Neŭobiologiaj Substratoj por la Malhela Flanko de Kunlitececo (2009)

George F. Koob, Ph.D.

Informo de aŭtoro ► Kopirajto kaj Permesila informo ►

La toksomanio al drogoj povas esti difinita per devigo serĉi kaj preni drogon, perdon de kontrolo limigante konsumadon, kaj la aperon de negativa emocia stato kiam malpermesas aliron al la drogo. La toksomanio al drogoj efikas sur multaj instigaj mekanismoj kaj povas esti konceptita kiel malordo, kiu progresas de impulsemo (pozitiva plifortigo) ĝis kompulsiveco (negativa plifortigo). La konstruo de negativa plifortigo estas difinita kiel drogo kiu mildigas negativan emocian staton. La negativa emocia stato, kiu pelas tian negativan plifortigon, estas hipotezita esti derivita de disregulado de esencaj neŭrokemiaj elementoj implikitaj en rekompenco kaj streĉo en la bazaj proliĝaj strukturoj kun la ventra striato kaj etendita amigdalo. Specifaj neŭrokemiaj elementoj en ĉi tiuj strukturoj inkluzivas ne nur malkreskojn en rekompencaj neurotransmisioj, kiaj malpliiĝoj en funkcio de dopamina kaj opioida peptido en la ventra striato, sed ankaŭ varbado de cerbaj stresaj sistemoj, kiel kortikotropin-liberiga faktoro (CRF) en la etendita amigdalo. . Akuta retiro de ĉiuj gravaj medikamentoj de misuzo produktas pliiĝantajn en sojloj de rekompenco, pliiĝoj en angulecaj respondoj, kaj pliiĝoj en eksterĉelaj niveloj de CRF en la centra kerno de la amigdalo. La antagonistoj de CRF-riceviloj ankaŭ blokas troan konsumadon de drogoj produktita de dependeco. Sistemo de respondo por cerbaj streĉiĝoj estas supozita esti aktivigita per akuta troa drogo, por esti sentivigita dum ripeta retiro, por daŭri en longdaŭra abstinado, kaj por kontribui al la compulsividad de toksomanio. Aliaj komponantoj de cerbaj stresaj sistemoj en la etendita amigdalo, kiuj interagas kun CRF kaj povas kontribui al la negativa motiviga stato de retiro: noradrenalina, dinorfino, kaj neuropeptido Y. La kombinaĵo de perdo de rekompenco-funkcio kaj rekrutado de cerbaj stresaj sistemoj provizas potencan neŭrokemian. bazo por negativa emocia stato, kiu respondecas pri la negativa plifortikigado, kiu pelas, almenaŭ parte, la compulsividad de dependeco.

1.1. Motivado, retiro kaj kontraŭa procezo

Motivado estas ŝtato, kiu povas esti difinita kiel "tendenco de la tuta besto por produkti organizitan agadon".Hebb, 1972), kaj tiaj motivigaj ŝtatoj ne estas konstantaj sed prefere varias en la tempo. Fruaj laboroj de Wikler emfazis la rolon de ŝanĝoj en stiradaj statoj asociitaj kun dependeco. Temoj priskribis retirajn ŝanĝojn kiel "malsato" aŭ primara bezono kaj la efikoj de morfino sur tia stato kiel "satigado" aŭ kontentigo de la ĉefa bezono (Wikler, 1952). Kvankam Wikler asertis, ke pozitiva plifortigo retenis eĉ en tre dependaj temoj (ekscito de la intravena opioida injekto), dependeco produktis novan fonton de kontentigo, tiu de negativa plifortigo (vidu supre).

La koncepto de motivado estis ligita nesolveble kun hedonaj, afektaj aŭ emociaj ŝtatoj en toksomanio en la kunteksto de tempa dinamiko per la kontraŭa procezo de Salomono pri motivado. Solomon kaj Corbit (1974) postulis ke hedonaj, afektaj aŭ emociaj statoj, unufoje komencitaj, aŭtomate modulas la centra nerva sistemo kun mekanismoj kiuj reduktas la intensecon de hedonaj sentoj. La a-procezo inkluzivas afekta aŭ hedona kutimo (aŭ tolero), kaj la b-procezo inkluzivas afektan aŭ hedonan retiriĝon (abstinado). La a-procezo en droguzo konsistas el pozitivaj hedonaj respondoj, okazas baldaŭ post prezento de stimulo, korelacias proksime kun la intenseco, kvalito kaj daŭro de la plifortikigilo, kaj montras toleremon. En kontrasto, la b-procezo en uzado de drogoj ekaperas post la a-procezo finiĝis, konsistas el negativaj hedonaj respondoj, kaj malrapida en komenco, malrapida por asimptoto, malrapida kadukiĝo, kaj pli granda kun ripeta ekspozicio. La tezo ĉi tie estas, ke kontraŭstaraj procezoj frue komencas drogaradon, reflektas ŝanĝojn en la cerbaj rekompencoj kaj stresaj sistemoj, kaj poste formas unu el la plej gravaj motivoj por kompulsiveco en drogado.

Tiel, dependeco aŭ manifestado de retiriĝomindromo post forigo de kronika drogadministrado estas difinita laŭ instiga aspektoj de dependeco kiel ekapero de negativa emocia stato (ekz. disforia, angoro, irritabilidad) kiam aliro al la drogo estas malhelpata (Koob kaj Le Moal, 2001), anstataŭ la fizikaj signoj de dependeco. Efektive, iuj argumentis, ke la evoluo de tia negativa afekta stato povas difini dependecon kiel ĝi rilatas al dependeco:

"La nocio de dependeco de drogo, objekto, rolo, agado aŭ ajna alia stimula fonto postulas la kernan econ de negativa efiko travivita en ĝia foresto. La grado de dependeco povas esti egaligita kun la kvanto de ĉi tiu negativa efiko, kiu povas varii de milda malkomforto al ekstrema aflikto, aŭ ĝi povas esti egaligita kun la kvanto de malfacilaĵo aŭ peno postulita por fari sen la drogo, objekto, ktp.Russell, 1976).

Rapidaj akraj toleroj kaj kontraŭaj procezaj efikoj responde al la hedonaj efikoj de kokaino estis raportitaj en homaj studoj de fumita kokakondujo (Van Dyke kaj Byck, 1982) (Figuro 1A). Post unu fuma sesio, la komenco kaj intenseco de la "alta" estas tre rapidaj per la fumita vojo de administrado, kaj rapida tolero estas evidenta. La "alta" rapide malpliiĝas malgraŭ signifaj sangaj niveloj de kokaino. Eĉ pli interesa estas, ke homoj ankaŭ reale raportas postan "disfuron", malgraŭ altaj sangaj niveloj de kokaino. Intravena kokaino produktis similajn ŝablonojn de rapida "junko" sekvata de pliigita "malalta" en homaj laboratoriaj studoj (Breiter et al., 1997) (Figuro 1B). Per endoveneca kokainfabrikado en bestaj modeloj, tiaj altecoj en rekompencita salajro komenciĝas rapide kaj povas esti observataj en unu sola kunsido de mem-administrado (Kenny et al., 2003) (figuro 2), kun miriga simileco al homaj subjektivaj raportoj. Ĉi tiuj rezultoj montras, ke la alteco en sojloj de rekompenco de cerboj post longdaŭra aliro al kokaino ne revenis al bazaj niveloj inter ripetata kaj daŭrigita ekspozicio al mem-administrado de kokaino (te rezista histezo), tiel kreante pli grandan kaj pli grandan altecon en "baseline" ICSS sojloj. Ĉi tiuj datumoj provizas konvinkajn indikaĵojn pri misfunkcio en cerbaj rekompenco en aktiva mem-administrado de kokaino, kiu donas fortan subtenon al modelo de hedone-alostasis de drogodependeco.

 

figuro 1

(A) Disforaj sentoj sekvis la komencan eŭforion en eksperimentaj subjektoj, kiuj fumis kokainon, kvankam la koncentriĝo de kokaino en la plasmo de sango restis relative alta. La disforia karakterizas anksio, depresio, ...

 

figuro 2

Ratoj (n = 11) estis permesita mem-administri injektojn de 10, 20, 40 kaj 80 de kokaino (0.25 mg por injekto), kaj limoj de rekompencoj de memestimulado intracraneales estis mezuritaj 15 min kaj 2, 24 kaj 48 h post la fino de ĉiu intravenosa mem-administrado de kokaino ...

Similaj rezultoj estis observitaj montrante similajn respondojn al disforia akompananta akran opioidon kaj etanolo retiriĝon (Liu kaj Schulteis, 2004; Schulteis kaj Liu, 2006). Ĉi tie, naloxona administrado post unuopaj injektoj de morfino pliigis rekompencajn sojlojn, mezuritajn per ICSS, kaj pliigitaj sojloj kun ripetata morfino kaj naloxono-induktita retiro sperto.Liu kaj Schulteis, 2004). Similaj rezultoj estis observitaj dum ripetaj akraj retiriĝoj de etanolo (Schulteis kaj Liu, 2006).

La malreguligo de cerba rekompena funkcio asociita kun retiriĝo de kronika administrado de medikamentoj de misuzo estas ofta elemento de ĉiuj drogoj. Retiriĝo de kronika kokaino (Markou kaj Koob, 1991), amfetamino (Paterson et al., 2000), opioidoj (Schulteis et al., 1994), kanabinoidoj (Gardner kaj Vorel, 1998), nikotino (Epping-Jordan et al., 1998), kaj etanolo (Schulteis et al., 1995) kondukas al pliiĝo en rekompenco en akuta abstinado, kaj iuj el ĉi tiuj altecoj en sojlo povas daŭri ĝis unu semajno (figuro 3). Ĉi tiuj observoj donas kredon al la hipotezo, ke kontraŭstaraj procezoj povas starigi la scenejon por unu aspekto de kompulsiveco kie negativaj plifortigaj mekanismoj engaĝiĝas.

 

figuro 3

(A) Efikoj de retiro de etanolo en simila IRC (IMF-L-IRI) en rato-amigdalo determinita per mikrod-analizo. Dializaro estis kolektita dum kvar 2-periodoj regule alternitaj kun ne-sampling xN-periodoj. La kvar specimenaj periodoj respondis ...

Pli lastatempe, kontraŭa procezo-teorio estis vastigita en la domajnojn de la neŭobiologio de drogodependeco de neŭrokturca perspektivo. Allostatic-modelo de la cerbaj motivigaj sistemoj estis proponita por klarigi la konstantajn ŝanĝojn en motivado, kiuj estas asociitaj kun dependeco en dependeco.Koob kaj Le Moal 2001, 2008). En ĉi tiu formuliĝo, dependeco estas konceptita kiel ciklo de kreskanta disregulado de cerbaj rekompencoj / kontraŭ-rekompensaj mekanismoj, kiu rezultigas negativan emocian staton kontribuanta al la deviga uzo de medikamentoj. Kontraŭadaptaj procezoj, kiuj formas parton de la normala homeostatika limiga funkcio, ne povas reveni ene de la normala homeostatika teritorio. Ĉi tiuj kontraŭadaptaj procezoj estas supozataj mediaciitaj de du mekanismoj: ene de-sistemaj neuroadaptadoj kaj inter-sistemaj neŭraadaptadoj (Koob kaj Bloom, 1988).

