DeltaFosB-en The Nucleus Accumbens-en kritikoa da Sexual Reward efektuak sendotzeko. (2010)

OHARRAK: Delta FosB mendekotasun guztientzako markatzailea da, bai portaerarentzat bai kimikoentzat. Sari-zirkuituan molekula hau handitzen den neurrian, mendekotasun jokabideak ere handitzen dira. Aldaketa neuroplastikoetan parte hartzen duten molekuletako bat da. Esperimentu honek erakusten du sexu esperientziarekin handitzen dela, drogamenpekotasunekin gertatzen den antzera. Esperimentuan ingeniaritza genetikoa erabili zuten maila "normaletik" haratago handitzeko. Horrek sexu-jarduerak erraztea hobetu zuen. Hori pornoaren mendekotasunarekin gertatzen dela uste dugu.

IKASLE FISIKOA

Kitch, Frohmader KS, Vialou V, Mouzon E, Nestler EJ, Lehman MN, Coolen LM.

Gene Brain Behav. 2010 Oct; 9 (7): 831-40 doi: 10.1111 / j.1601-183X.2010.00621.x. Epub 2010 abuztua 16.

Anatomia eta Zelula Biologiako Departamentua, Schulich Medikuntza eta Odontologia Eskolak, Western Ontario Unibertsitatea, Londres, Ontario, Kanada.

LABURPENA

Gizonezko arratoien sexu portaera aberasgarria eta indartzea da. Hala ere, ez da gutxi ezagutzen sexu-saria edo saria ordaintzen duten sexu-sariak edo haien sexu-jokaera geroago adierazteko eragina duten mekanismo zelular eta molekular espezifikoei buruz. Azterketa honek FosB, FosB moztutako modu egonkorra adierazitako hipotesiaren gaineko zentzua duen papera kritikoa da jokabide sexuala sendotzeko eta esperientzia motibazioa eta sexu motibazioa errazteko.

Sexu-esperientziaren arabera, FosB pilatzeetan eragin du garuneko eskualde batzuetan, nukleoa accumbens (NAc), medial prefrontal cortex, ventral tegmental area eta caudate putamen barne.

Ondoren, c-Fos-en indukzioa, (FosB ibaiaren behealdeko xede bat (erreprimituta), sexu-esperientzia duten eta inoziorako animalietan neurtua izan zen. Parekatze eragindako c-Fos-immunoreactive zelulak nabarmen murriztu zen sexu-esperientziadun animaliak sexu-kontrolak ez bezala.

Azkenean, ΔFosB mailak eta bere NAc-aren jarduera manipulatu zituzten genero bidezko bitartekaritza-transferentzia erabiliz manipulatu ziren, sexu-esperientziarekin eta sexu-errendimenduetan esperientzia eragin zedin bitartekari rola potentziala aztertzeko. BFosB gehiegizko adierazpeneko animaliak sexu-errendimenduaren erraztasuna hobetu zuten, kontrol sexualarekin lotutako sexu-esperientziarekin. Aitzitik, ΔJDDren adierazpena partnerFosB-ren lotesle negatibo nagusia da, sexu-esperientziaren sexu-errendimendua erraztu eta erraztu egin du epe luzera, fluoreszentzia berdearen proteina eta BFosB gehiegi adierazteko taldeekin alderatuta.

Aurkikuntza horiek elkarrekin, rol bat kritikoa da BFosBren adierazpenean NAc-en adierazpenean sexu-portaeraren eta sexu-esperientziaren bidezko sexu-errendimendurako errazteak eragindako efektu indartzaileei.

AURKEZPENA

Sexu-jokabidea oso aberasgarria eta indartsua da karraskarako gizonentzat.Coolen et al. 2004; Pfaus et al. 2001). Gainera, sexu-esperientziak ondorengo sexu-portaera eta saria aldatzen ditu.Tenk et al. 2009). Aparteko esperimentuarekin, sexu-portaera erraztu edo "indartu" da, latentzia gutxi batzuek erakusten dute estaltzea eta sexu-errendimendua errazteko.Balfour et al. 2004; Pfaus et al. 2001). Hala eta guztiz ere, azpian dauden sexu sariak eta sendotasuna duten mekanismo zelular eta molekularrak ez dira ondo ulertzen. Aparteko estekatzea aurreikusten duten sexu-portaera eta baldintzatuek agerian utzi dute pixkanaka-pixkanaka genea berehalako goiztiarraren adierazpena bultzatzea arratoien gizonezkoen sistema mesolimbikoan.Balfour et al. 2004; Pfaus et al. 2001). Gainera, orain dela gutxi frogatu zen esperientzia sexualak iraupen luzeko neuroplasticity eragiten duela arratoiaren mesolimbic sistema gizonezkoa (Frohmader et al. 2009; pitxer et al. 2010). Gainera, gizonezkoen arratoietan, sexu-esperientzia erakutsi da BFosB bultzatzen duena. a Fos familiako kide, accumbens nukleoan (NAc)Wallace et al. 2008). FosB-k, FosB-ren mozkin trinkotutako aldaera bat da, Fos familiako kide berezia da egonkortasun handiagoa dela eta.Carle et al. 2007; Ulery-Reynolds et al. 2008; Ulery et al. 2006) eta rol bat du motibazio eta sari gehiagorako tratu txarrak botikan eta epe luzeko neuro plastikotasunaren mendekotasuna bitartekari gisa.Nestler et al. 2001). ΔFosB-k transkripzio faktore heteromeric bat osatzen du (aktibatzailea proteina-1 (AP-1)) Jun-eko proteinekin, hobe JunDekin (Chen et al. 1995; Hiroi et al. 1998). ΔFosB-ren gainespresio inducible bidez, batez ere sagu bi-transgenikoen bitartez estutuetan soilik mugatuta dagoena, droga-mendekotasunaren antzeko jokabidearen antzekoa da, aurreko droga esposizioa ez den arren. (McClung et al. 2004). Portaera-fenotipo honek kokaina sentsibilizatutako erantzuna dago kokainari (Kelz et al. 1999), kokaina hobetzeko joera handiagoa.Kelz et al. 1999) eta morfina (Zachariou et al. 2006), eta kokaina handitzen duen auto-administrazioa (Colby et al. 2003).

Droga-sariaren antzekoa denez, BFosB da portaera horien adierazpenaren bitartez arautzen da portaera natural aberasgarriekin eta portaera horien adierazpena. ΔFosB-k espresioaren gehiegizko espresioa rodent ereduen bidezko bolumena areagotzen du (Werme et al. 2002), janari erantzuten instrumentala (Olausson et al. 2006), sakarosa sarrerarekin (Wallace et al. 2008), eta gizonezkoa errazten du (Wallace et al. 2008) eta emakumea (Bradley et al. 2005) portaera sexuala. Hortaz, ΔFosBk esperientzia aberasgarrien ondorioak bitartekatzen lagundu dezake. TEgungo ikerketak aurreko ikerketak zabaltzen ditu zehazki, ΔFosB NAkoan duen eginkizuna ikertzen, epe luzeko sexu-esperientziaren emaitzak geroago estaltze portaera eta aktibazio neuronalean sistema mesolimbikoan..

