Methamphetamineek gizonezkoen arratoiak gizonezko arratoien (2010) erregulatzen dituzten neuronetan agertzen dira.

Neurozientzia. 2010 Mar 31; 166 (3): 771-84. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2009.12.070. Epub 2010 Jan 4.

Frohmader KS, Wiskerke J, Wise RA, Lehman MN, Coolen LM.

Iturria

Anatomia eta Zelulen Biologia Saila, Schulich Medikuntza eta Odontologia Eskolak, Western Ontarioko Unibertsitatea, Londres, ON, Kanada, N6A 5C1.

Laburpena

Metanfetamina (Meth) oso estimulatzailea da. Metodoaren gehiegikeria ohikoagoa da sexu-arriskuaren jokabidearen praktikarekin eta giza immunitate-gabeziaren birusaren prebalentzia handitu egiten da eta Meth erabiltzaileak gogoa sexuala, gogoa eta sexu-plazera handitzen ditu. Ez da ezagutzen droga-sexu nexo honen oinarri biologikoa. Gaur egungo ikerketek frogatzen dute metastasiaren administrazioa gizonezkoen arratoietan sexu-portaeraren erregulazioan parte hartzen duten mesolimbic sistemaren garuneko neuronak aktibatzen dituela. Zehazki, metanoa eta estaltzea zelulak elkarren aktibatzen ditu nukleoaren eta nukleoaren konbinazioan, basalen amygdalan eta aurreko kortxa zingulatuan. Aurkikuntza horiek erakusten dutenez, abusuaren gaur egungo sinesmenerako drogak errefortzatzaile naturala bezalako zelulak aktibatzea ahalbidetzen du, hau da, sexu-jokabidea, eta, aldi berean, sari natural honen konpultsiboa bilatu daiteke.

Keywords: nukleoa accumbens, basolateral amygdala, prefrontal cortex, substantzia gehiegikeria, erreprodukzioa, mendetasuna

Motibazioa eta saria mesolimbic sistemaren bidez erregulatzen dira, garuneko eremu sare interkonektatu bat, ventral tegmental area (VTA) nucleus accumbens (NAc), basolateral amygdala eta prefrontal cortex medial (mPFC) osatzen dute.Kelley, 2004, Kalivas eta Volkow, 2005). Badira froga ugari ere, mesolimbic sistema aktibatzen dela gehiegizko substantzia (Di Chiara eta Imperato, 1988, Chang et al., 1997, Ranaldi et al., 1999) eta jokabide sexualak modu naturalean onuragarriak (adibidez, jokabide sexuala)Fiorino et al., 1997, Balfour et al., 2004). Gizonezkoen jokabide sexuala, eta bereziki ejaculazioa, animalia ereduetan aberasgarria eta sendoa da (Pfaus et al., 2001). Gizon karraskariak leku kargatutako leku hobe bat (KPP) garatzen dute kupulatzeko (Agmo eta Berenfeld, 1990, Martínez y Paredes, 2001, Tenk, 2008), eta sexu-hartzaileen emakumezkoaren sarbidean sartzeko lan operatiboak egingo dituzte (Everitt et al., 1987, Everitt eta Stacey, 1987). Tratu txarrak ere aberasgarriak eta indargarriak dira, eta animaliak tratu txarrak jasango dituzten substantzia propioak administratzen ikasiko dute, opioiak, nikotina, alkohola eta psikostimulatzaileak barne.Wise, 1996, Pierce eta Kumaresan, 2006, Feltenstein eta See, 2008). Jakina denez, tratu txarrak eta sexu-jokabideak gaixotasun mesolimikoak aktibatzen dituzten arren, gaur egun ez dago argi zein den jokabide sexualaren bitartekaritza duten tratu txarren drogak eragiten duen.

Ikerketa elektrofisiologikoak frogatu dute elikagaiak eta kokaina zein NA neurketan aktibatzen duten neuronak. Hala ere, bi indargarriek ez dute aktibatzen NAD barruan zelula berdinak (Carelli et al., 2000, Carelli eta Wondolowski, 2003). Gainera, janari eta sukroziarekiko auto-administrazioa ez dute eragin handirik sortzen kokapen elektrofisiologikoen propietateak (kokaina (Chen et al., 2008). Aitzitik, ebidentziaren bildumak iradokitzen du gizonezkoen jokabide sexualak eta tratu txarren drogak mesolimbic neuronen mesedetan jokatzen dutela. Psikoestimulatzaileak eta opioideak sexu-portaeraren adierazpena arratoien gizonezkoetan (Mitchell eta Stewart, 1990, Fiorino eta Phillips, 1999a, Fiorino eta Phillips, 1999b). Gure laborategiko datuek erakusten dutenez, sexu-esperientziak psikomotrizitatearen sentikortasuna aldatzen du, lokomotora sentikortasunaren erantzunak eta sentsibilizatutako sari-saria d-amfetamina antzematen duen sexu-bizitako animalietan (Pitchers et al., 2009). Antzeko erantzuna aurrez ikusi da anfetaminaren edo beste tratu txarren drogaren aurrean (Lett, 1989, Shippenberg eta Heidbreder, 1995, Shippenberg et al., 1996, Vanderschuren eta Kalivas, 2000). Elkarrekin, aurkikuntza horiek iradokitzen dute portaera sexuala eta gehiegikeria drogarako erantzunak mesolimbic sisteman neuronek eragiten dituztela. Hori dela eta, gaur egungo ikerketaren lehen helburua animalia bereko animalien jokabide sexualaren eta droga administrazioaren mesolimbic sistemaren aktibazio neurala ikertzea da. Batez ere, hipotesia frogatu dugu psikostimulatzailea, metanfetamina (Meth), normalean sexu-portaeraren bitartekaritza duten neuronek eragiten dutela.