En en-neŭraadaptado de la sistemo, "la primara ĉela responda elemento al la drogo mem adaptiĝus por neŭtrigi la efikojn de la medikamento; persisteco de la kontraŭaj efikoj post kiam la medikamento malaperas produktus la retretan respondon ”(Koob kaj Bloom, 1988). Tiel, ene de-sistemo neŭraadaptado estas molekula aŭ ĉela ŝanĝo ene de donita rekompenso cirkvito por alĝustigi troaktivecon de hedona prilaborado asociita kun dependeco rezultanta en malkresko en rekompencfunkcio.

La emocia malregulado rilate al la retiriĝo / negativa influo stadio ankaŭ povas impliki inter-sistemajn neŭraadaptadojn en kiuj neŭrokemiaj sistemoj krom tiuj implikitaj en la pozitivaj rekompencaj efikoj de medikamentoj de misuzo estas rekrutitaj aŭ malreguligitaj per kronika aktivigo de la kompenso-sistemo.Koob kaj Bloom, 1988). Tiel, inter-sistemo neŭraadaptado estas cirkvitŝanĝo en kiu alia malsama cirkvito (kontraŭ-rekompensa cirkvito) estas aktivigita per la rekompenccirkvito kaj havas kontraŭajn agojn, denove limigante rekompencfunkcion. La celo de ĉi tiu revizio estas esplori la neŭraadaptadajn ŝanĝojn, kiuj okazas en la cerbaj emociaj sistemoj por klarigi la neŭrokondiĉajn ŝanĝojn, kiuj produktas kontraŭajn procezojn kaj estas supozataj havi ŝlosilan rolon en la compulsividad de toksomanio.

1.2. Bestaj modeloj de compulsividad en dependeco mezurataj per negativaj emociaj ŝtatoj: Metu aversion, bestajn modelojn de angoro kaj rekompencaj sojloj

Bestaj modeloj de la retiriĝo / negativa influo stadio inkluzivas mezurojn de kondiĉita loko aversio (prefere ol prefero) al precipitado retiriĝo aŭ spontanea retiro de kronika administrado de drogo, pliigoj en rekompenco sojloj uzante cerbo stimulo rekompenco (Markou kaj Koob, 1991; Schulteis et al., 1994, 1995; Epping-Jordan et al., 1998; Gardner kaj Vorel, 1998; Paterson et al., 2000), kaj pliiĝas en similaj respondoj (por revizio, vidu.) Shippenberg kaj Koob, 2002; Sanchis-Segura kaj Spanagel, 2006).

1.3. Bestaj modeloj de compulsividad en dependeco kiel difinita de pliigita drogo: Escalado en droga memmastrumado kun daŭrigita aliro

Progresema pliiĝo en la ofteco kaj intenseco de droguzo estas unu el la ĉefaj kondutaj fenomenoj karakterizantaj la evoluon de dependeco kaj havas vizaĝon kun la kriterioj de Manlibro diagnóstico kaj estadístico de la mensaj malordoj: "La substanco ofte estas prenita en pli grandaj kvantoj kaj dum pli longa periodo ol estis celita" (American Psychological Association, 1994). Kadro kun kiu modeligi la transiron de droguzo al drogomanio povas esti trovita en lastatempaj bestaj modeloj de daŭrigita aliro al intravena kokaina mem-administrado. Historie, bestaj modeloj de mem-administrado de kokaino implikis la establadon de stabila konduto de tago al tago por permesi fidindan interpreton de datumoj provizitaj per en-submetataj dezajnoj celantaj esplori la neŭrarmakologiajn kaj neŭrobiologiajn bazojn de la plifortigaj efikoj de akuta kokaino. Is 1998, post akiro de mem-administrado, ratoj tipe permesis aliron al kokaino por 3 h aŭ malpli tage por establi tre stabilajn nivelojn de konsumado kaj modeloj respondi inter ĉiutagaj sesioj. Ĉi tio estis utila paradigmo por esplorado de la neŭobiologiaj substratoj por la akraj plifortigaj efikoj de drogoj de misuzo.

Tamen, penante esplori la eblon, ke diferenciala aliro al intravena kokaina mem-administrado en ratoj povas produkti malsamajn padronojn de drogaj konsumado, ratoj estis permesitaj aliro al intravenece mem-administrada kokaino por 1 aŭ 6 h tage (Ahmed kaj Koob, 1998). Unu-hora aliro (mallonga aliro aŭ ShA) al intravena kokaino per sesio produktis malaltan kaj stabilan konsumadon kiel antaŭe observita. En kontrasto, la aliro 6 h (longa aliro aŭ LgA) al kokaino produktis medikamentan konsumadon kiu laŭgrade kreskis dum tagoj (figuro 4). Pliigita konsumado estis observita en la etendita alira grupo dum la unua horo de la seanco, kun daŭra konsumo dum la tuta sesio kaj suprenira ŝanĝo en la dozo-efika funkcio, sugestante pliiĝon en hedona fiksita punkto. Kiam bestoj rajtis aliri diversajn dozojn de kokaino, ambaŭ bestoj LgA kaj ShA titolis sian konsumon de kokaino, sed la LgA ratoj sin mem-administritis preskaŭ duoble pli ol kokaino je ajna dozo testita, plue sugestante supreniron en la fiksita punkto. rekompenco de kokaino en la eskalitaj bestoj (Ahmed kaj Koob, 1999; Deroche-Gamonet et al., 2004; Mantsch et al., 2004). Eskalado ankaŭ rilatas al pliiĝo de ripeta punkto por kokaino laŭ progresiva raporto-kalendaro de plifortigo, sugestante plibonigitan motivadon serĉi kokainon aŭ plibonan efikecon de kokaino.Paterson kaj Markou, 2003; Wee et al., 2008). Tia pliigo mem-administrado en dependaj animaloj nun estis observata per kokaino, metamfetamino, nikotino, heroino kaj alkoholo.Ahmed et al., 2000; Ahmed kaj Koob, 1998; Kitamura et al., 2006; O'Dell et al., 2004; George et al., 2007) (figuro 4). Ĉi tiu modelo estas ŝlosila elemento por taksi la instigan gravecon de kontraŭulaj procezaj ŝanĝoj en la cerbaj rekompencoj kaj stresaj sistemoj en dependeco, kiuj kondukas al compulsividad en dependeco. Similaj ŝanĝoj en la plifortikigado kaj stimula efiko de kokaino kiel drogo-konsumado estis observitaj post etendita aliro kaj inkluzivas pliigon de kokain-induktita reenpostulo post malapero kaj malpliigita latencia en celaj tempo en aŭtoveturejo modelo por kokainpremio.Deroche et al., 1999). Entute, ĉi tiuj rezultoj sugestas, ke preno de drogoj kun etendita aliro ŝanĝas la instigon serĉi la drogon. Ĉu ĉi tiu plibonigita drogo pripensas sentemon pri rekompenco aŭ rekompenca ŝtato restas diskutata (Vezina, 2004), sed la cerba rekompenco kaj neŭrofarmacologiaj studoj priskribitaj sube argumentas pri rekompencdependa ŝtato instiganta la pliigitan drogadon dum etendita aliro.

 

figuro 4

(A) Efiko de disponeblo de drogoj pri konsumado de kokaino (meznombra ± SEM). En 6 h long-aliraj (LgA) ratoj (n = 12) sed ne en 1 h mallongaj aliroj (ShA) ratoj (n = 12), signifas ke totala konsumado de kokaino komencis pliigi signife de sesio 5 (p <0.05; ...

La hipotezo ke deviga kokaina uzo estas akompanita de kronika perturbo en homeostazo estis testita en bestmodelo de eskalado de konsumado de drogoj kun daŭrigita aliro kombinita kun mezuroj de cerbo-stimulaj sojloj. Bestoj enmetitaj per intravenaj katetroj kaj permesis diferencan aliron al intravena mem-administrado de kokaino montris plialtigojn en mem-administrado de kokaino tage por tago en long-alira grupo (6 h; LgA) sed ne en la mallonga aliro grupo (1 h ; ShA). La diferenciala ekspozicio al mem-administrado de kokaino havis dramecajn efikojn sur sojloj de rekompenco, kiuj iom post iom pliiĝis en ratoj de LgA sed ne en ratoj de kontrolo aŭ regado tra sinsekvaj memadministraj kunsidoj (Ahmed et al., 2002). Alteco en bazliniaj kompensaj sojloj temporalmente antaŭis kaj estis tre rilata al akrigo de kokaina konsumadofiguro 5). Post-sesio altecoj en rekompencaj sojloj ne revenis al bazlinioj antaŭ la komenco de ĉiu posta memadministrada sesio, tiel deviante pli kaj pli de kontrolaj niveloj. La progresiva alteco en rekompencaj sojloj estis asociita kun la drameca grimpado de konsumado de kokaino antaŭe observita. Post akva grimpado, akuta defio de kokaino faciligis respondecon de cerba rekompenco laŭ la sama grado kiel antaŭe sed rezultigis pli altan absolutan cerban-rekompencajn sojlojn en LgA kompare kun ShA-ratoj.Ahmed et al., 2002). Similaj rezultoj estis observitaj kun etendita aliro al heroino (Kenny et al., 2006). Ratoj permesitaj al 23-a aliro al heroino ankaŭ montris tempon dependan pliiĝon de sojloj de rekompenco, kiuj paralelis la pliiĝon de heroa konsumado (figuro 5).

 

figuro 5

(A) Rilato inter alteco en intracraniaj memestimulaj rekompilaj sojloj kaj konsumado de kokaino. (Maldekstra) Procento ŝanĝiĝas de bazaj limoj de ICSS. (Dekstra) Nombro de kokainaj injektoj gajnitaj dum la unua horo de ĉiu sesio. ...

2.1. En-sistemaj neŭraadaptadoj, kiuj kontribuas al la negativa emocia ŝtata komponento de devigeco

Elektra rekompenco de cerbaj stimuloj aŭ intracraneala mem-stimulo havas longan historion kiel mezuro de agado de la cerba rekompencsistemo kaj de la akraj plifortigaj efikoj de medikamentoj de misuzo. Ĉiuj medikamentoj de misuzo, kiam oni administras akre, malpliigas ceremoniojn rekompencajn sojlojnKornetsky kaj Esposito, 1979) kaj kiam administrite kronike pliigas rekompencajn sojlojn dum retiro (vidu supre). Rekompenco de cerbaj stimuloj implikas ĝeneraligitan neŭrokcirturokulon en la cerbo, sed la plej sentemaj lokoj difinitaj de la plej malaltaj sojloj implikas la trajektorion de la mediala antaŭbraka pakaĵo kiu ligas la areon tegmenta ventra kun la baza cerboprenoOlds kaj Milner, 1954; Koob et al., 1977). Dum multe da emfazo estis komence fokusita pri la rolo de la kreskantaj monoamino-sistemoj en la mediala antaŭbraka pakaĵo, aliaj neendaminergiaj sistemoj en la mediala antaŭbraka pakaĵo klare havas ŝlosilan rolon.Hernández et al., 2006).