  • Lehenik eta behin, saritu zirkuituan eta sexu-jokabidean inplikatutako garuneko eskualdeek sexu esperientziari eragindako BFosBren arabera zehaztu zen.
  • Ondoren, sexuaren esperientziak eragindako efektua ΔFosBren eragina da c-Fos-en estekatze-eragindakoa.Renthal et al. 2008), ikertu zen.
  • Azkenean, ΔFosB-ren jarduera (FosB-en (gene-gehiegizko adierazpena eta negatibotasunarekiko nagusi bazkide menderatzailearen adierazpena) eragina izan du sexu-jokabidean eta esperientzia motako sexu motibazioa eta errendimendua errazten dutenean, bektore bektoreak entregatzeko teknologia erabiliz zehaztu zen.
Joan hona:

METODOAK

Animaliak

Sprague Dawley arratoi helduen gizonezkoak (200 – 225 gramo) Charles River Laboratories-en (Senneville, QC, Canada) lortu ziren. Animaliak Plexiglas kaiola batean zituzten, tuneleko hodi bat sexu bereko bikoteetan, esperimentuetan. Koloniako gelak tenperatura-erregulatu eta mantentzen du 12 / 12 ordu luzeko ziklo ilun batean janari eta ura erabilgarriekin. ad libitum jokabidearen azterketetan izan ezik. Sinkronizazio saioak emakumeak (210 – 220 gramo) estaltze saioetan JNUMX% estradiol benzoato eta 5% kolesterola duten larruazal larruazaleko inplantea jaso dute anestesia sakonaren azpian aldebiko ovariectomy (95g ketamina / 0.35g Xylazine). 0.052µg progesterona 500 ml-ko sesamo-olioan 0.1 gutxi gorabehera 4 ordu lehenago probatu aurretik ordu sexualaren administrazioa eragin zuen. Animalien arreta eta erabilerarako batzordeak onartu zituen prozedura guztiak Western Ontarioko Unibertsitatekoak eta CCAC jarraibideak bete dira ornodunen animaliei buruzko ikerketan.

Sexu-portaera

Parekatze saioak lehen ilun fasean gertatu ziren (2 – 6 arteko denbora ilun ilunaren ondorengoan) argiztapen gorri ilunaren azpian. Esperimentua hasi baino lehen, animaliak ausaz banatzen ziren taldeetan. Akoplamendu saioetan, arratoiak gizonezkoek ekauletan edo 1 orduan kopulatzeko baimena ematen zieten, eta sexu-jokabidearen parametroak grabatu ziren, besteak beste: muntatze-latentzia (MLa; emakumezkoaren lehen sarrera arte emandako denbora), intromisioaren latentzia (ILa; emakumezkoen lehen muntatze arte, baginako sartzearekin), ekaikatze-latentzia (EL; lehen intromisioa ekaitzetik); ondoren, ejaculazio-tarte bat (PEI; ekaiketatik hasita eta ondorengo intromisioa), mendien kopurua (M; pelvikoaren bultzada baginala gabe. sartze), intromisioen kopurua (IM; muntatu baginako sartzea barne) eta kopulazioaren eraginkortasuna (CE = IM / (M + IM)) (Agmo 1997). Ez dira muntatzeak eta intromisioak zenbatzen, ekaiketan erakutsi ez zuten animalien azterketan. Mendiaren eta intromisioaren latentzia motibazio sexualaren adierazgarri diren parametroak dira; ekaikaren latentzia, mendien kopurua eta kopulazioaren eraginkortasuna, berriz, sexu-errendimendua islatzen dute.Hull 2002).

1 esperimentua: ΔFosB-ren adierazpena

Sexu gaiztoko arratoiak sexu garbi kaiola batean uztartzeko baimena eman zioten (60 × 45 × 50 cm) 5 jarraian, eguneroko estaldurako saioetarako edo sexu naif mantendu. 1 taula osagarria talde esperimentalen jokabidearen paradigma deskribatzen du: sexu inozoa (NNS; n = 5), sexu inozoa (NS; n = 5), sexu gabeko esperientzia (ENS; n = 5) eta sexu esperientziara (ES; n = 4). NS eta ES animaliak 1 orduko sakrifizioa egin zuten ekaitzaren ostean, estalduraren azken egunean estaltzeak eragindako c-Fos adierazpena ikertzeko. NNS animaliak, ENS animaliekin batera, 24ekin batera sakrifikatu zituzten, estaltzearen azken saioaren ostean, sexuaren esperientziak eragindako BFosB aztertzeko. Sexu-esperientzia duten taldeek sexu-jokabideekin bat egin zituzten ondorengo probak egin aurretik. Taldekako ezberdintasun esanguratsuak antzeman ziren taldeen artean estalduratze saio egokian, eta sexu-esperientziari eragindako sexu-jokabidea erraztu egin zuten bi talde esperientziadunek.2 taula osagarria). Kontrolak sexu-ikerketako gizonezkoak ziren eta, gainera, estaltze-animaliekin batera emakumezkoen usainak eta ahotsak emakumezkoen harreman zuzenik gabeko esposizioari erantzuten zioten.

Sakrifiziorako, animaliak sakonki anestesiatu zituzten sodio pentobarbitalarekin (270mg / kg; ip) eta 50% salina 0.9 ml-rekin intracardially perfused, ondoren 500 4% paraformaldehidoa 0.1 M fosfato buffer (PB). Gailuak 1 h-ra kendu eta post-finkatuak izan ziren giro-tenperaturan, ondoren 20% sakarosa eta 0.01% sodio azida 0.1 M PB-n murgilduta eta 4 ° C-tan gordeta. Korononaleko atalak (35 µm) izoztutako mikrotomo batekin moztu ziren (H400R, Micron, Germany). Lau serie paraleloetan bildutako krioprotektorearen irtenbideetan (30% sakarosa eta 30% etilen glikoloa 0.1 M PB) eta -0 N C-NEXO C-koa gordetzen dira. Atal mugikorrak doakoak dira, 20 M fosfato-buffer gatzarekin (PBS; pH 0.1 – 7.3), inkubazioen artean. Sekzioak 7.4% H izan ziren2O2 10 min giro-tenperaturan, peroxidasa endogenoak suntsitzeko, ondoren PBS + inkubazioko soluzioetan blokeatu da, hau da, PBS duten 0.1% behi serum albumina dauka (005-000-121 katalogoa; Jackson ImmunoResearch Laborategiak, West Grove, PA) eta 0.4% Triton X -100 (katalogoaren elementua BP151-500; Sigma-Aldrich) 1 h. Atalak gau hartan inkubatu ziren 4 ° C-tan, pan-FosB-ko untxi polikonal policlonal batean (1: 5K; sc-48 Santa Cruz Bioteknologia, Santa Cruz, CA, AEB). Pan-FosBren antigorputzak FosB-k eta ΔFosBk partekatutako barneko eskualde baten aurka sortu zen. BFosB-IR zelulak zehatz-mehatz ΔFosB-positiboak izan ziren, ondorengo estimulazio garaian (24 ordu) estimulu detektatuek eragindako FosB guztiak degradatzen baitira.Perrotti et al. 2004; Perrotti et al. 2008). Gainera, esperimentu honetan, azken egunean (NS, ES) elkarketa animaliak 1 h sakrifikatu ziren estaltzea ondoren, horrela FosB adierazpenaren aurretik. Western blot analisiak FosB detektatzeko 37 kD gutxi gorabehera baieztatu du. Lehenengo antigorputz inkubazioaren ostean, atalak 1 hrako inkubatu ziren biotin konjokatutako ahuntzaren kontrako untxi IgG (1: 500 PBS +; Vector Laboratories, Burlingame, CA, AEB) eta ondoren 1 h avidin-biotin-hoseradish peroxidase (ABC elite) ; 1: 1K PBS-en; Vector Laboratories, Burlingame, CA, AEB). Inkubazio atal hauetan honako modu hauetako bat prozesatu zen:

1. Peroxidasaren etiketa bakarra

NNS eta ENS animalien sekzioak sexu esperientziari eragindako B FosB pilaketa metatzeko garunaren analisia egiteko erabili ziren. ABC inkubazioaren ostean, peroxidasa konplexua 10 minutu tratamendurako ikusi da 0.02% 3,3'-diaminobenzidina tetrahydrochloride (DAB; Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) 0.02% nikel sulfatoa 0.1 M PB-rekin. hidrogeno peroxidoa (0.015%). 0.1 M PB sekzioak ondo garbitu zituzten erreakzioa amaitzeko eta Superfrost gehi kristalezko diapositiben gainean muntatutako (Fisher, Pittsburgh, PA, USA) 0.3% gelatina ddH ddHn20. Deshidratazioaren ondoren, diapositiba guztiak DPX estaldurarekin (dibutil ftalato xilenoarekin) irristatu ziren.