Meth da munduko droga gehiegikeria gehienetan (NIDA, 2006, Ellkashef et al., 2008) Theeta sarritan sarritan gertatutako sexu-jokabidearekin lotzen da. Interesgarria da Meth erabiltzaileek sexu-desira eta arousal areagotzea, baita sexu plazer hobea ere (Semple et al., 2002, Schilder et al., 2005). Gainera, Tratu txarrak tratu txarrak izaten ohi dira portaera sexu konpultsiboarekin lotuta (Rawson et al., 2002). Erabiltzaileek askotan sexu bazkide askoren berri eman ohi dute eta beste droga-abusersek baino babes gutxiago erabiltzen dute (Somlai et al., 2003, Springer et al., 2007). Zoritxarrez, sexu-jokabidearen jokabidea predictor gisa metodoaren erabilera adierazten duten azterketak mugatuak dira, auto-txostenak ez dira baieztatu (Elifson et al., 2006). Horregatik, animalia eredu batean sexu-portaeraren aldaketak Meth-induzitutako oinarrien oinarri zelularrei buruzko ikerketa bat eskatzen da droga-sexu arteko lotura konplexua ulertzeko.

Aztertutako ebidentzia aipatuen arabera, tratu txarren drogak eta, batez ere, Meth, portaera sexualaren bitartekaritzan normalean neuronak izan daitezkeen jokabideak jorratzen dira. Horren bidez, azterketa honen helburua da sexu-portaeraren eta administrazioaren psikostimulazio-metodoaren bidez aktibazio neurala aztertzea.. Ikerketa honek teknika neuroanatomiko bat ezarri zuen, Fon eta Phosphorylated Map Kinase (PERK) geneen hasierako bistaratze immunohisto-kimikoa erabiliz, aktibazio neuronal konkurrenteak antzemateko jokabide sexuala eta Meth, hurrenez hurren. Fos zelulen nukleoan soilik adierazten da, neuronaren aktibazioaren ondoren 30-90 minutuko gehienezko adierazpen maila. Frogak baditu sexu jarduerek Fos adierazpenak burmuinean eragiten duela (Pfaus eta Heeb, 1997, Veening eta Coolen, 1998), mesocorticolimbic sistema barne (Robertson et al., 1991, Balfour et al., 2004). Azpimarratzekoa da gehiegizko drogak induzitzen duten PERK adierazpena mesocorticolimbic sistema barruan (Valiente et al., 2000, Valiente et al., 2004, Valiente et al., 2005). Fosen adierazpenerako, ERK fosforilazioa prozesu oso dinamikoa da eta 5-20 minutu aktibatze neuronaren ondoren soilik gertatzen da. Fos eta PERK-ren denborazko profil desberdinek markatzaile multzo ezin hobea ematen dute bi estimulu desberdinen ondorengo aktibazio neuronalaren bidez.

ESPERIMENTAL PROZEDURAK

Gaiak

Charles River Laboratories-ek (Montreal, QC, Kanada) lortutako Sprague Dawley arratoien (210-225 g) gizonezkoak bi plexiglas estandar kaioletan (etxean kaiola) kaiolan egon ziren. Animalien gela 12 / 12 h zirkuituaren alderantzizko ziklo batean mantentzen zen (10.00 h argiak itzalita). Elikadura eta ura zeuden ad libitum. Fase ilunaren lehenengo erdian iluntze gorri ilunaren azpian proba guztiak egin ziren. Sexu-portaeraren erabilitako istimulu emeak bilateralki anestesia sakonetan (13 mg / kg ketamina eta 87 mg / kg xylazina) pean izan ziren eta 5% estradiol benzoate (EB) eta 95% kolesterolarekin konbinatu zuten. Sexu-hartzitasuna 500 μg progesterona administrazioaren azpian (sc) administrazioan XNUMx ml sesamo-olio 0.1 h probetan egin zen. Prozedura guztiak Mendebaldeko Ontarioko Unibertsitateko Animal Care Batzordean onartu ziren eta Kanadako Kontseiluak Animal Care-k zehaztutako jarraibideekin bat etorriz.

Diseinu esperimentalak

Esperimentuak 1 eta 2: gizonezkoen arratoiak (n = 37) emakumezko hartzaile batekin elkartu ziren eyakulazio baterako (E) edo 30 minerako, beti lehenago proba garbien kaiola batean (60 × 45 × 50 cm) bost aldiz bitan - Esperientzia sexuala irabazteko prestakuntzako prentsaurrekoa. Azken bi saioetan sexu-errendimenduaren parametro estandarrak erregistratu ziren, besteak beste: latentzia muntatzea (ML; emakumezkoaren sarrera ordua lehen muntaia arte), intromisioaren latentzia (IL; emakumezkoaren sarrera ordua lehen montura arte baginala sartze), eyakulazioaren latentzia (EL, lehenbiziko intromisioaren ondorioz, ejakulurako), eyakulazio tartea (PEI, ejakulazioa eta hurrengo intromisioaren ondoren), mendien kopurua (M) eta intromisioen kopurua (IM)Agmo, 1997). Gizonezko guztiek 1% NaCl (gatz.; Sc) 0.9 eguneko injekzioan jaso zuten 3 ml / kg injekzio egunean, manipulazio eta injekzioetarako ohitura izateko. Egun batean proba eguna baino lehen, gizonezko guztiak etxe bakarrekoak ziren. Gizon esperimentalean, Fosek aurreko esperientzia sexualarekin loturiko testuinguru baldintzatuak baldintzatuak izan daitezke.Balfour et al, 2004). Hori dela eta, amaierako kaiolan eta kontrolerako manipulazio guztiak amaierako kaiolan egin ziren (aurreikusitako baldintza aurreikuspenak saihestea) baldintza-cue eragindako aktibazioa saihesteko unmated kontroleko gizonezkoetan. Gizonezkoak zortzi talde esperimentaletan banatu ziren, sexu-jokabidearen neurririk ez baitzuten azken bi elkartze-saioetan (datuak ez dira erakusten). Azken proba horretan, gizonezkoak etxean kaiola batean bazkidetu ziren eta emakulua (sexua) bukatu arte edo emakumezkoen bazkidea (sexurik ez) jaso zuten. Gizonezko maskotei guztiei 60 minutu eman zitzaien, estresaren agerpena jarraituz, fos-adierazpenaren ondorioz sortutako analisia egiteko. Malesek 4 mg / kg Meth edo XNUMx ml / kg salino (sc) (n = 1 bakoitzeko) injekzio bat jaso zuen, 4 (esperimentu 10) edo 1 (esperimentua 15) min perfusioa baino lehen, droga fosforilazio induzituaren analisia egiteko MAP kinasa. Dosi eta denbora perfusioa aurreko txostenetan oinarritzen ziren.Choe et al., 2002, Choe eta Wang, 2002, Chen eta Chen, 2004, Mizoguchi et al., 2004, Ishikawa et al., 2006). Kontrol-taldeak sartzen ez ziren gizonezkoak, baina Meth 10 (n = 7) edo 15 (n = 5) min sakrifikatu aurretik, edo gatz injekzioak 10 (n = 5) edo 15 (n = 4) minutuko sakrifizio aurretik jaso zituzten . Sakrifizioa jarraituz, garunak immunohistokimikarako prozesatu ziren.