Ene de-sistemaj neŭraadaptadoj al kronika drogo-ekspozicio inkludas malkreskojn laŭ la sama neŭrotransmisistemoj en la samaj neŭrocokirvoj implikitaj en la akraj plifortigaj efikoj de medikamentoj de misuzo. Unu elstara hipotezo estas, ke dopaminaj sistemoj estas kompromititaj en decidaj fazoj de la dependiga ciklo, kiel retiro kaj kondukas al malkreska instigo por ne-drog-rilataj stimuloj kaj pliigita sentemo al la misuzita drogo (Melis et al., 2005). Oni scias, ke aktivado de la mesolimbika dopamina sistemo estas kritika por akraj rekompencaj trajtoj de psikosimulantoj kaj esti asociita kun akraj plifortigaj efikoj de aliaj drogoj de misuzo.Koob, NENIU; Di Chiara kaj Norda, 1992; Nestler, 2005). Malpliiĝoj en agado de la sistemo mesolimbic de dopaminoj kaj malkreskoj en serotonergika neŭrotransmisio en la kerno accumbens okazas dum drogo-retiro en bestaj studoj (Rossetti et al., 1992; Weiss et al., 1992, 1996). Studoj pri bildoj en drogemaj homoj konstante montris longdaŭran malkreskon en la nombro de dopamino D₂ receptoroj en droguzantoj kompare kun kontroloj (Volkow et al., 2002). Krome, kokainuzantoj malpligrandigis liberigon de dopamino kiel respondo al farmacologia defio kun stimuliga medikamento (Volkow et al., 1997; Martinez et al., 2007). Malpliigas la nombron de dopaminoj D₂ receptoroj, kune kun la malpliiĝo de dopamineraktiveco, en kokaino, nikotino, kaj alkoholevoluantoj rezultigas malpliiĝon de sentiveco de rekompensaj cirkvitoj al stimulo per naturaj plifortikigiloj (Martin-Solch et al., 2001; Volkow kaj Fowler, 2000). Ĉi tiuj rezultoj sugestas entutan malpliiĝon en la sentiveco de la dopamina komponanto de rekompencaj cirkvitoj al naturaj plifortikigiloj kaj aliaj drogoj ĉe drog-dependaj individuoj.

Psikostimulanta retiro en homoj rilatas al laceco, malpliigita humoro, kaj psikomotora malfrueco kaj en bestoj asocias kun malkreska instigo labori por naturaj rekompencoj (Barr kaj Phillips, 1999) kaj malpliigita lokomotora agado (Pulvirenti kaj Koob, 1993), kondutaj efikoj kiuj povas impliki malpliiĝan dopaminergian funkcion. Bestoj dum amfetamina retiriĝo montras malkreskantan responde laŭ progresiva proporcia kalendaro por dolĉa solvo, kaj ĉi tiu malkresko estis inversigita de la dopamina agonisto parte.Orsini et al., 2001), sugestante, ke malalta dopamina tono kontribuas al la motiviga deficito asociita kun psikosimulanta retiro.

Sub ĉi tiu koncepta kadro, aliaj ene-sistemaj neuroadaptadoj inkludus pliigitan sentemon de ricevilaj transdukaj mekanismoj en la kerno accumbens. Medikamentoj de fitrakto havas akvajn receptorajn agojn ligitajn al intracelularaj signalaj vojoj kiuj povas suferi adaptiĝojn kun kronika kuracado. Aktivigo de adenilatotaza, proteina kinazo A, cikla adenosina-monofosfata respondo-elementa liga proteino (CREB), kaj osFosB estis observitaj dum opticidaj retiriĝoj (Self kaj aliaj, 1995; Shaw-Lutchman et al., 2002; Nye kaj Nestler, 1996; Nestler, 2004). La respondo de FosB estas hipotezita reprezenti ŝanĝon neuroadaptativa kiu etendiĝas longe al longdaŭra abstinado (Nestler kaj Malenka, 2004).

2.2. Neŭraadaptadoj inter-sistemoj, kiuj kontribuas al la negativa emocia ŝtata komponento de devigeco

Sistemoj cerebrales neuroquímicas implikitaj en la modulación de la ekscito-streso ankaŭ povas esti implikitaj ene de la sistemo de neurocircuidos de la sistemoj de streso cerebral en provo de superi la kronikan ĉeeston de la perturbadora drogo kaj restaŭri la normalan funkcion malgraŭ la ĉeesto de drogo. Kaj la hipotalamo-hipofizo-suprenala akso kaj la cerba streĉiteca sistemo mediaciita de corticotropina-liberiga faktoro (CRF) estas malreguligitaj per kronika administrado de ĉiuj gravaj medikamentoj kun dependeco aŭ misuzo, kun komuna respondo de levita adrenokortikotropa hormono, corticosterona, kaj amigdalo CRF dum akuta retiriĝo (Rivier et al., 1984; Merlo-Pich et al., 1995; Koob et al., 1994; Rasmussen et al., 2000; Olive et al., 2002; Delfs et al., 2000). Akuta retiro de ĉiuj medikamentoj de misuzo ankaŭ produktas aversion aŭ angulecan staton, kiu povas esti renversita per CRF-antagonistoj (vidu sube).

La neŭroanatomia unuo nomis la etenditan amigdalon (Heimer kaj Alheid, NENIU) povas reprezenti komunan anatomian substraton integran sistemon de cerbo-streĉaj stresoj kun hedonaj prilaboraj sistemoj por produkti la inter-sisteman kontraŭan procezon ellaboritan supre. La etendita amigdalo konsistas el la centra kerno de la amigdalo, lito-kerno de la stria terminalo, kaj transira zono en la mediala subŝelo de la kerno accumbens. Ĉiu el ĉi tiuj regionoj havas citoarkitekturajn kaj cirkvitajn similecojn (Heimer kaj Alheid, NENIU). La etendita amigdalo ricevas multajn samajn aspektojn de limbicaj strukturoj kiel ekzemple la basolaterala amigdalo kaj hipokampo kaj sendas efferent al la mediala parto de la ventra pallidum kaj granda projekcio al la flanka hipotalamo, tiel plue difinante la specifajn cerbajn areojn, kiuj interfacas klasikan limban (emocia) strukturoj kun la extrapiramida motora sistemo (Alheid et al., 1995). La etendita amigdalo estas longe supozata, ke ĝi havas ŝlosilan rolon ne nur en timiga kondiĉo (Le Doux, 2000) sed ankaŭ en la emocia komponanto de prilaborado de doloro (Neugebauer et al., 2004).

2.3. Neŭroharmharmacologiaj studoj pri la aversaj stimula efikoj de drogo retiriĝo

La loka aversio estis uzata por mezuri la aversajn stimulajn efikojn de retiro, plejparte en la kunteksto de opioidoj (Hand et al., 1988; Stinus et al., 1990). Kontraste al kondiĉita prefero de la loko, ratoj eksponitaj al specifa medio dum spertado de retiriĝo al opiáceos pasigas malpli da tempo en la retiriĝinta medio kiam poste prezentas elekton inter tiu medio kaj neparolata medio. Ĉi tiuj aversaj stimula efikoj povas esti mezuritaj de 24 h ĝis 16 semajnojn poste (Hand et al., 1988; Stinus et al., 1990, 2000). La loko aversión ne postulas konservadon de opio-dependeco por ĝia manifestiĝo. Tia asocio daŭre manifestigxas semajnojn post kiam bestoj estas "detoxigitaj" (ekz. Post kiam la morfina bulko estas forigita) Baldwin kaj Koob, 1993; Stinus et al., 2000). Krome, loko aversion en opi-dependaj ratoj povas esti observata kun dozo de naloxona sub kiu estas observataj somataj signoj de retiro.Schulteis et al., 1994). Kvankam naloxone mem produktos lokan malŝatiĝon en nedependaj ratoj, la sojlo-dozo bezonata por produkti lokan aversion malpliiĝas signife en dependaj ratoj (Hand et al., 1988). Varianto pri ĉi tiu aliro estas esplori la lokan aversion produktitan post naloxona injekto post ununura akra injekto de morfino.

Akuta opio-dependeco estis difinita kiel la pluvokvado de similaj subpremoj de opioidaj antagonistoj post ununura dozo aŭ mallonga administrado de oprenta agonisto (Martin and Eades, 1964). Ratoj montras fidindan kondiĉon de aversión precipitada por malalta dozo de naloxone post sola injekto de morfino kiu reflektas komponanton motivador de retiriĝita akra.Azar et al., 2003). Akuta opialuo retiriĝas ankaŭ produktas pliiĝantajn sojlojn de rekompenco (Liu kaj Schulteis, 2004), subpremo en operanta respondo (Schulteis et al., 2003) kaj pliigita maltrankvila konduto en la levita plus labirinto (Zhang kaj Schulteis, 2008). Uzante la kondiĉitan lokan aversion paradigmon, la opioida parta agonisto buprenorphine-do-dependanta malpliigis la lokan aversion produktitan de precipita opio-a retiro. Sistema administrado de CRF₁ Antagonisto de la ricevilo kaj rekta intracereba administrado de peptido CRF₁/ CRF₂ antagonisto ankaŭ malpliiĝis opoziciajn retiriĝajn lokajn aversojnStinus et al., 2005; Heinrichs et al., 1995). Funkciaj noradrenergiaj antagonistoj blokis opacan retiriĝan-induktitan lokon de aversio (Delfs et al., 2000).

Alia kandidato por la aversaj efikoj de drogo retiriĝo estas dinorfino. Multaj pruvoj montras, ke reagoj al dynorphin en la kerno accumbens responde al dopaminergic-aktivigo kaj, siavice, ke troaboro de la dinorfinaj sistemoj povas malpliigi dopaminergian funkcion. κ opioidaj agonistoj estas aversaj (Land et al., 2008; Pfeiffer et al., 1986), kaj kokaino, opioidoj, kaj etanola retiro asocias kun pliigita dinorfino en la kerno accumbens kaj / aŭ amigdalo (Spangler et al., 1993; Lindholm et al., 2000; Rattan et al., 1992).

