Menpekotasuna: sarien sentsibilitatea gutxitzea eta itxaropenaren sentsibilitatea handitzea garunaren kontrol zirkuitua (2010) gainditzeko asmotan.

Sarrera

Azkeneko 25 urteetan neurozientzia ikerketek frogatu dute adikzioa garuneko gaixotasuna dela, eta argudio indartsua eman diezaieke sendabelarren estandar berberak adikzio banakoari, besteak beste, eragin publiko handiarekin lotutako beste gaixotasun batzuek bezala. diabetes. Izan ere, mendekotasunari buruzko ikerketak gertakari sekuentziak eta iraunkorrak diren sekuentziak agerian jartzen dituen substantzia gehiegizko gehiegikeriaren ondorioz sortutako sekuentziak aurkitu dira. Ikerketek frogatu dute nola errepikatzen diren droga-erabilerak funtsezko molekulak eta garuneko zirkuituak xahutzeko eta, azkenean, emozioak, ezagutzak eta portaerak azpimarratzen dituzten goi ordenako prozesuak eten dituela. Ikasi dugu adikzioa garunaren disfuntzio ziklo zabaldua dela. Gaixotasunak normaltasunez garatzen duen garuneko eboluzio-lehentasunezko eremuetan hasten da, eta ondoren funtzio kognitibo konplexuagoen arduradunetara bideratzen da. Horrela, sariarengatik, adituei buruzko ikasketak (memoria, girotua, ohiturak), funtzio exekutiboa (inpultsu inhibizioa, erabakiak hartzeko prozesua, lagapen atzeratua), kontzientzia kognitiboa (interozeinua) eta are emozionalak (aldartea eta estresa erreaktibotasuna) funtzioak.

Bektore positiboen emisioaren tomografia (PET) erabiltzen duten garuneko irudi bidezko ikasketen emaitzen arabera, drogen gehiegizko kronikotasunak eragindako giltzurruneko zirkuitu nagusiak aurkezten ditugu eta, ondoren, eredu koherente bat aurkezten dugu, zeinaren arabera adikzioa emaitza garbia baita. Zirkuitu hauen artean desorekatutako informazioaren tratamendua. Burututako garapen gradualeko (neuroplastiko) prozesuek eta gaitasunek eragiten dieten ahultasun faktore biologiko eta ingurumeneko gaiei buruzko ulermen sakona kritikoa da mendekotasuna aurre egiteko prebentzio eta tratamendu eraginkorren garapenean.

Dopamina txikia, laburra, derrigortu behar da mendekotasuna lortzeko

Adikzioa garunaren sari sistemaren gaixotasuna da, batez ere. Sistema honek dopamina neurotransmisorea (DA) erabiltzen du bere moneta nagusia informazioa helarazteko. Brain DA-k funtsezko rola betetzen du nortasunari buruzko informazioa prozesatzerakoan [1, 2], sariaren erregulazio edo eragina duen gaitasunaren bihotzean [3, 4], saritzeko itxaropena [5], motibazioa, emozioak eta plazer sentimenduak. DA garuneko estral ventralean askapen iragankorra beharrezkoa da, nahikoa ez bada ere, sari sentsazioa sorrarazten duten prozesu konplexuetan: DA hazkundea subjektuek bizi duten "altuaren" intentsitatearekin positiboki lotuta dago. Erantzun baldintzatuak soilik sortzen dira DA behin eta berriz askatzen direnean, goranzko zorrotz, iragankor gisa, drogei edo drogekin lotutako seinaleei erantzuteko.

