Mekanismo transkribionaleko mekanismoak: ΔFosB (2008) rola.

OHARRAK: Eric Nestlerrek DeltaFosB eta mendekotasunari buruzko xehetasun asko azaltzen ditu. (Geroztik gehiago aurkitu da.) Besterik gabe esanda, DeltaFosB sari zirkuituan igotzen da gehiegikeriaren aurkako drogen kontsumo kronikoari eta sari natural batzuei erantzuteko. Bere helburu ebolutiboa lortzea ona izatea lortzen da (janaria eta sexua), hau da, sari zentroa sentsibilizatu. Hala ere, sari naturalen bertsio normal-normalek DeltaFosB gehiegi kontsumitzea eta pilatzea ekar dezakete ... eta nahi gehiago eta binging gehiago eragiten dituzten garun aldaketak. Interesgarria da, nerabeek helduek baino askoz DeltaFosB gehiago ekoizten dute, horregatik mendekotasuna jasateko arrazoi bat da.

IKASLE FISIKOA

Eric J Nestler*

10.1098 / rstb.2008.0067 Phil. Trans. R. Soc. B 12 urria 2008 hegaldia. 363 ez. 1507 3245-3255

+ Egile Afiliazioak Neurozientzia Saila, Mount Sinai Medikuntza Eskola

New York, NY 10029, AEB

Laburpena

Geneen adierazpenaren erregulazioa drogamenpekotasunaren mekanismo sinesgarritzat jotzen da, mendekotasun egoera definitzen duten portaera anomalien egonkortasuna kontuan hartuta. Mendekotasun prozesuan eragina duten transkripzio faktore askoren artean, ezaugarri onenetako bat ΔFosB da, garuneko sari eskualdeetan induzitzen da gehiegikeriaren ia droga guztien esposizio kronikoa eta droga esposizioaren aurrean sentsibilizatutako erantzunak bitartekari. Izan ere, ΔFosB proteina oso egonkorra denez, drogak drogen erabilerari amaiera eman ondoren, geneen adierazpenean aldaketa iraunkorrak sortzen dituzten mekanismo bat irudikatzen du. Azterketak ari dira martxan mekanismo molekular zehatzen bidez, ΔFosB-k xede-geneak arautzen ditu eta bere jokabideko efektuak sortzen ditu. Galdera honi heldu diogu DNAren adierazpen arrazak erabiliz, kromatina birmoldaketak aztertuz, histoneen aldaketaren ondorengo aldaketak droga-erregulatutako geneen sustatzaileetan -begiak gehiegizko drogak arautzen dituzten geneak identifikatzeko ΔFosB indukzioaren bidez eta ezagutza lortzeko mekanismo molekular zehatzen parte hartzera. Gure aurkikuntzak kromatina eraberritzea ezartzen du droga-induzitutako jokabidearen plastikotasuna azpimarratzen duen arau-mekanismo garrantzitsu gisa, eta ΔFosB-ek aditiboak laguntzen dituela jakitun du, funtsezko xede-gene espezifikoen adierazpenean erregulatzeko.

1. Sarrera

Mendekotasunaren transkripzio mekanismoen azterketa hipotesiaren arabera, geneen adierazpena erregulatzen duen mekanismo garrantzitsua da, eta tratu txarren droga baten esposizio kronikoa eragiten du garunaren iraupen luzeko aldaketak, eta horrek menpekotasun egoera definitzen duten jokabide anomaliak azpimarratzen ditu (Nestler 2001). Hipotesi honen korrelazio bat da transmisio dopaminergiko eta glutamatergikoan eragindako aldaketak eta burmuineko neuronen zelula mota batzuen morfologia garatzen ari direnak, adikzioaren egoerarekin erlazionatuta egon direnak, erditzean, gene adierazpenean aldaketak dituztela.

Azken 15 urteetan egindako lanek gero eta ebidentzia gehiago eman dituzte drogekiko mendekotasunean geneen adierazpenak izan duen zereginaren inguruan, izan ere, transkripzio faktore batzuk —heldu diren geneen eskualde sustatzaileetako erantzun elementu espezifikoetara lotzen diren eta gene horien adierazpena erregulatzen duten proteinak— inplikatuta egon dira. droga ekintza. Adibide nabarmenak honako hauek dira: ΔFosB (Fos familiako proteina), cAMP-erantzuna elementu bateragarri den proteina (CREB), induzble cAMP aurreneko errepikatzaile (ICER), transkripzio faktoreak (ATF) aktibatzen dituena, hazkunde handiko erantzunaren proteinak (EGRs), NUM1 (accumbens) nukleoa ), faktore nuklearra κB (NFκB) eta glucocorticoid receptor (O'Donovan et al. 1999; Mackler et al. 2000; Ang et al. 2001; Deroche-Gamonet et al. 2003; Carlezon et al. 2005; Green et al. 2006, 2008). Berrikuspena ΔFosBrekin zentratzen da, eta horrek parekotasun-prozesuan garrantzi berezia duela dirudi, mendekotasunaren transkripzio-mekanismoak ikertzeko erabiltzen diren ikuspegi esperimental mota gisa ilustratzeko modu gisa.

2. Indukzio ΔFosB nukleoan accumbens tratu txarrak drogak arabera

ΔFosB fosB gene kodetzen da (figura 1) eta familiako Fos familiako transkripzio faktoreekin homologatzen du, besteak beste, c-Fos, FosB, Fra1 eta Fra2 (Morgan & Curran 1995). Fos familiako proteina horiek Jun familiako proteinak (c-Jun, JunB edo JunD) heterodimerizatzen dituzte AP-1 guneak (adostasun sekuentzia: TGAC / GTCA) lotzen dituzten transkripzio faktoreak aktibatzeko proteina-1 (AP-1) Gene batzuen sustatzaileak beren transkripzioa arautzeko. Fos familiako proteinak azkar eta behin-behinekoz eragiten dituzte garuneko eskualde espezifikotan, gehiegikeriaren hainbat droga administrazioen ostean (figura 2; Graybiel et al. 1990; Young et al. 1991; Hope et al. 1992). Erantzun horiek nabarmenago ikusten dira nukleoan accumbens eta dorsal striatum-en, eta horrek drogak ekartzen ditu abilezia eta lokomotrizitatearen bitartekari garrantzitsuak dira. Fos familia-proteina horiek, ordea, oso ezegonkorrak dira eta basal mailara itzultzen dira droga administrazioaren orduetan.

Kopuru 1

ΔFosB-ren egonkortasun bereziaren oinarri biokimikoa: (a) FosB (338 aa, M_r gutxi gorabehera. 38 kD) eta (b) ΔFosB (237 aa, M_r gutxi gorabehera 26 kD) fosB geneak kodetzen ditu. ΔFosB splicing alternatiboaren bidez sortzen da eta FosB-n dauden 101 aminoazido C-terminalak ez ditu. MechanismsFosB-ren egonkortasuna kontutan hartzen duten bi mekanismo ezagutzen dira. Lehenik eta behin, ΔFosB-k FosB luzera osoko C-muturrean dauden bi degron domeinu falta ditu (eta Fos familiako beste proteina guztietan ere aurkitzen dira). Degron domeinu horietako batek FosB du xede proteasomako nonahikuntza eta degradazioa lortzeko. Beste degron domeinuak ubikitina eta proteasomak independenteak dituen mekanismo baten bidez FosB degradazioa du helburu. Bigarrenik, ΔFosB kaseina kinasa 2 (CK2) eta seguruenik beste proteina kinase batzuekin (?) Fosforilatzen da bere N-muturrean, proteina gehiago egonkortzen duena. 

Kopuru 2

Esquema ΔFosB-ren metaketa gradualaren aurrean, fos familia-proteinen beste indukzio azkar eta iragankorren aurrean, tratu txarrak jasaten dituzten drogak direla eta. (a) Authoradiogramek fos familia-proteinen indukzio diferentziala azaltzen duen nukleoan estimulazio akutuaren bidez (1-2 orduak kokaina bakarreko esposizioaren ondoren) estimulazio kronikoa (1 egunean kokaina esposizio errepikatu ondoren). (b) (i) Fos familien proteinen olatuak (c-Fos, FosB, ΔFosB (33 kD isoforma), eta posibleki (?) Fra1, Fra2) nukleoak dira eta nukleoen neuronak eta atzeko neuronak eragiten dituzte. tratu txarrak. Gainera, ΔFosB (35-37 kD) isoforms biokimikoki aldatutakoak dira. Droga-tratamendu akutua duten maila baxuetan induzitzen dira, baina egonkortasuna dela eta epe luzera garunean mantentzen dira. (ii) Droga-administrazioarekin errepikatu (adibidez, birritan egunero), estimulu akutu bakoitzak ΔFosB isoforme egonkorragoaren maila baxua eragiten du. Honek adierazten du ΔFosB estimulazio akutu bakoitzaren indarraldia adierazten duten goiko lerroen multzo txikiagoak. Emaitza ΔFosB-ren maila osoaren gehikuntza pixkanaka da, tratamendu kronikoan zehar errepikatutako estimuluekin. Hau grafikoan urrats handiagoak adierazten ditu.

Erantzun oso ezberdinak ikusten dira tratu txarrak administrazio kronikotik (figura 2). ΔFosB (M.) Isoforms biokimikoki aldatua_r 35-37 kD) burmuineko eskualde bereko pilulen barruan pilatzen dira, eta beste Fos familiako kide guztiek tolerantzia erakusten dute (hau da, indukzio murriztua, hasierako drogaaren esposizioekin alderatuta; Chen et al. 1995, 1997; Hiroi et al. 1997). Hala nola, ΔFosB pilaketa hori ia tratu txarren drogak izan dira.taula 1; Hope et al. 1994; Nye et al. 1995; Moratalla et al. 1996; Nye & Nestler 1996; Pich et al. 1997; Muller & Unterwald 2005; McDaid et al. 2006b), drogak desberdinak izan arren, indukzio-maila erlatiboan nukleoan gertatzen diren indukzio-erlazioen nukleoa versus shell eta dorsal striatum (Perrotti et al. 2008). Gutxienez tratu txarrak jasateko, ΔFosB-ren indukzioa hautemangarria agertzen da garuneko eskualdeetan dauden neurona bizkarrezurreko neuronen dinastilen azpian dagoen azpiespeziean.Nye et al. 1995; Moratalla et al. 1996; Muller & Unterwald 2005; Lee et al. 2006), nahiz eta lan gehiago egin behar den ziurtatzeko. ΔFosB-ren 35-37 kD isoformak batez ere JunD-ekin bateratzen dute AP-1 konplexua aktibo eta iraunkorra konplexua sortzeko.Chen et al. 1997; Hiroi et al. 1998; Pérez-Otao et al. 1998). Nuklearren accumbens-en ΔFosB indukzioaren drogaaren arabera, drogen kontsumitzaile volatiboarekin erlazionatutako farmako-propietate farmakologikoei erantzuna ematen zaie, kokaina auto-administratzen duten edo yoked-en injekzioak jasotzen dituzten animaliek transkripzio-faktore honen indukzio baliokidea erakusten dute garuneko eskualdean (Perrotti et al. 2008).