2.4. Neŭroharmharmacologiaj studoj pri la angulecaj efikoj de drogo retiriĝo

Alia ofta respondo al akra retiro kaj longedaŭra abstinado de ĉiuj ĉefaj drogoj de misuzo estas la manifesto de timemaj respondoj. Bestaj modeloj montris timeman respondon al ĉiuj gravaj drogoj de misuzo dum akuta retiro. La dependa variablo estas ofte pasiva respondo al nova kaj / aŭ aversiva stimulo, kiel la malfermita kampo aŭ pli levita labirinto, aŭ aktiva respondo al aversiva stimulo, kiel ekzemple defenda entombigo de elektrigita metala enketo. Retiriĝado de ripetita administrado de kokaino produktas similan respondon dum la pliigita pli da labirinto kaj defenda enteriga testo, kiuj ambaŭ estas inversigitaj per administrado de CRF-antagonistoj (Sarnyai et al., 1995; Basso et al., 1999). Precipita retiriĝo en opio-dependeco ankaŭ produktas maltrankvilajn efikojn (Schulteis et al., 1998; Harris kaj Aston-Jones, 1993). Etanola retiro produktas timeman konduton, kiu estas renversita per intracerebrovena regula administrado de CRF₁/ CRF₂ peptidergaj antagonistoj (Baldwin et al., 1991), Malgranda molekulo CRF₁ antagonisto (Knapp et al., 2004; Overstreet et al., 2004; Funk et al., 2007), kaj intracerebrala administrado de peptidergic CRF₁/ CRF₂ antagonisto en la amigdalo (Rassnick et al., 1993). CRF-antagonistoj injektitaj intracerebrule aŭ sisteme ankaŭ blokas la potencialigitajn angulecajn respondojn al stresoroj observitaj dum longdaŭra abstinado de kronika etanolo (Breese et al., 2005; Valdez et al., 2003). La efikoj de CRF-antagonistoj estis lokalizitaj al la centra kerno de la amigdalo (Rassnick et al., 1993). Precipita retiriĝo de nikotino produktas angul-similajn respondojn, kiuj ankaŭ inversigas sin per CRF-antagonistoj (Tucci et al., 2003; George et al., 2007).

3.1. Ene-sistemaj neŭraadaptadoj

En serio de studoj, duonaj agonistoj de dopamina ne nur montrigxis renversi psiostimulan retiron, sed ankaŭ bloki la pliiĝon de psikosimulanto mem-administrado asociita kun etendita aliro. Doponaj parte agonistoj malpliigas la plifortikajn efikojn de psikosimulantoj en nedependaj limigitaj aliraj paradigmoj (Izzo kaj kunlaborantoj, 2001; Pulvirenti et al., 1998). Tamen bestoj kun etendita aliro montras pliigitan sentemon al dopamina parte agonisto (Wee et al., 2007). Long-aliraj ratoj administris dopaminon D₂ parta agonisto montris ŝanĝon maldekstren de la funkcio do-respondo simila al rezultoj observitaj kun dopaminaj antagonistoj (Ahmed kaj Koob, 2004). Ĉi tiuj rezultoj, kombinitaj kun la observo ke dopaminaj partaj agonistoj ankaŭ povas inversigi psiostimulan retiron, sugestas, ke malordo de dopamina tono povas kontribui al la motivigaj efikoj de drogo retiriĝo.

Similaj rezultoj estis observitaj en opio-dependeco kun la opioida parta agonisto-buprenorfino. La buprenorfino dependas de la dozo dependante de la memadministrado de heroino en ratoj dependaj de la opiuloj.Chen et al., 2006).

3.2. Neŭraadaptadoj Inter-sistemoj

La kapablo de CRF-antagonistoj bloki la similajn kaj aversiajn similajn motivigajn efikojn de forigo de drogo antaŭdirus motivajn efikojn de antagonistoj de CRF en bestaj modeloj de etendita aliro al medikamentoj. CRF-antagonistoj selekteme blokis la pligrandiĝintan administradon de medikamentoj asociitaj kun etendita aliro al intravena mem-administrado de kokainoSpecio et al., 2008), nikotino (George et al., 2007), kaj heroino (Greenwell et al., 2008a). CRF-antagonistoj ankaŭ blokis la pliiĝan memadministradon de etanolo en dependaj ratoj (Funk et al., 2007) (tablo 2).

 

tablo 2

Rolo de kortikotropin-liberiga faktoro en dependeco.

Administrado de CRF₁ antagonistoj sisteme inversigis la pliiĝintan memadministradon de kokaino asociita kun etendita aliro, kaj ĉi tiu inversigo estis ĉe antagonistaj dozoj kiuj estis pli malaltaj ol tiuj kiuj malpliigis mallongan aliron mem-administradon (Specio et al., 2008). Ĉi tie, ratoj permesis al 6 h aliro al kokaino montris pliiĝon de kokaino dum tempo, dum ratoj de aliro 1 h restis stabilaj. Du malsamaj CRF₁ antagonistoj blokis mem-administradon de kokaino en longaj aliraj ratoj je pli malaltaj dooj ol tiuj, kiuj blokis mem-administradon de kokaino en mallongaj ratojSpecio et al., 2008).

Kiel notite supre, CRF en partoj de la etendita amigdalo estas implikita en la aversaj stimulaj efikoj de opi-retiriĝoj. La selekta CRF₁ antagonisto antalarminoj blokis la lokan aversion produktitan de naloxone en morfina-dependaj ratoj (Stinus et al., 2005). CRF₁ Nekundaj musoj malsukcesis montri kondiĉitan lokan aversion al opio-eluziĝo kaj malsukcesis montri opi-apuzitan pliiĝon en dinorfinaj mRNA en la kerno accumbens (Contarino kaj Papaleo, 2005). CRF₁ antagonistoj ankaŭ selekteme blokis la pliiĝon de heroa memadministrado observita en heroin-dependaj ratoj kun etendita aliro (Greenwell et al., 2008a).

Ankaŭ, kiel notite supre, precipita retiriĝo de kronika nikotino produktis similajn efikojn al blokado de CRF.₁ ricevila antagonisto (George et al., 2007) kaj pliiĝoj en rekompencaj sojloj inversigitaj de CRF-antagonisto (Bruijnzeel et al., 2007). Extracelula CRF pliiĝis en la amigdalo dum forigo de kronika nikotino (George et al., 2007). De evolua perspektivo, pliigita simila IMCR-reago estis observita en plenkreskaj ratoj ekspoziciitaj al nikotino dum adoleskeco kaj estis ligita al timeca fenotipo (Slawecki et al., 2005). Sistema administrado de CRF₁ antagonisto blokis la plialtigon de mem-administrado de nikotino asociita kun retiriĝo en etenditaj aliroj (23 h) bestoj (George et al., 2007). Ĉi tiuj rezultoj sugestas, ke CRF en baza baza cerbo ankaŭ povas havi gravan rolon en la disvolviĝo de la aversaj instigaj efikoj, kiuj pelas la pliigitan serĉadon de drogoj asociita kun kokaino, heroino kaj nikotina dependeco.

Precipe drama ekzemplo de la motivigaj efikoj de FKK dependanta povas esti observata ĉe bestaj modeloj de etanolo-mem-administrado en dependaj bestoj. Dum retiriĝo de etanolo, sistemoj extrahipotalámicos CRF iĝas hiperactivaj, kun pliiĝo de eksterĉela CRF ene de la centra kerno de la amigdalo kaj lito kerno de la stria terminalis de dependaj ratoj (Funk et al., 2006; Merlo-Pich et al., 1995; Olive et al., 2002). La disregulado de cerbaj CRF-sistemoj estas hipotezita ne nur la plibonigitan angulecan konduton, sed ankaŭ la plibonigita mem-administrado de etanolo asociita kun retiriĝo de etanolo. Apogante ĉi tiun hipotezon, la -helika CRF_9-41 kaj D-Phe CRF_12-41 (intracerebrovena administrado) reduktas etanolan memadministradon en dependaj bestoj (Valdez et al., 2004). Ekspona al ripetaj cikloj de kronika vaporo de etanol produktis grandajn pliiĝojn en konsumado de etanolo ĉe ratoj kaj dum akuta retiro kaj dum longdaŭra abstinado (2 semajnoj post akuta retiro)O'Dell et al., 2004; Rimondini et al., 2002). Intracerebrovena administrado de CRF₁/ CRF₂ antagonisto blokis la induktan pliiĝon de dependeco en etanolo mem-administrado dum akra retiro kaj longedaŭra abstinado (Valdez et al., 2004). Kiam administrite rekte en la centran kernon de la amigdalo, CRF₁/ CRF₂ antagonisto blokis mem-administradon de etanolo en etanol-dependaj ratoj (Funk et al., 2006, 2007). Sistemaj injektoj de malgranda-molekula CRF₁ antagonistoj ankaŭ blokis la pliiĝintan konsumon de etanolo asociita kun akuta retiro.Knapp et al., 2004; Overstreet et al., 2004; Funk et al., 2007). Ĉi tiuj datumoj sugestas gravan rolon por CRF, ĉefe ene de la centra kerno de la amigdalo, en mediacio de la pliigita memadministrado asociita kun dependeco.

Kvankam malpli bone evoluintaj, ekzistas indikaĵoj por rolo de norepinefrinoj en la etendita amigdalo en la negativa motiviga ŝtato kaj pliigita memadministrado asociita kun dependeco. Norepinefrina funkciaj antagonistoj (β₁ antagonisto kaj α₂ agonisto) injektita en la flankan litan kernon de la stria terminalis blokita precipita opiuloj retiriĝintaj-induktitaj loko aversiones (Delfs et al., 2000). La efikoj de norepinefrino en mediacio de la instigaj efikoj de opi-retiriĝoj implicas la ventralan noradrenergian sistemon. Ventralaj noradrenergiaj pakaĵaj lezoj mildigis opoziciajn retrompojn induktitajn aversion de loko (Delfs et al., 2000), sed praktike kompletaj lezoj de la dors-noradrenergia pakaĵo de la lokuskoeruleo kun la neŭrotoksino 6-hidroxidopamino ne blokis la lokan aversion produktitan de opio-retiriĝoj (Caille et al., 1999). Funkciaj norepinefrina antagonistoj blokas troan drogan konsumadon asociitan kun dependeco de etanolo (Walker et al., 2008), kokaino (Wee et al., 2008), kaj opioidoj (Greenwell et al., 2008b). Fokusa punkto por multaj el ĉi tiuj efikoj estas la etendita amigdalo, sed je la nivelo de la lito kerno de la stria terminalis. κ Dynorphin, opioida peptido kiu ligas al κ opioidaj riceviloj, estas delonge konata kiel montras aktivigon kun kronika administrado de psikosimulantoj kaj opioidoj (Nestler, 2004; Koob, NENIU), kaj κ-opioidaj agonistoj produktas aversajn efikojn ĉe bestoj kaj homoj (Mucha and Herz, 1985; Pfeiffer et al., 1986). A opioida antagonisto blokas la troa drinkado asociita kun retiriĝo kaj dependeco de etanolo.Walker kaj Koob, 2008). Indico montras, ke la aktivigo de κ-ricevilo povas produkti CRF-liberigon (Kanto kaj Takemori, 1992), sed lastatempe iuj argumentis, ke la efikoj de dinorfino en produktado de negativaj emociaj statoj estas mediataj per aktivigo de CRF-sistemoj.Land et al., 2008).