Esperimentua 3: Metx dosi handia 1 eta 2 esperimentuetan erabili zenez gero, beste neuroanatomiko esperimentua egin zen sexu-jokabidearen eta metanaren dosi txikiagoren bat pairatzeko. Ikerketa hori 1 eta 2 esperimentuen antzera modu berean egin da. Hala eta guztiz ere, azken proba honetan, taldekatuak eta estekatuak (n = 6 bakoitza) 1 mg / kg Meth (sc) 15 min baino lehenago jaso zuten sakrifikatu.

Esperimentua 4: Sexuaren eta Metaren metodo espezifikoaren araberako neurketa-aktibazioak metatzeaz arduratzen direnean, esperimentu honek ikertu zuen neuronaren gaineko aktibazio gainjartze ereduak d-anfetamina psikostimulatzaileak (Amph). Esperimentu hau modu berdinean egin zen 1 eta 2 esperimentuak bezala. Hala ere, azken proba horretan, gizonezkoak Amph (5 mg / kg) edo gatz (1 mg / kg) (sc) 15 min sakrifikatu aurretik (n = 5 bakoitza) administratu zituzten. Kontrolatu gabeko gazteen salneurria edo Amph 15 minutu jaso sakrifikatu aurretik. 1-4 esperimentuetan erabiltzen diren talde esperimentalen ikuspegi orokorra dago Table 1.

Table 1      

1-4 esperimentuetan dauden talde esperimentalen ikuspegi orokorra.

Ehunen prestaketa

Animaliak anestesiatuak izan ziren pentobarbitalarekin (270 mg / kg; ip) eta zehaztutako transcardially XNUMx ml gatzarekin eta 5 ml 500% paraformaldehidoa 4 M fosfatoaren bufferrarekin (PB). Brains kendu eta konpondu ziren 0.1 h-ra, tenperaturan tenperaturan, 1% sucrose eta 20% Sodium Azide-n 0.01 M PB-an murgilduta eta 0.1 ° C-tan gordeta. Koronal atalek (4 μm) izozte-mikrotomeoan (H35R, Micron, Alemania) moztu zituzten lau serie paraleloetan (400% sucrose eta 30% ethylene glycol-en 30 M PB-an) eta 0.1-en prozesatzeko.

immunohistochemistry

Tenperaturan tenperaturan hantura guztiak egin ziren, agitazio leuna erabiliz. Free mugikorreko atalak garbitu egin dira 0.1 M Fosfato-buffered gatzarekin (PBS) batera inkubazioen artean. Atalak 1% H-ra igo dira2O2 10 minerako, gero inkubazioko soluzioan blokeatuta (PNS 0.1% serum albumin eta 0.4% Triton X-100) 1 h-ra bitartekoa.

Perk / Fos

Seigarrena incubated zenbatuta p42 eta p44 maparen kinasak ERK1 eta ERK2 (pERK; 1: 400 esperimentua 1 asko 19; 1: 4.000 esperimentua 2 eta 3 asko 21; Cell Signalling Cat # 9101;) eta, ondoren, 1 h-ko incubation biotinylated donkey anti-rabbit IgG (1: 500; Jackson Immunoresearch Laboratories, West Grove, PA) eta avidin-horseradish peroxidase konplexua (ABC Elite; 1: 1000; Vector Laboratories, Burlingame, CA). Ondoren, ehunen bat 10 min batera erauzi zen biotinylated tyramide batera (BT; 1: 250 PBS + 0.003% H2O2; Tyramid Signal Amplification Kit, NEN Life Sciences, Boston, MA) eta 30 min Alexa 488 strepavidin konbinatuarekin (1: 100; Jackson Immunoresearch Laboratories, West Grove, PA). Hurrengoa, ehun bat incubated zenbatuta C-Fos (1: 500; SC-52; Santa Cruz Bioteknologia, Santa Cruz, CA) aurkako antigorputz polikonikozko rabbitekin, eta 30 555 (1: 200; Jackson Immunoresearch Laboratories, West Grove, PA). Tintaz jarraituz, 0.1 M PB sarean garbitu ziren atalak, beirazko diapositiben gainean muntatutako 0.3% gelatina erabiliz.20 eta 1,4-diazabicyclo (2,2) oktanoa (DABCO; 50 mg / ml, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) duten muntatze ertaineko (Gelvatol) eranskinekin estaltzen dute. Antolamendu primarioak edo bi antigorputz ez-homologikoak barne hartu zituzten kontrol inmunohisto-kimikoak, eta ondorioz, uhin egokian etiketatzea falta zen.

Datuen analisia

Sexual portaera

Lau esperimentu guztietarako, performance sexualerako parametro estandarrak aurretiaz deskribatu ziren eta bariantzaren analisiaren bidez aztertu ziren (ANOVA). Behin-behineko proba zehar sexu-portaeraren datuen analisia ez dago sexu-jardueraren parametroetako taldeen arteko desberdintasun esanguratsurik.