Table 1

Azaldutako tratu txarren drogak ΔFosB nukleoan induzitzen dute administrazio kronikoaren ondoren.

·       ↵Indukzio batek auto-administratutako droga berri eman du ikerlari administratuaren droga gain. ΔFosB indukziozko droga frogatu da bi arratoietan eta saguen artean, honako hauek izan ezik: saguaren soilik, cannabinoides; bakarrik arratoiak, metanfetamina, phencyclidine.

T35-37 kD ΔFosB isoformek metatze-esposizio kronikoarekin metatzen dute beren erdi-bizitza izugarri luzeak direlako (Chen et al. 1997; Alibhai et al. 2007). Aitzitik, ez dago ebidentziarik ΔFosBren sartzea edo bere mRNAren egonkortasuna droga administrazioek arautzen dutela. Beraz, bere egonkortasunaren ondorioz, ΔFosB proteinak neuronak izaten jarraitzen du gutxienez aste askoren ostean. Orain badakigu egonkortasuna dela bi faktore hauek direla-eta (figura 1): (i) ΔFosB degron domeinuen bi eza, FosB osoko C-terminalak eta Fos familiako proteina guztiak eta degradazio azkarreko proteinak direla eta (ii) ΔFosB fosforila dela eta N-terminoa kasin kinase 2 eta agian beste proteina kinasak (Ulery et al. 2006; Carle et al. 2007). TΔFosB isoformak egonkortasunean mekanismo molekular berri bat eskaintzen du, eta horren bidez, gene adierazpenean aldaketak eragiten dituzten drogak drogen erretiratzea epe luzean egon daitezke. Beraz, proposatu dugu ΔFosB-ek "aldaketa molekularra" iraunkor gisa funtzionatzen duela eta abiarazten eta adikatzen den egoera bat mantentzen laguntzen duela.Nestler et al. 2001; McClung et al. 2004).

3. ΔFosB-ren eginkizuna tratu txarrak jasaten dituzten tratu txarrak arautzen dituen nukleoan

Droga-mendekotasunaren ΔFosB rolaren inguruko iritzia gehienbat saguen bitransgena aztertu da, ΔFosB nukleoko accumbens eta dorsal striatum nukleoaren barruan selektiboki induzitu daitekeelako.Kelz et al. 1999). Garrantzitsua, saguak ovasexpress ΔFosB selektiboan dinastilen neuronak diren neurona bizkorreko neuronetan, non drogak uste dute proteina induzitzea. ΔFosB-overexpressing saguaren portaeraren fenotipoa, zenbait modu animalien antza duen droga kronikoren esposizioaren antzerakoa, laburbiltzen da. taula 2. Saguek lokomotora handitutako erantzunak erakusten dituzte kokaina eta administrazio akutua eta kronikoa izan ondoren.Kelz et al. 1999). Gainera, kokaina eta morfina onuragarriak direnean, sentsibilitatea hobetu dute tokiko girotze-probetan.Kelz et al. 1999; Zachariou et al. 2006), eta autokudeatu kokaina dosi txikiagoak ez duten overexpress žFosB (littermates) bainoColby et al. 2003). Gainera, ΔFosB nukleoaren gehiegizko esplorazioa nukleoan gertatzen denean, opiazioaren mendekotasun fisikoa garatzen du eta opiazio analgesikoak tolerantzia sustatzen du (Zachariou et al. 2006). Aitzitik, ΔFosB-ren adierazpenak ohiko beste jokabide-eremu batzuetan izaten dira normalean, Morris ur labirintoan ebaluatutako espazio-ikaskuntza barne.Kelz et al. 1999).

Mekanismo transkribionaleko mekanismoak: ΔFosBren eginkizuna

Table 2

Fenotipo komertziala ΔFosB dinosauroan indukzioaren gainean + nukleoaren neuronak accumbens eta dorsal striatum^a.

·       ↵a Taula honetan deskribatutako fenotipoek ΔFosBren abiadura xurgatzaile induzituan ezarri dituzte saguaren bitransgeneroetan, non ΔFosB adierazpena dinosauroen + neurona nuklearren eta dorsal striatumaren neuronetara bideratua dago; Hainbat ΔFosB maila txikiagoak hipocampus eta cortex frontalean ikus daitezke. Kasu askotan, fenotipoa zuzenean lotuta dago ΔFosB adierazpenean nukleoan gene-transferentziaren bitartekaritza bitartekotza erabiltzearen arabera.

Helburu espezifikoak ΔFosB soberexipresioa nukleoaren accumbens-era bideratzeko, birus-bitartekaritza genearen transferentziaren bidez, datu baliokideak eman dira (Zachariou et al. 2006), hau da, garuneko eskualde jakin honek saguaren bitransgeneroetan ikusitako fenotipoa azaltzea, non ΔFosB ere dorsal striatum-en eta garuneko beste eskualde batzutan txikiagoak diren. Gainera, Fenomeno horiek dinosauroen + nukleoen accumbens neuronak inplikatzen dituzte, nukleoen accumbens eta dorsal striatum neuronak dituzten saguak bitransgenikoen lerro desberdinetan.

ΔFosBren soberexipresioaren kontrakoa, muturreko Jun proteina (ΔcJun edo ΔJunD) muturrekoaren soberakina, hau da, AP-1 bitartekariaren transkripzioaren antagonistaren negatibo dominante gisa jokatzen du, saguaren bitransgenoen edo biralen bitartekaritza geneen transferentziaren bidez gertatzen dena. jokabide efektuak (Peakman et al. 2003; Zachariou et al. 2006). TDatu hauek adierazten dute accumbens nukleoko dinorfinak dituzten neurona ertzain neuronetan ΔFosB induzitzeak animalia batek kokaina eta gehiegikeria gehiegizko drogekiko duen sentsibilitatea areagotzen duela eta drogekiko sentsibilizazio nahiko luzea izateko mekanismoa izan daitekeela.

ΔFosB-ren ondorioak droga-sentikortasunaren erregulaziorako askotarikoak izan daitezke, adimenaren prozesuarekin zerikusia duten jokabide konplexuagoak lortzeko.. Saguek soberexpressatzen dute ΔFosBek zailagoak izaten dira kokaina autoadministratzeko auto-administrazioko saiakuntza progresiboetan, ΔFosB animaliak sentsibilizatzeko kokaina-motibazioko propietate pizgarriak susta ditzakeela eta, horrela, erretiratzea ondorengo gaixotasuna izateko zailtasunak ekar ditzakeela. (Colby et al. 2003). ΔFosB-soberakada gehiegi erakusten dute alkoholaren efektu anxiolitikoak (Picetti et al. 2001), alkoholaren sarrerarekin handitzen den gizakiengan lotutako fenotipo bat. Elkarrekin, hasierako aurkikuntzek iradokitzen dute ΔFosB-ek, tratu txarrak jasateko sentsibilitatea areagotzeaz gainera, drogak bilatzen duen portaera sustatzen duen jokabidearen aldakuntza kualitatiboak sortzen dituela eta ikuspegia onartzen duela adierazi duenez ΔFosB adimenaren aldagai molekular iraunkorra izaten jarraitzen duela Estatu. Uneko ikerketaren azpian galdera garrantzitsu bat da ΔFosB droga-esposizioaren pilaketa pilatzen den ala ez eragozpen luzatutako epeen ondoren droga-bilaketa portaera sustatzen duen ala ez, nahiz eta ΔFosB mailak normalizatu (ikus beherago).

4. ΔFosB indukzioaren nukleoan oinarritutako sariak saritu egiten dira

Nukleoak accumbens normalki funtzionatzen du sari naturalen erantzunak arautzen dituena, esaterako, janaria, edaria, sexua eta elkarrekintza soziala. Ondorioz, garrantzi naturalak deituriko garuneko eskualdean duen eginkizuna (adibidez, overeating patologikoa, jokoa, ariketa, eta abar) interes handia dago. Baldintza hauei buruzko animalia mugatuak mugatuak dira; Hala eta guztiz ere, geure eta beste batzuek aurkitu dute sari natural mota batzuen kontsumo maila altua ΔFosB 35-37 kD isoformen metaketa pilatzen dela nukleoan accumbens. Hau gurpileko maila altuen ondoren ikusi da (Werme et al. 2002) baita kakararen kontsumoa kakaatu ondoren, koipe handia edo sexua (Teegarden & Bale 2007; Wallace et al. 2007; Teegarden et al. prentsa). Zenbait kasutan, indukzio hori dinosauroen neurona + neuron espiniko ertainen azpiespeziearentzat da (Werme et al. 2002). Sagua induzitze, bitransgenero eta gene transferentzia bidezko bitartekaritzaren ikerketek frogatu dute ΔFosB nukleoaren accumbens-en soberexipresioaren azelerazioak sari natural horien disko eta kontsumoa areagotzen duela, eta Jun proteina negatibo dominantearen soberakinaren aurkako efektuat (taula 2; Werme et al. 2002; Olausson et al. 2006; Wallace et al. 2007). Aurkikuntza horiek iradokitzen dute ΔFosB burmuineko eskualdean animalia sentsibilizatzen dutela, ez bakarrik drogen kontsumorako, baita sari naturaletarako ere, eta mendekotasun naturaleko estatuek lagundu dezakete.