Interesgarria, zuzenean edo zeharka, drogen kontsumitzaile guztiek lan egiten duten gehiegizko baina transiziozko hazkundea eragiten dute saritzeko premiazko eskualde batean (limbic) sisteman [6, 7], zehazki, nuklearren accumbens (Nac) ventral striatum-en dagoena. Etengabeko DA horiek antzekoak dira eta, kasu batzuetan, gainditu egiten dira estimuluen naturaltasunez atseginak eragindako fisiologiaren handitzeak (normalean errefortzuak edo sari naturalak deritze). Espero genuenez, positroi emisioen tomografia (PET) erabiliz gizakien garuneko irudien azterketak argi eta garbi erakutsi du DAk droga-klase ezberdinek eragindako handitzeak (adibidez. pizgarriak (1A irudia), [8, 9], nikotina [10], eta alkohol [11]) ventral striatum barruan, euforia (edo altua) esperientzia subjektiboa lotuta dago intoxikazioan zehar [12, 13, 14]. PET ikasketetan giza gaietan esnatzen direnez gero, droga-efektuak eta DA mailen aldaketa erlatiboen arteko erlazioa ere landu daiteke. Azterketarik gehienek jakinarazi dutenez, DA handienak erakartzen dituztenak handitu egiten dira droga-esposizioak [amphetamine, nicotine, alkohol, methylphenidate (MPH)] baita altuena edo euforia bizkorra ere.1B irudia).

Animalien eta gizakien ikerketek frogatu dute droga batek sartzen den abiadura, garunean eragiten duela eta garunean uzten dela (hau da, bere profil farmakokinetikoa) funtsezko zeregina betetzen du bere indarraren ondorioak zehazteko. Izan ere, PET-rekin neurtutako burmuineko farmakokinetika (kokaina, MPH, metanfetamina eta nikotina) duten tratu txarren droga guztiek profil berdina dute administrazioa intravenous denean, hau da,, giza garunean dauden gailurrak 10 min barru lortzen dira (2A irudia) eta azkar ateratzen da "altua" (2B irudia). Elkarte horri jarraiki, hortik aurrera adiktiboa droga garunean ahalik eta arinago bihurtzen dela ziurtatzen du, potentzial indartsua gutxitzeko modu eraginkorra izan dadin. Esperimentu bat diseinatu genuen hipotesia hau MPH droga estimulatzailearekin, hau da, kokaina bezalakoak, DA handitzen du neurriz presinaptikoan garraiatzea motelduz.hau da, DA garraiolariak blokeatuz), DA seinalea handituz. Izan ere, MPH-ren administrazio barnekoak sarritan euforigenoak izaten dira, ahoz administratutako MPHa, hau da, DA ere handitzen da [15], baina 6-rekin 12 tolesturako farmakozinetika motelagoa ez da normalean [16, 17]. Horrela, ahozko MPH porrotaren edo anfetamina [18] gai horri dagokionez - altua bultzatzeko, litekeena da haien garapen motela burmuinean islatzea [19]. Hori dela eta, arrazoizkoa da burmuineko droga batek burmuinean sartzen den tasa duen korrelazio estua izatea, hau da, abiadura estralurtarra handitzen duen abiaduraren abiadura eta bere indargarri efektuak zehazten dituena [20, 21, 22]. Bestela esanda, efektu indargarriak burutzeko botiken bat DA derrigortu behar da. Zergatik izan behar luke hori?

Neuronizazioko magnitudearen eta iraupenaren arabera, DA seinaleztapena bi oinarrizko forma bat hartu ahal izango du: phasic edo tonic. Seinaleztapen Phasiak anplitudea eta leherketa laburren arteko tartea erakusten du, tonikoki seinaleztapena normalean gutxieneko anplitudea eta denboraldi luzeagoa edo iraunkorra izan arren. Desberdintasuna garrantzitsua da, esate baterako, DA phasicaren seinaleztapena beharrezkoa dela "tratu txarren drogak" egiteko "erantzun egokituak" bultzatzea, hau da, estimulu indargarriak (drogak barne) esposizioaren ondoren hasitako neuroadaptazioetako bat. Seinaleztapen fasikora kondizioarekin lotzen dituen alderdi bereizgarrietako bat D2R eta glutamatoaren inplikazioa da. n-methyl-d-Aparto zatiak (NMDA) hartzaileak [23]. Bestalde, tonu DA seinaleztapena rol bat jokatzen du lanerako memoria eta beste prozesu exekutiboen modulazioan. Phasic motako seinaleztapen modu hau bereizten duten funtzio batzuek diotenez, batez ere txikizkako DA hartzaileek (DA D1 hartzaileek) funtzionatzen dute. Hala eta guztiz ere, eta inplikatutako mekanismo desberdinak izan arren, droga-esposizio luzeak (eta tonu DA hartzaileen bidez aldatzen ari diren aldaketak) izan dira aldaketa neuroplastikoetan, azken batean,25] NMDA eta alfa-amino-3-hydroxyl-5-methyl-4-isoxazone-propionate (AMPA) glutamatoaren hartzaileen aldaketaren bidez [24].

