Natural eta Droga Sariak makroekonomiko neuronaleko mekanismo komunei buruz jardungo dute ΔFosB gako bitartekari gisa (2013)

Ikerketa honek sexu-sariak DeltaFosB-n dituen ondorioak eta DeltaFosB-k sexu-jokabidean eta -sarpenean dituzten ondorioak aztertu ditu. Drogamenpekotasunarekin gertatzen diren aldaketa molekular estandarrak sexuarekin gertatzen diren berdinak direla ikusi da. Beste era batera esanda, DeltaFosB-k sexu estimuluetarako bilakatu zuen, baina drogek mekanismo bera bahitzen dute. Droga-mendekotasunak jokabidearen menpekotasunen artean nola bereizten diren eta portaeraren mendekotasunak nahitaezko konpultsioak (horrek esan nahi duena) besterik ez diren eztabaidari amaiera ematen dio. Zirkuitu berdinak, mekanismo berdinak, aldaketa zelular berdinak, lotutako portaera berdinak – desberdintasun txikiekin.

J Neurosci. 2013 Feb 20;33(8):3434-3442.

IKASLE FISIKOA

Kutxak KK, Vialou V, Nestler EJ, Laviolette SR, Lehman MN, Coolen LM.

Iturria

Anatomia eta Zelula Biologia Saila, Schulich Medikuntza eta Odontologia Eskola, Western Ontario Unibertsitatea, Londres, Ontario N6A 3K7, Kanada, Fisiologia Molekular eta Integratzailea Saila, Michigan Unibertsitatea, Ann Arbor, Michigan 48109, Fishberg Neurozientzia Saila eta Friedman Brain Institute, Mount Sinai Medikuntza Eskola, New York, New York 10029, eta Neurobiologia eta Anatomia Zientziak eta Fisiologia eta Biofisika Sailak, Mississippi Unibertsitateko Medikuntza Zentroa, Jackson, Mississippi 39216.

Laburpena

Zahartzaroko drogak berreskurapen bide naturalaren neuroplasticitatea bultzatzen du, zehazki nuklearren accumbens (NAc), portaera addictive garatzeko eta adierazpidea sortuz. Azken ebidentziak iradokitzen du sari naturalak NANen antzeko aldaketak sor ditzakeela, drogak sari naturalekin partekatutako plastizitate mekanismoak aktibatzea eta naturaren eta droga sarien arteko elkarrekintza berezia ahalbidetzea proposatzea.

Azterlan honetan frogatzen dugu sexu-saririk gabeko sexu-esperientzia sexu-sarirako galera-aldi labur edo luzeak jarraitzen dituztela amphetamine-saria hobetzea eragiten duela, dosia baxuko (0.5 mg / kg) amphetamine-ren dosi sentikorreko hobespen baldintzatua adieraziz. Gainera, anfetamina sari hobetuaren agerpena, baina ez epe luzeko adierazpena, NAD kate dendrikoen igoera iragankorra izan zen. Ondoren, faktore kritikoa ΔFosB sexu-esperientzian induzitutako anfetamina sari hobeak eta NAc neuronetan dendritiko bizkarrezurreko gehikuntzekin lotutako loturak ezarri ziren. Gainera, esperientzia sexualak induzitutako droga hobekuntza hobeak frogatu zituela, ΔFosB eta spinogenesis, D1 hartzailearen aktibazioan sortutako dopamina-dopamina induzituaren menpe daude. D1 hartzailearen blokeo farmakologikoa, baina ez D2 hartzailea, sexu jokabidearen NA karakterizatua ΔFosB indukzioa gutxitu eta galarazi egin du spinogenesis eta sentsibilizazio anfetamina saria.

THala eta guztiz ere, aurkikuntza horiek frogatzen dute tratu txarrak eta saritutako jokabide naturalek plastikozko mekanismo molekular eta komunen mekanismoak erabiltzen dituztela, drogazaletasuna ahultzen duten kontrolak, eta ahultasun handiago hori ΔFosB eta bere transkripzio helburuen bidez bideratzen dela.

Sarrera

Sari naturalaren portaerak eta droga saria neuronaren bide arrunt batean konbinatzen dira, mesolimbic dopamina (DA) sistema, nukleoa accumbens (NAc) funtzio nagusi bat du (Kelley, 2004). Zahartzaroko drogak neuroplastikotasunean eragiten du sistema mesolimikoan, droga-menpekotzako drogen esku-hartzearen aldeko botoa ematen du.Hyman et al., 2006; Kauer eta Malenka, 2007; Kalivas, 2009; Chen et al., 2010; Koob eta Volkow, 2010; Wolf, 2010a; Mameli eta Luscher, 2011). Hipotesiak izan ditu drogak eta sari naturalak mesolimbic sisteman neurona berberak aktibatzen ez dutela eta, beraz, drogak modu bakarrean aktibatzen eta aldatzen dute zirkuitu hau (Cameron eta Carelli, 2012). Hala eta guztiz ere, argi eta garbi egon da gero eta naturalagoak diren eta droga sariak mesolimbic sisteman eragiten duten modu berdintsu eta ezberdinetan, sari naturalaren arteko elkarrekintza ahalbidetzen dutenak, zehazki sexuaren saria, eta gehiegikeria drogaren ondorioak (Frohmader et al., 2010a; Pitchers et al., 2010a; Olsen, 2011).

Sexu jokabidea oso aberasgarria da (Tenk et al., 2009),

Aurkikuntza horiek iradokitzen dute naturaren eta droga sariaren esperientziak plastika neuraleko mekanismo komunak partekatzen dituztela eta horrek substantzia gehiegikeriaren ahultasuna eragiten duela.

Uneko azterketaren helburua zelulen mekanismoak sexu-esperientziaren ondorioz sortutako plastizitatearen bitartekotza zehaztea izan zen, eta horrek, gainera, droga sari hobeak eragiten ditu. Zehazki, ΔFosB transkripzio faktorearen zeregina ikertu egin da, bai naturaren eta drogen sariaren ondorioen inguruan (Nestler et al., 2001; Werme et al., 2002; Olausson et al., 2006; Wallace et al., 2008; Hedges et al., 2009; Pitchers et al., 2010b). Horrez gain, dopamina D1 hartzaileen papera (D1R) esperientzia sexu-induzitutako neural plastikotasuna aztertu zen NAc ΔFosB indukzioa eta bizkarrezur dentsitatea handitu ondoren administrazio psikodigumentazioan D1R-rekin duten neuronek adierazten dute (Lee et al., 2006; Kim et al., 2009) eta D1R aktibazioaren araberakoa (Zhang et al., 2002).

Hemen, ΔFosB, diOlistic etiketatzea eta manipulazio farmakologikoek ΔFosB, dielistikako etiketatze eta manipulazio farmakologikoen arteko loturiko barietate bektorial biriko bat erabili genuen hipotesia frogatzeko, sarbide sexualaren efektuak sentsibilizazio gurutzatuak eta jarraipen abstinentzia jarraituz, Amph hobekuntza sariari esker. D1R-en menpeko ΔFosBren indukzioan NA eta ondorengo NAk bizkarrezurreko dentsitatearen igoeran. Elkarrekin, aurkikuntzak froga naturalak eta droga sariak pluralizazio neuralaren mekanismo komunak partekatzen dituzte, ΔFosB bitartekari kritiko gisa.

Materialak eta metodoak

Animaliak.

Helduen gizonezkoak (225-250 g iristean) eta emakumezkoak (210-220 g) Sprague Dawley-ren arratoiak (Charles River Laboratories) Plexiglasen kaioletan zeuden sexu bereko bikoteetan esperimentuetan zehar, tenperatura eta hezetasun erregulaziopean eta 12 / 12 h argi eta iluneko zikloa janariarekin eta urarekin libreki eskuragarri. Azterketa baterako emakumezkoen bazkideek ovariectomized egin zuten eta 5% estradiol benzoate (Sigma-Aldrich) eta 500 μg progesterona (0.1 ml sesamo-olioa, Sigma-Aldrich) xNUMX h probatu aurretik injektatu zuten. Prozedura guztiak Mendebaldeko Ontarioko eta Michiganeko Unibertsitateko Animal Care eta Uses Committees-ek onartuak izan ziren eta Kanadako Kontseiluari jarraiki Osasun Ikerketarako Ornodun Animaliei buruzko Osasuneko Jarraibideen Institutu Nazionalak.

Sexual portaera.

Matxurak fase ilunetan (2 eta 6 h arteko garai ilunaren ostean) iluntzeko argiztapen ilunaren azpian gertatu zen, proba garbien kaietan (60 × 45 × 50 cm). Aztertutako gizonezko arratoiak xNUMX edo 4 eguneroko estaltzea saihesten dute. Bost saio aukeratu ziren lehenago, paradigma honek sexualitatearen epe luzerako erraztasunak eragiten dituelako (Pitchers et al., 2010b), Anph locomotor jardueraren gurutzatze-sentikortasuna (Pitchers et al., 2010a), eta saria (Pitchers et al., 2010a). Ebuluzioa elkartze-saio bakoitzaren amaierara aukeratu zen, aldez aurretik frogatu baitzuen sexu-esperientziaren efektuak Anph lokomotrizearen sentsibilizazioan eragina izateko (Pitchers et al., 2010a), ez baitziren gertatzen animaliak emakumezkoei emaculatzen baitzuten emakulazio-bideik gabe. Sexuaren portaeraren parametroak (hau da, lehenengo muntaketa, intromisioaren eta ejakulazioaren latentzia, eta muntaketa eta intromisioen kopurua) aurretiaz deskribatu dira.Pitchers et al., 2010b). Esperimentu guztietarako, sexu-talde esperimentalak sexu-portaerarekin bat zetorren (ejaculations kopuru osoa eta eyaculación latenteak elkartze-saio bakoitzean). Bosgarren estaltze saioaren ondoren, gizonezkoak sexu bereko bazkideekin egon ziren eta 1, 7 edo 28 d. Sexu-inozoa mantentzen zuten animaliak sexu-gizonezkoen kasuan bezala tratatu eta egon ziren. Horrez gain, jaiotzako kontrolak proba garbiko kaioletan jarri ziren ordu betean 5 egun jarraian zehar, emakume harkorrerako sarbidea izan gabe.