2. Immunofluoreszentzia bikoitza

NAc eta mPFC dituzten lau talde esperimentaletako atalak ΔFosB eta c-Fos azterketarako erabili ziren. ABC inkubazioaren ostean, atalak 10 minako inkubazioa izan ziren tyramida biotinilatuarekin (BT; 1: 250 PBS + 0.003% H).2O2 Tyramid Signal Amplification Kit, NEN Life Sciences, Boston, MA) eta 30 min Alexa 488 konjokatutako strepavidinarekin (1: 100; Jackson Immunoresearch Laboratories, West Grove, PA). Atalak gau hartan inkubatu zituzten untxi polikonalaren antigorputzarekin, zehazki C-Fos (1: 150; sc-52; Santa Cruz Bioteknologia, Santa Cruz, CA) aitortuz. 30 min ahuntz anti-untxia Cy3-ren bigarren mailako antigorputz konbinatuz jarraitzen du. (1: 200; Jackson Immunoresearch Laboratories, West Grove, PA, AEB). Kolore ondoren, atalak 0.1 M PB-n ondo garbitu zituzten, 0.3% gelatina zortzitako gelaxka kodifikatuen gainean muntatuta.20 eta estalkia irristatu da muntatzeko euskarri ertain batekin (Gelvatol), Xenum-diazabicyclo (1,4) oktanoa (DABCO; 2,2 mg / ml, Sigma-Aldrich, San Louis, MO) anti-lausotze agente batekin. Kontrol immunohistokimikoak lehen mailako antigorputz edo batzuek ez zutela salatu, uhin luzera egokian etiketatzerik ez egotean.

Datuen analisia

AnalysisFosBren garunaren analisia

Tratamendu itsu bi esperimentatzaileek garunaren eskanan eskaneatze zabalak egin zituzten. ΔFosB-immunoreactive (-IR) garuneko zelulak erdi-kuantitatiboki aztertu ziren eskala erabiliz ΔFosB-positiboak diren zelulen kopurua adierazteko Table 1. Horrez gain, erdi-kuantitatiboen arabera, BFosB-IR zelulen kopurua zenbatu eta portaera sexualean burututako kameraren marrazketa hodi baten bidez Leica DMRD mikroskopio bati atxikitako garuneko eremuetan aztertu dira. , Alemanian): NAk (core (C) eta shell (S); 400 × 600µm) hiru rostral-caudal mailatan aztertutakoa.Balfour et al. 2004); tegmental area ventral (VTA; 1000 × 800µm) hiru rostral-caudal mailatan aztertua (Balfour et al. 2004) eta VTA buztana (Perrotti et al. 2005); prefrontal cortex (anterior cinglulate area (ACA); prelimbic cortex (PL); infralimbic cortex (IL); 600 × 800µm bakoitzean); putamen caudatua (CP; 800 × 800µm); eta erdiko aurreko nukleo (MPN; 400 × 600 µm) (1 – 3 datu osagarriak). Bi atal azpierratu bakoitzeko zenbatu ziren, eta batez bestekoa animalia bakoitzeko batez bestekoa kalkulatzeko taldearen batez bestekoa. BFosB-IR zelulen talde sexu naifak eta esperientziadunak alderatu zituzten azpierro bakoitzerako, parekatutako t-probak erabiliz.

Table 1    

BFosBren espresioaren laburpena animalia sexu naif eta esperientziadunetan
BFosB eta c-Fos-en azterketa

Irudiak kapturatutako kamera CCD (Microfire, Optronics) erabiliz Leica mikroskopio batera (DM5000B, Leica Microsystems; Wetzlar, Alemanian) eta Neurolucida (MicroBrightfield Inc) softwarearekin kamera finkoaren ezarpenekin lotu ziren (10x helburuen bidez). C-Fos-IR edo ΔFosB-IR adierazten duten zelula kopurua NAc core eta shell-en (400 × 600µm bakoitzeko; 1 irudia) eta ACParen mPFC (600 × 800µm; 3 irudiatalde esperimentalek itsutu zituzten behatzaile batek eskuz zenbatu ziren, animalia bakoitzeko batez besteko 2 ataletan Neurolucida softwarea (MBF Bioscience, Williston, VT) erabiliz. C-Fos edo ΔFosB zelulen batez bestekoen aldeak bi norabideko ANOVA (Factores: sexu-esperientzia eta sexu-jarduera) eta Fisher LSD alderatuz konparatu dira 0.05-eko garrantzi maila batean.

2 esperimentua: ΔFosB adierazpen manipulazioa

Bektore-Bitartekaritzako Bene Transferentzia Birikoa

Sprague Dawley-en arratoiak sexu-inozoa izan ziren ausaz banatuta, kirurgia estereotatikoa baino lehen. GFP (kontrol; n = 12) kodetzen duten bektore birkonbinatzaileak (r = 11) kodetzen dituzten aldebiko microinjections jaso zituzten animaliak, ΔFosB (n = 9) mota -FosB izeneko (JunD (n = 1) izeneko lotura bazkide nagusia. NAk sartu. DJunD-k BFosB mediatutako transkripzioa gutxitzen du BFosB konpetitiboki heterodimerizatzailearekin AP-XNUMX eskualdea lotzen duen gene-sustatzaileetan.Winstanley et al. 2007). Virusen arabera, qPCRek zehaztu eta ebaluatu zuen vivo ikerketa egin aurretik. Irizpidea 1 – 2 × 10 zen11 ml bakoitzeko partikula infekziosoak. rAAV bektoreak 1.5 µL / aldean bolumen batean injektatu ziren 7 minutuz (koordenatuak: AP + 1.5, ML +/− 1.2 Bregmatik; DV −7.6 skull azalera Paxinos eta Watson, 1998) xiringa bat erabiliz (5µL). ; Harvardeko aparatuak, Holliston, MA, AEB). Bektoreek ez dute toxikotasuna kontrolatzeko infusioak baino.Winstanley et al, 2007; AAVen prestaketa xehetasunetarako, ikus Hommel et al., 2003). Jokabide esperimentuak 3 asteetan hasi ziren bektore injekzioak egin ondoren, birusen infekzio optimoa eta egonkorra ahalbidetuz.Wallace et al. 2008). Murina espezieetan transgeniarrek 10 egunetan gailentzen dute eta gutxienez 6 hilabeteetan altxatzen da.Winstanley et al. 2007). Esperimentuaren amaieran, animaliak transcardially perfused ziren eta NAc atal immuno-prozesatu ziren GFP (1: 20K; untxi anti-GFP antigorputz; Molecular Probes) ABC-peroxidase-DAB erreakzio bat erabiliz (goian azaldu bezala) histologically egiaztatu injekzio guneak GFP erabiliz markatzaile gisa (4 irudia). ΔFosB eta ΔJunD bektoreek ere barne hartzen dute GFP segmentu batek barne ribosomal sarrera gune batek bereizten duena, injekzio-gunea egiaztatzeko aukera ematen duena GFP animalia guztietan. Injekzio-guneak dituzten animaliak bakarrik eta birusen aurkako birusa hedatzea estatistika azterketetan sartu ziren. Birusa hedatzea zen normalean NAc zati bat mugatu eta ez zuen zabaldu rostral-caudally nukleo osoan. Gainera, birusen zabalkundea gehienbat shell edo core bakarrik agertu zen. Hala eta guztiz ere, injekzio-guneak aldatu eta NAk barruan zabaldu zirenek ez zuten eraginik izan portaerari. Azkenean, GFP injekzioak ez ditu eraginik izan aurreko ikasketetako aurreko ikerketako animalia ez diren animalien jokabide sexuala edo esperientziari eragindako portaera errazteko.Balfour et al. 2004).