PERK / Fos Cell Counts

Fos eta pERK zelula bakarreko eta bikoitzeko zelulak NAc nukleoko eta shell azpisegoetako, basolateral amygdala (BLA), posterodorsal medial amygdala (MEApd), amygdala zentrala (CeA), nukleoko preoptibo mediala (MPN), posteromediala eta Stria Terminal (BNSTpm eta BNSTpl), eta aurreko zingulatutako eremua (ACA), prelimbic (PL) eta infralimbic (IL) azpisegoetako mPFC-ren posterolateraleko ohearen nukleoa. Leica mikroskopioarekin (DM500B, Leica Microsystems, Wetzlar, Alemania) eta Neurolucida softwarearekin (MicroBrightfield Inc) atxikitako kamera kamera finkoekin ezarritako doikuntzak (10x helburuak erabiliz) Leica mikroskopioari atxikitako irudiak harrapatu zituzten kamera hoztu batean (Microfire, Optronics). Neuroluduen softwarea erabiliz, azterketa guneak definitu ziren mugarrien arabera (Swanson, 1998) garuneko eskualde bakoitzerako berezia (ikus Kopuru 1). Azterketa eremu estandarrak eremu guztietan erabili ziren NAc core eta shell izan ezik. Azken arloetan, pERK eta Fos adierazpenek ez zuten homogeneoak eta patch-like ereduak agertu ziren. Hori dela eta, nukleo osoa eta shella nabarmentzen ziren mugarrien arabera (alboko ventrikulua, aurreko komedia eta Calleja uharteak). Analisi arloak ez ziren talde esperimentalen artean desberdinak, eta 1.3 mm izan ziren2 NA kablean eta shellan. Gainerako eremuetarako azterketa eremu estandarrak: 1.6 mm2 BLA, 2.5 eta 2.25 mm-n2 MEApd eta CeA hurrenez hurren, 1.0 mm2 MPNn, 1.25 mm2 BNST eta mPFC azpisegoetan, eta 3.15 mm2 VTAn. Bi atalek animalia bakoitzeko garuneko eskualde bakoitzeko bilaterako zenbatzen ziren, eta PERK eta Fos zelular bakarreko eta bikoitzeko zelulen kopurua eta Fos-ren adierazleen pERK zelulak ehunekoak kalkulatu zituzten. Esperimentuak 1, 2 eta 4 taldeen batez bestekoak konparatu ziren ANOVA bi modu (faktoreak: estaltzea eta droga) eta Fisher LSD-rekin post hoc 0.05 esanahiaren mailan konparazioak. 3 esperimentuan, taldeko batez bestekoak alderatu zituzten t-probak erabiliz, 0.05-ren garrantzi maila lortzeko.

Kopuru 1      

Marrazki eskemak eta irudiak garuneko azterketa guneak ilustratzen. Aztertutako azterketa eremuek garuneko eskualde bakoitzeko mugarri bakanetan oinarritzen ziren, ez zuten talde esperimentalen artean desberdintzen, eta 1.25 mm izan ziren2 mPFC azpi-erregioetan (a), 1.3 mm2 in the ...

Irudiak

Irudi digitalak for Kopuru 3 kamera CCD (DFC 340FX, Leica) erabiliz Leica mikroskopioari atxikita (DM500B) eta Adobe Photoshop 9.0 softwareari (Adobe Systems, San Jose, CA) inportatu ziren. Irudiak ez ziren inolaz aldatu, distira doitzeko izan ezik.

Kopuru 3      

Fos (red; a, d, g, j) eta pERK (berdea; b, e, h, k) talde bakoitzeko animalien inmunosertzako irudien ordezkaritza irudiak: Sex + Sal (a, b, c) , Sex + Sal (d, e, f), Ez Sex + Meth (g, h, i), eta Sex + Meth (j, k, l). Eskuineko panelak dira ...

EMAITZAK

Sistema Limbicaren Neural Aktibazioa Sexual Behavior eta Meth Administrazioaren arabera

Esperimentua 1: Fos eta Meth-induzitutako pERK induzitutako zelulak bakar eta bikoiztutako analisia, jaso duten metan 10 minutuko sakrifizioak agerian utzi zituzten fos fosforoetan MPN, BNSTpm, NAc core eta shell, BLA, VTA, eta mPFC-ko azpi-erregio guztiak, aldez aurretik egindako ikerketekin koherentea, esparru horietan matxurak eragindako fos adierazpena erakutsiz (Baum eta Everitt, 1992, Pfaus eta Heeb, 1997, Veening eta Coolen, 1998, Hull et al., 1999). Metanaren administrazioa 10 minututan sakrifikatzea induzitutako pERK-n NAc nukleoan eta shellan, BLA, MeApd, CeA, BNSTpl, eta mPFC-ren eskualdeetan, beste psikostimulatzaile batzuek eragindako aktibazio-ereduen araberaValiente et al., 2000, Valiente et al., 2004, Valiente et al., 2005).

Gainera, portaera sexuala eta Meth-ek aktibazio neuralaren eboluzioaren eboluzioaren hiru adierazle ikusi zituzten: Lehenik eta behin, garun-eremuak identifikatu ziren sexu eta drogak populazio neuralik gabeko gainjarritako aktibatzen zituztenean (Table 2). Zehazki, CeA, MEApd, BNSTpl eta mPFC-n hazkunde nabarmenak bai drogek eragindako pERK (F (1,16) = 7.39-48.8; p = 0.015- <0.001) eta bai sexuak eragindako Fos (F (1,16, 16.53) = 158.83-0.001; p <1,16) ikusi ziren. Hala ere, eskualde horietan ez da igoera esanguratsurik izan markatutako neurona bikoitzetan estekatutako Meth tratatutako gizonezkoetan. Salbuespen bakarra MEApd izan zen, bertan estekatzearen efektua etiketa bikoitzeko zelula kopuruetan aurkitu zen (F (9.991) = 0.006; p = XNUMX). Hala ere, ez zen droga-tratamenduaren eragin orokorrik izan eta Meth tratatutako taldeetan etiketatze bikoitza ez zen gazia tratatutako taldeetan baino nabarmen handiagoa izan, beraz, ez zen drogak eragin (Table 2). Bigarrena, garuneko eremuak identifikatu ziren non aktibazio neurala estaltzea eragiten baitzuten (Table 3). Zehazki, MPN, BNSTpm eta VTA aktibatuta zeuden elkarrekintzaren bidez soilik, eta Fos (F (1,16) = 14.99-248.99; p ≤ 0.001) gertatu ziren handitze esanguratsuak biltzen zituzten, baina ez zen Meth-induzitutako pERK.