Frogak adierazten du droga-induzitutako hazkundea aberatsak DA zelularen zelula tiroak imitatzen duela. Horrek laguntzen du zergatik substantzia addictive baten kronikotasuna sendatzen duen botikak, bere itxaropenak eta hainbat bider (jendea, gauzak eta tokiak) erabiltzearen inguruko baldintza egokiak sortzea. Hala eta guztiz ere, gehiegizko DBaren araberakoa den gehiegikeriaren aurkako botiken indarraren indarraren ondoriozko indar sendoa litekeena da "beharrezko" mendekotasunaren garapenean, argi eta garbi ez dira "nahikoa". Drogenaren esposizio errepikatuak aldaketak sortzen ditu DA burmuineko funtzioan. neurotransmisore sistemetan beste neuroadaptazio sekundario batzuek eragiten dute.adibidez glutamato [26] eta, beharbada, γ-aminobutyiric acid (GABA), eta, azkenean, DA aldatzen duten garuneko zirkuitu osagarriak eragiten dituzte. Zirkuitu hauek hurrengo atalen ardatza dira.

Droga-drogen kronikek dopamina-errezeptoreak eta dopamina-ekoizpena areagotu egiten dute: "goi-goxoa" da

Droga-menpekotasuna kronikoa izan dadin, adikzioa hartzearen aurretik, argi dago gaixotasuna predikatzen dela gizabanako ahulenean sariaren sistema errepikatuaren perturbazioak direla. Barrunbe horiek azkenean neuroadaptazioak beste zirkuitu askotan (motibazioa / unitatea, kontrol inhibitzailea / funtzio exekutiboa, eta memoria / girotua) ere aldatzen dituzte. DA [27]. Adimenaren menpe dauden koherentziaz berrikusi diren neuro-egokitze artean D2R (goi mailako afektuak) hartzaileen mailak murrizteko esanguratsuak eta DA zelulak askatutako DAaren arabera [28] (Irudian 3). Garrantzitsuena, defizitak eskualde mailako jarduera metaboliko txikiagoarekin lotzen dira prefrontal cortex (PFC) arloetan, exekuzio egokia lortzeko kritikoa baitira (hau da, Aurreko gingro zintulatua (CG) eta orbitofrontal cortex (OFC)) (4A irudia). Behaketa hori ondorioztatu genezake droga-induzitutako disrupzioarekin lotzen duten mekanismoak izan daitezkeela DLaren seinaleztapena droga konpultsiboarekin eta botiken ingesta kontrolik eza,29]. Era berean, ondorioz sortzen den egoera hipodopaminergikoak adikzio batek sari naturalekiko (adibidez, janaria, sexua, etab.) Sentsibilitatea murriztea eta droga kontsumoaren iraupena azalduko luke defizit hori aldi baterako konpentsatzeko bitarteko gisa [30]. Ezagutza honen korrelazio garrantzitsu bat da defizitak aurre egitea (D2R estralurtar mailak handituz eta DA eta estrontzioen eta prefrontalen alboan DA handitzea), adikzioaren eragina hobetzeko estrategia kliniko bat eskaini ahal izateko [31]. Ba al dago ebidentziarik hipodopaminergiko egoeraren alderantzikuntzak eragin positiboa izan dezake substantzia-tratu txarrak eragindako jokabideak? Erantzuna bai da. Gure ikerketek erakusten dute D2R-ren produkzioa gehiegizkoa dela, kokaina-edo alkohol-arratoiak dituzten saritutako sistemaren barruan sakonduz gero, nabarmen murriztu dezakegu kokaina auto-administrazioa [31] edo alkohol [32], hurrenez hurren. Gainera, karraskariak, baita giza metamfetamina ere,33], D2R-ren maila estatikoko murriztua ere impulsivityarekin lotzen da, eta karraskariak auto-administrazioaren droga ereduak konpultsiboa aurreikusten du (ikusi beherago).