Sexu-portaera

Hiru aste birus bektorialen banaketaren ostean, animaliak eukulazioarekin bat egin zuten (edo 1 ordutan) 4-en jarraipeneko eguneroko estekatze saioetarako (esperientzia-saioak) eta, ondoren, sexu-jokabideari esker, esperientzia luzeagoa izan zen sexu-jokabidea errazteko adierazpena probatu zuten. eta 1 asteak (test 2 eta 1 saioak) azken esperientzia saioaren ostean. Jokabide sexualaren parametroak gorago deskribatutako saio guztietan grabatu ziren. Parekatze saio bakoitzean parametro guztien arteko desberdintasun estatistikoak taldeetan eta taldeen artean konparatu dira, bi norabideko errepikapen neurriak erabiliz. (Faktoreak: tratamendua eta estaltzea) edo modu bakarrean ANOVAak (ekaulazio latentzia, muntaia eta intromisioak; Factor: tratamendua edo estaltzea) saioa), Fisher LSD edo Newman-Keuls-en probak 2en esangura maila batean egindako post konparazioak egiteko. Hain zuzen ere, 0.05 (naive) esperientziazko saioaren eta esperientzia bakoitzeko 1, 2 edo 3 saioko esperientzien efektu errazak konparatu dira 4, 4 edo 1 saio bakoitzean. Gainera, tratamenduaren (bektore) efektuak epe luzeko sexu-portaera errazteko aztertzeko, 2 eta XNUMX eta XNUMX saio saioen arteko konparazio parametroak tratamendu-talde bakoitzaren barruan konparatu dira, eta saiakuntza saio bakoitzeko talde esperimentalen artean alderatu dira.

Joan hona:

EMAITZAK

Sexu-esperientziaren ondorioz, FOSBren metaketa da

Hasieran, inFosBren garapenean sexu-esperientzia duten gizonezkoekin alderatuta, burmuin osoan zehar B FosBren metaketa zeneko ikerketa kuantitatibo bat burutu zen. Aurkikuntza orokorren laburpen bat ematen da Table 1. ΔFosB-IR analisia areagotu egin da ΔFosB-IR zelulen kopurua zehaztuz, limbiko lotutako garuneko eskualde batzuetan, azterketa eremu estandarrak erabiliz. Kopuru 1 sexu-engainuek eta esperientzia handiko animalien NAk margotzen duten DAB-Ni marrazkiaren irudiak erakusten ditu. ΔFosB igoeraren araudi esanguratsua mPFC azpieskualdeetan aurkitu da (2A irudia), NAc core eta shell (2B), caudate putamen (2B) eta VTA (2C). NAkoan, diferentzia esanguratsuak izan ziren nukleoaren eta oskolaren nukleoko rostral guztietan; Kopuru 2 Rostro-caudal maila guztien batez bestekoa da. Aitzitik, ez zen inFosB-IR igoera esanguratsurik egon mediatiko hipotalamikoaren aurreko hari nukleoan (NNS: 1.8 +/− 0.26 batez bestekoa; ENS: 6.0 +/− 1.86 Avg).

Kopuru 1    

 

Irudien ordezkariak BFosB-IR zelulak (beltzak), sexu gabeko (A) inozoa den NAkoan eta ez dute sexu-taldeak (B). aco: aurreko komisarioaren eskala barra 100 µm adierazten da.
Kopuru 2     

ΔFosB-IR zelula kopurua: A. infralimbic (IL), prelimbic (PL) eta anterior cingulate cortex (ACA) mediana prefrontal cortex azpierroak; B. Nukleo accumbens core eta shell, eta caudate putamen (CP); C. Rostrala, erdi, caudala eta buztana ...

Esperientzia sexuala estaltzeak eragindako c-Fos arintzen du

WereFosB-ko NAc-ko mailetan sexu-esperientziaren eragina berretsi egin da fluoreszentziaren margotze tekniken bidez. Horrez gain, c-Fos-en adierazpenari buruzko sexu-esperientziaren ondorioak aztertu dira. Kopuru 3 ΔFosB- (berdea) eta c-Fos (gorria) -IR zelulen irudiak irudikatzen ditu talde esperimental guztietan (A, NNS; B, NS; C, ENS; D, ES). Sexu-esperientziak osFosBren espresioa NAk-en nukleoan nabarmen hazi da.4A irudia: F1,15 = 12.0; p = 0.003) eta shell (4C irudia: F1,15 = 9.3; p = 0.008). Aitzitik, perfusioaren aurretik 1 ordu estaltzea ez da ΔFosB adierazpenean eraginik izan.4A irudia, C) eta ez da sexu-esperientziaren eta estaltzearen arteko elkarrekintza berehala perfusioaren aurretik. Zatiketa lehenetsi batean C-Fos-en espresioan perfusioa izan zen efektu orokorra izan zen NAc oinarrizko bi espresioetan.4B irudia: F1,15 = 27.4; p <0.001) eta shell (Figura 4D: F1,15 = 39.4; p <0.001). Gainera, sexu esperientziaren eragin orokorra detektatu zen NAc nukleoan (4B irudia: F1,15 = 6.1; p = 0.026) eta shell (Figura 4D: F1,15 = 1.7; p = 0.211) eta sexu-esperientziaren eta estaltzearen arteko elkarreragina perfusioaren aurretik detektatu zen NAc-en (F.)1,15 = 6.5; p = 0.022), shellaren joera (F.)1,15 = 1.7; p = 0.211; F1,15 = 3.4; p = 0.084). Honako analisi hauek, batez ere, sexu-sexuetako gizonezkoen adimendunetan (C-Fos) estaltzea eragin zuten.4B, D irudia). Hala ere, sexu-esperientzia duten gizonetan, c-Fos ez zen nabarmen handitu NAc-en4B irudia) eta nabarmen attenuatuak shellean (Figura 4D). Horrela, sexu-esperientziak estaltzea eragindako c-Fos adierazpenaren murrizketa eragin du. Bikote-konparazio zehatzetarako P-balioak irudien legendetan daude.

Kopuru 3     

Esperimental talde bakoitzeko ΔFosB (berdea) eta c-Fos (gorria) erakusten diren irudikapen irudiak. Eskalako barra 100 µm adierazten da.
Kopuru 4     

Sexu esperientziak eragindako BFosB eta estaltzea eragindako c-Fos. BFosB (Core, A; Shell, C; ACA, E) edo c-Fos (Core, B; Shell, D; ACA, F) zelula immunoreaktiboen zenbakiak zenbaki bakoitzeko: NNS (n = 5), NS (n = 5), ENS (n = 5) edo ES (n = 4). Datuak adierazten dira ...

Aparteko esperimentuek eragindako efektua estaltzea indarrean dagoen C-Fos mailetan ez zen NAc-ra mugatu. Sexu-esperientzia duten animalien kasuan, c-Fos-en espresioaren murrizketa antzeko bat ikusi da sexu-ikerketetan baino. Sexu-esperientziak eragin esanguratsua izan du BFosBren adierazpenean ACAn4E irudia: F1,15 = 154.2; p <0.001). Perfusioa baino lehen estaltzeak ez zuen eraginik izan ΔFosB adierazpenean (4C irudia) baina nabarmen handitu da c-Fos (4F irudia: F1,15 = 203.4; p <0.001) ACAn. Gainera, ACA-n estekatutako eragindako c-Fos adierazpena nabarmen murriztu zen esperientzia sexualaren ondorioz (4F irudia: F1,15 = 15.8; p = 0.001). Sexu-esperientziaren eta estekatzearen arteko bi elkarreraginaren arteko elkarrekintza detektatu da c-Fos-en espresioarentzat (perfusioaren aurretik)4F irudia: F1,15 = 15.1; p <0.001). Bikoteen arteko konparazio zehatzetarako P balioak irudiko kondairetan daude. Azkenean, ez da murrizketa esanguratsurik gertatu estalkiak eragindako c-Fos adierazpenean nukleo preoptiko medialean (NS: Avg 63.5 +/− 4.0; ES: Avg 41.4 +/− 10.09), estaltze esperientziak ez zuen eragin esanguratsurik eragin. ΔFosB adierazpenaren gehikuntza, estekatzeak eragindako c-Fos adierazpena garuneko eremu guztietan ez zela eraginik adierazi.