Table 2      

Fos eta Meth-induzitutako PERK adierazpenean oinarritutako azalpena, garuneko eremuetan, non sexu eta drogak neuronen populazio ez-nagusiak aktibatzen dituzten.
Table 3      

Fos eta Meth-induzitutako PERK-en induzitutako azalpen orokorra garuneko eremuetan, non aktibazio neuralak estaltzea eragiten duen.

Azkenean, garuneko eremuak aurkitu zituzten, non sexu eta drogak neuronaren populazioen gainjarria aktibatzen baitziren (Kopuru 2 and3) .3). NAc nukleoan eta oskolean, BLA eta ACAn, estaltzea (F (1,16) = 7.87-48.43; p = 0.013- <0.001) eta sendagaien tratamendua (F (1,16) = 6.39-) eragin orokorrak izan ziren. 52.68; p = 0.022- <0.001), baita bi faktore horien arteko elkarreragina ere (F (1,16) = 5.082-47.27; p = 0.04- <0.001; interakzio esanguratsurik ez ACAn) biak adierazten dituzten zelula kopuruetan. estaltzea eragindako Fos eta Meth-k eragindako pERK. Post hoc azterketak agerian utzi du markatutako neurona bikoitzeko kopuruak nabarmen handiagoak zirela estekatutako Meth injektatutako gizonezkoetan estekatu gabeko Meth tratatutakoekin (p = 0.027- <0.001) edo estekatutako gatz tratatuekin (p = 0.001- <0.001) gizonezkoekin alderatuta (Kopuru 2 and3) .3). Datuak farmako-aktibatutako neuronetan ehunekoak direnean, 39.2 ± 5.3% NA kablean, 39.2 ± 5.8% NA kapsulan, 40.9 ± 6.3% BLAn eta 50.0 ± 5.3% ACA neuronek aktibatzen dute. bai estaltzea eta Meth.

Kopuru 2      

Sexu-induzitua Fos eta Meth-induced PERK adierazpena NAc, BLA, eta ACA neuronetan 10 min 4 mg / kg Meth administrazioa jarraituz. Zenbakien batez bestekoak ± Fos (a, d, g, j) semeak, pERK (b, e, h, k), eta bikoitzak (c, f, i, l) ...

Ustekabeko behaketa bat izan zen sexu jokabidea Meth eragindako pERK kaltetuta zegoela. Methk nabarmen eragin du pERK maila meth-injected talde batuetan eta unmated batean, NAc, BLA eta ACAn, PERK etiketatzea nabarmen txikiagoa izan zen Meth-injektatutako gizonezkoen kasuan, meth-injektatutako gizonezkoekin alderatuta. (2b irudia, e, h, k; p = 0.017- <0.001). Aurkikuntza horrek sexu eta drogak neuronengan eragiten duen hipotesiak onartzen dituela ere onartzen du, baina droga-hartzearen edo metabolismoaren aldaketek eragindako estresak ere adieraz daitezke. Sexu-jokabideari esker, droga-induzitutako aktibazio-denborazko eredu desberdinak eragiten badira, NAc, BLA eta ACA sekuentziak saguzatu ziren geroago (15 min) sagaratu ondoren droga-administrazioaren ondoren (2 esperimentua).

Esperimentua 2: Zelulak etiketatu bakarreko eta bikoizketen analisiak baieztatu dute sexu-portaeraren eta Meth 15 minutuko esposizioaren ondoren, sakrifizioaren aurretik, Fos eta PERK-ren immunolabelaketa hazkundeak NA-ren nukleoko eta shell-en, BLA eta ACA-ren artean immunolabelatzeko. Horrez gain, fos eta meth-induzitutako pERK-k sorturiko elkarrekiko adierazpen esanguratsuak arlo hauetan berriro aurkitu dira (Kopuru 4; estaltze efektua: F (1,12) = 15.93-76.62; p = 0.002- <0.001; sendagaiaren efektua: F (1,12) = 14.11-54.41; p = 0.003- <0.001). Etiketatutako bi metan injektatutako gizonezkoetan markatutako neurona bikoitzen kopurua nabarmen handiagoa izan zen estekatu gabeko metan tratatutako (p <0.001) edo gatzezko tratatutako (p <0.001) gizonezkoekin alderatuta. Datuak sendagaiek aktibatutako neuronen ehunekoak bezala adierazi zirenean,% 47.2 ± 5.4 (NAc muina), 42.7 ± 7.6% (NAc oskola), 36.7 ± 3.7% (BLA) eta 59.5 ± 5.1% (ACA) aktibatutako neuronak estekatze bidez Meth bidez ere aktibatu ziren. Gainera, drogek eragindako pERK ez zen desberdina estalitako eta ezkondu gabeko animalien artean (4b irudia, e, h, k), eremu guztietan ACA izan ezik (p <0.001). Datu horiek adierazten dute sexu-portaerak MetH-ren indukzioaren denbora-ereduaren aldaketa eragiten duela.

Kopuru 4      

Sexu-induzitua Fos eta Meth-induced PERK adierazpena NAc, BLA, eta ACA neuronetan 15 min 4 mg / kg Meth administrazioa jarraituz. Zenbakien batez bestekoak ± Fos (a, d, g, j) semeak, pERK (b, e, h, k), eta bikoitzak (c, f, i, l) ...