Irudi ikasketak ere Frogatuta dela, gizakiak, mendetasuna DA oharra jaitsiera bentralean ildaskatua eta beste ildaskatua du eskualdetan lotutako, eta kamustu dibertigarriagoa erantzunak droga aktiboan eta detoxified droga ere (Irudian 5) [34]. Hau ustekabeko aurkikuntza bat izan zen hipotesiaren arabera, adikzioa sendagarritasun sentsibilizatua islatzen zuen drogen kontrako (eta, beraz, dopaminergikoa) erantzunak. Droga-abusiboen kasuan, DA askapenean jaitsierak sarraski-zirkuituen barruan edo neurofisiologia eten dezakeela adierazten du.hau da, the DA neuronak DA askatu duten ildaskatua da) edo, bestela ere, eten iritzia sari zirkuituan arautzea a prefrontal (exekutiboa kontrola) edo amygdalar (emozionala) bideetatik (prefrontal-striatal, amygdalarstriatal glutamatergic itinerarios) arabera. pure dopaminergikoko ildaskatua ere disfuntzio bat zenetik, ikusi kronikoa droga abuser bezala, huts addictive jokabideak ezaugarri diren, impulsivity, cravings bezalako ezaugarri kontuan, eta droga estimulu antzeman berrerortzeen du, oso litekeena eskualde prefrontal hori (gisa baita amigdala ere) hemen ere parte hartzen dute, haiek eragindako gaitasunak edo, gutxienez, portaeraren ezaugarri hauetakoren bat eragiten baitute.

Dopamina hartzailea (DR2) mailak murriztu egiten du prefrontal cortexen impulsivity kontrola

Izan ere, hipotesiaren arabera, adikzioa bereizten duten jokabide konpultsiboek hartutako jokabidearen gaineko kontrolari dagokionez, burmuineko eskualde frontaletan disfuntzio espezifikoak eragin ditzakete [35]. Gaur egun, froga garrantzitsua da ideia hori onartzen duena, D2R eta jokabide-kontrolaren arteko lotura aztertzen duten animalia-ikasketekin hasita. Arratoien esperimentuak argi erakusten dute D2R eta impulsivity baxuko arteko korrelazioa [36], eta impulsivity eta droga administrazioaren artean [37]. Baina zer da konexioa? Lehen aipatu bezala, droga abusers ere, behe striatal D2R nabarmen txikiagoa garuneko glukosa PFC eskualde gakoa, hala nola, OFC gisa metabolismoa (salience eskuduntza tartean eta horren etenaldiak konpultsiboa portaerak eta emaitza) korrelatu eta CG ere (Inhibizio kontrol tartean eta akatsen monitorizazioa eta horren nahastea bultzagarritasuna lortzen da) (4B irudia) [38, 39]. Gainera, azterketa bat ere egin dugu gizabanakoak (esan nahi SD ± adina, 24 ± 3 urte) familia alkoholismoa historia, baina nork bere burua ez alkoholikoak ziren, striatal D2R eta metabolismoa frontal eskualdetan arteko elkarte esanguratsu bat (CG ere agerian dugu , OFC eta Dorsolateral PFC) eta baita aurreko insulan ere (interozetaz, autoestimizazioz eta drogarik gabe)40] (Irudian 6). Interesgarria, gizabanako horiek D2R estralurtar handiagoa zuten alkoholismoaren familiako historiarik gabeko kontrolekin baino, baina ez zuten metabolismo frontalean desberdintzen. Gainera, kontroletan, D2R estrukturala ez zen metabolismo frontalarekin lotu. Horregatik, alkoholismoaren arrisku genetiko handia duten gaixoetan D2R normaltiko arruntak baino altuagoa izateak espekulatzea aurreikusten du alkoholismoaren aurkako neurri batean prefrontaleko eskualdeetan jarduera indartzea. Konbinatuta, datu horiek iradokitzen dute D2R-ren maila altuak dardara eta gehiegikerien aurka babesten zituela, kontrolpeko kontrolaren ezaugarriei eustea, hau da,, portaera-erantzunak inhibitzeaz arduratzen diren zirkuituak arautuz eta emozioak kontrolatzeko.