ΔFosB adierazpena.

Animaliak sakon anestesiatuak izan ziren (sodio pentobarbital; 390 mg / kg; ip) eta 50% salina 0.9 ml-ko intranardialean perfused, 500 ml performaldehidoa (Sigma-Aldrich) 4 ml-ko 0.1 m fosfato bufferrarekin (PB) puntua eta DR antagonistaren esperimentuak. 1-en tenperaturak 4 h-ko tenperaturan ezabatu ziren eta 20-eko tenperaturan ezarri ziren 0.01-en, 0.1% sucrose eta 35% sodio azidetan 400 m-ra. DR antagonistaren esperimentuen kasuan, garunak kendu egin ziren eta saguaren ardatzaren erdira murriztu ziren. Erdi bat PB-n gordeta zegoen eta DiOlistics erabiltzen zuten, eta bestea ΔFosB prozesatu zen. Koronal atalak (30 μm) Mikrotomo izozte (Microm H30R) izozteak moztu zituzten, serie lau paraleloan bildutako kromatina babesteko irtenbidean (0.1% sucrose eta 20% etileno glicoloa 0.1 m PBn) eta gorde -7.35 ° C -en. Free flotazio atalak garbitu egin ziren 1 m PBS-rekin, pH XNUMX-ekin, inkubazioen artean, eta urrats guztiak giro-tenperaturan zeuden. Atalak XNUMX% H-ra jasan zituzten2O2 (10 min) eta inkubazio irtenbidea (1 h; PBS 0.1% BSA, Fisher; eta 0.4% Triton X-100, Sigma-Aldrich). Atalak, gero, gaueko incubated ziren pan-FosB antigorputz polikonikozko rabbit (1: 5K; sc-48 Santa Cruz Bioteknologia), aurretik baliozkotuta (Perrotti et al., 2004, 2008; Pitchers et al., 2010b). Pan-FosB antigorputza FosB-k eta ΔFosB-k partekatutako barne eskualde baten aurka altxatu zen eta, aurretik, ΔFosB zelulak zehazki ikustarazteko ezaugarritu da ikerketa honetan erabilitako denbora-puntuan (> 1 d estimuluaren ondoren) (Perrotti et al., 2004, 2008; Pitchers et al., 2010b). Hurrengoa, atalak biotin-konbinatutako ahuntz anti-rabbit IgG (1 h; 1: 500 PBS +; Vector Laboratories), avidin-biotin-horseradish peroxidase (1 h; ABC elite; 1: 1000 in PBS; Vector Laboratories) , eta 0.02% 3,3'-diaminobenzidine tetrahydrochloride (10 min; Sigma-Aldrich) 0.02% nickel sulfatearekin 0.1 m PB-rekin hidrogeno peroxidoarekin (0.015%). Atalak Superfrost plus beirazko diapositibei (Fisher) eta Dibutil Ftalato xilenoarekin estaltzen zituzten.

Zenbakiak ΔFosB-IR zelulak NAc shell eta core artean zenbatzen ziren (400 × 600 μm) aurretik azaldutako moduan (Pitchers et al., 2010b). Bi atal ziren NAc azpi-erregio bakoitzeko, animalia bakoitzeko batez bestekoa. Esperimentazio momentuan, ΔFosB-IR zelulen zenbakiak kontrolatu gabeko kontrol taldearen tolesturako aldaketa gisa adierazi ziren denbora tarte egokian eta talde subentzionatu eta naiveen artean alderatuta subjunior bakoitzeko aldi bakoitzean puntu bakarreko puntuak erabiliz. t esanahi maila duen probak p <0.05. ΔJunD-AAV eta DR antagonisten esperimentuetan, noranzko biko edo noranzko bakarreko ANOVA, hurrenez hurren, eta Holm-Sidak metodoa erabili dira. Gainera, ΔFosB-IR zelulak zenbatu ziren bizkarreko estrioan (analisiaren eremua: 200 × 600 μm), berehala NAk dorsala eta alboko bentrikuluaren ondoan, DR antagonistako esperimentu guztietan. Norabide bakarreko ANOVA eta t probak taldeen artean konparatu ziren.

DiOlistics.

Denbora puntua eta ΔJunD bektore viralaren esperimentua, arratoiak 50 ml gatzetan (0.9%) eta 500 ml 2 performaldehid xNUMX ml-ko 0.1 m-ko PB-ko 100 ml-ko perfusioan perfused ziren. Brains zatitu ziren (0.1 μm coronal) bibratome bat (Microm) eta 0.01 m PB-rekin gordetako atalak 4% sodio azidearekin 1.3 ° C-tan. Tungsten partikulen estaldura (1,1 μm diametroa, Bio-Rad) carbocyanine lipofilikoaren tenperatura DiI (3,3,3'-dioctadecyl-3'XNUMX'-tetramethylindocarbocyanine perchlorate; Invitrogen) aurretiaz deskribatu zen (Forlano eta Woolley, 2010). Tungsten partikulen diI estaliek 160-180 psi-ren ehunetan entregatu zituzten Helios Gene Gun sistemarekin (Bio-Rad) 3.0 μm poroaren neurketaren (BD Biosciences) iragazkien bitartez eta 0.1 m-ren mintzean zehar hedatzeko aukera eman zuten. 24 h 4 ° C-ren argiarekin babestuta dagoen bitartean. Ondoren, xerrak 4-en% paraformaldehidoan 3 h-ra bitan banatu ziren, PB-en garbitu eta marko-itxitako ganberetan (Bio-Rad) muntatutako gelvatolarekin 1,4-diazabicyclo (2,2) antigenoaren aurkako agentearekin (50) XNUMX mg / ml, Sigma-Aldrich) (Lennette, 1978).

DiI-etiketatutako neuronak erabili ziren irudiekin Zeiss LSM 510 m konfokal mikroskopioa (Carl Zeiss) eta helio / neon 543 nm laserrako. Animalia bakoitzerako, 2-5 neuronak NAc azpi-erregio bakoitzean, edo shell-en (kokapenean oinarritutako mugarriekin, alboko ventrikulua eta aurreko komisioa barne) ΔJunD-AAV eta DR antagonistekin esperimentuak erabiltzen ziren. Bigarren mailako dendritako interesak bizkarrezuraren kuantifikazioan. Neurona bakoitzerako, 2-4 dendritak 40-100 μm-ren luzera dendritiko osoaren kuantifikazioa aztertu ziren. Dendritic segments 40 × ur-immersion helburua erabiliz harrapatu 0.25 μm aldietan zehar z-axis, eta 3D irudi bat berreraiki da (Zeiss) eta softwarea gomendatzen den softwarea gomendatzen duten (PS automatikoa, Media Cybernetics) desbiderapenen bidez (adaptive (itsu) eta teorikoa PSF ezarpena erabiliz). Bizantziarekiko dentsitatea kuantifikatu zen Imaris software paketearen Filamentu modulua erabiliz (7.0 bertsioa, Bitplane). Espinaka dendritikoen kopurua 10 μm-ren arabera adierazten da, neuron bakoitzeko batez bestekoa eta gero animalia bakoitzerako. ANOVA bi norabideko denbora-tarte esperimentalean ANOVA-ren bi esperimentu esperimentalen bidez zehaztu ziren aldi bakoitzean (faktoreak: sexu-esperientzia eta NA-ren azpi-erregioa) eta ΔJunD esperimentuan (faktoreak: sexu-esperientzia eta bektore birtuala) eta bat ANOVA errepidea DR antagonistaren esperimentuan. Taldeen konparazioak Holm-Sidak metodoa erabiliz garatu ziren p <0.05.

Lekualdatutako leku hobetsia.

CPP diseinu esperimentala aurreko deskribatu gisa berdina izan zen (Pitchers et al., 2010a), hiru konpartimentu aparatu ezberdin (Med Associates) erabiliz eta diseinu ezberdina erabiliz, d-Amph sulfate (Amph; Sigma-Aldrich; 0.5 mg / ml / kg sc oinarri librea oinarritzat hartuta) aparatu parekatua eta gazia gela alternatuetan zehar, eta fase argiaren lehenengo erdian burututakoan. Kontrolatu animaliek bi gatzetan jasotako salina.

CPP partiturak animalia bakoitzari kalkulatu zitzaizkion (segundotan) denbora-tartean proba ostean probatu ondoren. Bide bakarra ANOVA eta Holm-Sidak metodoa erabiltzen ziren denbora-tarte esperimentuetako taldeak konparatzeko. unpaired t probatu esanahiarekin p <0.05 erabili zen Naive-Sal eta Naive Amph denbora puntu bakoitzeko esperimentuaren aldi bakoitzean eta vectorJunD esperimentuko bektore birikoen tratamendu bakoitzaren barruan alderatzeko. Denborako esperimentuan, noranzko bakarreko ANOVAak eta Holm-Sidak metodoa erabili ziren sexu esperientzia duten taldeak alderatzeko (Exp-Sal, 7 d Exp Amph eta 28 d Exp Amph), eta parekatu gabeak t Proba 2 inozoa taldekatzeko erabili zen. ANOVA bi norabideko eta Holm-Sidak metodoa DR talde antagonistaren esperimentuan talde guztiak alderatu zituzten. Bi parekatuak t Proba Naive-Sal eta Naive Amph taldeekin konbinatu ziren birusaren tratamendu baldintza viral bakoitzarekin (GFP edo ΔJunD), datuek aldagai ugari zeuden ΔJunD taldeetan ANOVA analisia egiteko. Esangura maila guztiak ezarri ziren p <0.05.

Biriko esperimentu bizidunak.