Gaixotasun Sexualaren eta 1 mg / kg Metanaren Neural Activation

Horrela, emaitzen arabera, portaera sexuala eta 4 mg / kg Meth aktibatzen neuronen populazioen gainjartzea NAD kortikoan eta shellan, BLA eta ACAn. TO aktibazioan gainazaleko dosi-dosifikazioaren eragina ikertzeko, aktibazio neuralaren ereduak metodoaren dosi txikiagoa erabiliz aztertu ziren. NA kernela eta shella, BLA eta ACA sexu eta metodoek eragindako aktibazioak aztertu zituzten. Izan ere, portaera sexuala eta Meth-en esposizioaren ostean, Fos eta PERK-ren immunolabelaketak NA-ren core eta shell azpi-erregioetan, BLAn eta neuronak mPFC-ko ACA eskualdean izan ziren.Kopuru 5). Interesgarria da Metan dosi txikiagoak antzeko neuronak jarritako PERK zenbakien emaitza izan zuela 4 mg / kg Metanek lau garuneko eskualdeetan aztertutakoan. Garrantzitsuagoa dena, NA kutxa eta shella, BLAk eta ACAk etiketa bikoitzeko gelaxken kopurua handitu egin zuten.5c irudia, f, i, l) lotu gabeko Metan injektatutako gizonezkoekin alderatuta (p = 0.003- <0.001). Datuak drogek aktibatutako neuronen ehunekoak direla adierazi zenean, NAc nukleoan eta oskolean% 21.1 ± 0.9 eta% 20.4 ± 1.8 hurrenez hurren, BLAn 41.9 ± 3.9% eta ACA neuronen% 49.8 ± 0.8 sexuaren bidez aktibatu ziren eta Meth.

Kopuru 5      

Sexu-induzitua Fos eta Meth-induced PERK adierazpena NAc, BLA, eta ACA neuronetan 15 min 1 mg / kg Meth administrazioa jarraituz. Zenbakien batez bestekoak ± Fos (a, d, g, j) semeak, pERK (b, e, h, k), eta bikoitzak (c, f, i, l) ...

Neurona Aktibazioa d-Amphetamine sexualitatearen eta administrazioaren ondoren

Goiko emaitzak metodoarentzat zehatzak diren ala ez frogatzeko, esperimentu gehigarri bat egin zen elkarrekintza eta Amph-induced neural activation aztertzeko. PERK eta Fosen etiketatutako zelula bakar eta bikoitzak aztertuz gero, Amph-en portaera sexuala eta ondorengo esposizioak Fos eta PERK-ren immunolabeltze handiak eragin zituzten NA kanalaren eta shellaren eta BLAren (Kopuru 6; estaltze efektua: F (1,15) = 7.38-69.71; p = 0.016- <0.001; sendagaiaren efektua: F (1,15) = 4.70-46.01; p = 0.047- <0.001). Gainera, markatutako bikoitzeko neuronen kopuruak nabarmen handiagoak izan dira estekatutako Amph tratatuetan (estafatu gabeko Amph tratatuekin (p = 0.009- <0.001) edo gatz tratatuekin (p = 0.015- <0.001) gizonezkoekin alderatuta)6c irudia, f, i). Datuak farmako aktibatutako neuronetan ehunekoak zirenean, 25.7 ± 2.8% eta 18.0 ± 3.2% NA kutxa eta hurrena hurrenez hurren, eta 31.4 ± 2.0% BLA neuronak aktibatuta zeuden biak eta Amph-ek. MPFC-ren ACA eskualdea Fos (Fos) induzitutako maila esanguratsuak agertu zirenFigura 6j; F (1,15) = 168.51; p <0.001). Hala ere, Meth ez bezala, Amph-ek ez zuen ACA-n drogek eragindako pERK maila nabarmen handitu (6k irudia) edo ACAn etiketatutako bi neuronen zenbakiak (Figura 6l) gazia eta injektatutako gizonezkoekin bateratutako eta deskonposatutakoarekin alderatuta.

Kopuru 6      

Sexu induzitutako Fos eta Amph-ek induzitutako pERK adierazpena NAc, BLA eta ACA neuronetan 15 min jarraituz 5 mg / kg Amph. Zenbakien batez bestekoak ± Fos (a, d, g, j) semeak, pERK (b, e, h, k), eta bikoitzak (c, f, i, l) ...

EZTABAIDA

Gaur egungo ikerketak maila zelularrean erakusten du neurketa nuklearraren arteko elkarrekintza, sexu-indar naturalaren jokabidea eta psikosmatikoa. Hori dela eta, datu horiek erakusten dute ez dutela droga sari naturalak arautzen dituen garuneko eskualde berberetan jokatzen, baina, hain zuzen ere, drogak sari naturalaren erregulazioan parte hartzen duten zelulek aktibatzen dituzte. Zehazki, hemen agerian geratu zen portaera sexuala eta Meth-k nukleotidoaren eta shellaren, BLAren eta ACParen mPFCren neuronaren populazioa elkarbanatu zutela, Meth-ek portaera sexuala eragin dezakeen gune potentzialak identifikatu zituen.

Meth-en jokabide sexuala eta administrazioa neurtzeko NAk, BLA eta ACAren neuronaren populazioen gainjartzea aktibatzen duen egungo aurkikuntza beste ikertzien aurkikuntzarekin alderatzen da, NA neuronen populazioek droga eta sari naturalak kodifikatzen dituztela erakutsiz.

Zehazki, sarbide naturalak (janaria eta ura) eta kokaina intravenosoaren auto-administrazioa auto-administrazioan auto-administrazioa zehar egindako elektrofisiologia ikertzaileek adierazi dute kokaina auto-administrazioa aktibatu duten neuronak biztanleria diferentziala ez zen bata bestearen gainean jartzen, eta elikadura indartzea (92%). Zuntz neuronalen% 8 bakarrik kokaina eta sari naturalak aktibatzen dira (Carelli et al., 2000).

Aitzitik, zelula gehienetan (% 65%) zelula nuklearrek sarbide natural desberdinak (janaria eta ura) aktibatzea baimentzen dute, indargarriagoa izan arren (sagarosa) (Roop et al., 2002).

Zenbait faktori esker, gaur egungo desadostasunekin bat etorri da. Lehenik eta behin, planteamendu tekniko ezberdinak erabili ziren neural jarduera ikertzeko. Oraingo azterketek neurona neuroanatomiko bat erabili dute aktibazio neuronal konkurrentea hautemateko, bi fosforeszente fluoreszente immunokytokimiko bikoitza erabiliz Fos eta PERK-rekin, zelula bakarreko aktibazioa ikertzeko garuneko eremu handietan zehar. Aitzitik, Carelli eta lankideek egindako ikerketek erabiltzen zituzten animalien portaerari buruzko hausnarketa elektrofisiologikoak murriztu zituzten, abantailako drogak auto-administraziotik abantaila naturalek erabiltzen dituzten zirkuitu neuralekoak aktibatzen dituzten ala ez.