La dinamika naturo de la respondo al defio de sistemo de cerbaj streĉiĝoj estas ilustrita per la prononcata interago de sistemoj de centra nerva sistemo CRF kaj norepinefrina sistemoj. Conceptualizada kiel sistemo de antaŭenpuŝo al multnombraj niveloj de la pons kaj basal presas, CRF aktivigas norepinefrina kaj la norepinefrina siavice aktivigas CRF (Koob, NENIU). Multe da farmakologia, fiziologia kaj anatomia pruvoj subtenas gravan rolon por CRF-norepinefrina interagado en la regiono de la locus coeruleus kiel respondo al stresoj (Valentino et al., 1991, 1993; Van Bockstaele et al., 1998). Tamen, norepinefrino ankaŭ stimulas CRF-liberigon en la paraventrikula kerno de la hipotalamo (Alonso kaj kunlaborantoj, 1986), la lina kerno de la stria terminalis, kaj la centra kerno de la amigdalo. Tiaj antaŭenigaj sistemoj estis hipotezaj havi potencan funkcian gravecon por mobilizi la respondon de organismo al media defio, sed tia mekanismo povas esti precipe vundebla al patologio (Koob, NENIU).

Neuropeptido Y (NPY) estas neuropeptido kun dramecaj similaj anxiolitikaj ecoj lokalizitaj al la amigdalo kaj estis supozita havi kontraŭajn efikojn al CRF en la negativa instiga stato de retiriĝo de medikamentoj de misuzo (Heilig kaj Koob, 2007). Signifaj pruvoj sugestas, ke aktivigo de NPY en la centra kerno de la amigdalo povas bloki la motivajn aspektojn de dependeco asociita kun kronika etan administrado. NPY administrita intracerebrovrikule blokis la pliigitan drogokvanton asociitan kun etanola dependeco (Thorsell et al., 2005a, b). Injekto de NPY rekte en la centran kernon de la amigdalo (Gilpin et al., 2008) kaj virala vektora plibonigita esprimo de NPY en la centra kerno de la amigdalo ankaŭ blokis la pliigitan drogokvanton asociitan kun etanola dependeco (Thorsell et al., 2007).

Tiel, akuta retiriĝo de drogoj pliigas CRF en la centra kerno de la amigdalo, kiu havas motivigan signifon por la angulecaj efikoj de akuta retiro kaj la pliigita drogo asociita kun dependeco.figuro 6). Akra retiro ankaŭ povas pliigi la liberigon de norepinefrino en la lina kerno de la stria terminalis kaj dinorfinon en la kerno accumbens, kaj ambaŭ povas kontribui al la negativa emocia stato asociita kun dependeco. Malpliigo de agado de NPY en la centra kerno de la amigdalo ankaŭ povas kontribui al la timema stato asociita kun dependeco de etanolo. Aktivigo de sistemoj de cerbaj streĉoj (CRF, norepinefrino, dinorfino) kombinita kun senaktivigo de sistemoj kontraŭ-streĉaj cerboj (NPY) provokas potencan emocian malreguladon en la etendita amigdalo. Tia malregulado de emocia pretigo povas esti signifa kontribuo al la inter-sistemaj kontraŭaj procezoj, kiuj helpas konservi dependecon kaj ankaŭ starigi la scenejon por pli longaj ŝtataj ŝanĝoj en emocio kiel longdaŭra abstinado.

 

figuro 6

Neŭrokcircuitriĝo asociita kun la akraj pozitivaj plifortigaj efikoj de medikamentoj de misuzo kaj la negativa plifortigo de dependeco kaj kiel ĝi ŝanĝiĝas en la transiro de nedependeca drogado al dependa drogo. Ŝlosilaj elementoj de la rekompenco ...

La aŭtoro ŝatus danki Michael Arends kaj Mellany Santos pro sia elstara helpo kun la preparo de ĉi tiu manuskripto. Esplorado estis subtenata de subvencioj AA06420 kaj AA08459 de Nacia Mezlernejo de Sano de la Nacia Instituto pri Alkohola Misuzo kaj Alkoholismo, DA10072, DA04043 kaj DA04398 de la Nacia Instituto pri Droguzo, kaj DK26741 de la Nacia Instituto pri Diabeto kaj Digestaj kaj Renaj Malsanoj. Esplorado ankaŭ estis subtenita de la Centro Pearson por Alkoholismo kaj Dependeco-Esplorado. Ĉi tiu estas la publikiga numero 19480 de The Scripps Research Institute.

Malgarantio de Eldonisto: Ĉi tio estas PDF-dosiero de unita manuskripto, kiu estis akceptita por publikigado. Kiel servo al niaj klientoj ni provizas ĉi tiun fruan version de la manuskripto. La manuskripto suferas kopion, kompostadon kaj revizion de la rezultanta pruvo antaŭ ol ĝi estas publikigita en ĝia fina maniero. Bonvolu noti, ke dum la procezo de produktado povas malkovri erarojn, kiuj povus influi la enhavon, kaj ĉiujn laŭleĝajn malvirtojn, kiuj aplikeblas al la ĵurnalo.