Era berean, hiperesten dugu prefrontalen eskualdeek gehiegizko gaixotasunetan ikusitako DA erreprodukzioaren (eta indargarri) zatiketa murriztuan ere parte hartzen dutela, midbrain eta DA stratum-en disoluzio zelularretan erregulatzen dutelako. Hipotesi hau probatzeko, PFC-ren oinarrizko metabolismoaren arteko harremana ebaluatu genuen eta MPH-ren administrazio barnekoaren tratamenduan eta alkohol-dexifosazio dexoxatuetan eragindako DA errepikapena handitzen. hipotesia koherentea, alkoholikoak ere kale egin dugu oinarri prefrontal metabolismoa eta DA ildaskatua oharra arteko elkarte normal detektatzeko, markatu DA ildaskatua oharra jaitsierak ditugu alkoholikoak ikusitako parte garuneko jarduera arautzea desegoki batean islatu prefrontal garuneko eskualde [by proposatuz34].

Horrela, PFC-ren oinarrizko jarduera murriztuaren eta D2R estandar murriztua aurkitu dugu farmako-adikzioko gaietako batean, eta PFC jarduera-oinarriaren eta ADIen artean askatutako adinekoen artean ez dauden kontrolen artean. Elkarte horiek PAD bideen eta Downstream disfuntzioen arteko lotura sendoak erakusten dituzte DA sariaren eta motibazio sisteman, PFCren eragina bultzada eta konpultsibitatearengatik. Hala eta guztiz ere, horrek ez du jokabide-fenomeno osagarririk hartzen, esate baterako, drogen kontsumoaren ondorioak craving-a aktibatzeko, memoria eta ikaskuntza-zirkuituak inplikatuz.

Oroitzapen baldintzatuak eta jokaera estereotipatuak "altua" kontrolatzaile gisa ordezkatuko dira

DNA zelulak baino gehiago estimulatzen du ventral striatum-en; azkenean, garunaren konexio funtzional berriak ezartzen ditu gogoa asetzeko eta inguruko gertaera egoerak (adibidez, ingurumena, droga prestatzeko ohitura ...) , portaera abiarazi dezaketen elkarte ikasi indartsuak. Azken finean, drogak oroitzapen edo aurreikuspen soilak pertsona adikatuak bereizten dituzten jokabide bultzagarriak abiaraz ditzakete. Droga-erabilpen errepikakorrarekin, zelularen hodiaren zelulak tiro egiten ditu elkarrekintza-ikaskuntza azpian dagoen neurokimika aldatzen. Horrek farmakoarekin loturiko memoria-errendimendu okerrak sendotzea errazten du. Drogei lotutako estimulu mota guztien gaitasuna azaltzen laguntzen du (drogen saria jasotzeko itxaropen ikasiaren arabera estimulu hauei eragin diezaietenean) [41] erraz uzteko DA zelulak tiro egiten. Eta DA motibazio motibazioagatik, DA horiek handitzen hasten dira premia ziurtatzeko beharrezko motibazio-unitatea [42]. Izan ere, arratoiek behin eta berriz errepikatzen diotela drogazalearekin (baldintzatua) lotzen duen estimulu neutroarekin, DAk handitzen du eta droga auto-administrazioa berreskuratzen du [43]. Erantzun baldintzatu horiek klinikoki garrantzitsuak dira substantzia-erabilera nahasteetan, adikzioko pertsona baten erretzearen erantzule baitira desintoxikazio denboraldi luzeak egin ondoren. Orain, burmuineko irudigintzako teknikek gizakion droga-elkarteen esposizioak erakusteko aukera ematen digute, laborategiko animalietan agertzen den bezalaxe, drogen aurkikuntzari esker.