Bigarrenik, gaur egungo ikerketak beste sari natural bat, hau da, portaera sexuala aztertu zuen aurreko ikerketekin alderatuta, elikagaiak eta ura arratoiak murriztuta (Carelli, 2000). Elikadurak eta ura gutxiagoko aberasgarriak izan daitezke. Sexuaren portaera oso aberasgarria da eta arratoiak erraz kopururako CPP forma (Agmo eta Berenfeld, 1990, Martínez y Paredes, 2001, Tenk, 2008). Nahiz eta dieta murriztua duten arratoiek CPPa ura eransten dute (Agmo et al., 1993, Perks eta Clifton, 1997) eta janaria (Perks eta Clifton, 1997), dArrazoirik gabeko arratoiak ahalik eta gehien kontsumitzen eta osatzen dute CPP elikagai atseginagoetarako (Jarosz et al., 2006, Jarosz et al., 2007).

Hirugarrenik, gure ikerketek tratu txarrak dituzten drogak izan zituzten aurreko ikerketekin alderatuta, metanfetamina eta anfetaminaren ordez kokaina. Gaur egungo emaitzek frogatzen dute zehazki Meth, eta neurri txikiagoan anfetamina, sexu jokabideek aktibatzen duten neuronak aktibatzea ere. Droga-esperientzia ere izan dezake gure aurkikuntzetan faktore bat. Gaur egungo ikasketak sexu-esperientzia izan duten animaliak erabili zituzten, baina droga naïve. Aitzitik, Carelli eta lankideek egindako azterketa elektrofisiologikoek "ondo prestatutako" animaliak erabiltzen zituzten kokaina arriskuan jartzen zutenak.

Horregatik, posible da sexu-jokabidearen bidez aktibatzen diren neurona-aktibazioa aktibatuta dagoela arratoiak dituzten arratoietan. Hala eta guztiz ere, gure laborategiko aurretiazko azterketak iradokitzen dute droga-esperientzia ez dela portaera sexuala eta Meth tratamendua faktore nagusiak izan daitezkeen neuronekin tratatutako kronikoki, droga-aktibatutako neuronekin batera. (20.3 ± 2.5% NA kuboan eta 27.8 ± 1.3% NA karpetan; Frohmader eta Coolen, argitaragabeko behaketak).

Azkenean, gaur egungo ikerketak administrazio pasiboa erabiltzen duten drogen "zuzeneko" ekintza ikertu du. Hori dela eta, gaur egungo analisiak ez du dopinaren bila dabiltzan zirkuitu neuralgikoen inguruko informazioa jasotzen, edo drogen kontsumorako loturiko gaiei buruz, baizik eta drogaaren ekintza farmakologikoak eragindako neural jarduera agerian uzten du. Aurreko azterketa elektrofisiologikoetan, NADren jarduera neurala erantzunak sendotu baino segundotan gertatzen ez direnak ez dira kokaina-jardueraren farmakologiaren emaitza, baizik eta auto-administrazioaren paradigma barruan elkartutako faktoreen menpe dago (Carelli, 2000, Carelli, 2002). Zehazki, NA neurona-jarduera kokaina hartzeari loturiko estimuluen aurkezpen-erantzun independienteak eta jokabide-paradigmaren (hau da, palanka sakatzean) zerikusia duten jokabide instrumentalek eragiten dute.Carelli, 2000, Carelli eta Ijames, 2001, Carelli, 2002, Carelli eta Wightman, 2004). Laburbilduz, naturaren eta droga sariaren arteko elkarbizitzaren aurkikuntzak sexu-jokabidearen aktibazioa eta pasiboki administratutako metodo eta anfoak izan daitezke.

Metx eta sexu neuronak biztanleen gainjartze aktibatua NA kablean eta shell batean dosifikatutako menpekotasunean. NAn dauden neuronak elkarbizitzen dituztenean, jokabide sexualaren motibazioan eta portaeretan onuragarriak izan daitezkeen efektu potentzialak bitartekaririk izan daitezke NAren lesioek portaera sexuala eten dute (Liu et al., 1998, Kippin et al., 2004). Gainera, neurona horiek potentzialki lotzen dira loturaren menpeko menpekotasunaren inguruko efektuak lortzeko, metan dosi txikiagoa (1 mg / kg) etenik gabeko zelulen kopurua murriztu baitzuen 50% metanoa (4 mg / kilogramo). Ikerketa honek ez ditu neuronak elkarren aldatutako fenotipo kimikoa identifikatzen, aurreko ikerketek frogatu dutenez, drogak induzitutako pERK eta Fos adierazpena NA dopamina (DA) eta glutamatoaren errezeptoreen menpe dago (Valiente et al., 2000, Ferguson et al., 2003, Valiente et al., 2005, Sun et al., 2008). Nahiz eta argi dago NA-ren neurketa aktibatzen duten neuronak hartzaile horien menpe daudenean, beste garuneko eskualde batzuetan frogatu da, batez ere preoptibitate medikoan (batez ere)Lumley eta Hull, 1999, Dominguez et al., 2007). THala eta guztiz ere, Meth-k dopamina eta glutamato-hartzaileen aktibazioaren bidez aktibatuta dauden neuronek aktibatzen dute. NAk glutamatoaren eginkizuna portaera sexualean gaur egun ez da argi eta garbi, baina oso ondo dago DA jokabide sexualaren motibazioan duen garrantzia. (Hull et al., 2002, Hull et al., 2004, Pfaus, 2009). Mikrodialisiaren ikerketek NAk DA efluxearen igoerak gizonezkoen sexu portaerarako fase desberdin eta gozoetan zehar (Fiorino eta Phillips, 1999a, Lorrain et al., 1999) eta mesolimikoa DA efluxea korrelatu egin da irteerako sexu-portaeraren hastapena eta mantentzea errazteko (Pfaus eta Everitt, 1995). Gainera, DA manipulazio ikasketek DA antagonistei NA portaera sexuala inhibitzen dutela erakusten dute, agonistek jokabide sexualaren hasiera errazten duten bitarteanr (Everitt et al., 1989, Pfaus eta Phillips, 1989). Horrela, Metek eragin dezake sexu-portaeraren motibazioa DA hartzaileen aktibazioaren bidez.