1. Ahmed SH, Kenny PJ, Koob GF, Markou A. Neŭrobiologiaj pruvoj pri hedona alostatiko asociita kun eskalado de kokaina uzo. Nature Neuroscience. 2002: 5: 625-626. [PubMed]
2. Ahmed SH, Koob GF. Transiro de modera al troa konsumado: ŝanĝo en hedona fiksita punkto. Scienco. 1998: 282: 298-300. [PubMed]
3. Ahmed SH, Koob GF. Longdaŭra pliigo en la fiksita punkto por kokainfabrikado post grimpado en ratoj. Psikofarmacologio. 1999: 146: 303-312. [PubMed]
4. Ahmed SH, Koob GF. Ŝanĝoj kiel respondo al dopamina kontraŭaĵo en ratoj kun eskalado de kokaino. Psikofarmacologio. 2004: 172: 450-454. [PubMed]
5. Ahmed SH, Walker JR, Koob GF. Konstanta pliiĝo de la instigo por preni heroinon en ratoj kun historio de drogaj eskalado. Neuropsikofarmacologio. 2000: 22: 413-421. [PubMed]
6. Alheid GF, De Olmos JS, Beltramino CA. Amigdalo kaj etendita amigdalo. En: Paxinos G, redaktisto. La Nervoza Rato. Akademia Gazetaro; San Diego: 1995. pp. 495-578.
7. Allen TJ, Moeller FG, Rhoades HM, Cherek DR. Impulseco kaj historio de drogodependeco. Dependeco pri drogoj kaj alkoholoj. 1998: 50: 137-145. [PubMed]
8. Alonso G, Szafarczyk A, Balmefrezol M, Assenmacher I. Imunocito-kemiaj indikaĵoj por stimula kontrolo de la ventra noradrenergia pakaĵo de parvocelulaj neŭronoj de la paraventricula kerno sekreciganta corticotropinon-liberigantan hormonon kaj vasopresinon en ratoj. Cerbo-Esplorado. 1986: 397: 297-307. [PubMed]
9. Amerika Psikiatria Asocio. Manlibro Diagnóstico kaj Estadístico de Mensaj Malordoj. 4. American Psychiatric Press; Washington DC: 2000.
10. Aston-Jones G, Delfs JM, Druhan J, Zhu Y. La lina kerno de la stria terminalis: celita loko por noradrenergiaj agoj en opieca retiriĝo. En: McGinty JF, redaktisto. Antaŭenirante de la Ventra Striato al la Etendita Amigdalo: Implicoj por Neuropsikiatrio kaj Drogobuzado. Novjorka Akademio de Sciencoj; Novjorko: NENIU. pp. 1999-486. (Seria titolo: Analoj de la Novjorka Akademio de Sciencoj, vol 498) [PubMed]
11. Azar MR, Jones BC, Schulteis G. Kondiĉa loko aversión estas tre sentema indico de akra opio-dependeco kaj retiro. Psikofarmacologio. 2003: 170: 42-50. [PubMed]
12. Baldwin HA, Koob GF. Rapida indukto de kondiĉita opieca retrompado en rato. Neuropsikofarmacologio. 1993: 8: 15-21. [PubMed]
13. Baldwin HA, Rassnick S, Rivier J, Koob GF, Britton KT. CRF-antagonisto inversigas la "anxiogenan" respondon al etanolo-retiro en rato. Psikofarmacologio. 1991: 103: 227-232. [PubMed]
14. Barr AM, Phillips AG. Retiriĝo post ripetata ekspozicio al d-amfetamino malpliiĝas respondante pri sakarozisolva solvo laŭ mezuro de progresa raporto de plifortigo. Psikofarmacologio. 1999: 141: 99-106. [PubMed]
15. Basso AM, Spina M, Rivier J, Valo W, Koob GF. Corticotropin-liberiga faktoro antagonisto mildigas la "anxiogenecan" efikon en la defenda enteriga paradigmo sed ne en la levita plus-labirinto post kronika kokaino en ratoj. Psikofarmacologio. 1999: 145: 21-30. [PubMed]
16. Breese GR, Overstreet DH, Knapp DJ, Navarro M. Antaŭaj multoblaj forigoj de etanolo plibonigas streĉo-induktitan similan konduton: inhibicio de CRF₁- kaj benzodiazepin-receptoraj antagonistoj kaj 5-HT_1a-receptoro agonisto. Neuropsikofarmacologio. 2005: 30: 1662-1669. [PMC libera artikolo] [PubMed]
17. Breiter HC, Gollub RL, Weisskoff RM, Kennedy DN, Makris N, Berke JD, Goodman JM, Kantor HL, Gastfriend DR, Riorden JP, Mathew RT, Rosen BR, Hyman SE. Akraj efikoj de kokaino sur homaj cerbaj agadoj kaj emocioj. Neŭrono. 1997: 19: 591-611. [PubMed]
18. Bruijnzeel AW, Marcinkiewcz C, Isaac S, Booth MM, Dennis DM, Oro MS. La efikoj de buprenorphine sur fentanyl retiro en ratoj. Psikofarmacologio. 2007: 191: 931-941. [PubMed]
19. Caille S, Espejo EF, Renerika JP, Cador M, Koob GF, Stinus L. Totala neŭroquímico lezo de noradrenergiaj neŭronoj de la locus coeruleus ne ŝanĝas aŭ naloksonon-precipitan aŭ spontanean opiecan retiron nek influas kapablon de klonidino renversi opiecan retiron . Ofurnalo pri Farmakologio kaj Eksperimenta Terapio. 1999: 290: 881-892. [PubMed]
20. Chen SA, O'Dell L, Hoefer M, Greenwell TN, Zorrilla EP, Koob GF. Senlima aliro al mem-administrado de heroino: sendependaj instigilaj markiloj de dependeco kontraŭ opiaĵoj. Neuropsikofarmacologio. 2006: 31: 2692-2707. [corrigedum: 31, 2802] [PubMed]
21. Contarino A, Papaleo F. La kortikotropin-liberiga faktoro ricevilo-1-vojo mezuras la negativajn afekciajn statojn de opiecaj retiriĝo. Agadoj de la Nacia Akademio de Sciencoj Usono. 2005: 102: 18649-18654. [PMC libera artikolo] [PubMed]
22. Delfs JM, Zhu Y, Druhan JP, Aston-Jones G. Noradrenalino en la ventra forebrain estas kritika por opia opia forto de retiro. Naturo. 2000: 403: 430-434. [PubMed]
23. Deroche V, Le Moal M, Piazza PV. La mem-administrado de kokaino pliigas la proprajn instigilojn de la drogo en ratoj. European Journal of Neuroscience. 1999: 11: 2731-2736. [PubMed]
24. Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Indico por kondutas-dependecon en rato. Scienco. 2004: 305: 1014-1017. [PubMed]
25. Di Chiara G, Norda RA. Neŭobiologio de opia misuzo. Tendencoj en Farmakologiaj Sciencoj. 1992: 13: 185-193. [PubMed]
26. Epping-Jordan MP, Watkins SS, Koob GF, Markou A. Dramaj malpliiĝoj en cerba rekompencfunkcio dum nikotina retiro. Naturo. 1998: 393: 76-79. [PubMed]
27. Fillmore MT, Rush CR. Malsama inhibicia kontrolo de konduto en kronikaj kokainaj uzantoj. Dependeco pri drogoj kaj alkoholoj. 2002: 66: 265-273. [PubMed]
28. Funk CK, O'Dell LE, Crawford EF, Koob GF. Corticotropin-liberiganta faktoron en la centra kerno de la amigdalo medias plibonigitan etanolan memadministradon en malparolemaj, etan-dependaj ratoj. Neurnalo de Neŭroscienco. 2006: 26: 11324-11332. [PubMed]
29. Funk CK, Zorrilla EP, Lee MJ, Rice KC, Koob GF. Corticotropin-liberiganta faktoron 1-antagonistoj selekteme reduktas etanolan memadministradon en etanolo-dependaj ratoj. Biologia Psikiatrio. 2007: 61: 78-86. [PMC libera artikolo] [PubMed]
30. Gardner EL, Vorel SR. Okazaĵoj pri kanabinoidaj transdono kaj rekompenco. Neurobiologio de Malsano. 1998: 5: 502-533. [PubMed]
31. George O, Ghozland S, MR Azar, Cottone P, EP de Zorrilla, Parsons LH, O'Dell LE, Richardson HN, Koob GF. CRF-CRF₁ sistemaktivigo mezuras retiriĝemajn pliiĝojn de nikotina memadministrado en nikotin-dependaj ratoj. Agadoj de la Nacia Akademio de Sciencoj Usono. 2007: 104: 17198-17203. [PMC libera artikolo] [PubMed]
32. Gilpin NW, Richardson H, Lumeng L, Koob GF. Dependa dependeco de alkoholo trinkante pro alkohol-preferaj ratoj (P) kaj superaj Wistar-ratoj. Alkoholismo: Klinika kaj Eksperimenta Esploro; 2008. (en gazetaro) [PMC libera artikolo] [PubMed]
33. Verda L, Fristoe N, Myerson J. Temporala rabato kaj preferindversoj en elekto inter malfruaj rezultoj. Psikonomia Bulteno kaj Revizio. 1994: 1: 383-389. [PubMed]
34. Greenwell TN, Funk CK, Cottone P, Richardson H, Chen SA, Rice K, Lee MJ, Zorrilla EP, Koob GF. Corticotropin-liberiganta faktoron-1-receptoraj antagonistoj malpliigas heroinan memadministradon en longaj, sed ne mallong-aliraj ratoj. Biologio de Dependeco. 2008a en gazetaro. [PMC libera artikolo] [PubMed]
35. Greenwell TN, Walker BM, Cottone P, Zorrilla EP, Koob GF. La α₁ Adrenergia ricevila antagonisto prazosino reduktas heroinan memadministradon en ratoj kun etendita aliro al heroinadministrado. Farmakologio-Biokemio kaj Konduto. 2008b en gazetaro. [PMC libera artikolo] [PubMed]
36. Mano TH, Koob GF, Stinus L, Le Moal M. Aversivaj ecoj de blokado de opiáceos: Pruvo por ekskluzive centra mediacio en naivaj kaj morfinaj dependaj ratoj. Cerbo-Esplorado. 1988: 474: 364-368. [PubMed]
37. Harris-GC, Aston-Jones G.-β-adrenergiaj antagonistoj mildigas retan anksiecon en ratoj dependaj de kokaino- kaj morfino. Psikofarmacologio. 1993: 113: 131-136. [PubMed]
38. Hebb DO. Lernolibro de Psikologio. 3. WB Saunders; Filadelfio: NENIU.
39. Heilig M, Koob GF. Ŝlosila rolo de liberiga faktoro de corticotropina en alkohola dependeco. Tendencoj en Neŭrosciencoj. 2007: 30: 399-406. [PMC libera artikolo] [PubMed]
40. Heimer L, Alheid G. Pikante kune la puzlon de baza cerbo-anatomio. En: Napier TC, Kalivas PW, Hanin I, redaktistoj. La Baza Forebrain: Anatomio al Funkcio. Plena Gazetaro; Novjorko: NENIU. pp. 1991-1. (Seria titolo: Progresoj en Eksperimenta Medicino kaj Biologio, vol 42)
41. Heinrichs SC, Menzaghi F, Schulteis G, Koob GF, Stinus L. Subpremo de corticotropina-liberiga faktoro en la amigdalo mildigas aversajn sekvojn de morfina retiro. Konduta Farmakologio. 1995: 6: 74-80. [PubMed]
42. Hernandez G, Hamdani S, Rajabi H, Conover K, Stewart J, Arvanitogiannis A, Shizgal P. Daŭrigo rekompencanta stimulo de la reta mediala pako: konsekvencoj neŭroquímicas kaj de konduto. Konduta Neuroscienco. 2006: 120: 888-904. [PubMed]
43. Izzo E, Orsini C, Koob GF, Pulvirenti L. Ampleksa agonisto kaj antagonisto de dopamina blokas mem-administradon de anfetamino laŭ progresiva raporto. Farmakologio-Biokemio kaj Konduto. 2001: 68: 701-708. [PubMed]
44. Kenny PJ, Chen SA, Kitamura O, Markou A, Koob GF. Kondiĉita retiro pelas heroinan konsumon kaj malpliigas rekompencon. Neurnalo de Neŭroscienco. 2006: 26: 5894-5900. [PubMed]
45. Kenny PJ, Polis I, Koob GF, Markou A. Malalt-dozaj mem-administrado de kokaino pliiĝas sed altaj dozoj de kokaino konstante malpliigas cerban rekompencon ĉe ratoj. European Journal of Neuroscience. 2003: 17: 191-195. [PubMed]
46. Kitamura O, Wee S, Specio SE, Koob GF, Pulvirenti L. Eskalado de metamfetamina mem-administrado en ratoj: funkcio dozo-efiko. Psikofarmacologio. 2006: 186: 48-53. [PubMed]
47. DJ Knapp, Overstreet DH, Moy SS, Breese GR. SB242084, flumazenil kaj CRA1000 blokas angoron de etanolo-retiriĝo en ratoj. Alkoholo. 2004: 32: 101-111. [PMC libera artikolo] [PubMed]