Droga-erabilpen errepikakorrarekin, zelularen hodiaren zelulak tiro egiten ditu elkarrekintza-ikaskuntza azpian dagoen neurokimika aldatzen. Horrek farmakoarekin loturiko memoria-errendimendu okerrak sendotzea errazten du. Drogei lotutako estimulu mota guztien gaitasuna azaltzen laguntzen du (drogen saria jasotzeko itxaropen ikasiaren arabera estimulu hauei eragin diezaietenean) [41] erraz uzteko DA zelulak tiro egiten. Eta DA motibazio motibazioagatik, DA horiek handitzen hasten dira premia ziurtatzeko beharrezko motibazio-unitatea [42]. Izan ere, arratoiek behin eta berriz errepikatzen diotela drogazalearekin (baldintzatua) lotzen duen estimulu neutroarekin, DAk handitzen du eta droga auto-administrazioa berreskuratzen du [43]. Erantzun baldintzatu horiek klinikoki garrantzitsuak dira substantzia-erabilera nahasteetan, adikzioko pertsona baten erretzearen erantzule baitira desintoxikazio denboraldi luzeak egin ondoren. Orain, burmuineko irudigintzako teknikek gizakion droga-elkarteen esposizioak erakusteko aukera ematen digute, laborategiko animalietan agertzen den bezalaxe, drogen aurkikuntzari esker.

Galdera hau kokaina suntsitzaile aktiboetan ikertu da. PET eta [¹¹C] raclopride, bi ikerlari independenteek erakutsi zuten kokaina-tentsioaren bideoa (kokaina erretzen zuten gaien inguruko esposizioa), baina ez bideo neutral bat (natura eszena) DA errepikakor bat gehitu zitzaion kokapenari atxikitako giza gaietan.Irudian 7) eta DA handitzeak drogen aurkako txosten subjektiboekin lotutakoak [44, 45]. Zenbat eta handiagoak DA handitzen da kokaina-aurpegiaren bidezko esposizioaren bidez, gero eta bizia da drogen aurkikuntza. Gainera, DA handitzearen magnitudea adikzioaren larritasunaren partekatzeekin lotu zen, adimenaren sindrome klinikoaren erantzunak baldintzatutako garrantzia azpimarratuz.

Garrantzitsua da azpimarratu ere, elkarte maladaptibo hauen ustezko indarra gorabehera, duela gutxi, ebidentzia berriak bildu genituen, cocaine abusersek nahigabeko nahigabeko gaitasuna irauten duen bitartean. Hori dela eta, fronto-alderdiko erregulazioa indartzeko estrategiak prestazio terapeutiko potentzialak eskain ditzakete [46].

Elkarrekin jartzea

Droga-menpekotasunaren ezaugarririk kaltegarrienetako batzuk abstentzio urteak berreskuratzeko botikak hartzeko gogoa izaten dute, eta adikzio adimendunek gaixotasun larriak ekiditen dituzten drogen aurkako botikak murrizteko asmo txarreko ondorio negatiboak izan arren.