Maleta arratoiak ketamina (87 mg / ml / kg; ip) eta xylazina (13 mg / ml / kg ip) estereotoxikoko aparatu batean (Kopf Instruments) anestesiatuak izan ziren, eta adeno-elkartuen birkonjokatuak diren biralezko kodeketa bidezko mikroinjekzioak jaso zituzten. GFP bakarrik (proteina fluoreszente berdea), edo ΔJunD (ΔFosB bateratzaile loteslea dominantea eta negatiboa) eta GFP-an NA (koordenatuetan: AP + 1.5, ML ± 1.2 bregmatik; DV-7.6 garezurretik), 1.5 bolumenean μl / hemisferioan 7 min baino gehiago Hamilton xiringa erabiliz (Harvard Apparatus). ΔJunD-k ΔFosB bitartekotzako transkripzioa murrizten du ΔFosBekin konparatuz gero heterodimerizazioarekin eta, beraz, ΔFosB lotzen zaio AP-1 eskualdearen xede-geneen sustatzaileen eskualdeetan.Winstanley et al., 2007; Pitchers et al., 2010b). Nahiz eta ΔJunD lotzen zaio ΔFosB-rekin, posible da ΔDJD-ren efektuak ikusitako beste zenbait AP-1 proteina antagonizatuz. Hala ere, ΔFosB probatu diren baldintzetan adierazitako AP-1 proteina nagusia da.Pitchers et al., 2010b). 3 eta 4 aste geroago, animaliek sexu-esperientzia jaso zuten 4 etenaldi jarraian edo 4 taldeak sortzeko indarra mantentzen zuten: GFP sexu inozoa, GFP sexu-esperientzia, sexu inozoa ΔJunD eta sexu-esperientzia ΔJunD. Sexu esperientzia 4 eguneroko jarraipen-saioaren barne zegoen. Animaliak CPP eta diOlistics probatu zituzten. Injekzio guneen egiaztapena aurretiaz deskribatu zen.Pitchers et al., 2010b). NA kortxoak (coronalak; 100 μm) GFPrekin immunizatzeko prozesua (1: 20,000; anti-GFP antigorputz kontzeptua; Invitrogen). Birusa zabaldu zen batez ere NA zatiaren shell zatiari, hedapen osagarriari esker.

D1R / D2R antagonistak.

Gizonezkoa arratoiak ketamina (0.1 mg / ml) eta xylazina (87 mg / ml) injekzio intraperitonealean (13 ml / kg) injektatzen ziren eta estereotaxia-aparatu batean (Kopf Instruments) jarri zuten. Aldibereko 21 zabalerako gida-kanoak (Plastics One) AP / 1.7, ML ± 1.2-tik beherantz jaisten ziren bregmatik; -6.4 DVko garezurrak eta akriliko hortzarekin segurtatuta, hiru gurpileko garezurretan sartutako hiru torloju atxikiak. Animaliak egunero tratatu ziren infusio-prozedurak 2 asteko berreskuratze aldian zehar. 4 eguneroko mating saio bakoitzaren hasieran hamabost minutu lehenago, harkorra emakumezkoa sartuz, arratoien gizonezkoak D1R antagonistaren R (+) SCH-23390 hidrokloruroaren (Sigma-Aldrich) antagonistaren mikroinjekzioak jaso zituzten, D2 hartzailea (D2R) antagonista S- ( -) eticlopride hidrokloruro (Sigma-Aldrich) disolbatutako gatzetan (0.9%, 10 μg 1 μl bakoitzeko 0.9% gatzetan), edo gatz (1.0 μl per hemisferioan) disolbatuta, 1.0-ren fluxu-tasa μl / min 1 min tarte batez eta 1 min jarraituz, droga-difusiorako utzi den injekzio-kannula. Injekzio honen bolumenak bi core eta shell-a infuse egingo ditu, 0.5 μl infusioak shell edo erdiko banaketetara mugatuta daude (Laviolette et al., 2008). Dosifikazioak aurreko ikasketetan oinarritzen ziren, dosia horiek edo gutxiago kaltetutako droga edo sari naturalaren portaera (Laviolette et al., 2008; Roberts et al., 2012). Kontrolatu gizonezkoek sexu inozoa izaten jarraitu zuten, baina NAN barruko gatzetan jaso zuten proba hutseko plazan kokatu aurretik, 4 eguneroko manipulazio saioetan. Astebete amaitzean edo manipulazio saioaren ondoren, gizonezkoak Amph CPP eta bizkarrezurra eta ΔFosB analisirako probatu zituzten. Lau saioen erabilera, beste esperimentuetan bezala bost saio baino gehiago, haurraren infusioek eragindako NA kentzeko gehiegizko kalteak ezabatu zituzten eta bizkarrezurra eta ΔFosB analisia egiteko aukera eman zuten. Izan ere, kalteak ez ziren agerikoak, eta bizkarrezurraren eta ΔFosBren azterketa gazi-infusioko NAcetan aurreko esperimentuetan ez-infusioko datuek antzeko datuak erakutsi zituzten. ANOVA eta Holm-Sidak bi norabidetan oinarritutako metodoa p <0.05 erabili zen sexu esperientziak eragindako sexu portaera errazteko.

Emaitzak

Sexu bizitako eragindako ΔFosB upregulation iraupen luzekoa da

Lehenik eta behin, ΔFosB adierazpenean, NAk eta Amph-CPP-en bizkarrezur dendristak eragindako sexu-korrelazioak denboran labur eta luzeak izan ziren sexu sariaren (7 edo 28 d) abstinentzia-epeen ondoren zehaztu ziren. Aurretik, frogatu zen 5 eguneroko elkartze-saioen esperientzia sexuala ΔFosB-ren metaketa sistema mesolimikoan zehar eraiki zela, batez ere NA (Wallace et al., 2008; Pitchers et al., 2010b). Aurreko ikerketetan, ΔFosB mailak 1 d barruan neurtu ziren sexu-jokabidearen ondoren, eta ez zen ezagutzen ΔFosB pilaketa iraungitze-iraupen luzeko iraupenaren ondoren iraun zen. Sexu-esperientzia duten gizonezkoak 1, 7 edo 28 d perfumatu zituzten, 5 eguneroko mating saioak amaitzean, gizonezkoek eyaculación batetara bideratu zuten. Sexu-jenio kontrolak 5 eguneroko manipulazioen saioen ondoren egin ziren aldi berean. Zenbakiak ΔFosB-IR zelulak NA karbonoan eta nukleoan kontrolatzen zituzten sexu-inozoa baino handiagoa zen garai guztietako puntuetan (Irudian 1A, shell; 1 d, p = 0.022; 7 d, p = 0.015; Irudian 1B: core; 1 d, p = 0.024; 7 d, p <0.001; 28 egun, p <0.001), 28 eguneko abstinentziaren ondoren NAc oskolan izan ezik (p = 0.280). Horrela, ΔFosB upregulation abstinentzia izaten jarraitzen du sexu esperientzia ondoren gutxienez 28 d-ean.

Kopuru 1.      

Kopuru 1.      

Sexu-esperientziaren ondorioz, ΔFosB-IR zelulen kopurua handitu egin da. Itzultzen ΔFosB-IR zelulen kopurua aldatzea NA karkoan (A) eta core (B) Sexualki esperientziadun (beltza) animaliak sexu inozoa (zuria) kontrolekin alderatuta (n = 4 talde bakoitza). Datuak taldeko batez bestekoak ± SEM dira. *p <0.05, desberdintasun nabarmena kontrol inozoekin alderatuta. Naive 1 d (irudien irudia)C), Exp 1 d (D), Exp 7 d (E), eta Exp 28 d (F). ak, Aurreko komisioa. Eskala barra, 100 μm.

Bizkarrezurreko bizkarrezur-induzitutako bizkarrezur-luzapena iragankorra da

Pitchers et al. (2010a) aldez aurretik jakinarazi zuten golgiaren mekanizazio-teknikak 7 d-ren ondorengo esperientzia sexuala izan zela, baina ez 1 d-ren sariaren abstinentziari esker, adarkatze dendristak eta NAren maskorraren eta nukleoen neuronak bizkarrezur dendristak ugaritu zituzten.Pitchers et al., 2010a). Hemen, sexu inozoa eta gizonezkoekin esperimentatutako spinogenesia aztertu zen 7 d edo 28 d amaierako saioaren ondoren. DiOlisticsen etiketatze metodoak erabiliz egindako aurkikuntzek berretsi zuten sexu-esperientzia bat 7 d sexu abstinentzia epea handitu zuela dendritic spines kopurua (F(1,8) = 9.616, p = 0.015; Irudian 2A-C). Zehazki, bizkarrezur dendritikoen kopurua nabarmen handitu zen NA koskaren eta atomoen (Irudian 2A: shell, p = 0.011; core, p = 0.044). Hala eta guztiz ere, bizkarrezur-dentsitatea handitu egin zen eta ez zen gehiago detektatu 28 d sexuaren luzapen luze baten ondoren, bai NA azpi-erregioan (Irudian 2B).

Kopuru 2.      

Kopuru 2.     

Sexu-esperientziak NAD-en dendritiko bizkarreko kopurua handitzea eragin zuen eta Amph saritu sentsibilizatua. A, B, NN shellaren eta 7 d ardatzaren dendritic spines kopurua (A) edo 28 d (DB sexu inozoa [zuria] eta bizitako [beltza] animaliak; n = 4 edo 5). Datuak taldeko batez bestekoak ± SEM dira. #p <0.05, desberdintasun nabarmena kontrol inozoekin alderatuta. C, Biztanleriaren dentsitatea kuantifikatzeko erabiltzen diren Naive 7 d eta Exp 7 d taldeen ordezkaritza dendristak. Eskala barra, 3 μm. D, Parekatutako ganberan (Amph edo gatzetan) igarotako denbora zenbat eta lehenago (CPP puntuazioa) sexu inozoa (zuria) edo bizitako (beltza) animaliak probatu 7 d edo 28 d amaierako estekaren ondoren edo manipulazio saioa: Naive-Sal (7 d manipulatu ondoren; n = 8), Naive Amph (7 d manipulatu ondoren; n = 9), Exp-Sal (animalien talde konbinatuak 7 d edo 28 d probatu ondoren; n = 7), 7 d Exp Amph (7 d ondoren estaltzea; n = 9), eta 28 d Exp Amph (28 d ondoren estaltzea; n = 11). Sal taldeek Sal salbatu zuten bi kamerekin. *p <0.05, desberdintasun handia sexu esperientzia duten gatz kontrolekin alderatuta.