5. ΔFosB indukzioaren nukleoa estres kronikoaren arabera accumbens

Droga eta sari naturalen esposizio kronikoaren nukleoan eragiten duten nukleoak induzitzen duen ΔFosB nukleoan induzitutako froga nagusiak kontuan hartuta, interesgarria izan zen ΔFosB garuneko eskualdean oso eragin handia izan duela estres kronikoa, estres kronikoa, estres kronikoa aurreikusteko eta gizarte porrota (Perrotti et al. 2004; Vialou et al. 2007). Droga eta sari naturalak ez bezala, ordea, indukzio hori garuneko eskualde horretan gehiago ikusten da, horietan nabarmentzen da bi dinastilen + eta enkephalin + neurona espiniko ertainen azpimultzoak. Lehenbiziko ebidentziak iradokitzen du ΔFosBren indukzio honek erantzun positiboa izan dezakeela, eta horrek indartzen du estresari egokitzeko. Hipotesia hau onartzen duten aurreneko aurkikuntzek onartzen dute: ΔFosB nukleoen accumbens-en soberexipresio soberakorra, saguaren bit induktiboak, bitransgenikoak edo biraleko bitartekaritza geneen transferentziaren erabileran, antidepresiboak bezalako erantzunak antzematen ditu hainbat portaeretan (adibidez, porrota soziala, behartutako proba behartu), eta ΔcJun adierazpenek pro-depresio-efektuak eragiten dituzte (Vialou et al. 2007). Gainera, botika estandarrak antidepresibo estandarrak administrazio kronikoak estresaren antzeko efektuak eragiten ditu eta ΔFosB induzitzen du garuneko eskualde horretan. Lan gehiago behar den bitartean aurkikuntza horiek balioztatzeko, rol hori koherentea litzateke ΔFosB-k garunaren sarien zirkuituen sentsibilitatea areagotzen du eta, horrela, animaliek estresa izaten laguntzen dute. Interesgarria da ΩFosB nukleoen accumbens-en eginkizun hipotetiko hori duela gutxi frogatu duen periakeductal grisaren antzekoa da, transkripzio faktorea ere estres kronikoa eragiten duelako (Berton et al. 2007).

6. Helburuko geneak ΔFosB nukleoaren atomoetan

ΔFosB transkripzio faktorea denez, nukleoaren accumbens portaera fenotipo interesgarri bat sortzen du, beste gene batzuen adierazpena hobetzeko edo errepikatzeko.. Erakusten den moduan figura 1, ΔFosB fosBren genearen produktu trunkatua da, C-terminalaren transakzioaren domeinu gehienak FosB osoko luzeran dituena baina dimerizazioa eta DNAren loturaren domeinuak mantentzen ditu. ΔFosB Jun familiako kideekin lotzen da eta ondorioz dimerrek AP-1 guneak lotzen ditu DNAn. Zenbait in vitro ikerketek iradokitzen dute ΔFosB-ek bere transakzio-domeinu handia duela, AP-1 jardueraren erregulazio negatiboak direla eta, beste batzuek erakusten dute ΔFosB-ek transkripzioa aktiba dezakeela AP-1 guneak (AP)Dobrazanski et al. 1991; Nakabeppu & Nathans 1991; Yen et al. 1991; Chen et al. 1997).

Gure αFosB edo ΔcJun negatiboak negatiboak gainditzen dituzten gure sagar induzible eta bitransgogikoen bidez, eta Affymetrix txipen geneen adierazpena aztertuz, frogatu dugu nukleoa in vivo accumbens dela, ΔFosB funtzioak transkripziozko aktibatzaile gisa funtzionatzen du, geneen azpimultzo txikiagoko repressor gisa jarduten duen bitartean (McClung & Nestler 2003). Interestingly, ΔFosB-ren jarduera diferentziala iraupenaren eta ΔFosB adierazpenaren iraupenaren funtzioa da, epe laburrerako eta beheragoko epeekin, gene-errepresio gehiago eta epe luzera, maila altuagoak geneen aktibazio gehiago lortzeko. Epe laburrerako eta epe luzerako ΔFosB adierazpenek epe laburrerako eta epe luzerako ΔFosB adierazpenek portaeraren kontrako efektuak eragiten dituztela uste da: epe laburreko ΔFosB adierazpena, ΔcJun adierazpena bezala, kokaina hobespena murrizten du, termino luzeagoa ΔFosB adierazpena handitzen du kokaina hobespenarekin (McClung & Nestler 2003). Aldaketa honen arduradunaren mekanismoa gaur egun ikertzen ari da; Aukera berri bat, espekulazio geratzen dena, ΔFosB maila altuetan AP-1 transkripzioa aktibatzen duten homodimeroak sor daitezke.Jorissen et al. 2007).

Hainbat ΔFosB xede-geneak ezarri dira hautagaiaren geneen hurbilketa erabiliz (taula 3). Hautagaiaren gene bat GluR2 da, alfa-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA) glutamatoaren hartzaileen subunitatea (Kelz et al. 1999). ΔFosB soberexipresioa saguen bitransgeno induzibeletan GluR2 adierazpena nukleoaren oszilazioetan islatzen du selektiboki, eta beste hainbat AMPA glutamatoaren hartzaileen subunitateak aztertu ditu., ΔcJun adierazpenek kokaina kokatzen dute GluR2 (Peakman et al. 2003). AP-1 konplexuek osatzen dute ΔFosB (eta ziurrenik JunD) GluR1 sustatzailean dagoen AP-2 gunearen adostasuna lotzen dute. Gainera, GluR2 gene transferentzia bidezko bitartekotzearen bidez soberakinaren transferentzia handitzen du kokaina efektu aberasgarriak, ΔFosB gehiegizko bulkada luzea bezalakoa (Kelz et al. 1999). GluR2-en AMPA kanalek behe mailako jokabide orokorra dute, subunitate hori ez duten AMPA kanalekin konparatuta, kokapenaren eta ΔFosB-ren bidez gluR2-ren neurketa giltzurrunaren nukleoan sartzen direnean, gutxienez zati batean, Droga kronikoaren esposizioaren ondoren neuron horiek (Kauer & Malenka 2007; taula 3).

Adibidez, ΔFosB helburuen baliozkotutako helburuak nukleoan^a.

·       ↵a ΔFosB-k garuneko gene ugariren adierazpena arautzen duen arren (adibidez, McClung & Nestler 2003), taulan honako irizpide hauetatik gutxienez hiru betetzen dituzten geneak bakarrik zerrendatzen dira: (i) ΔFosB-en adierazpena areagotu (↑) edo murriztu (↓) da. gehiegizko adierazpena, (ii) elkarren arteko erregulazioa edo baliokidea den erregulazioa bycJun-ekin, AP-1 bidez bitartekaritzaren transkripzioaren inhibitzaile negatibo nagusia, (iii) ΔFosB duten AP-1 konplexuak genearen sustatzaileen eskualdeko AP-1 guneetara lotzen dira eta ( iv) ΔFosB-k in vitro genearen sustatzailearen jardueran antzeko eragina eragiten du in vivo.

·       ↵b. Droga-erabilpenaren ereduak (Zachariou et al. 2006) dinosauroen geneak dinosaurioaren genea zapuzten duen frogarik frogatu arren, geneak aktibatzeko joera ekar dezake beste froga batzuk (ikus Cenci 2002).

Table 3

Adibidez, ΔFosB helburuen baliozkotutako helburuak nukleoan accumbensa.

Beste ΔFosB nuklearren accumbens nukleoaren helburuko hautagai bat da opioidearen peptidoa, dinastia. Gogoratu ΔFosB gehiegikeria drogak eragiten duela bereziki dinastilen ekoizpen zelulak burmuin eskualdean. Tratu txarren drogak dinosauroen espresioan efektu konplexuak dituzte, erabilitako tratamenduaren arabera ikusitako igoerak edo murrizketak. Dynorphin gene-ek AP-1 antzeko guneak ditu, hau da, ΔFosB duten AP-1 konplexuak lotu daitezke. Gainera, frogatu dugu ΔFosBren indukzioa dinosauroen geneen adierazpena aldatzen duela nukleoan accumbens (Zachariou et al. 2006). Dynorphin κ-opioidearen errezeptoreak aktibatzen dira VTA dopamina neuronetan aktibatzeko eta dopaminergikoak transmisioa inhibitzeko eta, beraz, premiazko mekanismoak downregulate (Shippenberg & Rea 1997). HHala ere, dinorfinen adierazpenaren ΔFosB errepresioak transkripzio faktore honen bitarteko sari mekanismoak hobetzen lagun dezake. Dynorphin gene errepresioaren inplikazioa onartzen duten ebidentzia zuzenak daude ΔFosB-ren portaera fenotipoan (Zachariou et al. 2006).

Azken ebidentziak erakutsi du ΔFosB-k fosfato genikoa ere sortzen duela molekula aldakorra sortzen laguntzen dutenak, Fos familia-proteinen hainbat fosfatoen indukzioan, drogen akutuen esposizioaren ondoren ΔFosB-ren metaketa nagusiaren aurrean, droga-esposizio kroniko baten ondoren-Kitatu lehenago (Renthal et al. prentsa). C-fos adierazpenaren ΔFosB errepresioaren arduraduna konplexua da eta azpian dago.

ΔFosB-ren xede-geneak identifikatzeko beste ikuspegi batek, ΔFosB (edo ΔcJun) overexpression induzituan gertatzen diren geneen espresio-aldaketak neurtu ditu DNAren adierazpen-sistemen bidez accumbens-en nukleoan, lehen deskribatu bezala. Hurbilketa horrek garuneko eskualdean ΔFosB adierazpenean gora edo behera zuzendutako geneak identifikatu ditu (Chen et al. 2000, 2003; Ang et al. 2001; McClung & Nestler 2003). TTranskripzio aktibatzaile gisa osFosB-ren ekintzen bidez induzitutako bi gene dira ziklinaren menpeko kinasa-5 (Cdk5) eta bere P35 kofaktorea. (Bibb et al. 2001; McClung & Nestler 2003). Cdk5 ere kokaina kronikoa induzitzen da nucleus accumbens-en, ΔcJun adierazpenean blokeatuta dagoen efektu bat eta ΔFosB-k Cdk5 gene bat lotzen du AP-1 gune baten bidez sustatzailean.Chen et al. 2000; Peakman et al. 2003). Cdk5 ΔFosBren xede garrantzitsua da; izan ere, adierazpen hori proteinak sinaptiko ugariren fosforilazio egoeran aldaketak zuzenean lotuta egon dira, glutamatoaren hartzaileen subunitateak barne (Bibb et al. 2001), baita bizkarrezur dendritikoko dentsitate handitzen ere (Norrholm et al. 2003; Lee et al. 2006), kokapenaren nukleoan, kokaina kronikoaren administrazioarekin lotzen direnak (Robinson & Kolb 2004). Duela gutxi, CccxNUMX jardueraren erregulazioa nuklearren accumbens-en zuzenean zuzenean lotu zen kokapenaren jokabidearen efektuak (Taylor et al. 2007).