Mendekotasuna eredu bat proposatu dugu [47], gaixotasun horren izaera multidimentsionala azaltzen duenez, lau elkarrekitako zirkuituen sare bat proposatzen du. Disko funtzional konbinatuek adikzioaren ezaugarri portaera estereotipatuak asko azaldu ditzakete: (a) saria, nukleoak barne basal ganglionean, batez ere ventral striatum, zeinen Nacek ventral tegmental eremutik sartzen du eta informazioari paletak (PV) ventrala ematen dio; (b) motibazioa / unitatea, OFCn, subcallosal cortex, dorsal striatum eta motor cortex-en dago; (c) memoria eta ikaskuntza, amygdala eta hipocampusean kokatuta; eta (d) plangintza eta kontrola, dorsolateral prefrontal cortexean, CG aurreko eta cortex frontal inferioretan kokatuta. Lau zirkuitu horiek zuzenean edo zeharkako proiekzioetan (batez ere glutamatergikoan) elkar lotzen dituzte.

Eredu honen lau zirkuituek elkarrekin lan egiten dute eta haien eragiketak esperientziaz aldatzen dute. Bakoitzak kontzeptu garrantzitsu bati lotuta daude, hurrenez hurren: salientzia (saria), barne-egoera (motibazioa / unitatea), ikasitako elkarteak (memoria, girotua) eta gatazkak konpontzeko (kontrola). Horrez gain, zirkuitu horiek aldartearekin zerikusia duten zirkuituekin (estres erreaktibitatea barne)48] eta interocezioarekin (horrek drogen kontsumoari eta umoreari buruzko kontzientzia eragiten du) [49]. Aurkeztu dugun lau zirkuitu sarean dagoen jarduera-eredua zentzua du norbanako arruntek alternatiba lehiaketak aukeratzen dituztela. Aukera horiek sistematikoki sartzen dira saritzeko, memoria / girotzeak, motibazioa eta kontrol zirkuituak, eta aldi berean aldarte eta kontzientzia kontzienteak dituzten zirkuituek modulatzen dute.8A irudia).

Pizgarri baten erantzuna bere momentualtasunagatik eragiten du, hau da, aurreikusitako saria. Alderantziz, premiazko itxaropena DA partzialki tratatzen da, estrukturala estaltzen duten neuronak eta OFC-ren glutamatergiko proiekzioak (saliency balioa testuinguruaren arabera esleitzen dutenak) eta amigdalala / hipocampus (bitartekarizatutako erantzunak eta memoriaren oroitzapenak) eragiten dituztenak. Estimuluaren balioa beste estimulu alternatibo batzuen aldean pisatzen da (alderatuta), baina banakoaren barne-beharrak ere aldatzen dira, umorez (estresaren erreaktibotasuna barne) eta kontzientzia interoexionalak modulatzen dituztenak. Hain zuzen ere, estresaren esposizioak sendagaien balioaren balioa hobetzen du, aldi berean amygdalaren prefrontal erregulazioa murrizten du [50]. Gainera, droga-esposizio kronikoak sentikortasuna hobetzeaz gain, erantzunak estresatzeko, azaltzen du zergatik estresa droga-erreakzio bat eragin dezake askotan, egoera klinikoetan. Zenbat estimulu salience balioa indartsuagoa izango da, aldez aurretik memorizatutako esperientzien arabera, motibazio-zirkuituaren aktibazioa eta indar handiagoa lortzea da. PGBaren eta CGaren bidez joka dezan erabakitako erabaki kognitiboa (PFC eta CG) zati batean prozesatzen da, berehalako posizio positiboen aurrean atzeratutako emaitza negatiboak eta cortex frontal baxuagoa (Broadmann Area 44) arteko oreka areagotzen du. horrek ekintza aurre egiteko erantzuna inhibitzeko lan egiten du [51].

Eredu honen arabera, adikziozko gaia (8B irudia), gehiegikeriaren drogaaren balio erantsia eta bere lotutako alderdiak areagotu egiten dira beste (natural) sarietatik, eta horrek salmentak nabarmen murriztu egiten ditu. Horrek farmaziaren aurkako motibazio handiagoa azalduko luke. Hala eta guztiz ere, droga-esposizio akutuak berreskuratzen ditu saritzeko atalaseak, sariaren zirkuituaren sentsibilitatea txikiagotzearen ondorioz indargetzaileek [52], eta horrek laguntzen du, gainera, drogak ez diren indargarrien kopurua murriztea adikzioko pertsonan. Droga-maila hobetu baten arrazoia beste DA aberastasunaren (tolerantziaren) DA-ren ohiturak ez da ohitura normaltzat hartzen, premia naturalak badira eta satietarekin lortzen direnak [53].