Sexu esperientzia eragindako sentsibilizatutako Amph saria iraupen luzekoa da

Aurretik frogatu genuen sexu-esperientzia 7-10 abstinentzia d eta ondoren Amph saria hobetu zen (Pitchers et al., 2010a). Zehazki, sexu-esperientzia duten animaliek baldintza egokitutako tokiko hobespen esanguratsua (CPP) osatu zuten Amph (0.5 edo 1.0 mg / kg) dosi txikiagoetan. Oraingo azterketek baieztatu eta aurreko emaitzen arabera luzatu zituzten animalien sexu-esperientzia duten Amph saria hobetzeko, bai 7 d baten ondoren, baita 28 d sexuaren abstinentzia epea ere.Irudian 2D; F(2,24) = 4.971, p = 0.016). Zehazki, 7 edo 28 d abstinentzia epea duten animaliak sexu-esperientzia dutenak denbora gehiago igaro dute Amph-parekatutako ganberan post-testean, salbuespena jasotako kontrol negatiboen kontrako sexu-kontrolarekin alderatuta (bi gela)Irudian 2D: Exp-Sal vs 7 d Exp AMPH, p = 0.032; vs 28 d Exp AMPH, p = 0.021). Aurreko aurkikuntzak berretsi zirenean, sexu-inozoa duten animaliek ez zuten denbora gehiago igarotzen Anf-parekatutako ganberan proba ostean zehar eta ez zuten inolako garrantzirik sexu-intsulinarekiko salinoko kontrol-taldean.Irudian 2D) (Pitchers et al., 2010a).

ΔFosB jarduera sexu esperientzia induzitutako Anph sariaren saria lortzen da

Emaitzen arabera, orain arte, sexu-esperientziak ΔFosB-ren pilaketa iraunkorra eragin zuen ANC neuronengan, Amph hobekuntza sarituarekin korrelatua. ΔFosB jarduera handitzea kritikoa bada Amph saria hobetzeko, ΔJunD, ΔFosB bazkide dominatzaile-negatiboa ΔFosB-bitartekaritza transkripzioa (Winstanley et al., 2007), overexpressed NA-ren bektore bidezko bitartekaritza gene transferentzia bidez (Irudian 3A,B). Amph CPPren emaitzek erakusten dutenez, ΔFosB jardueraren murrizketa ΔJunD NAn adierazi zuen sexu-esperientziaren ondorioak eta 7 d sexu sariaren abstinentzia ekidin zuten Amph hobekuntza hobetzeko. Sexu-esperientzia ΔJunD animaliak ez ziren Amph-eko CPP garrantzitsu bat osatzen, eta ez zuten sexu inozotzat jotzen ΔJunD animaliak (Irudian 3B). Aitzitik, sexu-esperientzia duten GFP kontroleko animaliek CPP-a Amph-era eratu zuten, CPParen puntuazio handiagoa handiagoa zenez gero, GFP kontrolik gabeko sexu-jolasarekin alderatuta (Irudian 3B, p = 0.018).

Kopuru 3.     

Kopuru 3.     

ΔFosB jardueraren atentatu NAk blokeatuta sentsibilizatutako AMPH saria eta NAc spines kopurua handitu sexu esperientziadun animalietan. AGFPren adierazpen irudiak hiru animalietan adeno-elkartutako biral-ΔJunD recombinant injekzio bat jasotzen du nukleoan accumbens-era zuzenduta, injekzio txikiak (ezkerrekoak), erdialdekoak (erdikoak) eta handiak (eskuinekoak) irudikatuz. ak, aurreko komisioa; LV, alboko bentrikulua. Eskala barra, 250 μm. B, Birusen hedapen ereduak eta kokaleku nabarmenenak ilustratzeko eskematikoa. Animalia guztietan, GFP shellan detektatu zen, baina core aldera aldatu zen. CAmph-parekatutako ganberan igarotako denbora test psikoteknikoan (CPP puntuazioa) zentzugabeko (zuri) eta esperientzia (beltza) animaliak GFP kontrol bektorea injektatzen (Naive, n = 9; Exp, n = 10) edo ΔJunD bektorea (Naive, n = 9; Exp, n = 9). D, GFP sexu-esperientziaz eta ΔJunD segmentu dendristako irudien irudikapena, bizkarrezur-dentsitatea kuantifikatzeko erabiltzen dena. Eskala barra, 3 μm. E, GIBaren kontrol bektorea edo ΔJunD bektorea injektatzen duten animalia bizidunen (beltza) NA karratu dendritiko kopurua ere. Datuak taldeko batez bestekoak ± SEM dira. *p <0.05, desberdintasun nabarmena kontrol inozoekin alderatuta. #p <0.05, GFP kontrolatutako esperientziaren aldea.

ΔJunD overexpression-en efektuak murriztu ez ziren sexu-jokabidea eten zen sexu-esperientzia eskuratzean. ΔJunDren adierazpena NANan erakutsi da sexu-jokaera erraztea saihesteko sexu-esperientziaren ondoren.Pitchers et al., 2010b). Izan ere, gaur egungo esperimentuan baieztatu da. GFP kontrolatzeko animaliak bortiztasun handiagoak dituzte muntatzeko, intromisioaren eta emakulazioen artean, eta sarriagoak eta intromisionalak bata bestearen osteko bigarren proba jarraian egin zirenak,Table 1). Aitzitik, ΔJunD-injected animals ez ziren latentzia laburragoa nabarmen erakutsi muntatzeko edo intromisio edo sorta txikiagoa laugarren egunean zehar estaltzea zehar aldean. Horrela, ΔJunD infusioak NAn atalduak sexu-esperientziaren ondorioak murriztu zituen. Hala eta guztiz ere, GFPren eta ΔJunD-infused taldeen arteko estrukturako parametroen arteko bateratze esanguratsuak ez ziren bateratze probetan zehar, eta Amph CPPren sexu-esperientziaren ondorioz sentikortzearen ondorioz sortutako ΔJunD infusioak ez dira desberdintasunen ondorioz. esperientzia estaltzea (Table 1).

Ikusi taula hau:      

Table 1.     

Sexu-jokabidearen parametroak sexu-esperientzia eskuratzean, NAF infekzioak GFP- edo ΔJunD-ko bektore viralak adierazten dituzten taldeetana

ΔFosB kritikoa da sexu-esperientzian induzitutako NAk dendritiko bizkarreko hazkundearen ondorioz

ΔFosB jarduera ere beharrezkoa izan zen bizkarrezurraren dentsitate handitu NA neuronen ondorengo sexu esperientzian eta 7 d sexu sariaren abstinentzia (Irudian 3C,D). Bizkarrezurraren analisian, CPPn deskribatutako animalien NAk aztertzeko, ANOVA bi norabidek sexu-esperientzia esanguratsuak erakutsi zituzten (F(1,34) = 31.768, p <0.001) eta birusaren tratamendu bektoriala (F(1,34) = 14.969, p = 0.001), baita interakzio bat ere (F(1,34) = 10.651, p = 0.005). Zehazki, sexu-esperientzia duten GFP kontroleko animaliak NAc spines kopuru handiagoa izan zuten GFP kontrol sexualak inbaditzaileekin alderatuta (Irudian 3D: p <0.001), aurreko aurkikuntza baieztatuz (Pitchers et al., 2010a). Aitzitik, sexu-esperientzia ΔJunD animaliak ez ziren sexu-inongo Δ JunD talde desberdinetakoak, eta nabarmen txikiagoak ziren GFP kontroleko animaliekin sexu-esperientzia (Irudian 3D: p <0.001). Horrela, NAc-eko unJunD adierazpenak sexu esperientziaren ondorioak blokeatu zituen eta abstinentzia saritu zuen NAc espinogenesian.

D1R antagonistaren blokeak sexu esperientzia eragindako ΔFosB upregulation

D1R edo D2R aktibazioa NATan aktibatuta dagoenean sexu esperientzia induzitutako ΔFosB upregulation eta sensitized Amph CPP-k eragindako ala ez zehazteko, animaliek tokiko infusioak jaso zituzten D1R edo D2R antagonistei (edo gatzetan) NAn 15 minetan 4 bakoitzaren aurretik eguneroko jarraipenaren ostean. Garrantzitsua da, ez D1R edo D2R antagonistek infekzioak NA karakterizazio saioan zehar hasi edo adierazitako portaera sexuala adierazi.Irudian 4D-F). Era berean, D1R edo D2R antagonismoak ez zuen estresaren inguruko sexu esperientzia efizienteak eragotzi, talde guztiek portaera sexuala erraztea frogatu baitzuten, eyakulazio laburragoak egungo 4 egunean alderatuz gero 1 egunean (Irudian 4F) (F(1,40) = 37.113, p <0.001; Sal, p = 0.004; D1R Ant, p = 0.007; D2R Ant, p <0.001).

Kopuru 4.     

Kopuru 4.     

Dopamina-hartzaile antagonistek NAk infuseak ez zituzten sexu-jokabiderik eragiten. Coronal NAc atalak (A, + 2.2; B, + 1.7; C, + Xregumako 1.2) NAI injekzio guneetarako adierazleak barne. Kandelak aldebakarrak ziren baina unilateralki irudikatzen dira animalia guztien aurkezpen errazak egiteko (Naive-Sal, zuria, n = 7; Exp-Saline; gris iluna, n = 9; Exp D1R Ant, gris argia, n = 9; Exp D2R Ant, beltza, n = 8). ak, aurreko komisioa; LV, alboko bentrikulua; CPu, caudate-putamen. Muntatze latentzia (D), intromisioaren latentzia (E) eta eyakulazio latentzia (F) talde sexu-talde guztientzat (Saline, zuria; D1R Ant, grisa; D2R Ant, beltza). Datuak ordezkatzen dute ± SEM. *p <0.05, alde esanguratsua tratamenduko 1. egunaren eta 4. egunaren artean.