Beste ΔFosB xedeak microarrayen erabilerarekin identifikatuta dago NFκB. Transkripzio faktorea ΔFosB overexpression eta kokaina kronikoa eragiten duen nukleoaren eraginez induzitzen da, ΔcJun adierazpenek blokeatutako efektu batek (Ang et al. 2001; Peakman et al. 2003). Azken frogek iradoki dutenez, NF indBaren indukzioak kokaina gaixotasun dendritikoak nukleo accumbens neuronetan eragiteko gaitasuna lagun dezake (Russo et al. 2007). Gainera, NFκB metanfetamina efektu neurotokiko batzuengan inplikatua izan da lurraldeetan (Asanuma & Cadet 1998). NFκB ΔFosBren xede-xede den behaketak azpimarratu du ΔFosB-k kokaina geneen adierazpenaren ondorioak bitartekotzat jotzen dituen mekanismoen konplexutasuna azpimarratzen duela. Horrela, ΔFosB-ek zuzenean geneen sustatzaileen AP-1 guneak arautzen dituen geneez gain, ΔFosB geneak osagarri asko erregulatuko lirateke NFκBren adierazpen aldatua eta presumiboki beste transkripzio erregulatzaileen proteinas.

DNAren adierazpenen arrazek ΔFosB-k zuzenean edo zeharka zuzendu daitezkeen beste gene batzuen zerrenda aberatsa eskaintzen dute. Gene horien artean, neurotransmisore-hartzaile osagarriak daude, funtzio aurreko eta postsinaptibitan dauden proteinak, ioi-mota asko eta seinale intracellularren proteinak, baita zitoskeletoko neurona eta zelula-hazkundea arautzen duten proteinak ere.McClung & Nestler 2003). Lan gehiago behar da proteina ugari horietako bakoitza konfiguratzeko ΔFosB bidez jarduten duten kokaina onen helburu gisa eta kokapenaren alderdi neural eta konplexuko alderdi konplexuen bitartekaritzan jokatzen duen rol zehatza ezartzeko. Azken finean, jakina, funtsezkoa izango da norbanakoen xedeen geneen azterketatik kanpo uztea geneen taldeen erregulazioa, zeinaren erregulazio koordinatua ziurrenik adikzioaren egoera bitartekotzat jotzen den.

7. ΔFosB indukzio beste garuneko eskualde batzuetan

Orain arte eztabaida nuklearren accumbens-ean oinarritu da. Garuneko saria eskuratu duen funtsezko eskualdean eta kokaina eta gehiegikeria drogazaletarako gehiegizko ekintzei dagokienez, garuneko eskualde asko ere funtsezkoak dira mendekotasun egoeran garatzeko eta mantentzeko. Galdera garrantzitsu bat da, beraz, ΔFosB garuneko beste eskualde batzuetan ere eragina izan dezakeen nukleoaren eraginez, droga-menpekotasuna ere eragiten du. INdeed, gaur egun indarkeriaren eta opioen tratu txarren drogak bultzatzen ditu ΔFosB hainbat eskualdetan burutzen diren eskualdeetan adikzioaren hainbat alderditann (Nye et al. 1995; Perrotti et al. 2005, 2008; McDaid et al. 2006a,b; Liu et al. 2007).

Ikerketa berri batek sistematikoki alderatu ditu ΔFosB indukzioa burmuineko hainbat eskualdeetan, lau gehiegikeria mota desberdinetan: kokaina; morfina; kannabinoideek; eta etanola (taula 4; Perrotti et al. 2008). Lau droga guztiek transkripzio faktorea induzitzen dute nukleoan accumbens eta dorsal striatum-en eta prefrontal cortex, amygdala, hippocampus, stria terminalis nukleoaren ohean eta aurreko kommissuraren atzealdeko gorputz interstizialaren nukleoa. Kokaina eta etanolak ΔFosB sekuentzi lateralean induzitzen dituzte, cannabinoideek izan ezik, ΔFosBk periaqueductal grisean induzitzen du, eta kokaina oso berezia da ΔFosB in gamma-aminobutyric acid (GABA) ergiko zelulak in posterior ventral area segmentalean (Perrotti et al. 2005, 2008). Gainera, morfina ΔFosB induzitu du ventral pallidum-en (McDaid et al. 2006a). Eskualde horietako bakoitzean, ΔFosB-ren 35-37 kD isoformak droga-esposizio kronikoarekin pilatzen dira eta erretiratzean zehar luzaroan eusten dira.

Table 4

Garuneko eskualdeen konparazioa, ΔFosB indukzioaren aurkako tratu txarrak dituzten drogak dituzten esposizio kronikoen ondoren^a.

·       ↵a Mahaiak ez ditu inolako drogen kontsumoaren ΔFosB indukzio maila erlatiboak erakusten. Ikusi Perrotti et al. (2008) informazio horretarako.

·       ↵b Cocaine, etanol eta cannabinoideen efektua ΔFosB in ventral pallidum indukzioan ez da oraindik aztertu, baina metanfetaminaren (McDaid et al. 2006b) erantzunaren arabera indukzio hori ikusi da.

·       ↵c ΔFosB indukzioa prefrontal cortex-en azpiataletan ikus daiteke, infralimbic (medial prefrontal) eta orbitofrontal cortex barne.

Etorkizuneko ikerketarako helburu nagusia ikerketak egitea da, nukleoen accumbensen gainetik deskribatutakoak antzekoak izanik, ΔFosB-ek eragindako fenotipo neural eta portaeraren fenotipoak bereiztea garuneko eskualde horietako bakoitzean. Hau konpromisoa izugarria da, baina funtsezkoa da ΔFosBren gaineko mendekotasun-prozesuan eragin globala ulertzea.

Duela gutxi, urrats garrantzitsu bat hartu genuen birus-bitartekaritza gene transferentzia erabiliz ΔFosB ekintzak karakterizatzeko prefrontal cortex azpiatal batean, hau da, orbitofrontal cortex erabiliz. Eskualde hori biziki inplikatu zen adikzioa, batez ere, adikziozko egoera bat karakterizatzeko bultzagarritasun eta konpultsismoan lagunduz (Kalivas & Volkow 2005). Interesgarria da, nukleoaren akumulens ez bezala, non autokontrolek eta yokok kokainak ΔFosB-ren maila konparagarriak bultzatu zituzten lehenago adierazi bezala, Kokaina auto-administrazioa ΔFosB inbutazio handiagoa duten orbitofrontal cortex-en indukzio handiagoa eragiten duela ohartarazten dugu. Horrela, erantzun hori droga-administrazioaren alderdi volitional alderdiekin lotu daiteke (Winstanley et al. 2007). Horren ondoren, arreta eta erabakiak hartzeko trebatze-probak (adibidez, bost aukera-serieko erreakzio-denbora eta atzeratu-deskontatutako probak) erabiltzen genituen, ΔFosB orbitofrontal cortex-en barruan kognizioan eragindako aldaketak eragiten dituzten ala ez. Kokaina kronikoko tratamenduak kakao akutuak eragindako kognizio kognitiboen tolerantzia sortzen du. Lurralde horretan ΔFosBren soberakina biraleko bitartekaritza kokaina kronikoaren efektuak imitatu zituen, eta antagonistaren aurkako negatiboen soberakina, ΔJunD, jokaera egokitzapena eragozten du. DNAren adierazpenaren mikroanalisiaren analisiak portaera aldakorreko portaera azpian oinarritutako hainbat mekanismo molekular identifikatu ditu, mGluR5 eta GABA glutamato metabotrofoaren transkripzioaren ΔFosB bitartekariaren gehikuntza barne._A hartzailea eta substantzia P (Winstanley et al. 2007). Horiek eta beste hainbat ΔFosB helburuen eragina ikerketa gehiago eskatzen du.

Aurkikuntza hauei esker, ΔFosBk tolerantzia bitartekotza laguntzen du kokaina kognitiboak eta etengabeko eraginak pairatzeko. Kokaina kutsatzeko arriskuan dauden tolerantziak bizi dituzten erabiltzaileak litekeena da kokaina menpekotasuna izatea, baina drogak lanean edo eskolan gehiago kaltetzen dituztenak gutxiago lirateke adikzioa izateko (Shaffer & Eber 2002). Kokaina-esperientziadun partikularrei kokaina akutuarek eragindako kutsadura kognitiboarekiko tolerantzia, beraz, mendekotasunaren mantentzea errazten du. Horrela, orbitofrontal cortex-en FosB indukzioak adikziozko egoera bat sustatzen du, nuklearren accumbens-en dituen ekintzen antzekoa denean, ΔFosB-ek adikzioa sustatzen du, drogaaren efektu motiboak eta aberasgarriak sustatuz.

8. ΔFosB ekintza mekanismo epigenetikoak

Duela gutxi arte, burmuinean transkripzio erregulazioari buruzko ikerketa guztiak egonkorreko mRNA mailen neurketetan oinarritu dira. Adibidez, ΔFosB xede geneen bilaketak mRNAren upFosB edo ΔcJun gehiegizko adierazpenean araututako goranzko edo beherako arautzea identifikatu du, lehen esan bezala. Azterketa maila hau oso erabilgarria izan da ΔFosBren helburu jarriak identifikatzeko; hala ere, berez mugatuta dago inplikatutako azpiko mekanismoei buruzko argibideak ematean. Hobeto esanda, mekanismoen azterketa guztiak in vitro neurrietan oinarritu dira, esate baterako, ΔFosB lotzea gene baten sustatzaile sekuentzietara gel desplazamendu saiakuntzetan edo gene baten sustatzaile jarduera zelula kulturan FosB erregulatzea. Hori ez da pozgarria, transkripzioaren erregulazioaren mekanismoek zelula motatik zelula motara aldakuntza ikaragarriak dituztelako, ia erabat ezezaguna baita gehiegikeriaren drogak edo ΔFosB batek nola arautzen dituen bere gene zehatzak garunean in vivo.

