉitan stimulan kontrolon sed ŝparemaj sentivaj respondoj al amfetamino. Konduto Farmacolo. 1991; 2: 65 – 71. doi: 10.1097 / 00008877-199102000-00009 [PubMed]

• Strakowski SM, Sax KW Progresema konduta respondo al ripetita d-amfetamina defio: plua evidenteco por sentivigo ĉe homoj. Biol. Psikiatrio. 1998; 44: 1171 – 1177. doi: 10.1016 / S0006-3223 (97) 00454-X [PubMed]

• Strakowski SM, Sax KW, Setters MJ, Keck PE, Jr Plibonigita respondo al ripetita d-amfetamina defio: evidenteco por kondutisma sentivigo ĉe homoj. Biol. Psikiatrio. 1996; 40: 872 – 880. doi: 10.1016 / 0006-3223 (95) 00497-1 [PubMed]

• Taylor JR, Horger BA Plibonigita respondado pri kondiĉita rekompenco produktita de intraacumbens-amfetamino estas potenca post kokaino-sensivigo. Psikofarmakologio. 1999; 142: 31 – 40. doi: 10.1007 / s002130050859 [PubMed]

• Tiffany ST Kognitiva modelo de drogoj kaj uzado de drogoj: rolo de aŭtomataj kaj neŭtomataj procezoj. Psikolo. Rev 1990; 97: 147 – 168. doi: 10.1037 / 0033-295X.97.2.147 [PubMed]

• Tindell AJ, Berridge KC, Zhang J, Peĉino S, Aldridge JW Ventralaj pallidalaj neŭronoj kodaj instigaj motivoj: amplifado per mezolimbia sentivigo kaj amfetamino. Eur. J. Neurosci. 2005; 22: 2617 – 2634. [PubMed]

• Ujike H, Akiyama K, Otsuki S. D-2 sed ne D-1 dopaminaj agonistoj produktas pliigitan kondutan respondon en ratoj post subkronika traktado kun metamfetamino aŭ kokaino. Psikofarmakologio (Berl.) 1990; 102: 459 – 464. doi: 10.1007 / BF02247125 [PubMed]

• Uslaner JM, Acerbo MJ, Jones SA, Robinson TE La atribuo de stimula saleco al stimulo, kiu signalas intravenan injekton de kokaino. Konduto Cerbo Res. 2006; 169: 320 – 324. doi: 10.1016 / j.bbr.2006.02.001 [PubMed]

• Vanderschuren LJ, Everitt BJ. La serĉado de drogoj fariĝas deviga post daŭrigita kokain-memadministrado. Scienco. 2004; 305: 1017 – 1019. doi: 10.1126 / scienco.1098975 [PubMed]

• Vezina P. Sensivigo de la reaktiveco de neŭroma dopamina neŭro kaj la memadministrado de psikomotraj stimulaj drogoj. Neŭroscio. Biobehav. Rev 2004; 27: 827 – 839. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2003.11.001 [PubMed]

• Volkow ND, et al. Efikoj de kronika misuzo de kokaino sur postsinaptaj dopaminaj riceviloj. Estas. J. Psikiatrio. 1990; 147: 719 – 724. [PubMed]

• Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, Chen AD, Dewey SL, Pappas N. Malpliiĝis striatal dopaminergic-respondeco en disoksiĝintaj dependoj de kokaino. Naturo. 1997; 386: 830 – 833. doi: 10.1038 / 386830a0 [PubMed]

• Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM Dopamine en konsumado de drogoj kaj toksomanio: rezultoj de bildaj studoj kaj kuracaj implikaĵoj. Mol. Psikiatrio. 2004; 9: 557 – 569. doi: 10.1038 / sj.mp.4001507 [PubMed]

• Ward SJ, Lack C, Morgan D, Roberts DC Diskret-heroaj mem-administrado produktas sentivigon al la plifortigaj efikoj de kokaino en ratoj. Psikofarmakologio (Berl.) 2006; 185: 150 – 159. doi: 10.1007 / s00213-005-0288-9 [PubMed]

• Wiers RW, Stacy AW, redaktistoj. Manlibro pri implicita kogno kaj toksomanio. Saĝulo; Londono, Britujo: 2006.

• Saĝa RA, Bozarth MA Psikomotora stimulanta teorio de toksomanio. Psikolo. Rev 1987; 94: 469 – 492. doi: 10.1037 / 0033-295X.94.4.469 [PubMed]

• Wolffgramm J, Heyne A. De kontrolita drogo ĝis perdo de kontrolo: la neinversigebla disvolviĝo de drogmanio en la rato. Konduto Cerbo Res. 1995; 70: 77 – 94. doi: 10.1016 / 0166-4328 (95) 00131-C [PubMed]

• Wyvell CL, Berridge KC Incentiva sentivigo per antaŭa amfetamina ekspozicio: pliigita cue-deĉenigita "deziro" por sukeroza rekompenco. J. Neurosci. 2001; 21: 7831 – 7840. [PubMed]