NOC 7 d ΔFosB-IR zelulen kopurua aztertzea, azken NA k infusioaren ondoren eta estaltzea edo manipulazio saioaren ondoren, NAc shellen taldeen arteko desberdintasun esanguratsuak agerian utzi zituzten.F(3,29) = 18.070, p <0.001) eta muina (F(3,29) = 10.017, p <0.001). Lehenik eta behin, gatz-bidezko kontroletan sexu-esperientziak ΔFosB-ren gorakada nabarmena eragin zuen kontrol sexual inozoekin alderatuta (Irudian 5A, shell p <0.001; Irudian 5B: core, p <0.001), goiko emaitzak baieztatuz. D1R-ren antagonismoak, baina ez D2R-k, ΔFosB-ren erregulazio hori saihestu edo arindu zuen. NAc oskolean, sexu esperientzia duten gizonezkoak tratatutako D1R antagonistak ez du hazkunderik izan ΔFosB-IR zeluletan, sexu inozo kontrolekin alderatuta (Irudian 5A: p = 0.110), eta ΔFosB adierazpena nabarmen txikiagoa izan zen salinoko gizonezkoen sexu-esperientziarekin alderatuta (Irudian 5A: p = 0.002). NA kodetzean, D1R antagonismoak efektu partziala izan zuen: ΔFosB nabarmen handitu zen D1R antagonistek tratatutako gizonei, glukosaren kontrako kontrol inportanteekin (%Irudian 5B: p = 0.031), baina upregulation hau nabarmen txikiagoa izan zen salinatutako sexu tratatutako gizonezkoekin alderatuta (Irudian 5B: p = 0.012). D2R antagonistaren tratamenduak ez zuen eragiten ΔFosB indukzio gisa, D2R antagonistek jasotako sexu-gizonezkoak ΔFosB-IR zelulen kopurua nabarmen hobeak izan zirela,Irudian 5A: shell, p <0.001; Irudian 5B: core, p <0.001) eta D1R antagonistek tratatutako gizonezkoak (Irudian 5A: shell, p <0.001; Irudian 5B: core, p = 0.013), eta ez ziren salinazko sexu maskulinoak ez bezala.

Kopuru 5.      

Kopuru 5.      

D1R-en NA-n blokean, ΔFosB-IR zelulak ugaldu egiten dira animaliekin sexu-esperientzia duten NAnetan. Itzultzen ΔFosB-IR zelulen kopurua aldatzea NA karkoan (A) eta core (B) Sexualki esperientziadun (beltza) animaliak sexu inozoa (zuri) kontrolak aldean (Naive-Sal, n = 6; Exp-Saline, n = 7; Exp D1R Ant, n = 9; Exp D2R Ant, n = 8). Datuak taldeko batez bestekoak ± SEM dira. *p <0.05, desberdintasun nabarmena kontrol inozoekin alderatuta. #p <0.05, diferentzia nabarmena gaziarekin eta D2R Ant esperientziadun animaliekin alderatuta. Naive Sal-en irudien ordezkaria (C), Exp sal (D), Exp D1R Ant (E), eta Exp D2R Ant (F). ak, Aurreko komisioa. Eskala barra, 100 μm.

D1R edo D2R antagonistei zabalpen potentziala kontrolatzeko, ΔFosB adierazpena NA karberraren atzeko aldean eta alboko bentrikuluaren ondoan dagoen eremu batean aztertu zen, ΔFosB indukzioa psikomikulatzaileen eta opioen bidez dorsal striatum-en indukzioa D1R-ren menpe dagoenez jarduera (Zhang et al., 2002; Muller eta Unterwald, 2005). Sexu-esperientziak ΔFosB-ir zelulak zenbatzen ditu salina tratatutako gizonezkoetan (Naive-Sal: 35.6 ± 4.8 vs Exp-Sal: 82.9 ± 5.1; p <0.001), aurreko txostena baieztatuz (Pitchers et al., 2010b). Gainera, ez dira D1R edo D2R antagonistek infektatutako infekzioak NA kaltetutako sexuaren esperientzian eragindako ΔFosB dorsal striatum-en (Exp-D1R: 82.75 ± 2.64 ir zelulak; Exp-D2R: 83.9 ± 4.4 ir zelulak; p <0.001 Naive-Sal kontrolekin alderatuta). Aurkikuntza horiek iradokitzen dute infusio antagonisten hedapena batez ere NAc-ra mugatzen zela.

D1R antagonistaren NA kanetan sentsibilizatutako Amph saria

D1R blokeoaren NA kantzeamenduan zehar ere sexu esperientzia induzitutako Amph sari hobeak blokeatu ditu, probatu 7 d azken NA infusioaren ondoren eta estaltzea proba (F(3,29) = 2.956, p = 0.049). Animalien sexu-esperientzia duten gatz-azala hartzerakoan NA kantzetako saiotan denbora gehiago igaro zen Amph-parekatutako ganberan, sexu inozoa duten gizonei dagokienez (Irudian 6A, p = 0.025), emaitzen gainetik baieztatuz. Aitzitik, ADN-an DcNUMXR antagonistaren intra-NAc antagonista jaso zuten animaliak sexu-esperientzia ez ziren Amph-eko CPP bat osatzeko. Ez ziren sexu inozoa kontrolatzerik izan, eta denbora gutxiago gastatu zuten Amph-parekatutako ganberan gatzarekin alderatuta (%Irudian 6A: p = 0.049) edo D2R antagonista (Irudian 6A: p = 0.038) gizonezkoen sexu-esperientziarekin infused. D2R antagonistek infusioek ez zuten Amph sariaren hobekuntzarik eragiten, ADN D2R antagonistek infusio sexualak dituzten animaliak izan baitzituzten Anph-CPP esanguratsuak.Irudian 6A: p = 0.040) eta D1R antagonista esperientziadun animaliak (Irudian 6A: p = 0.038), eta ez ziren salinazko sexu maskulinoak ez bezala.

Kopuru 6.      

Kopuru 6.      

D1 errezeptoreak NANan sartzen ditu anf sentsibilizazioko saria eta animalia sexu-animaliekin bizkarrezur dendritikoak handitzen ditu. A, Amph-parekatutako ganberan igarotako denbora proba ostean zehar aurreikusitakoa (CPP puntuazioa, segundotan) sexualki inozoa (zuria, n = 6) eta hotza jasotzen duten animaliak (beltzak)n = 7), D1R antagonista (n = 9), edo D2R antagonista (n = 8). Datuak taldeko batez bestekoak ± SEM dira. *p <0.05, diferentzia nabarmena gatz-kontrol inozoekin alderatuta. #p <0.05, D1R Ant esperientzia duten animalien aldea. B, Bizkarrezur dendritikoren kopurua (10 μm bakoitzeko) sexu inozoa (zuria, n = 7) eta hotza jasotzen duten animaliak (beltzak)n = 8), D1R antagonista (n = 8), edo D2R antagonista (n = 8). Datuak taldeko batez bestekoak ± SEM dira. *p <0.05, diferentzia nabarmena gatz-kontrol inozoekin alderatuta. #p <0.05, desberdintasun nabarmena esperimentatutako gatz kontrolekin alderatuta.

D1R antagonistaren tratamendu-blokeak sexu-esperientzia induzitutako NAk-en spinogenesiarekin

Bizkarrezurreko dentsitatearen analisia animalia hauen NAketan erakutsi zuen D1R aktibazioa haurdunaldian zehar bizkarrezur-dentsitate handitu egin zitzaiola sexu-esperientzian eta 7 d sexu-sariaren abstinentzia (Irudian 6B; F(3,26) = 41.558, p <0.001). Zehazki, sexu esperientzia duten gatz kontrolak eta D2R animalia antagonistek bizkarrezur kopurua nabarmen handiagoa izan zuten gatz kontrol sexual inozoekin alderatuta (Irudian 6B: p <0.001) gure aurreko aurkikuntzak baieztatuz (Pitchers et al., 2010a) eta aurreko GFP kontrolatzeko bektore-bektoreekin egindako aurkikuntzak. Alderantziz, D1R antagonistek eta infektatu gabeko animaliak sexu-joera ez zuten inolako gernu-infusio kontrolik gabeko sexu-desberdintasunik.Irudian 6B). D2R antagonistaren infusioaren efektu partziala izan zen D2R infused animaliak erakutsi nabarmen txikiagoak bizkarrezur dentsitate gisa saltzen kontrolak sexu-esperientzia baino (Irudian 6B: p = 0.02), baina espinitate-kopuru handiagoak gaixotasun sexu-intsulinarekin eta D1R tratatutako gizonezkoekin alderatuta (p <0.001; Irudian 6B). Horrela, D1R blokeoa NADn zehar ezkutatzen ari zenean, sexu-esperientziaren ondorioak blokeatu zituen eta abstinentzia saritzeko NAk spinogenesisan.

Eztabaida

Gaur egungo ikerketan, naturaren eta droga sariaren arteko gurutzatze-sentsibilizazioa frogatu dugu, sari naturala abstinentzia epea jarraituz gero. Zehazki, sexu jokabidearen esperientzia, 7 edo 28 d abstinentzia jarraituz frogatu dugu, Amph sariaren hobekuntza eragiten du. Aurkikuntza horiek antzekotasunak antzematen dituzte drogen drogen inkubazioarekin (drogen gehiegikeriaren kontrako abstentzio epea) ezarritako funtsezko rola.Lu et al., 2005; Thomas et al., 2008; Wolf, 2010b, 2012; Xue et al., 2012). Gainera, ΔFosB sari naturala narkotrafian kritikoa da sari psikostimulatzaileen sari naturala lortzeko abstrakzio naturalaren efektuak sentsibilizatzeko, potentzialki NANaren spinogenesis bidez sariaren abstinentzia epea eginez. Frogatu dugu ΔFosB pilaketa NAD sexu esperientzia ondoren iraupen luzeko eta NAX D1R jardueraren araberakoa dela. Aldi berean, D1R-bitartekaritza ΔFosB upregulation NAc-n erakutsi zen Amph-en saririk handienak lortzeko eta bizkarrezurraren dentsitatea handitu egin zen NA-an, nahiz eta sexu-esperientziaren emaitza horiek sexu-premiazko abstinentzia epemuga izan duten arren (Pitchers et al., 2010a). Azkenik, NAk espinogenesiari esker, Anph sentsibilizazioko epe laburreko adierazpenaren hasierako garapena lagungarri izan liteke, baina ez da kritikoa droga sari hobe baten adierazpen jarraitua izan dadin, bizkarrezurreko dentsitatea handitu egin baita eta NAn 7 d baten ostean ikusi zen. ez 28 d, abstinentzia epea.