Mekanismo epigenetikoen azterketak esker, lehen aldiz, gutunazalari urrats bat gehiago eman eta transkripzio erregulazioa zuzenean aztertuko lirateke animalien portaerari buruz (Tsankova et al. 2007). Historikoki, epigenetika termikoak mekanismoak deskribatzen ditu, zeinaren bidez zelula-ezaugarriak heredatu daitezkeen DNA sekuentzia aldaketarik gabe. Termino gehiago erabiltzen ditugu eskualde kromosomikoen egiturazko egokitzapena egiteko, erregistratzeko, seinalizatzeko edota aldatutako jarduera-estatuen perpetuazioa "(Bird 2007). Beraz, gaur egun badakigu geneen aktibitatea kontrolatzen dela geneen inguruko histonen aldaketa kobalenteak (adibidez, azetilazioa, metilazioa) eta transkripzioko koaktibatzaile edo korepresore mota desberdinak kontratatzeak. Kromatina immunoprezipitazio (ChIP) saiakerek aukera ematen dute kromatina biologiari buruzko ezagutza gero eta handiagoaz baliatzea, gehiegikeriaren aurkako drogarekin tratatutako animalia baten garuneko eskualde jakin bateko gene baten aktibazio egoera zehazteko.

Kromatina erregulazioko azterketek nola lagundu dezaketen jakiteko, kokaina eta ΔFosB jardueraren mekanismo molekular zehatz zehatzak ematen dira. figura 3. Goian adierazi bezala, ΔFosB-ek transkripzio-aktibatzailearen edo errepikatzaile gisa funtziona dezake parte hartzen duen xede-genearen arabera. Ekintza hauei buruzko informazioa lortzeko, ΔFosB, cdk5 ΔFosB eta c-fos nukleoaren eraginez erreduzitzen diren ΔFosB geneen ordezkari diren bi helburu gene kromatikoen egoera aztertu dugu. Chromatin immunoprecipitation studies frogatu kokaina CDk5 genea garuneko eskualdean aktibatzen honako kaskada bidez: ΔFosB cdk5 gene lotzen du eta, ondoren, histone acetyltransferases (HAT, zein acetylate inguruko histonas) eta SWI-SNF faktoreak kontratatu; Bi ekintzaek gene transkripzioa sustatzen dute (Kumar et al. 2005; Levine et al. 2005). Kokaina kronikoa histona azetilazioa areagotzen du histone deacetylases fosforilazioz eta inhibitzeaz (HDAC); normalean, deacetylate eta geneak repress dira; Renthal et al. 2007). Aitzitik, kokaina kromosomaren genea errepikatzen du: ΔFosB gene horri lotzen zaionean, HDAC bat eta, agian, histona metiltransferasa (HMT) zein methylate inguruko histonak kontratatzen dituen eta, horrela, inhibitzen du c-fos transkripzioa ("figura 3; Renthal et al. prentsa). Galdera nagusia da: zerk zehazten du ΔFosB-k gene bat aktibatu edo erreprimitzen duen gene horren sustatzailearekin lotzen denean?

Kopuru 3

ΔFosB ekintza mekanismo epigenetikoak. Irudiak oso desberdinak diren ondorioak azaltzen ditu ΔFosB-k aktibatzen duen gene bati lotzen zaionean (adib. Cdk5) versus repressions (adib. C-fos). (a) cdk5 sustatzailean, ΔFosB-k HAT eta SWI-SNF faktoreak kontratatzen ditu, gene aktibazioa sustatzen dutenak. HDACs baztertzeko frogak ere badira (ikus testua). (b) Aitzitik, c-fos sustatzailean, ΔFosB-k HDAC1 kontratatzen du, eta, agian, HMT-ren gene adierazpena repress. A, P eta M histona azetilazioa, fosforilazioa eta metilazioa irudikatzen dituzte hurrenez hurren.

Droga-mendekotasunaren mekanismo epigenetikoen lehenengo ikerketek zirraragarria egiten dute mekanismo molekularrei buruzko funtsezko informazio berri bat agerian jartzen dutela, zeinaren arabera tratu txarren drogak gene-adierazpena erregulatzen baitu nukleoan eta beste garuneko eskualde batzuetan. DNAren adierazpenen elkarrekintzak CHIP deiturikoak txip azterketetan (non kromatina-egitura edo transkripzio faktorearen bateratze-aldaketak genomaren zabaleran azter daitezke) droga eta ΔFosB xede-geneak identifikatu ahal izango dira konfiantzazko eta osotasunean maila handiagoan. Horrez gain, mekanismo epigenetikoak bereziki erakargarriak dira hautagaien artean, mendekotasun egoerara oso iraunkorrak diren fenomenoak erditzeko. Modu honetan, aldaketak epigenetiko aldaketak dituzten drogak eta ΔFosB-ek aldaketak eragiten dituzte mutazio potentzialak, transkripzio-aldaketak iraun dezaketen bitartean eta geroago ΔFosB-k maila normaletan degradatzen direnean.

9. Ondorioak

Accumbens nukleoan ΔFosB induzitzeko ereduak sari naturalen, estresaren edo gehiegikeriaren aurkako drogekiko esposizio kronikoaren ondorioz hipotesi interesgarria planteatzen du proteinak garuneko eskualde honetan duen funtzionamendu normalari buruz. Urtean irudikatutako moduan figura 2, ΔFosB maila nabaria dago accumbens nukleoaren baldintza normaletan. Hau eskualde estraletan bakarra da, ΔFosB ia antzeman ezina baita burmuinean zehar oinarrian. Hipotesi baten arabera, nukleo accumbens-en osFosB mailak norbanakoaren estimulu emozionalen eraginpeko irakurketa adierazten dute, positiboak zein negatiboak, proteinaren denborazko propietateak kontuan hartuta integratuta dauden denbora tarte luzeetan integratuta. ΔFosB indukzioaren espezifikotasun zelularreko ezberdintasun partzialak estimulu aberasiboen eta abertzaleen bidez gaizki ulertzen dira, eta lan gehiago egin behar da bereizketa horien ondorio funtzionalak argitzeko. Hipotesiaren arabera, estimulazio emozionalaren maila altuagoek nukleo accumbens nukleotan osFosB gehiago eragiten dutenez, neuronen funtzionamendua aldatzen da, estimulu aberasgarrien aurrean sentikorragoak izan daitezen. Modu honetan, ΔFosB-ren indukzioak sariekin lotutako memoria (hau da, emozionala) sustatuko luke accumbens nukleoaren proiektu aferenteen bidez. Egoera normaletan, ΔFosB maila moderatuak induzitzea estimulu aberasgarriak edo aspergarriak izanik, egokitzeko modukoa izango litzateke animalia batek ingurumeneko erronkei egindako doikuntzak hobetuz. Hala ere, baldintza patologikoetan ikusitako ΔFosB gehiegizko indukzioak (adibidez, gehiegikeriaren aurkako droga baten esposizio kronikoa) nukleo accumbens zirkuituaren gehiegizko sentsibilizazioa ekarriko luke eta, azken finean, drogamenpekotasunarekin lotutako jokabide patologikoak (adibidez, droga konpultsiboa bilatu eta hartzea) lagunduko ditu. BrainFosB indukzioa beste garuneko eskualde batzuek menpekotasun egoeraren alderdi desberdinak lagunduko lituzkete, ΔFosB ekintzaren orbitofrontal kortexean egindako azken aurkikuntzek iradoki duten moduan.

Hipotesi hau zuzena bada, aukera interesgarria planteatzen du nukleo accumbenseko perhapsFosB mailak edo agian beste garuneko eskualde batzuk biomarkatzaile gisa erabil daitezkeela norbanakoaren sari zirkuituen aktibazio egoera ebaluatzeko, baita norbanakoaren maila ere. 'mendekotasuna' da, bai mendekotasuna garatzen ari den bitartean, bai pixkanaka gutxitzen ari den erretiratze edo tratamenduan zehar. ΔFosB mendekotasun egoeraren markatzaile gisa erabiltzen dela frogatu da animalien ereduetan. Adoleszentziarako animaliak ΔFosBren indukzio askoz handiagoak erakusten dituzte animalia zaharragoekin alderatuta, haien menpekotasunaren ahultasun handiagoa dela eta (Ehrlich et al. 2002). Gainera, nikotina GABArekin lortzen dituzten onurak eragiten ditu_B Hartzaile modulatzaile alosteriko positiboa ΔFosBren nukleotidoen indukzioaren blokeoarekin lotzen da nukleoaren indukzioan (Mombereau et al. 2007). Oso espekulaziozkoa bada ere, ezinbestekoa da molekula txiki bat PET urekin lotzea, ΔFosBren afinitate handiarekin, diagnostikatzeko adikziozko nahasteak eta monitorearen aurrerapenaren diagnostikoa egiteko.

Azkenean, ΔFosB bera edo erregulatzen duen gene ugarietako edozein —ADN adierazpenen matrizeen bidez edo ChIP saiakuntzetan identifikatuta— droga menpekotasunaren aurkako tratamendu berriak garatzeko balizko helburuak dira. Uste dugu nahitaezkoa dela droga tradizionalen xedeak (neurotransmisoreen hartzaileak eta garraiatzaileak) haratago bilatzea, mendekotasuna izan dezaketen tratamendu agente potentzialak bilatzeko. Gaur egungo teknologia aurreratuetarako gai diren genoma osoko transkripzio mapek helburu berrien iturri itxaropentsua eskaintzen dute mendekotasun nahasteak hobeto tratatzeko eta, azken finean, sendatzeko ahaleginetan.

Eskertzak

Disclosure. Egileak ez du ebaluazio hau prestatzen interes gatazkarik.

Oin-oharrak

· 17ren ekarpena "Mendekotasunaren neurobiologia: ikuspegi berriak" Eztabaida Topaketarako Alean.

· © 2008 The Royal Society

Erreferentziak

1.    ↵

1. Alibhai IN,

2. TA berdea,

3. Potashkin JA,

4. Nestler EJ

2007 fosB eta ΔfosB mRNAren adierazpen erregulazioa: in vivo eta in vitro ikasketak. Brain Res. 1143, 22-33. doi: 10.1016 / j.brainres.2007.01.069.