Gainera, estimulu baldintzatuekiko esposizioa nahikoa da saritzeko atalaseak handitzeko [54]; Horrela, pertsona adikto batean aurreikusiko genuke, ingurune bateko esposizioa baldintza egokiekin konparatuz gero, sentsibilitate txikiagoak sari naturalak areagotuko lituzke. Beste indargarri batzuek egindako lehiarik ezean, ikaskuntza baldintzatua indibiduala motibatzeko unitate nagusiaren mailara iristea lortzen du. Datuen tratamenduan (edo estresa) NA azkarren ondorioz sortzen den hipotesiaren arabera, Nac-en ventral striatum-en eta Dorsal Striatum-ek eragiten duten motibazioa gidatzen dute eta ezin dute PFC disfunzioaren aurka jarri. Horrela, droga-kontsumoa eta intoxikazioan, DA seinaleen hobekuntza motibazio / diskoaren eta memoria zirkuituen gainjartzeak eragin litzake, PFC desaktibatzeko (prefrontalen inhibizioa amigdalaren aktibazio bizia gertatzen da) [50], PFC boterea motibazio / unitate zirkuitua kontrolatzeko blokeatzen du. Inhibizio kontrol hau gabe, positibo-feedback begizta bat ezartzen da, eta horrek droga konpultsiboa ingesta lortzen du. Zirkuituen arteko elkarrekintzak bi bidegarritasuna direlako, intoxikazioan sarearen aktibazioa intsulazioan sentsibilizazio-balioa indartzen eta sendatzen laguntzen du.

Ondorioak

Laburbilduz, mendekotasuna kontutan hartzen duen eredu bat proposatzen dugu: mendekotasunean zehar, zaintza-faktoreek memoria-zirkuituan egindako hobekuntza-balioak premiazko itxaropena eta motibazioa areagotzen dute droga kontsumitzeko, dagoeneko disfuntzionalki PFC batek eragindako inhibizio-kontrola gainditzen duena. Droga-indukzioko DA gehikuntza droga-adikzioko gaietan nabarmen gutxitzen den arren, drogaaren efektu farmakologikoak baldintza egokiak dira bere buruari erantzunak emateko, motibazioa droga-hartzera bultzatzeko eta bozketa-iradokizun begizta erraztuz gero, deskonektatzeagatik prefrontal kontrol zirkuituaren bidez. Aldi berean, mendekotasuna litekeena da giroa eta kontzientzia kontzientea (grisaren tonu ilunenak irudikatzen dituztenak) erakartzen dituzten zirkuiturak ere birkalkitzea ()8B irudia), esperimentalki korroboratuta baldin badago, kanpoan uztea litzateke inhibizio kontroletik urruntzea eta craving eta droga konpultsiboa hartzeko bidean.

Onartu egiten dugu eredu sinplifikatua dela: garuneko eskualdeek zirkuitu hauei ere parte hartu behar litzaiekeela konturatzen gara, eskualde batek zirkuitu ugaritan lagundu dezakeela eta beste zirkuitu batzuek ere mendekotasunean parte hartzen dutela. Horrez gain, eredu hau DA oinarritzen bada ere, agerian geratzen da ikerketa preklinikok glutamaterikoko proiekzioetan egindako aldaketak menpekotasunean agertzen diren egokitzapen asko bitartekarazten dituztela. Azterketa preklinikotik ere nabarmentzen da beste neurotransmisore batzuek diotenez, cannabinoides eta opioideak barne hartzen dituzten sendagaiak. Zoritxarrez, duela gutxi arte, PET irudigintzako irrati-trazadurarako sarbide mugatua beste droga neurotransmisore batzuen inplikazioa ikertzeko gaitasuna mugatu du.

Laburdurak