Duela urte asko dopamina NAD kaleratu da, sari naturalaren portaeran, portaera sexuala barne. Hartzekodun femenino baten sarrera NA NAren dopamina extraerularra handitu egiten da eta estaltzea mantentzen du (Fiorino et al., 1997). Gaur egungo ikerketek erakusten dute dopamina infekziosoa hartzerakoan antagonistak NA katean sartu zirenean ez zutela sexu-portaeraren jokabidea abiarazi edo ezartzerik izan, hau da, dopamina ez da sariaren portaeraren adierazpenean parte hartzen, baizik eta sexuen arteko harremanen pizgarriak bereiztea (Berridge eta Robinson, 1998). Izan ere, sexu sariaren aurreikuspenaren faktoreak neuronaren aktibazioa eragiten du dopamina mesolimikoaren sariaren sistema barruan, zelula dopaminergikoak barnealdeko segmentu ventralean eta haien xedea barne. NA (Balfour et al., 2004). Errepikatutako sexu-jokabideak induzitzen du ΔFosB NA-an, zeinak sexu-jokabidearen indar eragina induzitzea eragiten baitu (Pitchers et al., 2010b). Oraingo emaitzek erakutsi dute ΔFosB upregulation-ek eragindako matxurak, hain zuzen ere, D1R aktibazioa Nc-en menpean egoteaz gain. Aurkikuntza hau aurreko ikasketekin koherentea da, administrazio psikostimulatzaile errepikakorra etengabe handitzen duela ΔFosB NA neuron espiniko ertainetan D1R adieraziz (Lee et al., 2006; Kim et al., 2009) eta, hala nola, ΔFosB upregulation D1R aktibazioaren araberakoa da (Zhang et al., 2002). Horrez gain, droga sentikorreko erantzunak, normalean, animalia esperimentaleko animalia batean ikusitakoak, aldez aurretik droga esposizioaren gabezia izan dezakete, ΔFosB-ren gainazalean, D1R-k nerbio-neuronak adieraziz. (Kelz et al., 1999). THala eta guztiz ere, bai naturalak eta droga sariak handitzeko ΔFosB Nc D1R menpeko mekanismo baten bidez sariaren portaerak sentsibilizatzeko.

Gainera, gaur egungo aurkikuntzak frogatzen du ΔFosB saria irabazi naturala eta sari psikostimulatzaileen arteko sentsibilizazio kritikoa dela. Adierazitakoaren arabera, ΔFosB NAko jardueran aldez aurretik droga sentsibilizatuen erantzunak izan dira, ΔFosB soberexpression NA-an kokagune aktibak kokaina sentsibilizatzen du aldez aurretik agudo edo errepikatu administrazioaren ondoren (Kelz et al., 1999), kokaina eta morfina CPPrako sentikortasuna areagotzen du (Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006), eta autokudeaketa kokaina dosi txikiagoan eragiten du (Colby et al., 2003). Gaur egungo ikerketek erakusten dute D1R edo ΔFosB jardueraren blokeoa NADn anplifikatzean sexu-esperientzia aberastutako Amph sariaren sentsibilizazioan eragindakoa dela.

Gaur egungo ikerketek frogatu dute premiazko sexu abstinentzia epea Amph saria eta NAk spinogenesiaren sentsibilizaziorako beharrezkoa dela. Uste dugu ΔFosB abstinentzia garaian zehar funtzio neuronalari eragiten diola, beheranzko geneen adierazpena aldatuz, espinogenesia abiarazteko eta indar sinaptikoa aldatzeko. Izan ere, ΔFosBren indukzioan NA katearen indukzioan blokeatuz gero, bizkarrezurraren dentsitatea handitu egin zen NAren aurkako erreskatean abstinentzia gertatu ondoren. Gainera, D1R antagonistaren infusio bat NA katean elkartzen hasi aurretik, sexu-esperientziaren ondorioz ΔFosB eta ondorengo bizkarrezurraren dentsitatea areagotu zen.

ΔFosB transkripzio-faktorea da, transkripzio-aktibatzailearen edo repressor gisa jarduteko xede-geneen xede askoren adierazpenean eragina izan dezakeena eta bizkarrezur-dentsitatea eta indar sinaptikoa eragin dezake NA (Nestler, 2008). Zehazkiago, ΔFosB zikliko-dependent kinase-5 aktibatzen du (Bibb et al., 2001; Kumar et al., 2005), faktore nuklearra κ B (NF-κB) (Russo et al., 2009b), eta AMPA hartzailearen glutamatoaren GluA2 subunitatea (Vialou et al., 2010) eta rAtzerriko gene kromatikoen hasierako transkripzio epemuga (Pitchers et al., 2010b) eta histona methyltransferase G9 (Maze et al., 2010). Cyclic-dependent kinase-5-ek zikloeskeletiko proteinak eta neurite-outgrowth arautzen ditu (Taylor et al., 2007). Gainera, NF-κB-ren aktibazioa Nc-en dendritiko bizkarrezurra handitzen du, NF-κBren inhibizioa basal-dendritiko bizkarrez baliaturik eta kokaina-induzitutako bizkarrezurretan sartuz (Russo et al., 2009b). Horregatik, sexu-saria handitzen du ΔFosB NA-an, NAk bizkarrezurreko dentsitatea alda dezake helburu anitzetan (hau da, zikliko-menpeko kinase-5, NF-κB) eta ondorio orokorrak drogen saria sentikortzen du. Russo et al. (2009a) kokaina errepikatzen duten jardueretarako.

Uneko azterketan ustekabeko behaketak NA bizkarrezurraren dentsitatea handitzen ari zela iragarri zuen eta 28 d eta sexu-esperientziaren ondoren ez zen detektatu. Horrela, bizkarrezurraren dentsitatea handitu egin zen Amph sari hobe baten agerpenarekin eta hasierako garapenarekin edo Erantzun sentikorreko Amph erantzunen epe laburrean lagundu daiteke. Hala eta guztiz ere, bizkarrezur-dentsitatea handitu egin zen Amph sentsibilizatuaren iraupenaren iraupena ez zen beharrezkoa abstinentzia luzeko epeen ondoren. Aurretik frogatu dugu sexu-esperientziak epe laburrean (7, baina ez 28, azken estaltze egunak ondoren) NMDA hartzaileen subunitatea NR-1 NA-ren igoeran, eta horrek oinarri-mailara murriztu zuen sariaren iraupen luzeko iraupenaren ondoren (Pitchers et al., 2012). NMDA hartzailearen adierazpena handitu egin zen hipotesiaren arabera, sexu-esperientzia induzitutako sinapsi isatsak adieraziz (Huang et al., 2009; Brown et al., 2011; Pitchers et al., 2012), eta sexu esperientzia induzitutako bizkarrezurreko hazkundea NMDA errezeptorearen jarduera hobetzean oinarritzen dela iradokitzen du (Hamilton et al., 2012).

Ondorioz, gaur egungo ikerketek saritzeko sari naturalaren (saria) sariaren eta sariaren abstinentzia epemuga duten mendekotasunaren arabera saritutako sentsibilizazioa nabarmentzen da. Gainera, portaeraren plastikotasuna ΔFosB bidez bideratu zen D1R aktibazioan NA bidez. Hori dela eta, datuek iradokitzen dute saritzeko sari natural baten galera eskarmentua duten pertsonek botiken menpekotasunaren garapenean zaurgarria izan dezaketela eta ahultasun handiagoaren bitartekari hori ΔFosB eta bere transkriptoko helburuen beherakada dela.

Oin-oharrak

  • Jasotako urria 16, 2012.
  • Berrikuspena jaso da abenduaren 12, 2012.
  • Onartu abenduan 23, 2012.

  • Osasun Ikerketa Institutu Kanadarrak (LMC), Osasun Mentaleko Institutu Nazionala (EJN) eta Kanadako Natur Zientzien eta Ingeniaritza Ikerketa Kontseiluak (KKP eta LMC) babesten du lan hori. Dr Catherine Woolley doktoreak (Ipar-mendebaldeko Unibertsitatea) eskertu nahi dizkiola etiketatze teknika dielistarekin.

  • Egileek ez dute lehia finantza-interesik.

  • Loturak Lique M. Coolen doktoreak zuzendu beharko lituzke, Fisiologia eta Biofisikako Sailak, Mississippi Medical Centereko Unibertsitatea, 2500 North State Street, Jackson, MS 39216. [posta elektroniko bidez babestua]

Erreferentziak

  1. ↵
    1. Balfour ME,
    2. Yu L,
    3. Coolen LM

    (2004) Sexu-jokabidea eta sexu-elkarturiko ingurumenarekiko harremana gizonezkoen arratoien mesolimbic sistema aktibatzen dute. Neuropsychopharmacology 29: 718-730.

  2. ↵
    1. Berridge KC,
    2. Robinson TE

    (1998) Zein da dopamina sariaren eginkizuna: eragin hedonikoa, saritutako ikaskuntza edo sineskeria pizgarria? Brain Res Brain Res Rev 28: 309-369.