CrossRefMedlineWeb Zientzia

2.    ↵

1. Ang E,

2. Chen J,

3. Zagouras P,

4. Magna H,

5. Holland J,

6. Schaeffer E,

7. Nestler EJ

2001 NFκBren indukzioa kokaina kronikoaren administrazioan nukleoan accumbens. J. Neurochem. 79, 221-224. doi: 10.1046 / j.1471-4159.2001.00563.x.

CrossRefMedlineWeb Zientzia

3.    ↵

1. Asanuma M,

2. Kadete JL

1998 Metanfetamina induzitutako NFκB estrukturala DNAren lotura-jardueran haztea eragiten du superoxido dismutase transgenikoen saguak atenuatuta. Mol. Brain Res. 60, 305-309. doi:10.1016/S0169-328X(98)00188-0.

Medline

4.    ↵

1. Berton O,

2. et al.

2007 ΔFosB indukzioan periaqueductal grisean estresaren bidez aurrez aurre dauden erantzunak sustatzen ditu. Neuron. 55, 289-300. doi: 10.1016 / j.neuron.2007.06.033.

CrossRefMedlineWeb Zientzia

5.    ↵

1. Bibb JA,

2. et al.

2001 Kakaoaren esposizio kronikoaren ondorioak Cdk5 proteina neuronalaren bidez erregulatzen dira. Nature. 410, 376-380. doi: 10.1038 / 35066591.

CrossRefMedline

6.    ↵

1. Txoria A

2007 Epigenetika hautematea. Nature. 447, 396-398. doi: 10.1038 / nature05913.

CrossRefMedline

7.    ↵

1. Carle TL,

2. Ohnishi YN,

3. Ohnishi YH,

4. Alibhai IN,

5. Wilkinson MB,

6. Kumar A,

7. Nestler EJ

2007 Kontserbatutako C-terminal degron domeinua ez izateak ΔFosBren egonkortasun berezia laguntzen du. Euro. J. Neurosci. 25, 3009-3019. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2007.05575.x.

CrossRefMedlineWeb Zientzia

8.    ↵

1. Carlezon WA, Jr,

2. Duman RS,

3. Nestler EJ

2005 CREB-ren aurpegi askorekin. Trends Neurosci. 28, 436-445. doi: 10.1016 / j.tins.2005.06.005.

CrossRefMedlineZientziaren weba

9.    ↵

1. Cenci MA

2002 Parkinson gaixotasunaren arratoi ereduan l-DOPAk eragindako diskinesia patogenesian parte hartzen duten transkripzio faktoreak. Aminoazidoak. 23, 105-109.

CrossRefMedlineZientziaren weba

10. ↵

1. Chen JS,

2. Nye HE,

3. Kelz MB,

4. Hiroi N,

5. Nakabeppu Y,

6. Espero BT,

7. Nestler EJ

1995 ΔFosB eta FosB bezalako proteinen erregulazioa, konbinazio elektrokonvulsiboak (ECS) eta kokaina tratamenduen bidez. Mol. Pharmacol. 48, 880-889.

Laburpena

11. ↵

1. Chen J,

2. Kelz MB,

3. Espero BT,

4. Nakabeppu Y,

5. Nestler EJ

1997 FRA kronikoak: ΔFosB aldaera egonkorrak tratamendu kronikoetan garunean eragindakoak. J. Neurosci. 17, 4933-4941.

Abstract / FREE Testu osoa

12. ↵

1. Chen JS,

2. Zhang YJ,

3. Kelz MB,

4. Steffen C,

5. ES,

6. Zeng L,

7. Nestler EJ

2000 Cyclin-dependent kinasearen induzitzea 5 hipocampusean, konbinazio elektrokonvulsibo kronikoen arabera: ΔFosB-ren papera. J. Neurosci. 20, 8965-8971.

Abstract / FREE Testu osoa

13. ↵

1. Chen J,

2. Newton SS,

3. Zeng L,

4. Adams DH,

5. Dow AL,

6. Madsen TM,

7. Nestler EJ,

8. Duman RS

2003 CCAAT-enhancer lotze proteina beta proteina ΔFosB transgenikoen saguaren eta ebakidura elektrokonvulsiboen bidez. Neuropsychopharmacology. 29, 23-31. doi: 10.1038 / sj.npp.1300289.

CrossRefWeb Zientzia

14. ↵

1. Colby CR,

2. Whisler K,

3. Steffen C,

4. Nestler EJ,

5. Auto DW

2003 ΔFosB-k kokaina pizgarria hobetzen du. J. Neurosci. 23, 2488-2493.

Abstract / FREE Testu osoa

15. ↵

1. Deroche-Gamonet V,

2. et al.

2003 Glucocorticoid hartzailea kokaina tratu txarrak murrizteko helburu potentzial gisa. J. Neurosci. 23, 4785-4790.

Abstract / FREE Testu osoa

16. ↵

1. Dobrazanski P,

2. Noguchi T,

3. Kovary K,

4. Rizzo CA,

5. Lazo PS,

6. Bravo R

1991 FosBren bi produktuen fosB eta FosB / SF forma laburrekoak fibroblastoen transkripzio-aktibatzaileak dira. Mol. Biol zelula. 11, 5470-5478.

Abstract / FREE Testu osoa

17. ↵

1. Ehrlich ME,

2. Sommer J,

3. Canas E,

4. Unterwald EM

2002 Periadolescent saguak erakutsi ΔFosB upregulation hobetua kokaina eta anfetamina erantzunez. J. Neurosci. 22, 9155-9159.

Abstract / FREE Testu osoa

18. ↵

1. Graybiel AM,

2. Moratalla R,

3. Robertson HA

1990 Anfetamina eta kokaina induzitzen du c-fos genearen aktibazio droga espezifikoa marrazo-matrizeen konpartimentuetan eta striatumaren limbic banaketetan. Proc. Natl Acad. Zientzia. USA. 87, 6912-6916. doi: 10.1073 / pnas.87.17.6912.

Abstract / FREE Testu osoa

19. ↵

1. TA berdea,

2. Alibhai IN,

3. Hommel JD,

4. DiLeone RJ,

5. Kumar A,

6. Theobald DE,

7. Neve RL,

8. Nestler EJ

2006 ICERren adierazpena nukleoan estresa edo anfetaminaren bidez accumbens indukzioan emozio-estimuluen portaeraren erantzunak handitzen ditu. J. Neurosci. 26, 8235-8242.

Abstract / FREE Testu osoa

20. ↵

1. TA berdea,

2. Alibhai IN,

3. Unterberg S,

4. Neve RL,

5. Ghose S,

6. Tamminga CA,

7. Nestler EJ

2008 ATF2, ATF3 eta ATF4 transkripzio-faktoreak (ATF) indukzioaren induzitzea nukleoaren eraginez eta jokaera emozionalaren erregulazioan. J. Neurosci. 28, 2025-2032. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5273-07.2008.

Abstract / FREE Testu osoa

21. ↵

1. Hiroi N,

2. Brown J,

3. Haile C,

4. Aupa,

5. Greenberg ME,

6. Nestler EJ

1997 FosB mutante saguak: Fosekin erlazionatutako proteinak kokainaren indukzio kronikoa galtzea eta sentsibilitatea areagotzea kokainaren efektu psikomotoreak eta aberasgarriak. Proz. Natl Acad. Zientzia. AEB. 94, 10 397-10 402. doi: 10.1073 / pnas.94.19.10397.

22. ↵

1. Hiroi N,

2. Brown J,

3. Aupa,

4. Saudou F,

5. Vaidya VA,

6. Duman RS,

7. Greenberg ME,

8. Nestler EJ

1998 FosBren funtsezko funtzioa ebakuntza elektrokonvulsiboen ekintza molekularrekin, zelularretan eta jokabideetan. J. Neurosci. 18, 6952-6962.

Abstract / FREE Testu osoa

23. ↵

1. Itxaropena B,

2. Kosofsky B,

3. Hyman SE,

4. Nestler EJ

1992 IEG adierazpenaren erregulazioa eta AP-1 lotzea, kokaina kronikoa arratoiaren nukleoan. Proc. Natl Acad. Zientzia. USA. 89, 5764-5768. doi: 10.1073 / pnas.89.13.5764.

Abstract / FREE Testu osoa

24. ↵

1. Espero BT,

2. Nye HE,

3. Kelz MB,

4. Auto DW,

5. Iadarola MJ,

6. Nakabeppu Y,

7. Duman RS,

8. Nestler EJ

1994 AP-1 iraupen luzeko indukzioa, kokapen kroniko kroniko eta tratamendu kronikoen beste fos-itxurako proteina batzuen aldatutako proteina. Neuron. 13, 1235-1244. doi:10.1016/0896-6273(94)90061-2.

CrossRefMedlineWeb Zientzia

25. ↵

1. Jorissen H,

2. Ulery P,

3. Henry L,

4. Gourneni S,

5. Nestler EJ,

6. Rudenko G

2007 dimerizazioa eta transkripzio faktorearen DNAren lotura propietateak ΔFosB. Biokimika. 46, 8360-8372. doi: 10.1021 / bi700494v.

CrossRefMedlineWeb Zientzia

26. ↵

1. Kalivas PW,

2. Volkow ND

2005 Gehigarriaren oinarri neurala: motibazio eta aukera patologikoa. Am. J. Psikiatria. 162, 1403-1413. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403.

Abstract / FREE Testu osoa

27. ↵

1. Kauer JA,

2. Malenka RC

2007 Plastikotasun sinaptikoa eta mendekotasuna. Nat. Rev. Neurosci. 8, 844-858. doi: 10.1038 / nrn2234.

CrossRefMedlineWeb Zientzia

28. ↵

1. Kelz MB,

2. et al.

1999 Transkripzio faktorearen adierazpena ΔFosB burmuinean kokaina sentsibilitatea kontrolatzen du. Nature. 401, 272-276. doi: 10.1038 / 45790.

CrossRefMedline

29. ↵

1. Kumar A,

2. et al.

2005 Kromatina birmoldatzea kokaina-induzitutako plastikotasunaren azpian funtsezko mekanismoa da. Neuron. 48, 303-314. doi: 10.1016 / j.neuron.2005.09.023.