MedFosB NAkoan mediatzen da sexu-jokabidearen indartzea

Sexu-jokabidea sendotzeko mekanismo molekular potentziala aztertzeko, esperientziak eragindako sexu-portaera errazten duen erraztasuna frogatu ahal izateko, BFosB mailen eta haren jarduera transkripzionalaren manipulazio lokalaren efektuak zehaztu ziren. Ondorengo lau esperientzia saioetan esperientzia sexualak eragin esanguratsua izan du muntatze latentziari buruz5A irudia: F1,23 = 13.8; p = 0.001), intromisioaren latentzia (5B irudia: F1,23 = 18.1; p <0.001), eta eiakulazioaren latentzia (5C irudia: GFP, F11,45 = 3.8; p = 0.006). GFP kontroleko animaliek esperientziak eragindako sexu-portaeraren esperientziak eragindako erraztasuna bistaratu zuen eta latentzia txikienak erakutsi zituzten lehenbiziko muntatze, lehen intromisioa eta ekaiketan 4 saioko saioan 1 saioan esperientziarekin alderatuta.Figura 5A-C; ikus p-balioak legenda irudia). Sexu-jokabidea errazteko esperimentu hori ere ikus daiteke BFosB taldean muntatze eta intromisioaren latentziaren kasuan, baina ez zen diferentzia esanguratsurik aurkitu ekaulazio-latentziari dagokionez.Figura 5A-C). Aitzitik, DJunD animaliek akats txikienak erakutsi zituzten; muntaketen, intromisioen eta ejaculationsen latentziak estalduratze saioak errepikatzen baziren ere, parametro horietako batek ez du 1 eta 4 (esperientzien) saioen artean esangura estatistikoa lortu.Figura 5A-C). Esperientzia saio bakoitzeko taldeen arteko konparazioak erakusten du ΔJunDek latentzia handiagoak izan dituela esperimentazio saioetan comparedFosB eta GFP (FosB eta GFP) bitartean muntatzeko, intromitatzeko eta kanporatzeko.Figura 5A-C). Gainera, esperientzia sexualak eta tratamenduak efektu esanguratsuak izan dituzte kopulazioaren eraginkortasunean.5F irudia: sexu esperientzia, F.1,12 = 22.5; p <0.001; tratamendua, F1,12 = 3.3; p = 0.049). ΔFosB gizonezkoek kopulazioaren eraginkortasuna areagotu zuten esperientzia 4 saioan zehar, 1 saioaren esperientziarekin alderatuta.5F irudia). Horrez gain, ΔFosB animaliak eukulazioaren aurreko eboluzioaren muntaia gutxiago izan zuten 4 saioaren egunean, 1 saioan esperientziarekin alderatuta.Figura 5D: F10,43 = 4.1; p = 0.004), eta ΔJunD gizonezkoek ekaikaren aurreko muntaiak nabarmen gehiago izan zituzten; horrela, kopulazioaren eraginkortasuna nabarmen murriztu zen, beste bi taldeetakoak baino.5D eta F irudia). Hortaz, GFP eta ΔFosB animaliek esperientzia sexualari eragiten dioten sexu-jokaera eta sexuaren gaitasuna errazten dute, ΔJund animaliak ez.

Kopuru 5     

GFPren portaera sexuala (n = 12), ΔFosB (n = 11) eta ΔJunD (n = 9) animaliak: latentzia muntatzea (A), intromisioa (B), ekaitzaren latentzia (C), muntaia kopurua (D), intromisioen kopurua (E) eta kopulazioaren eraginkortasuna (F). Datuak adierazten dira ...

Esperientziaren ondorioz sexu-jokabidearen epe luzerako adierazpenean funtsezkoa dela hipotesia probatzeko, 1 astean (test saioa 1) eta 2 aste (2 saio saioa) probatu ziren azken esperientzia saioaren ostean. Izan ere, sexu-portaera erraztua mantendu zen GFP eta ΔFosB taldeetan, JNUMX edo 1 saioen arteko jokabidearen parametroak ez direlako eta 2 azken esperientzia saioan, GFP eta ΔFosB taldekoen artean.Figura 5A-C; ulationFosB animaliak) probako saioko eukulazio-latentzia eta kopulazio-eraginkortasuna izan ezik. DJunD animalien eta GFP edo ΔFosB taldeen arteko desberdintasun esanguratsuak detektatu dituzte bi saioetan, sexu-jokaera parametro guztietarako5A – F irudia). Ez da desberdintasunik antzeman taldeen barruan edo barnean intromisioen kopurua, PEI, edo ekaitzetako animalien ehunekoak alderatuz gero (azken lau esteketan zehar gizonezkoen%% 100).

Joan hona:

EZTABAIDA

Egungo ikerketek frogatu dute sexu-esperientziaren ondorioz osFosB pilaketa multzokian lotutako zenbait garun-eskualde batzuetan, NAc core eta shell barne, mPFC, VTA eta caudate putamen. Horrez gain, sexu-esperientziak estaltzea eragin du c-Fosen espresioa NAc eta ACAn. Azkenean, wasFosB NAkoan esandakoa esperientzia kritikoa izan zen estalduraren erraztasunaren bitartekari gisa eta sexu-jokabidearen esperientziak erraztuz gero epe luzean adierazteko.. Zehazki, ΔFosB-eko mediatutako transkripzioa murriztu egin da, esperimentuek eragindako sexu motibazioa eta errendimendua errazten dutenean, ΔFosB-en espresio gehiegizkoa den bitartean NAk sexu-jokaera errazten du, sexu-errendimendu handiagoa, esperientzia gutxiagoz. Elkarrekin, egungo aurkikuntzak onartzen dute hipotesia: experienceFosB da sexu esperientziak eragindako epe luzeko neurala eta jokabidearen plastikotasunaren bitartekari molekularra kritikoa dela.

Gaur egungo aurkikuntzak arratoien gizonezkoetan -FosB-en sexu-esperientziari eragindako inFosB antzinako ikerketak hedatzen dituzte (Wallace et al. 2008) eta hamsters emakumezkoak (Hedges et al. 2009). Wallace et al. (2008) erakutsi du RAV-renΔFosB gehiegizko espresioa NAkoan sexu-animaliengan jokatutako sexu portaera hobetu da lehen estaltze saioan. intracisio gutxiago agerian uzten dute ekaulan eta post-ejaculatory tarteak baino gutxiago, baina ez dute inolako eraginik sexu esperientzia duten gizonezkoetan.Wallace et al. 2008).

Aitzitik, gaur egungo azterketak lehen proban ,FosBren gehiegizko adierazpenean ez du eraginik izan sexu-sexuetako gizonezkoetan, baizik eta sexu-esperientzia eskuratzerakoan eta ondoren. BFOSB gehiegizko espresoreek sexu-errendimendu handiagoa erakutsi zuten (kopulazio eraginkortasun handiagoa) GFP animaliekin alderatuta.

Gainera, uneko ikerketek ΔFosBren eginkizuna probatu du ΔFosB-ren bitartekaritza transkripzioa blokeatzen duena ΔJunD-adierazteko birusa bektore bat erabiliz. BFosB adierazpenean eragindako esperientziaren prebentziorako prebentzioa sexu motibazioa erraztu egin da (gehikuntza eta intromisioa duten latentziak), baita sexu-errendimendua ere (ekaulazio latentzia handiagoa eta muntaia kopurua) eta ondorengo sexu portaera errazteko adierazpena.

Hori dela eta, datu horiek ΔFosB-k derrigorrezko papera adierazten du sexu-jokabidea errazten duen esperientzia lortzeko. Gainera, datu hauek erakusten dute ΔFosB-k ere esperientzia kritikoki eramaten duela esperientziak eragindako jokabidea errazten duela. Erositako portaera hau epe luzeko adierazpen honek oroimen naturalerako memoria memoria moduko bat proposatzen dugu, beraz ΔFosB NAc-en da sarien memoria bitartekaria. Sexu-esperientzia ere BFosB-ko mailak igo dira VTAn eta mPFC-n, saria eta memoria inplikatutako eremuak (Balfour et al. 2004; Phillips et al. 2008). Etorkizuneko ikerketak beharrezkoak dira BFosBren gorakadaren erregulazioa esparru hauetan saritzeko memoria lortzeko.