  3. ↵
    1. Bibb JA,
    2. Chen J,
    3. Taylor JR,
    4. Svenningsson P,
    5. Nishi A,
    6. Snyder GL,
    7. Yan Z,
    8. Sagawa ZK,
    9. Ouimet CC,
    10. Nairn AC,
    11. Nestler EJ,
    12. Greengard P

    (2001) Kokaina kartzelatzeko esposizio kronikoek Cdk5 proteina neuronalaren bidez arautzen dute. Nature 410: 376-380.

  4. ↵
    1. Bradley KC,
    2. Meisel RL

    (2001) Sexu-jokabidearen induzitzea c-Fosen nukleoa accumbens eta amphetamine-estimulatutako lokomotora jarduera Siriako hamsters emakumezkoak aurreko sexu esperientzia sentikorrak dira. J Neurosci 21: 2123-2130.

  5. ↵
    1. Brown TE,
    2. Lee BR,
    3. Mu P,
    4. Ferguson D,
    5. Dietz D,
    6. Ohnishi YN,
    7. Lin Y,
    8. Suska A,
    9. Ishikawa M,
    10. Huang YH,
    11. Shen H,
    12. Kalivas PW,
    13. Sorg BA,
    14. Zukin RS,
    15. Nestler EJ,
    16. Dong Y,
    17. Schlüter OM

    (2011) Kokaina sortutako lokomotorearen sentsibilizazioko sinapsi mekanismo isila. J Neurosci 31: 8163-8174.

  6. ↵
    1. Cameron CM,
    2. Carelli RM

    (2012) Kokaina abstinentzia aldatzen du nukleoak accumbens dinamika tiroak kokaina zuzendutako jokabideetan kokaina eta sacarosa bitartean. Eur J Neurosci 35: 940-951.

  7. ↵
    1. Chen BT,
    2. Hopf FW,
    3. Bonci A

    (2010) Plastikotasun sinabitikoa sistema mesolimikoan: substantzia-abusioarentzako inplikazio terapeutikoak. Ann NY Acad Sci 1187: 129-139.

  8. ↵
    1. Colby CR,
    2. Whisler K,
    3. Steffen C,
    4. Nestler EJ,
    5. Self DW

    (2003) ΔFosBren zelula-mota espezifiko estriatal espezifikoak kokaina hobetzeko pizgarriak hobetzen ditu. J Neurosci 23: 2488-2493.

  9. ↵
    1. Fiorino DF,
    2. Coury A,
    3. Phillips AG

    (1997) Nukleoaren aldaketa dinamikoak dopamina efluenteak eragiten ditu, gizonezkoen arratoietan Coolidge efektua eragiten duten bitartean. J Neurosci 17: 4849-4855.

  10. ↵
    1. Forlano PM,
    2. Woolley CS

    (2010) Nuklearren accumbensen sexu desberdintasunak pre eta postinapticen azterketa kuantitatiboa. J Comp Neurol 518: 1330-1348.

  11. ↵
    1. Frohmader KS,
    2. Kutxak KK,
    3. Balfour ME,
    4. Coolen LM

    (2010a) Plazer nahasketak: gizakien sexu-jokabidearen eta animalia-ereduetan drogaren ondorioak berrikustea. Horm Behav 58: 149-162.

  12. ↵
    1. Frohmader KS,
    2. Wiskerke J,
    3. Wise RA,
    4. Lehman MN,
    5. Coolen LM

    (2010b) Metanfetamina sexu-portaeran arratoien gizonezkoen arautzen duten neuronen azpitalpenerako jarduten du. Neurozientzia 166: 771-784.

  13. ↵
    1. Hamilton AM,
    2. Oh WC,
    3. Vega-Ramirez H,
    4. Stein IS,
    5. Hell JW,
    6. Patrick GN,
    7. Zito K

    (2012) Espasmo dendritiko berrien jarduera-menpekotasuna proteasomen arabera arautzen da. Neuron 74: 1023-1030.

  14. ↵
    1. HLS estaldurak,
    2. Chakravarty S,
    3. Nestler EJ,
    4. Meisel RL

    (2009) Δ FosB soberexipresioa nuklearraren gainean accumbens-ek sexu-saria hobetzen du Siriako hamsters emakumezkoak. Genes Brain Behav 8: 442-449.

  15. ↵
    1. Huang YH,
    2. Lin Y,
    3. Mu P,
    4. Lee BR,
    5. Brown TE,
    6. Wayman G,
    7. Marie H,
    8. Liu W,
    9. Yan Z,
    10. Sorg BA,
    11. Schlüter OM,
    12. Zukin RS,
    13. Dong Y

    (2009) In vivo kokaina esperientziak sinapsi isilak sortzen ditu. Neuron 63: 40-47.

  16. ↵
    1. Hyman SE,
    2. Malenka RC,
    3. Nestler EJ

    (2006) Mendekotasunaren mekanismo neuralak: saritutako ikaskuntzaren eta memoriaren eginkizuna. Annu Rev Neurosci 29: 565-598.

  17. ↵
    1. Kalivas PW

    (2009) Glutamatoaren homeostasiaren menpekotasunaren hipotesiak. Nat Rev Neurosci 10: 561-572.

  18. ↵
    1. Kauer JA,
    2. Malenka RC

    (2007) Plastikotasun sintaktikoa eta mendekotasuna. Nat Rev Neurosci 8: 844-858.

  19. ↵
    1. Kelley AE

    (2004) Memoria y adicción: circuito neuronal compartido y mecanismos moleculares. Neuron 44: 161-179.

  20. ↵
    1. Kelz MB,
    2. Chen J,
    3. Carlezon WA Jr.,
    4. Whisler K,
    5. Gilden L,
    6. Beckmann AM,
    7. Steffen C,
    8. Zhang YJ,
    9. Marotti L,
    10. Self DW,
    11. Tkatch T,
    12. Baranauskas G,
    13. Surmeier DJ,
    14. Neve RL,
    15. Duman RS,
    16. Picciotto MR,
    17. Nestler EJ

    (1999) Transkripzio faktorearen adierazpena ΔFosB garunean kokaina sentsibilitatea kontrolatzen du. Nature 401: 272-276.

  21. ↵
    1. Kim Y,
    2. Teylan MA,
    3. Baron M,
    4. Sands A,
    5. Nairn AC,
    6. Greengard P

    (2009) Metilfenidatoa induzitutako bizkarrezur dendritikoa sortzea eta ΔFosB adierazpena nukleoan gertatzen direnean. Proc Natl Acad Sci USA 106: 2915-2920.

  22. ↵
    1. Koob GF,
    2. Volkow ND

    (2010) mendekotasun neurocircuitria. Neuropsychopharmacology 35: 217-238.

  23. ↵
    1. Kumar A,
    2. Choi KH,
    3. Renthal W,
    4. Tsankova NM,
    5. Theobald DE,
    6. Truong HT,
    7. Russo SJ,
    8. Laplant Q,
    9. Sasaki TS,
    10. Whistler KN,
    11. Neve RL,
    12. Self DW,
    13. Nestler EJ

    (2005) Kromatina birmoldatzea kakao-induzitutako plastikotasunaren azpian funtsezko mekanismoa da. Neuron 48: 303-314.

  24. ↵
    1. Laviolette SR,
    2. Lauzon NM,
    3. Bishop SF,
    4. Sun N,
    5. Tan H

    (2008) D1-versus D2 bezalako hartzaileen bidez seinaleztapena DXNUMX-versus shell-ren nukleoan gertatzen diren errezeptoreen aurrean, nikotina saritzeko sentsibilitatea modulatzen du modu desberdinean. J Neurosci 28: 8025-8033.

  25. ↵
    1. Lee KW,
    2. Kim Y,
    3. Kim AM,
    4. Helmin K,
    5. Nairn AC,
    6. Greengard P

    (2006) Kokaina induzitutako bizkarrezur dendritikoa D1-en eta D2 dopamina-hartzailea duten nukleoen bizkarrezurreko neurona ertainetan. Proc Natl Acad Sci USA 103: 3399-3404.

  26. ↵
    1. Lennette DA

    (1978) Immunofluoreszientzia mikroskopia egiteko muntatutako euskarri hobetua. Am J Clin Pathol 69: 647-648.

  27. ↵
    1. Lu L,
    2. Hope BT,
    3. Dempsey J,
    4. Liu SY,
    5. Bossert JM,
    6. Shaham Y

    (2005) Erdiko amigdalaren ERK bide bidezko seinaleztapena kokaina craving inkubatzea da. Nat Neurosci 8: 212-219.

  28. ↵
    1. Mameli M,
    2. Lüscher C

    (2011) Plastikotasun sintaktikoa eta mendekotasuna: maltzurki ikasitako mekanismoak gaizki joan dira. Neuropharmacology 61: 1052-1059.

  29. ↵
    1. Maze I,
    2. Covington HE 3rd.,
    3. Dietz DM,
    4. LaPlant Q,
    5. Renthal W,
    6. Russo SJ,
    7. M Mekanikaria,
    8. Mouzon E,
    9. Neve RL,
    10. Haggarty SJ,
    11. Ren Y,
    12. Sampath SC,
    13. Hurd YL,
    14. Greengard P,
    15. Tarakhovsky A,
    16. Schaefer A,
    17. Nestler EJ

    (2010) Cocaine-induced plasticity-en histone methyltransferase G9a-ren funtsezko rola. Zientzia: 327: 213-216.

    1. McCutcheon JE,
    2. Wang X,
    3. Tseng KY,
    4. Wolf ME,
    5. Marinelli M

    (2011) AMPA errezeptore koipe-iragazkorrak nukleoan gertatzen diren sintoma sinapsietan kokaina autoerabiltzetik erretiratze luzea egin ondoren, baina esperimentalek ez dute administratu kokaina. J Neurosci 31: 5737-5743.

  31. ↵
    1. Meisel RL,
    2. Mullins AJ

    (2006) Sexual esperientzia emakumezkoen karraskariak: mekanismo zelularrak eta ondorio funtzionalak. Brain Res 1126: 56-65.

  32. ↵
    1. Muller DL,
    2. Unterwald EM

    (2005) D1 dopamina-errezeptoreek modulatzen dute ΔFosB indukzioan arratoi-estrontzioan, morfina aldizkako administrazioaren ondoren. J Pharmacol Exp Ther 314: 148-154.