CrossRefMedlineWeb Zientzia

30. ↵

1. Lee KW,

2. Kim Y,

3. Kim AM,

4. Helmin K,

5. Nairn AC,

6. Greengard P

2006 Kokaina induzitutako bizkarrezur dendritikoa D1-en eta D2 dopamina-hartzailea duten nukleoen bizkarrezurreko neurona ertainetan. Proc. Natl Acad. Zientzia. USA. 103, 3399-3404. doi: 10.1073 / pnas.0511244103.

Abstract / FREE Testu osoa

31. ↵

1. Levine A,

2. Guan Z,

3. Barco A,

4. Xu S,

5. Kandel E,

6. Schwartz J

2005 CREB-en lotzen den proteina kontrolatzen du kokaina-ren erantzuna, histonen azetilazioa fosB sustatzailean saguaren estrukturan. Proc. Natl Acad. Zientzia. USA. 102, 19 186-19 191. doi: 10.1073 / pnas.0509735102.

32. ↵

1. Liu HF,

2. Zhou WH,

3. Zhu HQ,

4. Lai MJ,

5. Chen WS

2007 Mikroinjekzioaren M (5) muscarinic hartzailearen antisense oligonucleotide VTA-an inhibitzen du FosB adierazpen NAn eta heroina sentsibilizatutako arratoien hipocampusean. Neurosci. Bull. 23, 1-8. doi:10.1007/s12264-007-0001-6.

CrossRefMedline

33. ↵

1. Mackler SA,

2. Korutla L,

3. Cha XY,

4. Koebbe MJ,

5. Fournier KM,

6. Bowers MS,

7. Kalivas PW

2000 NAC-1 garuneko POZ / BTB proteina da, kokaina-sentsibilizazioan arratoi saihesteko. J. Neurosci. 20, 6210-6217.

Abstract / FREE Testu osoa

34. ↵

1. McClung CA,

2. Nestler EJ

2003 Geneen adierazpena eta kokaina saria CREB eta ΔFosB arabera saria. Nat. Neurosci. 11, 1208-1215. doi: 10.1038 / nn1143.

35. ↵

1. McClung CA,

2. Ulery PG,

3. Perrotti LI,

4. Zachariou V,

5. Berton O,

6. Nestler EJ

2004 ΔFosB: garuneko epe luzerako egokitze molekularra. Mol. Brain Res. 132, 146-154. doi: 10.1016 / j.molbrainres.2004.05.014.

Medline

36. ↵

1. McDaid J,

2. Dallimore JE,

3. Mackie AR,

4. Napier TC

PcREB eta ΔFosB-aren morfina-sentsibilizazio arratoien aldaketen eta pallidalen aldaketak: hartzidura-ekuazio elektrofisiologikoetan hartutako erreakzioen korrelazioak ventral pallidum-en. Neuropsychopharmacology. 31, 2006a 1212-1226.

MedlineZientziaren weba

37. ↵

1. McDaid J,

2. Graham parlamentaria,

3. Napier TC

Metanfetamina-sentsibilizazio eragileak diferentzialki pCREB eta ΔFosB aldatzen ditu ugaztunen garunean. Mol. Pharmacol. 70, 2006b 2064-2074. doi: 10.1124 / mol.106.023051.

Abstract / FREE Testu osoa

38. ↵

1. Mombereau C,

2. Lhuillier L,

3. Kaupmann K,

4. Cryan JF

2007 GABAB nicotinaren aberastasun propietateen modulazio bidezko hartzidura positiboa induzitzen da ΔFosB pilaketaren nukleoa murrizteko. J. Pharmacol. Exp. Terapia. 321, 172-177. doi: 10.1124 / jpet.106.116228.

CrossRef

39. ↵

1. Moratalla R,

2. Elibol R,

3. Vallejo M,

4. Graybiel AM

1996 Sare-mailan kokapen kolonizatzaileen eta fosilen tratamendu kronikoan Fos-Jun proteina induziboen adierazpenean aldaketak gertatzen dira. Neuron. 17, 147-156. doi:10.1016/S0896-6273(00)80288-3.

CrossRefMedlineWeb Zientzia

40. ↵

1. Morgan JI,

2. Curran T

1995 Erdi-hasierako geneak: hamar urte geroago. Trends Neurosci. 18, 66-67. doi:10.1016/0166-2236(95)93874-W.

CrossRefMedlineWeb Zientzia

41. ↵

1. Muller DL,

2. Unterwald EM

2005 D1 dopamina-errezeptoreak modulatzen du ΔFosB indukzioan arratoi-estrontzioan, morfina aldizkako administrazioaren ondoren. J. Pharmacol. Exp. Terapia. 314, 148-155. doi: 10.1124 / jpet.105.083410.

CrossRef

42. ↵

1. Nakabeppu Y,

2. Nathans D

1991 FosB formako trunkatutako modu naturalean Fos / Jun transkripzio jarduera inhibitzen dutenak. Eskuko. 64, 751-759. doi:10.1016/0092-8674(91)90504-R.

CrossRefMedlineWeb Zientzia

43. ↵

1. Nestler EJ

2001 Epe luzeko plastikotasunaren oinarri molekularra mendekotasun azpian. Nat. Rev. Neurosci. 2, 119-128. doi: 10.1038 / 35053570.

CrossRefMedlineWeb Zientzia

44. ↵

1. Nestler EJ,

2. Barrot M,

3. Auto DW

2001 ΔFosB: adimenaren aldagai molekular iraunkorra. Proc. Natl Acad. Zientzia. USA. 98, 11 042-11 046. doi: 10.1073 / pnas.191352698.

45. ↵

1. Norrholm SD,

2. Bibb JA,

3. Nestler EJ,

4. Ouimet CC,

5. Taylor JR,

6. Greengard P

2003 Zianina-5-ren zikloaren araberako jarduera-motaren araberakoa da zuntz dentsitiboen nukleoaren kokapenean kokaina induzitzea. Neurozientzia. 116, 19-22. doi:10.1016/S0306-4522(02)00560-2.

CrossRefMedlineWeb Zientzia

46. ↵

1. Nye HE,

2. Nestler EJ

1996 Fras kronikoa (antigeno Fos) antigenoaren kantzerazko infekzio kronikoan burututako garunean. Mol. Pharmacol. 49, 636-645.

Laburpena

47. ↵

1. Nye H,

2. Espero BT,

3. Kelz M,

4. Iadarola M,

5. Nestler EJ

1995 Azterketaren azterketa farmakologikoak, Fra kronikoaren (Fos-lotutako antigenoaren) kokapenean oinarritutako kokapenaren eta nucleus accumbens-en indukzioaren arabera. J. Pharmacol. Exp. Terapia. 275, 1671-1680.

48. ↵

1. O'Donovan KJ,

2. Tourtellotte WG,

3. Millbrandt J,

4. Baraban JM

1999 Transkripzio-faktoreen familiako EGR familia: neurozientzien eta molekulen sistemen interfazearen aurrerapena. Trends Neurosci. 22, 167-173. doi:10.1016/S0166-2236(98)01343-5.

CrossRefMedlineWeb Zientzia

49. ↵

1. Olausson P,

2. Jentsch JD,

3. Tronson N,

4. Neve R,

5. Nestler EJ,

6. Taylor JR

2006 ΔFosB nucleus accumbens-en elikagai indargarrien portaera eta motibazio instrumentala arautzen du. J. Neurosci. 26, 9196-9204. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1124-06.2006.

Abstract / FREE Testu osoa

50. ↵

1. Peakman M.-C,

2. et al.

2003 Zehaztugabea, garuneko eskualdea, muturreko transgenikoen mekanismo negatibo mekaniko baten adierazpenean, coca-ko sentikortasuna gutxitzen du. Brain Res. 970, 73-86. doi:10.1016/S0006-8993(03)02230-3.

CrossRefMedlineWeb Zientzia

51. ↵

1. Pérez-Otano I,

2. Mandelzys A,

3. Morgan JI

1998 MPTP-Parkinsonismoa Dopaminergiko bideetako proteina baten Δ-FosB-antzeko proteina baten adierazpen iraunkorra da. Mol. Brain Res. 53, 41-52. doi:10.1016/S0169-328X(97)00269-6.

Medline

52. ↵

1. Perrotti LI,

2. Hadeishi Y,

3. Ulery P,

4. Barrot M,

5. Monteggia L,

6. Duman RS,

7. Nestler EJ

2004 ΔFosB indukzioa sari kronikoa egin ondoren saritutako garuneko eskualdeetan. J. Neurosci. 24, 10 594-10 602. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2542-04.2004.

53. ↵

1. Perrotti LI,

2. et al.

2005 ΔFosB zelula-populazio GABAergiko batean pilatzen da tratamendu psikotermulatuaren ostean. Euro. J. Neurosci. 21, 2817-2824. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2005.04110.x.

CrossRefMedlineWeb Zientzia

54. ↵

1. Perrotti LI,

2. et al.

2008 ΔFosB indukziozko ereduen bereizgarriak garunean buruko minbizi bidez. Synapse. 62, 358-369. doi: 10.1002 / syn.20500.

CrossRefMedlineWeb Zientzia

55. ↵

Picetti, R., Toulemonde, F., Nestler, EJ, Roberts, AJ & Koob, GF 2001 Etanol efektuak ΔFosB sagu transgenikoetan. Soz. Neurozientziak. Abs. 745.16.

56. ↵

1. Pich EM,

2. Pagliusi SR,

3. Tessari M,

4. Talabot-Ayer D,

5. hooft van Huijsduijnen R,

6. Chiamulera C

1997 Nikotina eta kokaina duten propietate adiktiboak. Zientzia. 275, 83-86. doi: 10.1126 / science.275.5296.83.

Abstract / FREE Testu osoa

57. ↵

1. Renthal W,

2. et al.

2007 Histone deacetylase 5 epigenetikoki jokabide-egokitzapenak kontrolatzen ditu emozio-estimuluen kronikora. Neuron. 56, 517-529. doi: 10.1016 / j.neuron.2007.09.032.

CrossRefMedlineWeb Zientzia

58. ↵

Renthal, W., Carle, TL, Maze, I., Covington III, HE, Truong, H.-T., Alibhai, I., Kumar, A., Olson, EN & Nestler, EJ In press. ΔFosB-k anfetamina kronikoaren ondoren c-fos genearen desensibilizazio epigenetikoa bideratzen du. J. Neurosci.