BFosBren adierazpena oso egonkorra da, beraz, garun handia du pertzepzio kronikoen ondorengo garunaren egokitzapen iraunkor gisa.Nestler et al. 2001). ΔFosB erakutsi du pixkanaka-pixkanaka NAc-an handitzen dela kokaina anitz injekzioak baino gehiago eta zenbait aste iraungo du (Itxaropena et al. 1992; Itxaropena et al. 1994). NAc ΔFosB adierazpenean egindako aldaketa horiek droga sari sentikortasuna eta menpekotasunarekin lotuta daude (Chao & Nestler 2004; McClung & Nestler 2003; McClung et al. 2004; Nestler 2004, 2005, 2008; Nestler et al. 2001; Zachariou et al. 2006). Aitzitik, ΔFosBren rola bitartekari naturaleko bitartekotasunaren arabera ulertu da. Azken ebidentziak agertu dira isFosB indukzioan NAc-en indukziozko sariak direla eta. ΔFosB mailak antzekoak dira NAc-tan, sakarosa sarrerarekin eta gurpilarekin batera. Δ FosB estruak espresioaren gehiegizko adierazpena saguen bitaminozkoa edo arratoi biral bektoreak erabiliz sakarosa sarrerarekin handitzen da. elikagaien motibazio hobetua eta gurpil espontaneoa martxan jartzeko (Olausson et al. 2006; Wallace et al. 2008; Werme et al. 2002). Egungo datuek nabarmenki gehitzen dituzte txosten horietarako eta, gainera, ΔFosB bitartekari kritiko bat da saria sendotzeko eta sarien memoria naturalerako.

ΔFosB-k esperientzia eragin dezake sexu-jokabidearen indartze indartzea, sistema mesolimbikoan plastikotasunaren indukzio bidez. Izan ere, sexu-esperientzia mesolimbiko sistemari iraupen luzeko aldaketak eragiten ditu (Bradley & Meisel 2001; Frohmader et al. 2009; pitxer et al. 2010). TheTaldeko portaera mailan, sexu-esperientzia duten gizonezko arratoietan agertu dira anfetaminaren aurrean lokomoziorako sentsibilizatutako erantzunak.pitxer et al. 2010); Anfetaminaren aurrean lokomotorearen erantzun aldatua ere ikusi da emakumezko hamstersekin.Bradley & Meisel 2001). Gainera, arratoien dendritikoen konplexutasun dendritikoen kopurua eta hazkundea handitu dira arratoien gizonezkoen sexu-esperientziari jarraituz.pitxer et al. 2010). Egungo ikerketak iradokitzen du ΔFosB sexu-esperientziaren epe luzeko emaitzen bitartekari molekular espezifikoa izan daiteke. Adostasunez, ΔFosB duela gutxi erakutsi da garrantzitsua bizkarrezur kronikoen administrazioaren erantzuna dendritiko bizkarreko aldaketak eragiteko. (Dietz et al. 2009; Maze et al. 2010).

Ez dago argi zein ibaiaren gaineko neurotransmisoreak ΔFosB eragin ditzakeen NAc-en, baina DA hautagai gisa proposatu da.Nye et al. 1995). Ia gehiegikeria droga guztiak, kokaina, anfetamina, opiazeoak, kannabinoideak, eta etanola, eta baita saritzen naturala ere ΔFosB NAk handitzen dute. (Perrotti et al. 2005; Wallace et al. 2008; Werme et al. 2002). Tratu txarrak eta premia naturalak bi sinaptik DA kontzeptua NAc en (Damsma et al. 1992; Hernandez & Hoebel 1988a, b; Jenkins & Becker 2003). ΔFosB indukzio bidezko drogak indukzio bidezko DA-ren hartzaileek zelulak dituzten eta kokaina eragindako ΔFosB da D1 DA errezeptore antagonis batek blokeatuta.t (Nye et al. 1995). Horregatik, isFosB adierazpena estimulatzeko eta, ondorioz, sarien neuroplasticity bitartekatzen hipotesi DA oharra. BFosB mailak DA-menpekoak diren ideiaren aldeko apustua da, hala nola, esperientzia sexuala BFosB maila aldatu duten garuneko eremuak sarrera dopaminergi sendoa jasotzen duten aurkikuntza dela eta, hala ere, aurrealdeko medialaren cortex eta amigdala basolaterala..

Hala ere, ΔFosB ez da handitzen medial aurreko ertzean, nahiz eta eremu honek sarrera dopaminergiotik jasotzen duen, iturri hipotalamikoak baititu.Miller & Lonstein 2009). Etorkizuneko ikerketak beharrezkoak dira estaltzea eragindako BFosB adierazpena eta sexu motibazioa eta errendimendua sexu esperientziaren ondorioak DA ekintza DA menpe. Egunean arratoien gizonezkoetan DA sexu-sariarekin duen eginkizuna ez dago guztiz argiaAgmo & Berenfeld 1990; Pfaus 2009). Froga zabala dago DAk NAkoan askatzen den bitartean emakume bat edo estaltzeagatik esposizioa dela eta.Damsma et al. 1992) eta DA neuronak sexu-jokabidean aktibatzen dira.Balfour et al. 2004). Hala eta guztiz ere, DA receptor antagonisten injekzio sistemikoak ez dute sexu saria eragindako lekuen hobespenetan prebenitzen.Agmo & Berenfeld 1990) eta DAren esperientziak estaltzea sendotzeko kritikoa den hipotesia ez da probatu.

AsFosBren portaeraren gaineko efektuak fosb eragileak zein diren behintzat ere ez dago argi. ΔFosB frogatu da transkripzio aktibatzailea eta errepresorea dela AP-1 mendeko mekanismo baten bidez.McClung & Nestler 2003; Peakman et al. 2003). Helburu geneak ugari identifikatu dira, horien artean berehalako lehen genea barne (c-fos).Itxaropena et al. 1992; Itxaropena et al. 1994; Morgan & Curran 1989; Renthal et al. 2008; Zhang et al. 2006), cdk5 (Bibb et al. 2001), dynorphin (Zachariou et al. 2006), sirtuin-1 (Renthal et al. 2009), NFκB azpiegiturak (Ang et al. 2001), Bateta glutamato hartzailearen GluR2 subunitatea (Kelz et al. 1999). Egungo emaitzek erakusten dute estaltzeak eragindako C-Fos mailak garuneko guneetan sexu-esperientzia murriztu dela ΔFosB (NAc eta ACA) igoerarekin. C-Fosen deuseztatzeak azken estalduraren eta estalduraren errepikapenen ondorengo denboraren araberakoa da. Aurreko ikerketetan bezala, C-Fosen beherakada ez da aurkitu gizonezkoen arratoietan 1 asteetan amaitutako saioaren ondorengo proban.Balfour et al. 2004) edo sexu-esperientziaren ondoren estekatze-saio bakarrean osatua.Lopez & Ettenberg 2002). Gainera, egungo aurkikuntza koherentea da ΔFosBk c-fos genea erreprimitzen du anfetaminaren kronika esposizioaren ondorengoarekin.Renthal et al. 2008). Aurkikuntza horiekin bat etorriz, berehalako zenbait mRNA geneak (c-fos, fosB, c-jun, junB, eta zif268) berehalako goiztiarraren induczioa murriztu egin zen kokaina errepikatutako injekzioak kontuan hartuta, droga-injekzio akutuen aurrean.Itxaropena et al. 1992; Itxaropena et al. 1994), eta amfetaminak eragindako c-fos kendu egin da anfetaminaren kutsadura administratiboetatik erretiratu ondoren (Jaber et al. 1995; Renthal et al. 2008). C-Fos adierazpenaren beher erregulazioaren tratamendu kronikoa edo sexu-esperientziaren ondoren ez da argi eta garrantzi funtzionaltasunik izaten eta animalia baten sentsibilitatea erregulatzen duen sentsibilitatea erregulatzeko mekanismo homeostatiko garrantzitsua dela iradoki da.Renthal et al. 2008).

Ondorioz, egungo ikerketak erakusten du NAFko inFosBek osagai sexualak jasotzen dituela, hau da, BFosB garrantzitsua da oro har saritzeko sendotzea eta memoria. Egungo ikerketaren emaitzak seinalea eta motibazioa bitartekatzen dituzten mekanismo zelular eta molekularren ulermena argitzen dute, eta showingFosB-ek mendekotasunaren garapenean eragile garrantzitsua den FosB-ek eginkizun naturalean duen eginkizuna gehitzen duen literatura gehitzen du. indargarri.