  33. ↵
    1. Nestler EJ

    (2008) Mendekotzako mekanismo transkribionalak: ΔFosB-ren rola. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 363: 3245-3255.

  34. ↵
    1. Nestler EJ,
    2. Barrot M,
    3. Self DW

    (2001) ΔFosB: adimenaren aldagai molekular iraunkorra. Proc Natl Acad Sci USA 98: 11042-11046.

  35. ↵
    1. Olausson P,
    2. Jentsch JD,
    3. Tronson N,
    4. Neve RL,
    5. Nestler EJ,
    6. Taylor JR

    (2006) ΔFosB nukleoan accumbensek elikagai-indargarriaren portaera eta motibazio instrumentala arautzen du. J Neurosci 26: 9196-9204.

  36. ↵
    1. Olsen CM

    (2011) Sari naturalak, neuroplasticity eta ez-droga-mendekotasunak. Neuropharmacology 61: 1109-1122.

  37. ↵
    1. Perrotti LI,
    2. Hadeishi Y,
    3. Ulery PG,
    4. Barrot M,
    5. Monteggia L,
    6. Duman RS,
    7. Nestler EJ

    (2004) ΔFosBren indukzioa sari kroniko baten ondoren saritutako garuneko egiturak. J Neurosci 24: 10594-10602.

  38. ↵
    1. Perrotti LI,
    2. Weaver RR,
    3. Robison B,
    4. Renthal W,
    5. Maze I,
    6. Yazdani S,
    7. Elmore RG,
    8. Knapp DJ,
    9. Selley DE,
    10. Martin BR,
    11. Sim-Selley L,
    12. Bachtell RK,
    13. Self DW,
    14. Nestler EJ

    (2008) ΔFosB indukzioaren ereduak bereizi burmuinean tratu txarrak dituzten burmuinetan. Sinapsis 62: 358-369.

  39. ↵
    1. Kutxak KK,
    2. Balfour ME,
    3. Lehman MN,
    4. Richtand NM,
    5. Yu L,
    6. Coolen LM

    (2010a) Neuroplastizitatea sari naturala eragindako mesolimbic sisteman eta ondorengo sariaren abstinentzia. Biol psikiatria 67: 872-879.

  40. ↵
    1. Kutxak KK,
    2. Frohmader KS,
    3. Vialou V,
    4. Mouzon E,
    5. Nestler EJ,
    6. Lehman MN,
    7. Coolen LM

    (2010b) ΔFosB nukleoan accumbens kritikoa da premia sexuaren ondorioak sendotzeko. Genes Brain Behav 9: 831-840.

  41. ↵
    1. Kutxak KK,
    2. Schmid S,
    3. Di Sebastiano AR,
    4. Wang X,
    5. Laviolette SR,
    6. Lehman MN,
    7. Coolen LM

    (2012) Sari naturalaren esperientziak aldatzen ditu AMPA eta NMDA hartzaileen banaketa eta nukleoaren funtzioak nuklearrengan. PLoS One 7: e34700.

  42. ↵
    1. Roberts MD,
    2. Gilpin L,
    3. Parker KE,
    4. Childs TE,
    5. Will MJ,
    6. Booth FW

    (2012) Dopamina D1 hartzailearen modulazioa nukleoan accumbensek gurpileko borondatezko bolumena gutxitzen du arratoietan hazten eta distantzia handiak exekutatzen ditu. Fisiol Behav 105: 661-668.

  43. ↵
    1. Russo SJ,
    2. Mazei-Robison MS,
    3. Ables JL,
    4. Nestler EJ

    (2009a) Faktore neurotrofikoak eta mendetasunaren plastikotasun estrukturala. Neuropharmacology 56 (Suppl 1): 73-82.

  44. ↵
    1. Russo SJ,
    2. Wilkinson MB,
    3. Mazei-Robison MS,
    4. Dietz DM,
    5. Maze I,
    6. Krishnan V,
    7. Renthal W,
    8. Graham A,
    9. Birnbaum SG,
    10. TA berdea,
    11. Robison B,
    12. Lesselyong A,
    13. Perrotti LI,
    14. Bolaños CA,
    15. Kumar A,
    16. Clark MS,
    17. Neumaier JF,
    18. Neve RL,
    19. Bhakar AL,
    20. Barker PA,
    21. et al.

    (2009b) Faktore nuklearra κB seinaleztapena morfologia neuronala eta kokaina saria arautzen ditu. J Neurosci 29: 3529-3537.

  45. ↵
    1. Taylor JR,
    2. Lynch WJ,
    3. Sanchez H,
    4. Olausson P,
    5. Nestler EJ,
    6. Bibb JA

    (2007) Cdk5-ren inhibizioa nukleoaren kokapenean inhibitzen du kokaina-motaren aktibitatea eta pizgarri-motibazio-efektuak hobetzen ditu. Proc Natl Acad Sci USA 104: 4147-4152.

  46. ↵
    1. Tenk CM,
    2. Wilson H,
    3. Zhang Q,
    4. Kutxak KK,
    5. Coolen LM

    (2009) Ratako gizonezkoen sari sexuala: esperientzia sexualaren efektuak, baldintza baldintzatuetan, ejakulazioarekin eta intromisioekin lotutako hobespenekin. Horm Behav 55: 93-97.

  47. ↵
    1. Thomas MJ,
    2. Kalivas PW,
    3. Shaham Y

    (2008) Neuroplastizitatea dopamina mesolimikoan eta kokaina menpekotasunean. Br J Pharmacol 154: 327-342.

  48. ↵
    1. Vialou V,
    2. Robison AJ,
    3. Laplant QC,
    4. Covington HE 3rd.,
    5. Dietz DM,
    6. Ohnishi YN,
    7. Mouzon E,
    8. Rush AJ 3rd.,
    9. Watts EL,
    10. Wallace DL,
    11. Iñiguez SD,
    12. Ohnishi YH,
    13. Steiner MA,
    14. Warren BL,
    15. Krishnan V,
    16. Bolaños CA,
    17. Neve RL,
    18. Ghose S,
    19. Berton O,
    20. Tamminga CA,
    21. et al.

    (2010) ΔFosB garuneko saritzeko zirkuituetan estresaren eta antidepresiboen erantzunen erresistentzia mediatzen du. Nat Neurosci 13: 745-752.

  49. ↵
    1. Wallace DL,
    2. Vialou V,
    3. Rios L,
    4. Carle-Florence TL,
    5. Chakravarty S,
    6. Kumar A,
    7. Graham DL,
    8. TA berdea,
    9. Kirk A,
    10. Iñiguez SD,
    11. Perrotti LI,
    12. Barrot M,
    13. DiLeone RJ,
    14. Nestler EJ,
    15. Bolaños-Guzmán CA

    (2008) Nukleoko ΔFosBren eraginak sari naturalarekin erlazionatutako jokabidea eragiten du. J Neurosci 28: 10272-10277.

  50. ↵
    1. Werme M,
    2. Messer C,
    3. Olson L,
    4. Gilden L,
    5. Thorén P,
    6. Nestler EJ,
    7. Brené S

    (2002) Δ FosB gurpila exekutatzen arautzen du. J Neurosci 22: 8133-8138.

  51. ↵
    1. Ikusi gehiago: Ospitaleak Winstanley kategoriaren arabera
    2. LaPlant Q,
    3. Theobald DE,
    4. TA berdea,
    5. Bachtell RK,
    6. Perrotti LI,
    7. DiLeone RJ,
    8. Russo SJ,
    9. Garth WJ,
    10. Self DW,
    11. Nestler EJ

    (2007) ΔFosB inbasio orbitofrontal cortexean kokaina eragindako disfuntzio kognitiboaren tolerantzia mediatzen du. J Neurosci 27: 10497-10507.

  52. ↵
    1. Wolf ME

    (2010a) kokaina induzitutako neuroadaptazioen Bermuda Trianguluak. Trends Neurosci 33: 391-398.

  53. ↵
    1. Wolf ME

    (2010b) AMPAren hartzaileen tratamendua nopla eta dopamina eta kokaina by accumbens-en erregulazioa. Neurotox Res 18: 393-409.

  54. ↵
    1. Wolf ME

    (2012) Neurozientzia: kokapenaren ondorioak kokaina alderantzikatu dira. Nature 481: 36-37.

  55. ↵
    1. Xue YX,
    2. Luo YX,
    3. Wu P,
    4. Shi HS,
    5. Xue LF,
    6. Chen C,
    7. Zhu WL,
    8. Ding ZB,
    9. Bao YP,
    10. Shi J,
    11. Epstein DH,
    12. Shaham Y,
    13. Lu L

    (2012) Memoria berreskuratzeko eta suntsitzeko prozedura bat, drogen aurkako errekurtsoa saihesteko. Zientzia: 336: 241-245.

  56. ↵
    1. Zachariou V,
    2. Bolanos CA,
    3. Selley DE,
    4. Theobald D,
    5. Cassidy MP,
    6. Kelz MB,
    7. Shaw-Lutchman T,
    8. Berton O,
    9. Sim-Selley LJ,
    10. Dileone RJ,
    11. Kumar A,
    12. Nestler EJ

    (2006) ΔFosB funtsezko eginkizuna morfina-ekintza batean nukleoan accumbens. Nat Neurosci 9: 205-211.

  57. ↵
    1. Zhang D,
    2. Zhang L,
    3. Lou DW,
    4. Nakabeppu Y,
    5. Zhang J,
    6. Xu M

    (2002) Dopamina D1 hartzailea kokaina-induzitutako geneen adierazpen bitartekari kritikoa da. J Neurochem 82: 1453-1464.

Artikulu hau aipatzen duten artikuluak

  • Aplysia-ren plastikotasun sinaptikoko eleberri baten ekarpen posibleak saria, oroimena eta ugazaben garuneko disfuntzioak Learning & Memory, 18ko irailaren 2013a, 20 (10): 580-591