59. ↵

1. Robinson TE,

2. Kolb B

2004 Plastikotasun estrukturala gehiegikeria drogetara erakustea. Neuropharmacology. 47, S33-S46. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2004.06.025.

CrossRef

60. ↵

Russo, SJ et al. 2007 NFκB seinaleztapena kokaina induzitutako jokabidearen eta zelularren plastizitatea arautzen du. Soc. Neurosci. Abs., 611.5.

61. ↵

1. Shaffer HJ,

2. Eber GB

2002 Kokaina menpekotasunaren sintomak denboran zehar Estatu Batuetako Komorbilitate Nazionalaren Inkestan. Addiction. 97, 543-554. doi: 10.1046 / j.1360-0443.2002.00114.x.

CrossRefMedlineWeb Zientzia

62. ↵

1. Shippenberg TS,

2. Rea W

1997 Kokaina eragiten duten jokaerekiko sentikortasuna: dinastia eta kappa-opioideen hartzaileen agonistek egindako modulazioa. Pharmacol. Biochem. BEHAV. 57, 449-455. doi:10.1016/S0091-3057(96)00450-9.

CrossRefMedlineWeb Zientzia

63. ↵

1. Taylor JR,

2. Lynch WJ,

3. Sanchez H,

4. Olausson P,

5. Nestler EJ,

6. Bibb JA

Cdk2007-ren 5 inhibizioa nukleoan kokatzen denean, lokomotora aktibatzen eta kokaina eragiten duen motibazio-efektuak hobetzen ditu. Proc. Natl Acad. Zientzia. USA. 104, 4147-4152. doi: 10.1073 / pnas.0610288104.

Abstract / FREE Testu osoa

64. ↵

1. Teegarden SL,

2. Bale TL

2007 Dieta lehentasunetan gutxitzen denean, emozionaltasuna areagotu egiten da eta dietak berreraikitzeko arriskua sortzen du. Biol. Psikiatria. 61, 1021-1029. doi: 10.1016 / j.biopsych.2006.09.032.

CrossRefMedlineWeb Zientzia

65. ↵

Teegarden, SL, Nestler, EJ & Bale, TL Prentsan. Dopamina seinaleztapenean osFosB-k eragindako alterazioak gantz ugari duen dieta gustagarri baten bidez normalizatzen dira. Biol. Psikiatria.

66. ↵

1. Tsankova N,

2. Renthal W,

3. Kumar A,

4. Nestler EJ

2007 Disoluzio psikiatrikoen erregulazio epigenetikoa. Nat. Rev. Neurosci. 8, 355-367. doi: 10.1038 / nrn2132.

CrossRefMedlineWeb Zientzia

67. ↵

1. Ulery PG,

2. Rudenko G,

3. Nestler EJ

2006 ΔFosBren egonkortasuna fosforilazioaren bidez. J. Neurosci. 26, 5131-5142. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4970-05.2006.

Abstract / FREE Testu osoa

68. ↵

Vialou, VF, Steiner, MA, Krishnan, V., Berton, O. & Nestler, EJ 2007 ΔFosB-ren eginkizuna accumbens nukleoaren porrot sozial kronikoan. Soz. Neurozientziak. Abs., 98.3.

69. ↵

Wallace, D., Rios, L., Carle-Florence, TL, Chakravarty, S., Kumar, A., Graham, DL, Perrotti, LI, Bolaños, CA & Nestler, EJ 2007 ΔFosBren eragina nukleo accumbensean sari naturalaren portaerari buruz. Soz. Neurozientziak. Abs., 310.19.

70. ↵

1. Werme M,

2. Messer C,

3. Olson L,

4. Gilden L,

5. Thorén P,

6. Nestler EJ,

7. Brené S

2002 ΔFosB gurpila exekutatzen arautzen du. J. Neurosci. 22, 8133-8138.

Abstract / FREE Testu osoa

71. ↵

1. Winstanley CA,

2. et al.

2007 ΔFosB inbasio orbitofrontal cortexean kokaina eragindako disfuntzio kognitiboen tolerantzia mediatzen du. J. Neurosci. 27, 10 497-10 507. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2566-07.2007.

72. ↵

1. Yen J,

2. Wisdom RM,

3. Tratner I,

4. Verma IM

1991 Fos-formako beste forma alternatibo bat aldibereko transkripzio-aldatzaile negatiboa da eta Fos proteinak eraldatzen du. Proc. Natl Acad. Zientzia. USA. 88, 5077-5081. doi: 10.1073 / pnas.88.12.5077.

Abstract / FREE Testu osoa

73. ↵

1. Gaztea ST,

2. Porrino LJ,

3. Iadarola MJ

1991 Cocainek C-fos-immunoreactive proteinak zatitzen ditu D1 hartzaile dopaminergikoen bidez. Proc. Natl Acad. Zientzia. USA. 88, 1291-1295. doi: 10.1073 / pnas.88.4.1291.

Abstract / FREE Testu osoa

74. ↵

1. Zachariou V,

2. et al.

2006: ΔFosB funtsezko eginkizuna morfina-ekintza batean nukleoan accumbens. Nat. Neurosci. 9, 205-211. doi: 10.1038 / nn1636.

CrossRefMedlineWeb Zientzia

·       CiteULike

·       Complore

·       Connotea

·       Del.icio.us

·       Digg

·       Facebook

·       Twitter

Zer da hau?

Artikulu hau aipatzen duten artikuluak

o EW Klee,

o JO Ebbert,

o H. Schneider,

o RD Hurt,

o eta SC Ekker

Nicotinaren nicotina Tob Res-ren ondorio biologikoen azterketaren zebra-zaina. 1, 2011 13: 301-312

o   Laburpena

o   Testu osoa

o   Testu osoa (PDF)

LA Briand,

o FM Vassoler,

RC Pierce,

o RJ Valentino,

o eta JA Blendy

Stress-Induced Reinstation-en Venting Tegmental Afferents: The CAMP Response Element-Binding ProteinJ-en rola. Neurosci. Abenduaren 1, 2010 30: 16149-16159

o   Laburpena

o   Testu osoa

o   Testu osoa (PDF)

o V. Vialou,

o I. Labirinto,

W. Renthal,

o QC LaPlant,

o EL Watts,

o E. Mouzon,

S. Ghose,

o CA Tamminga,

o eta EJ Nestler

Serum Response Factor-ek estres sozial kronikoa berreskuratzea sustatzen du {Delta} FosBJ-ren indukzioaren bidez. Neurosci. Urria 27, 2010 30: 14585-14592

o   Laburpena

o   Testu osoa

o   Testu osoa (PDF)

o F. Kasanetz,

o V. Deroche-Gamonet,

o N. Berson,

o E. Balado,

o M. Lafourcade,

o O. Manzoni,

o eta PV Piazza

Addiction-erako trantsizioa Synaptic PlasticityScience etengabeko narriadura batekin lotuta dago June 25, 2010 328: 1709-1712

o   Laburpena

o   Testu osoa

o   Testu osoa (PDF)

o Y. Liu,

o BJ Aragona,

o KA Young,

DM Dietz,

o M. Kabbaj,

o M. Mazei-Robison,

o EJ Nestler,

o eta Z. Wang

Nukleoa accumbens dopamina bitartekari anfetamina induzitutako lotura sozialaren narriadura bitartekari monogamikoa espezie batean Proc. Legaz. Acad. Zientzia. USA Urtarrila 19, 2010 107: 1217-1222

o   Laburpena

o   Testu osoa

o   Testu osoa (PDF)

o I. Labirinto,

o Covington HE,

DM Dietz,

o G. LaPlant,

W. Renthal,

o SJ Russo,

o M. Mekanikaria,

o E. Mouzon,

o RL Neve,

o SJ Haggarty,

o Y. Ren,

SC Sampath,

o YL Hurd,

o P. Greengard,

o A. Tarakhovsky,

o A. Schaefer,

o eta EJ Nestler

Histonearen funtsezkoa Methylltransferase G9a Cocaine Induced PlasticityScience urtarrilean 8, 2010 327: 213-216

o   Laburpena

o   Testu osoa

o   Testu osoa (PDF)

o SJ Russo,

MB Wilkinson,

o MS Mazei-Robison,

DM Dietz,

o I. Labirinto,

o V. Krishnan,

W. Renthal,

o A. Graham,

o SG Birnbaum,

o TA berdea,

o B. Robison,

o A. Lesselyong,

o LI Perrotti,

o CA Bolanos,

o A. Kumar,

o MS Clark,

o JF Neumaier,

o RL Neve,

o AL Bhakar,

o PA Barker,

o eta EJ Nestler

Faktore nuklearra {kappa} B seinaleztapena Morfologia Neuronalak eta Cocaine RewardJ erregulatzen ditu. Neurosci. Martxoa 18, 2009 29: 3529-3537

o   Laburpena

o   Testu osoa

o   Testu osoa (PDF)

o Y. Kim,

o MA Teylan,

o M. Baron,

o A. Sands,

AC Nairn,

o eta P. Greengard

Metilfenidatoa induzitutako bizkarrezur dendritikoa eta {Delta} FosB adierazpena nukleoan accumbensProc. Legaz. Acad. Zientzia. USA Febrero 24, 2009 106: 2915-2920

o   Laburpena

o   Testu osoa

o   Testu osoa (PDF)

o RK Chandler,

o BW Fletcher,

o eta ND Volkow

Droga-menpekotasuna eta gehiegikeria tratatzea Justiziako Justizia Kriminalean: Osasun Publikoa eta Segurtasuna hobetzea JAMA Urtarrila 14, 2009 301: 183-190

o   Laburpena

o   Testu osoa

o   Testu osoa (PDF)

o D. L Wallace,

o V. Vialou,

o L. Rios,

TL Carle-Florentzia,

o S. Chakravarty,

o A. Kumar,

DL Graham,

o TA berdea,

o A. Kirk,

SD Iniguez,

o LI Perrotti,

o M. Barrot,

o RJ DiLeone,

o EJ Nestler,

o eta CA Bolanos-Guzman

{Delta} FosBren eragina Nukleoaren Accumbens on Natural Reward-ekin erlazionatutako portaeranJ. Neurosci. Urria 8, 2008 28: 10272-10277

o   Laburpena

o   Testu osoa

o   Testu osoa (PDF)