Joan hona:

Material osagarria

Suposatu S1-S4 irudia eta S1-S2 taula

Joan hona:

Eskerrak

Ikerketa hau Kanadako Osasun Ikerketako Institutuetarako dirulaguntzak emandako dirulaguntza izan zen, LMC-ra, Nazioarteko Osasun Mentaleko Institutu Nazionala, EJN-ra eta KKP eta LMC-ri egindako Natur Zientziak eta Ingeniaritza Ikerketa Kontseiluko Kanadako.

Joan hona:

ERREFERENTZIAK

  • Agmo A. Gizonezkoa arratoi sexual jokabidea. Brain Res Brain Res Protoc. 1997;1: 203-209. [PubMed]
  • Agmo A, Berenfeld R. Ejakulazio propietateak arratoi maskoan sendotzea: opioideak eta dopamina rola. Behav Neurosci. 1990;104: 177-182. [PubMed]
  • Ang E, Chen J, Zagouras P, Magna H, Holland J, Schaeffer E, Nestler EJ. Faktore nuklearraren induzitzea-kappaB nukleoaren kokapen kronikoa kudeatzeko administrazioan. J Neurochem. 2001;79: 221-224. [PubMed]
  • Balfour ME, Yu L, Coolen LM. Sexu-jokabidea eta sexu-elkarturiko ingurumenarekiko harremana gizonezkoen arratoien mesolimbic sistema aktibatzen dute. Neuropsychopharmacology. 2004;29: 718-730. [PubMed]
  • Bibb JA, Chen J, Taylor JR, Svenningsson P, Nishi A, Snyder GL, Yan Z, Sagawa ZK, Ouimet CC, Nairn AC, Nestler EJ, Greengard P. Kokaina esposizio kronikoaren ondorioak Cdk5 proteina neuronalak arautzen ditu. Natura. 2001;410: 376-380. [PubMed]
  • Bradley KC, Haas AR, Meisel RL. 6-Hydroxydopamine hamarkadako emakumezkoen lesioak (Mesocricetus auratus) gizonezkoekin elkarrekintza kooperatiboetan sexu-esperientzia sentikorrak eragiten ditu. Behav Neurosci. 2005;119: 224-232. [PubMed]
  • Bradley KC, Meisel RL. Sexu-jokabidearen indukzioa nuklearren accumbens-en eta anfetamina-estimulatutako lokomotorren jardueran induzitzen duten sexu-jokaera Siriako Hamsters emakumezkoen sexu-esperientzian sentsibilizatzen dira. J Neurosci. 2001;21: 2123-2130. [PubMed]
  • Carle TL, Ohnishi YN, Ohnishi YH, Alibhai IN, Wilkinson MB, Kumar A, Nestler EJ. FosBen desestabilizazioko mekanismoak eta proteinen menpekoak: FosB degron domeinuak identifikatzea eta DeltaFosBren egonkortasunerako ondorioak. Eur J Neurosci. 2007;25: 3009-3019. [PubMed]
  • Chao J, Nestler EJ. Droga-menpekotasunaren neurobiologia molekularra. Annu Rev Med. 2004;55: 113-132. [PubMed]
  • Chen J, Nye HE, Kelz MB, Hiroi N, Nakabeppu Y, Hope BT, Nestler EJ. FosB delta eta FosB proteina bezalako erregulazioak, konbinazio elektrokonvulsiboak eta kokaina tratamenduen bidez. Farmakologia molekularra. 1995;48: 880-889. [PubMed]
  • Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. DeltaFosBren zelula-mota espezifiko espezifikoen Striatal zelulak pizgarriak hobetzen ditu. J Neurosci. 2003;23: 2488-2493. [PubMed]
  • Coolen LM, Allard J, Truitt WA, Mckenna KE. Prononcinaren erregulazio zentrala. Fisiol Behav. 2004;83: 203-215. [PubMed]
  • Damsma G, Pfaus JG, Wenkstern D, Phillips AG, Fibiger HC. Sexu-jokabidea dopaminaren transmisioa areagotzen du accumbens nukleoan eta gizonezko arratoien estruetan: alderaketa berritasunarekin eta lokomozioarekin. Behav Neurosci. 1992;106: 181-191. [PubMed]
  • Dietz DM, Maze I, M mekanikaria, Vialou V, Dietz KC, Iniguez SD, Laplant Q, Russo SJ, Ferguson D, Nestler EJ. Fobek ezinbesteko papera nukleoaren dendritikoen nukleoaren kokaina erregulatzeko neuronak accumbens dira. Neurozientzien Gizartearen Laburpena. 2009
  • Frohmader KS, Kitchers KK, ME Balfour, Coolen LM. Plazera nahastea: drogak gizakien eta animalien ereduetan sexuekiko duten portaeraren ondorioak aztertzea. Horm Behav. 2009 Prentsa.
  • Hedges VL, Chakravarty S, Nestler EJ, Meisel RL. Delta FosB gehiegizko preskripzioa nukleo accumbens-ek sexu sargorien sexu saria hobetzen du. Genes Brain Behav. 2009;8: 442-449. [PMC doako artikulua] [PubMed]
  • Hernández L, Hoebel BG. Elikadura eta estimulazio hipotalamikoa handitzen dopaminaren fakturazioa accumbens-en. Fisiol Behav. 1988a;44: 599-606. [PubMed]
  • Hernandez L, Hoebel BG. Elikagaien saria eta kokaina handitzen extracellular dopamina accumbens nukleoan mikrodialisi bidez neurtzen. Bizitza zientzia. 1988b;42: 1705-1712. [PubMed]
  • Hiroi N, Marek GJ, Brown JR, Ye H, Saudou F, Vaidya VA, Duman RS, Greenberg ME, Nestler EJ. Fosb genearen funtsezko papera seizures elektrokonvulsibo kronikoen ekintza molekularrean eta zelularrean. J Neurosci. 1998;18: 6952-6962. [PubMed]
  • Hommel JD, Sears RM, Georgescu D, Simmons DL, DiLeone RJ. Garuneko gene-knockdown genetikoa biral-bitartekaritza RNA interferentzia erabiliz. Nat Med. 2003;9: 1539-1544. [PubMed]
  • Hope B, Kosofsky B, Hyman SE, Nestler EJ. Gene goiztiarreko berehalako adierazpen erregulazioa eta kokapen kronikoaren arabera accuminens AP-1 loteslea. Proc Natl Acad Sci US A 1992;89: 5764-5768. [PMC doako artikulua] [PubMed]
  • Hope BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, Duman RS, Nestler EJ. AP-1 iraupen luzeko indukzioa, kokapen kroniko kroniko eta tratamendu kronikoen beste fos-itxurako proteina batzuen aldaerak. Neuron. 1994;13: 1235-1244. [PubMed]
  • Hull EM, Meisel RL, Sachs BD. Gizonezko sexu portaera. Horm Behav. 2002;1: 1-139.
  • Jaber M, Cador M, Dumartin B, Normand E, Stinus L, Bloch B. Anfetaminako tratamendu akutuak eta kronikoak modu ezberdinean erregulatzen dituzte neuropeptidoen mezularitzako RNA maila eta Fosen immunitate erreaktibotasuna. Neurozientzia. 1995;65: 1041-1050. [PubMed]
  • Jenkins WJ, Becker JB. Dopanaren hazkunde dinamikoak emakumezkoen arratoian egindako kopulazioan. Eur J Neurosci. 2003;18: 1997-2001. [PubMed]
  • Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, Steffen C, Zhang YJ, Marotti L, Self DW, Tkatch T, Baranauskas G, Surmeier DJ, Neve RL, Duman RS, Picciotto MR, Nestler EJ. Transkripzio faktorearen adierazpena deltaFosB garunean kokaina sentsibilitatea kontrolatzen du. Natura. 1999;401: 272-276. [PubMed]
  • Lopez HH, Ettenberg A. Emakume arratoiekiko esposizioa c-fos indukzio desberdintasunak sortzen dituzte sexu-itxurako eta esperientzia duten arratoien artean. Brain Res. 2002;947: 57-66. [PubMed]