48. Koob GF. Medikamentoj de misuzo: anatomio, farmakologio, kaj funkcio de rekompencaj vojoj. Tendencoj en Farmakologiaj Sciencoj. 1992: 13: 177-184. [PubMed]
49. Koob GF. Corticotropin-liberiganta faktoron, norepinephrine kaj streso. Biologia Psikiatrio. 1999: 46: 1167-1180. [PubMed]
50. Koob GF. Neuroadaptive-mekanismoj de dependeco: studoj pri la etendita amigdalo. Eŭropa Neuropsikofarmacologio. 2003: 13: 442-452. [PubMed]
51. Koob GF. Allostata vido de motivado: implicoj por psikopatologio. En: Bevins RA, Bardo MT, redaktistoj. Faktoroj de motivado en la etiologio de misuzo. Universitato de Nebraska Gazetaro; Lincoln NE: 2004. pp. 1-18. (Seriotitolo: Nebraska Simpozio pri Motivado, vol. 50)
52. Koob GF. Rolo por cerbaj streĉaj sistemoj en dependeco. Neŭrono. 2008: 59: 11-34. [PMC libera artikolo] [PubMed]
53. Koob GF, Bloom FE. Ĉelaj kaj molekulaj mekanismoj de drogodependeco. Scienco. 1988: 242: 715-723. [PubMed]
54. Koob GF, Heinrichs SC, Menzaghi F, Pich EM, Britton KT. Corticotropina liberiga faktoro, streĉo kaj konduto. Seminarioj pri Neŭrosciencoj. 1994: 6: 221-229.
55. Koob GF, Le Moal M. Droga fitrakto: hedona homeostatika malregulado. Scienco. 1997; 278: 52-58. [PubMed]
56. Koob GF, Le Moal M. Drogo dependeco, malregulado de rekompenco, kaj alostatiko. Neuropsikofarmacologio. 2001: 24: 97-129. [PubMed]
57. Koob GF, Le Moal M. Plasta plastiko de rekompenco neŭrokcirkritulo kaj la "malhela flanko" de drogomanuo. Nature Neuroscience. 2005: 8: 1442-1444. [PubMed]
58. Koob GF, Le Moal M. Dependeco kaj la cerba kontraŭvena sistemo. Jara Revizio de Psikologio. 2008: 59: 29-53. [PubMed]
59. Koob GF, Winger GD, Meyerhoff JL, Annau Z. Efikoj de d-amfetamino sur samtempa mem-stimulo de cerbo-cerbo kaj cerbotaj lokusoj. Cerbo-Esplorado. 1977: 137: 109-126. [PubMed]
60. Kornetsky C, Esposito RU. Eŭforigaj drogoj: efikoj sur la rekompencaj vojoj de la cerbo. Procedoj de federacio. 1979: 38: 2473-2476. [PubMed]
61. Tero BB, Bruchas MR, Lemos JC, Xu M, Melief EJ, Chavkin C. La dysphoric-komponanto de streso estas kodita per aktivigo de la dinorfino kappa-opi-sistemo. Neurnalo de Neŭroscienco. 2008: 28: 407-414. [PMC libera artikolo] [PubMed]
62. Le Doux JE. Emocia cirkvitoj en la cerbo. Ĉiujara Revizio de Neŭroscienco. 2000: 23: 155-184. [PubMed]
63. Lindholm S, Ploj K, Franck J, Nylander I. Repetita etanola administrado induktas mallongajn kaj longdaŭrajn ŝanĝojn en enkephalino kaj dinorfinaj histokonferencoj en rat cerbo. Alkoholo. 2000: 22: 165-171. [PubMed]
64. Liu J, Schulteis G. Malfruoj pri certaj rekompencoj akompanas nuloksonon-precipitan retiriĝon de akuta opio-dependeco. Farmakologio-Biokemio kaj Konduto. 2004: 79: 101-108. [PubMed]
65. Logan GD, Schachar RJ, Tannock R. Impulsivity kaj inhibicia kontrolo. Psikologia Scienco. 1997: 8: 60-64.
66. Mantsch JR, Yuferov V, Mathieu-Kia AM, Ho A, Kreek MJ. Efikoj de etendita aliro al altaj kontraŭ malaltaj kokainaj dozo pri mem-administrado, kokain-induktita reenpostulo kaj cerba mRNA-niveloj en ratoj. Psikofarmacologio. 2004: 175: 26-36. [PubMed]
67. Markou A, Koob GF. Post-koka-anedonio: best-modelo de kokaina retiriĝo. Neuropsikofarmacologio. 1991: 4: 17-26. [PubMed]
68. Markou A, Koob GF. Sojloj intracraneales de autoestimulación kiel mezuro de rekompenco. En: Sahgal A, redaktisto. Kondutisma Neuroscienco: Praktika Alproksimiĝo. Vol. 2. IRL-Gazetaro; Oksfordo: 1993. pp. 93-115.
69. Martin WR, Eades CG. Komparo inter akuta kaj kronika fizika dependeco en la kronika spino. Ofurnalo pri Farmakologio kaj Eksperimenta Terapio. 1964: 146: 385-394. [PubMed]
70. Martinez D, Narendran R, Foltin RW, Slifstein M, Hwang DR, Broft A, Huang Y, Cooper TB, Fischman MW, Kleber HD, Laruelle M. Amphetamine-induktita liberigo de dopamino: marcadamente malakra en dependeco de kokaino kaj antaŭdiro de la elekto al mem-administri kokainon. American Journal of Psychiatry. 2007: 164: 622-629. [PubMed]
71. Martin-Solch C, Magyar S, Kunig G, Missimer J, Schultz W, Leenders KL. Ŝanĝoj en cerba aktivigo asociita kun prilaborado de rekompenco en fumantoj kaj nefumantoj: studo pri tomatona emisión. Esplorado de Eksperimenta Cerbo. 2001: 139: 278-286. [PubMed]
72. McEwen BS. Allostazo kaj alostatika ŝarĝo: implicoj por neuropsikofarmacologio. Neuropsikofarmacologio. 2000: 22: 108-124. [PubMed]
73. Melis M, Spiga S, Diana M. La dopamina hipotezo de drogodependeco: hipodopaminerĝa stato. Internacia Revizio de Neurobiologio. 2005: 63: 101-154. [PubMed]
74. Merlo-Pich E, Lorang M, Yeganeh M, Rodríguez de Fonseca F, Raber J, Koob GF, Weiss F. Pliiĝo de eksterĉelaj corticotropin-liberigantaj faktor-similaj imunoreaktivaj niveloj en la amigdalo de vekaj ratoj dum moderema streĉo kaj retenado de etanol per miktializo. Neurnalo de Neŭroscienco. 1995: 15: 5439-5447. [PubMed]
75. Moeller FG, Barratt ES, Dougherty DM, Schmitz JM, Swann AC. Psikiatriaj aspektoj de impulsemo. American Journal of Psychiatry. 2001: 158: 1783-1793. [PubMed]
76. Mucha RF, Herz A. Propraĵoj de motivado de agonistoj de kapaciaj kaj receptoraj opioidaj agentoj studis kun lokokola preferado. Psikofarmacologio. 1985: 86: 274-280. [PubMed]
77. Nestler EJ. Molekula bazo de longdaŭra plasticeco dependanta de toksomanio. Nature Reviews Neuroscience. 2001: 2: 119-128. [PubMed]
78. Nestler EJ. Historia recenzo: molekulaj kaj ĉelaj mekanismoj de toksomanio al opiaĵoj kaj kokaino Tendencoj en Farmakologiaj Sciencoj. 2004: 25: 210-218. [PubMed]
79. Nestler EJ. Ĉu ekzistas komuna molekula vojo por dependeco? Nature Neuroscience. 2005: 8: 1445-1449. [PubMed]
80. Nestler EJ, Malenka RC. La dependiga cerbo. Scienca usonano. 2004: 290: 78-85. [PubMed]
81. Neŭgbaŭera V, Li W, Bird GC, Han JS. La amigdalo kaj konstanta doloro. Neŭcientisto. 2004: 10: 221-234. [PubMed]
82. Nye HE, Nestler EJ. Indukto de kronikaj Fos-antigenoj en rato-cerbo per kronika administrado de morfino. Molekula Farmakologio. 1996: 49: 636-645. [PubMed]
83. O'Dell LE, Roberts AJ, Smith RT, Koob GF. Plibonigita alkohola mem-administrado post intermita kontraŭ kontinua alkohol-vapora ekspozicio. Alkoholismo: Klinika kaj Eksperimenta Esplorado. 2004: 28: 1676-1682. [PubMed]
84. Olds J, Milner P. Pozitiva plifortikigo produktita de elektra stimulo de septala areo kaj aliaj regionoj de rato-cerbo. Ofurnalo pri Komparata kaj Fiziologia Psikologio. 1954: 47: 419-427. [PubMed]
85. Olive MF, Koenig HN, Nannini MA, Hodge CW. Altkvalifikaj eksterĉelaj CRF-niveloj en la lina kerno de la stria terminalis dum etanolo retiriĝas kaj reduktas per posta enspezo de etanolo. Farmakologio-Biokemio kaj Konduto. 2002: 72: 213-220. [PubMed]
86. Orsini C, Koob GF, Pulvirenti L. Dopamina parte agonisto renversas amfetaminan retiron en ratoj. Neuropsikofarmacologio. 2001: 25: 789-792. [PubMed]
87. Overstreet DH, Knapp DJ, Breese GR. Modulado de multobla etanola retiro-induktita maltrankvila konduto de CRF kaj CRF₁ riceviloj. Farmakologio-Biokemio kaj Konduto. 2004: 77: 405-413. [PMC libera artikolo] [PubMed]
88. Paterson NE, Markou A. Pliigita instigo por mem-administrita kokaino post pligrandigita kokaina konsumado. Neŭroreporton. 2003: 14: 2229-2232. [PubMed]
89. Paterson NE, Myers C, Markou A. Efikoj de ripetita retiro de kontinua amfetamino-administrado sur cerba rekompencfunkcio en ratoj. Psikofarmacologio. 2000: 152: 440-446. [PubMed]
90. Pfeiffer A, Brantl V, Herz A, Emrich HM. Psikomimimoj mediaciitaj per receptoroj de κ opiuloj. Scienco. 1986: 233: 774-776. [PubMed]
91. Pulvirenti L, Balducci C, Piercy M, Koob GF. Karakterizado de la efikoj de la parta dopamina agonisto tergurido pri kokainfabrikado en rato. Ofurnalo pri Farmakologio kaj Eksperimenta Terapio. 1998: 286: 1231-1238. [PubMed]
92. Pulvirenti L, Koob GF. Lisurido reduktas psikomotor malfunkcion dum retiro de kronika intravena amfetamino mem-administrado en ratoj. Neuropsikofarmacologio. 1993: 8: 213-218. [PubMed]
93. Rachlin H, Green L. Devontigo, elekto kaj memregado. Urnalo pri la Eksperimenta Analizo de Konduto. 1972: 17: 15-22. [PMC libera artikolo] [PubMed]
94. Rasmussen DD, Boldt BM, Bryant CA, Mitton DR, Larsen SA, Wilkinson CW. Kronika ĉiutaga etanolo kaj retiro: 1. Ŝanĝoj longtempe en la akso hipotalamo-hipofizo-adrenalo. Alkoholismo: Klinika kaj Eksperimenta Esplorado. 2000: 24: 1836-1849. [PubMed]
95. Rassnick S, Heinrichs SC, Britton KT, Koob GF. Microinjekto de kortikotropin-liberiga faktoro antagonisto en la centran kernon de la amigdalo renversas similajn efikojn de retenado de etanolo. Cerbo-Esplorado. 1993: 605: 25-32. [PubMed]
96. Rattan AK, Koo KL, Tejwani GA, Bhargava HN. La efiko de morfina toleremo dependas kaj abstinado sur imunorea reagoj (1-13) niveloj en diskretaj cerbregionoj, medolo ŝnuron, hipofizo kaj ekstercentraj histoj de la rato. Cerbo-Esplorado. 1992: 584: 207-212. [PubMed]
97. Richter RM, Weiss F. En vivo CRF liberigo en rato amigdala pliigas dum kokaino retiriĝo en mem-administranta ratoj. Sinapsoj. 1999: 32: 254-261. [PubMed]
98. Rimondini R, Arlinde C, Sommer W, Heilig M. Longdaŭra pliigo en libervola etanola konsumado kaj transkripta regulado en la cer cerbo post intermita ekspozicio al alkoholo. .Urnalo FASEB. 2002: 16: 27-35. [PubMed]
99. Rivier C, Bruhn T, Vale W. Efiko de etanolo sur la hipotalamo-hipofizo-adrena akso en rato: rolo de corticotropin-liberiga faktoro (CRF) Journal of Pharmacology kaj Experimental Therapeutics. 1984: 229: 127-131. [PubMed]
100. Rodríguez de Fonseca F, Kuro MRA, Navarro M, Koob GF, Weiss F. Aktivigo de faktoro de liberigo de corticotropina en la sistemo límbico dum kancero de cannabinoide. Scienco. 1997: 276: 2050-2054. [PubMed]