  • Maze I, Covington HE, 3rd, Dietz DM, LaPlant Q, Renthal W, Russo SJ, Mechanic M, Mouzon E, Neve RL, Haggarty SJ, Ren Y, Sampath SC, Hurd YL, Greengard P, Tarakhovsky A, Schaefer A, Nestler EJ. Historikoko metil-transferaziaren rola G9a kokaina induzitutako plastizitatean. Zientzia. 2010;327: 213-216. [PMC doako artikulua] [PubMed]
  • McClung CA, Nestler EJ. CREB eta DeltaFosBren kokapen genealogikoa eta kokaina saritzeko araudia. Nat Neurosci. 2003;6: 1208-1215. [PubMed]
  • McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. DeltaFosB: garuneko epe luzerako moldaketa molekularra. Brain Res Mol Brain Res. 2004;132: 146-154. [PubMed]
  • Miller SM, Lonstein JS. Partekaturiko arratoien ondorengo area prebentziorako proiekzio dopaminergikoak. Neurozientzia. 2009;159: 1384-1396. [PMC doako artikulua] [PubMed]
  • Morgan JI, Curran T. Zientzialarien eta transkripzioen arteko loturak neuronetan: berehalako zelularen lehen geneen papera. Trends Neurosci. 1989;12: 459-462. [PubMed]
  • Nestler EJ. Droga-mendetasunaren mekanismo molekularrak. Neuropharmacology. 2004;47 Suppl 1: 24-32. [PubMed]
  • Nestler EJ. Kokaina mendekotasunaren neurobiologia. Sci Pract Perspect. 2005;3: 4-10. [PMC doako artikulua] [PubMed]
  • Nestler EJ. Iritzia. Mendekotzako transkripzio mekanismoak: DeltaFosB-ren rola. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008;363: 3245-3255. [PMC doako artikulua] [PubMed]
  • Nestler EJ, Barrot M, Self DW. DeltaFosB: mendekotasunerako aldaketa molekular iraunkorra. Proc Natl Acad Sci US A 2001;98: 11042-11046. [PMC doako artikulua] [PubMed]
  • Nye HE, Hope BT, Kelz MB, Iadarola M, Nestler EJ. FOS kronikoan oinarritutako antigeno kronikoaren kronika indukzioaren azterketa farmakologikoak striatum eta nucleus accumbens-en arabera. J Pharmacol Exp Errorerik. 1995;275: 1671-1680. [PubMed]
  • Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Neve RL, Nestler EJ, Taylor JR. DeltaFosB nukleoan accumbensek elikagai-indargarriaren portaera eta motibazio instrumentala arautzen du. J Neurosci. 2006;26: 9196-9204. [PubMed]
  • Peakman MC, Colby C, Perrotti LI, Tekumalla P, Carle T, Ulery P, Chao J, Duman C, Steffen C, Monteggia L, Allen MR, Stock JL, Duman RS, McNeish JD, Barrot M, Self DW, Nestler EJ , Schaeffer E. Indurjabea, garuneko eskualde-espezifikoa, c-Jun-en mutante negatibo dominante batean, saguen transgenikoetan, kokaina sentikortasuna gutxitzen du. Brain Res. 2003;970: 73-86. [PubMed]
  • Perrotti LI, Bolanos CA, Choi KH, Russo SJ, Edwards S, Ulery PG, Wallace DL, Self DW, Nestler EJ, Barrot M. DeltaFosB zelula populazio batean GABAergic batean pilatzen da tratamendu psikotermulatuaren ostean. Eur J Neurosci. 2005;21: 2817-2824. [PubMed]
  • Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, Nestler EJ. Delta deltaFosB sari kroniko baten ondoren saritutako garuneko egiturak indukzioarekin. J Neurosci. 2004;24: 10594-10602. [PubMed]
  • Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, Elmore RG, Knapp DJ, Selley DE, Martin BR, Sim-Selley L, Bachtell RK, Self DW, Nestler EJ. DeltaFosB indukzioaren ereduak bereiztea burmuinean indukzioaren bidez. Synapse. 2008;62: 358-369. [PMC doako artikulua] [PubMed]
  • Pfaus JG. Sexu desioaren bideak. J Sex Med. 2009;6: 1506-1533. [PubMed]
  • Pfaus JG, Kippin TE, Centeno S. Acondicionamiento y comportamiento sexual: una revisión. Horm Behav. 2001;40: 291-321. [PubMed]
  • Phillips AG, Vacca G, Ahn S. Dopamina, motibazioa eta memoriari buruzko goitik beherako ikuspegia. Pharmacol Biochem Behav. 2008;90: 236-249. [PubMed]
  • Kutxak KK, Balfour ME, Lehman MN, Richtand NM, Yu L, Coolen LM. Neuroplastikotasun mesolimikoan sari naturala eta ondorengo sariaren abstinentzia eraginez. Biol psikiatria. 2010;67: 872-879. [PMC doako artikulua] [PubMed]
  • Renthal W, Carle TL, Maze I, Covington HE, 3rd, Truong HT, Alibhai I, Kumar A, Montgomery RL, Olson EN, Nestler EJ. Delta FosBk c-fos genearen deszentralizazio epigenetikoak bitartekatzen ditu anfetaminaren esposizio kronikoaren ondoren. J Neurosci. 2008;28: 7344-7349. [PMC doako artikulua] [PubMed]
  • Renthal W, Kumar A, Xiao G, Wilkinson M, Covington HE, 3rd, Maze I, Sikder D, Robison AJ, LaPlant Q, Dietz DM, Russo SJ, Vialou V, Chakravarty S, Kodadek TJ, A Stack, Kabbaj M, Nestler EJ. Kromatik araberako kromatina arautzeko genomaren analisia agerian uzten du sirtuinak. Neuron. 2009;62: 335-348. [PMC doako artikulua] [PubMed]
  • Tenk CM, Wilson H, Zhang Q, Pitchers KK, Coolen LM. Rats gizonezkoen sari sexuala: esperientzia sexuala eta leku emankorreko efektuak, ejakulazioarekin eta intromisioekin lotutako lehentasunak. Horm Behav. 2009;55: 93-97. [PMC doako artikulua] [PubMed]
  • Ulery-Reynolds PG, Castillo MA, Vialou V, Russo SJ, Nestler EJ. DeltaFosB fosforilazioa bere egonkortasuna bitartegabe aldatzen du. Neurozientzia. 2008
  • Ulery PG, Rudenko G, Nestler EJ. DeltaFosBren egonkortasuna fosforilazioaren bidez. J Neurosci. 2006;26: 5131-5142. [PubMed]
  • Wallace DL, Vialou V, Rios L, Carle-Florence TL, Chakravarty S, Kumar A, Graham DL, Green TA, Kirk A, Iniguez SD, Perrotti LI, Barrot M, DiLeone RJ, Nestler EJ, Bolanos-Guzman CA. DeltaFosBren eragina nukleoan jasotzen da sari naturalarekin erlazionatutako jokabidea. J Neurosci. 2008;28: 10272-10277. [PMC doako artikulua] [PubMed]
  • Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thoren P, Nestler EJ, Brene S. Delta FosB erregulatzen du gurpila exekutatzen. J Neurosci. 2002;22: 8133-8138. [PubMed]
  • Winstanley CA, LaPlant Q, Theobald DE, Green TA, Bachtell RK, Perrotti LI, DiLeone RJ, Russo SJ, Garth WJ, Self DW, Nestler EJ. DeltaFosB orbitofrontal cortex induzitzea kokaina-induzitutako disfuntzio kognitiboaren tolerantzia mediatzen du. J Neurosci. 2007;27: 10497-10507. [PubMed]
  • Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, Shaw-Lutchman T, Berton O, Sim-Selley LJ, Dileone RJ, Kumar A, Nestler EJ. DeltaFosB funtsezko eginkizuna morfina-ekintza batean nukleoan pilatzen da. Nat Neurosci. 2006;9: 205-211. [PubMed]
  • Zhang J, Zhang L, Jiao H, Zhang Q, Zhang D, Lou D, Katz JL, Xu M. c-Fosek kokaina aldaketa iraunkorrak eragindakoa eskuratzea eta desagertzea errazten du. J Neurosci. 2006;26: 13287-13296. [PubMed]