101. Rossetti ZL, Hmaidan Y, Gessa GL. Markita inhibicio de liberigo mesolimbic de dopamino: komuna trajto de abstinado de etanolo, morfino, kokaino kaj anfetamino en ratoj. European Journal of Pharmacology. 1992: 221: 227-234. [PubMed]
102. Russell MAH. Kio estas dependeco? En: Edwards G, redaktoro. Drogoj kaj Drogodependeco. Lexington Books; Lexington MA: 1976. pp. 182-187.
103. Sanchis-Segura C, Spanagel R. Taksado pri kondutoj de drogaj plifortigo kaj dependaj ecoj en ronĝuloj: superrigardo. Biologio de Dependeco. 2006: 11: 2-38. [PubMed]
104. Sarnyai Z, Biro E, Gardi J, Vecsernyes M, Julesz J, Telegdy G. Cerbo-liberiganta corticotropin-faktoro medias "similan al" angoro kondukita de kokaina forigo en ratoj. Cerbo-Esplorado. 1995: 675: 89-97. [PubMed]
105. Schulteis G, Markou A, Cole M, Koob G. Malpliigo de cerba rekompenco produktata de retiriĝo de etanolo. Agadoj de la Nacia Akademio de Sciencoj Usono. 1995: 92: 5880-5884. [PMC libera artikolo] [PubMed]
106. Schulteis G, Markou A, Oro LH, Stinus L, Koob GF. Relativa sentiveco al naloksono de multaj indeksoj de retiriĝo de opiuloj: kvanta analizo de dozo-respondo. Ofurnalo pri Farmakologio kaj Eksperimenta Terapio. 1994: 271: 1391-1398. [PubMed]
107. Schulteis G, Morse AC, Liu J. Ripetita sperto kun naloxone faciligas akran morfinan retiron: ebla rolo de kondiĉaj procezoj en akuta opio-dependeco. Farmakologio-Biokemio kaj Konduto. 2003: 76: 493-503. [PubMed]
108. Schulteis G, Yackey M, Risbrough V, Koob GF. Similaj anxiogenaj efikoj de spontaneaj kaj naloxon-precipitaj opiuloj retiriĝas en la altigita plus-labirinto. Farmakologio-Biokemio kaj Konduto. 1998: 60: 727-731. [PubMed]
109. Mem DW, McClenahan AW, Beitner-Johnson D, Terwilliger RZ, Nestler EJ. Adaptoj biokemiaj en la sistemo de dopamina mesolímbica en respondo al memregado de heroino. Sinapsoj. 1995: 21: 312-318. [PubMed]
110. Shaw-Lutchman TZ, Barrot M, Wallace T, Gilden L, Zachariou V, Impey S, Duman RS, Ŝtormo D, Nestler EJ. Regiona kaj ĉela mapado de cAMP-responda per mediatita elementa transskribo dum retiriĝo de morfino precipita de naltsekona. Neurnalo de Neŭroscienco. 2002: 22: 3663-3672. [PubMed]
111. Shippenberg TS, Koob GF. Freŝaj antaŭas en bestajn modelojn de drogomanio kaj alkoholismo. En: Davis KL, Charney D, Coyle JT, Nemeroff C, redaktistoj. Neuropsikofarmacologio: La Kvina Generacio de Progreso. Lippincott Williams kaj Wilkins; Filadelfio: NENIU. pp. 2002-1381. 1397.
112. Slawecki CJ, Thorsell AK, Khoury AE, Mathe AA, Ehlers CL. Pliigita kiel CRF kaj NPY-simila imunoreactiveco en plenkreskaj ratoj eksponitaj al nikotino dum adoleskeco: rilato al anguleca kaj depresiva-simila konduto. Neuropeptidoj. 2005: 39: 369-377. [PubMed]
113. Solomon RL, Corbit JD. Kontraŭa procezo-teorio de instigo: 1. Tempa dinamiko de efiko. Psikologia Revizio. 1974: 81: 119-145. [PubMed]
114. Kanto ZH, Takemori AE. Stimulo per corticotropin-liberiganta faktoron de la liberigo de imunorreata dinorfino A de muskoloraj dornoj in vitro. European Journal of Pharmacology. 1992: 222: 27-32. [PubMed]
115. Spangler R, Unterwald EM, Kreek MJ. Binge "administrado de kokaino induktas daŭrigitan pliiĝon de prodinorfina mRNA en rato caudate-putamen. Esploro Molekula Cerbo. 1993: 19: 323-327. [PubMed]
116. Specio SE, Wee S, O'Dell LE, Boutrel B, Zorrilla EP, Koob GF. CRF₁ receptoraj antagonistoj malpliigas la mem-administradon de kokaino en ratoj. Psikofarmacologio. 2008: 196: 473-482. [PMC libera artikolo] [PubMed]
117. Sterlingo P, Eyer J. Allostasis: nova paradigmo por klarigi ekscitan patologion. En: Fisher S, Reason J, redaktistoj. Manlibro pri Viva Streĉo, Scio kaj Sano. John Wiley; Chichester: NENIU. pp. 1988-629.
118. Stinus L, Cador M, Zorrilla EP, Koob GF. La buprenorfino kaj antagonisto de CRF1 blokas la akiron de aversión kondiĉita en la loko de retiriĝita de opiáceos en ratoj. Neuropsikofarmacologio. 2005: 30: 90-98. [PubMed]
119. Stinus L, Caille S, Koob GF. La aversión induktita de la retiriĝita de opiaĵoj daŭras ĝis 10 semajnoj. Psikofarmacologio. 16: 2000: 149-115. [PubMed]
120. Stinus L, Le Moal M, Koob GF. Nukleo accumbens kaj amigdalo estas eblaj substratoj por la aversaj stimulaj efikoj de retiriĝo de opiuloj. Neŭroscienco. 1990: 37: 767-773. [PubMed]
121. Thorsell A, Rapunte-Canonigo V, O'Dell L, Chen SA, Reĝo A, Lekic D, Koob GF, Sanna PP. Virusa vekso-induktita amigdala NPY-troekspresado renversas pliigitan alkoholokonstruon kaŭzitan de ripetaj senhavecoj en Wistar-ratoj. Cerbo. 2007: 130: 1330-1337. [PMC libera artikolo] [PubMed]
122. Thorsell A, Slawecki CJ, Ehlers CL. Efikoj de neuropeptido Y kaj de kortikotropin-liberiga faktoro pri enmetado de etanolo en ratoj Wistar: interago kun kronika ekspozicio de etanol. Esploro pri Kondutisma Cerbo. 2005a; 161: 133-140. [PubMed]
123. Thorsell A, Slawecki CJ, Ehlers CL. Efikoj de neuropeptido Y sur apetitaj kaj konsumaj kondutoj asociitaj kun alkoholo trinkanta en wistar-ratoj kun historio de etanola ekspozicio. Alkoholismo: Klinika kaj Eksperimenta Esplorado. 2005b; 29: 584-590. [PubMed]
124. Tucci S, Cheeta S, Seth P, Dosiero SE. Corticotropina liberiga faktoro antagonisto, α-helicala CRF_9-41, inversigas nikotin-induktitan kondiĉitan, sed ne senkondiĉa, timo. Psikofarmacologio. 2003: 167: 251-256. [PubMed]
125. Valdez GR, Sabino V, Koob GF. Pliigita maltrankvila konduto kaj etanolo mem-administrado en dependaj ratoj: inversigo per kortikotropin-liberiga faktoro-2-ricevila aktivigo. Alkoholismo: Klinika kaj Eksperimenta Esplorado. 2004: 28: 865-872. [PubMed]
126. Valdez GR, Zorrilla EP, Roberts AJ, Koob GF. Antagonismo de faktoro de liberigo de corticotropina malpliigas la plibonigitan respondecon al streso observita dum longedaŭra etanola abstinado. Alkoholo. 2003: 29: 55-60. [PubMed]
127. Valentino RJ, Foote SL, Paĝo ME. La locus coeruleus kiel loko por integrado de corticotropina-liberiga faktoro kaj noradrenergia mediacio de stresaj respondoj. En: Tache Y, Rivier C, redaktistoj. Corticotropin-Releasing Factor kaj Citokinoj: Rolo en la Stress Response. Novjorka Akademio de Sciencoj; Novjorko: NENIU. pp. 1993-173. (Seria titolo: Analoj de la Novjorka Akademio de Sciencoj, vol 188) [PubMed]
128. Valentino RJ, Paĝo ME, Curtis AL. Aktivigo de noradrenergiaj lokusoj coeruleus per hemodinamika streĉo estas pro loka liberigo de faktoro de liberigo de corticotropina. Cerbo-Esplorado. 1991: 555: 25-34. [PubMed]
129. Van Bockstaele EJ, Colago EE, Valentino RJ. Amygdaloid-kortikotropin-liberiga faktoro celas locus coeruleus-dendritojn: substrato por la kunordigo de emociaj kaj kognaj membroj de la strespondo. Urnalo de Neuroendokrinologio. 1998: 10: 743-757. [PubMed]
130. Van Dyke C, Byck R. Kokaino. Scienca usonano. 1982: 246: 128-141. [PubMed]
131. Vezina P. Sentimigado de mezaŭrula dopamino-reagemo kaj la mem-administrado de psikomotoraj medikamentoj. Neŭroscienco kaj Bio-kondutaj Recenzoj. 2004; 27: 827-839. [PubMed]
132. Volkow ND, Fowler JS. Toksomanio, malsano de devigado kaj pelado: partopreno de la orbitofronta kortekso. Cerba Kortiko. 2000: 10: 318-325. [PubMed]
133. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ. Rolo de dopamino en drogefendado kaj dependeco en homoj: rezultoj de bildigaj studoj. Konduta Farmakologio. 2002: 13: 355-366. [PubMed]
134. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, Chen-AD, Dewey-SL, Pappas N. Malpliigo de respondo dopaminérgico striatal en dependaj dependaj de kokaino. Naturo. 1997: 386: 830-833. [PubMed]
135. Walker BM, Koob GF. Farmakologia pruvo pri instiga rolo de k-opiiaj sistemoj en etanola dependeco. Neuropsikofarmacologio. 2008: 33: 643-652. [PMC libera artikolo] [PubMed]
136. Walker BM, Rasmussen DD, Raskind MA, Koob GF. α₁-Nadraderga ricevila antagonismo blokas dependecon-induktitan pliiĝon en respondo por etanolo. Alkoholo. 2008: 42: 91-97. [PMC libera artikolo] [PubMed]
137. Wee S, Mandyam-KD, Lekic-DM, Koob GF. α₁-Naradrenergia rolo rolas en pliigita instigo por konsumado de kokaino en ratoj kun daŭrigita aliro. Eŭropa Neuropsikofarmacologio. 2008: 18: 303-311. [PMC libera artikolo] [PubMed]
138. Wee S, Wang Z, Woolverton WL, Pulvirenti L, Koob GF. Efiko de aripiprazolo, parta D₂ agonisto de receptoroj, pro pliiĝo de metamfetamina mem-administrado en ratoj kun daŭrigita aliro. Neuropsikofarmacologio. 2007: 32: 2238-2247. [PMC libera artikolo] [PubMed]
139. Weiss F, Markou A, Lorang MT, Koob GF. Bazaj eksterĉelaj dopaminaj niveloj en la nuklea akcumbeno malpliiĝas dum eligo de kokaino post nelimigita aliro mem-administrado. Cerbo-Esplorado. 1992: 593: 314-318. [PubMed]
140. Weiss F, Ciccocioppo R, Parsons LH, Katner S, Liu X, Zorrilla EP, Valdez-GR, Ben-Shahar O, Angeletti S, Richter RR. Konduto kaj malkreskado devigaj al drogo: neŭraadaptado, streso kaj kondiĉoj. En: Quinones-Jenab V, redaktoro. La Biologia Bazo de Cocaa Dependeco. Novjorka Akademio de Sciencoj; Novjorko: NENIU. pp. 2001-1. (Seria titolo: Analoj de la Novjorka Akademio de Sciencoj, vol 26) [PubMed]
141. Weiss F, Parsons LH, Schulteis G, Hyytia P, Lorang MT, Bloom FE, Koob GF. Etanola mem-administrado restarigas malfru-rilatajn mankojn en akva-dopamino kaj 5-hidroxitriptamina liberigo en dependaj ratoj. Neurnalo de Neŭroscienco. 1996: 16: 3474-3485. [PubMed]
142. Wikler A. Psicodinika studo de paciento dum eksperimenta memreguligata re-toksomanio al morfino. Psikiatria Kvaronjara. 1952: 26: 270-293. [PubMed]
143. Zhang Z, Schulteis G. Retiriĝado de akuta morfina dependeco estas akompanata de pliigita maltrankvila konduto en la levita plus labirinto. Farmakologio-Biokemio kaj Konduto. 2008: 89: 392-403. [PMC libera artikolo] [PubMed]