NAren aurka, BLA eta ACA etiketatu bikoitzeko zelulen kopurua nahiko aldakorra izan zen, Metan dosia kontuan hartu gabe. BLAk elkarrizketa diskurtsoko ikaskuntza kritikoa du eta indar handiz hornitua eta sariaren ebaluazioa biziki parte hartzen du instrumentu erantzunean zehar (Everitt et al., 1999, Cardinal et al., 2002, Ikusi, 2002). BLA-k lesionatutako arratoiek gutxieneko palanka erakutsi dute janariarekin parekatutako baldintza estandarretanEveritt et al., 1989) edo sexu-indartzea (Everitt et al., 1989, Everitt, 1990). Alderantziz, manipulazio honek ez du eragiten elikadura eta sexu-jokabidearen fase kontsumitzailean (Cardinal et al., 2002). BLAk ere funtsezko papera betetzen du droga-estimuluei lotutako estigmatizatutako baldintzei buruz (Grace y Rosenkranz, 2002, Laviolette eta Grace, 2006). Injekzioak edo BLA-ren desaktibazio farmakologikoak blokeatu egiten dira (Whitelaw et al., 1996) eta adierazpena (Grimm eta ikusi, 2000) kokaina kondentsatuaren kokapenaren berrezartzea, droga administrazioaren prozesuan eragina izan ezean. Horrez gain, Amph BLA zuzenean infuseak potentzialki errehabilitazio bat sortzen du baldintza baldintzetan (Ikusi et al., 2003). Hori dela eta, posible da DA-ren transmisio psikologiko-hobetua transmititzea sendotasun emozionala indartu eta bilatzen (Ledford et al., 2003) saririk gabeko sexuari esker, Meth abusersek jakinarazi duen gogoa eta desioa bultzatuta (Semple et al., 2002, Green and Halkitis, 2006).

ACAn, sexu-aktibatutako neuronak aktibatzeko neurona dosia-independentea eta Meth-aren espezifikazioa izan zen, Amph-ek ez bezala. Meth eta Amph propietate estruktural eta farmakologiko antzekoak badira ere, Meth indar berreskuragarriagoa da efektu iraunkorragoa (NIDA, 2006) baino. Goodwin et al. Ikasketak Methk DA eflux handiagoa sortzen du eta DA lokalki aplikatutako sakea murrizten du NAren arratoi NAren baino eraginkorragoa. Ezaugarri horiek Meth-ren propietate adiktiboak Amph-rekin alderatu ditzakete.Goodwin et al., 2009) eta, beharbada, bi droga horien artean ikusitako neurketa aktibazioak. Hala eta guztiz ere, ez dago argi zein den emaitzen eredu desberdinak eraginkortasunaren arteko aldeak direla eta, dosi horiekin lotutako potentzia-arazoak eta ikerketa gehiago behar direla.

Meth eta sexuaren arabera, co-aktibazioa ez zen mPFC (IL eta PL) azpisektoreetan agertzen. Arratoian, ACAk aspalditik aztertu du gogozko zereginak erabiliz, estimulu-indargarrien elkarteetan (Everitt et al., 1999, Ikusi, 2002, Cardinal et al., 2003). Badira froga ugari dagoela mPFC-k drogen kontsumorako eta drogen kontsumorako eta droga-hartzearen portaera berreskuratzea gizakien eta arratoien artean (Grant et al., 1996, Childress et al., 1999, Capriles et al., 2003, McLaughlin eta See, 2003, Shaham et al., 2003, Kalivas eta Volkow, 2005). IHorren harira, proposatu da mPFC disfuntzioa eragindako gehiegikeriak gehiegizko esposizioak eragindakoa izan litekeen inpultsio kontrol txikia eta drogak zuzendutako jokabidea handitzea, adituen artean (Jentsch eta Taylor, 1999). Gure laborategiko azken datuek frogatu dute mPFC lesioak portaera sexualaren bila jarraitzea eragiten duela estimuluz kanpoko estimulu batekin (Davis et al., 2003). Ikerketa honek ez zuen aztertu ACAn, mPFC (eta ACA zehazki) metodoaren aurkako hipotesiak onartzen ditu Meth abusersek jakinarazi duenez, sexu-portaeraren aurkako kontrol inhibitzaile galtzearen ondorioz.Salo et al., 2007).

Ondorioz, ikasketa horiek batera lehen urratsa kritikoa osatzen dute, eta hobeto ulertzen dute tratu txarren drogak sarbide naturalak bitartekaritzen dituzten bide neuralen bidez egiten dutelako. Gainera, aurkikuntza horiek erakusten dute gaur egungo ustez gehiegizko drogak ez dutela sistema mesolimikoan zelula berdinak aktibatzen sari natural gisa, Meth eta, neurri txikiagoan, Amph-ek, portaera sexualerako zelula berberak aktibatzen dituzte. Aldi berean, populazio neuraleko kooperatiboak sarbide naturalaren bila dabiltzan droga-esposizioaren ondoren eragina izan dezakete. Azkenean, ikerketaren emaitzek nabarmen laguntzen digute mendekotasunaren oinarri orokorra ulertzeko. Antzeko antzekotasun eta desberdintasunen alderaketak, baita sexualitatearen eta tratu txarreko tratamendu sexualaren ondorioz sortutako mesolimbic sistemaren neurona aktibazioan aldaketak ere, substantzia gehiegikeriaren eta sari naturalaren aldaketen inguruko ulermen hobea lortzen dute.

Eskertzak

Ikerketa hau R01 DA014591 Osasun Institutu Nazionalek eta Kanadako Osasun Ikerketa Institutuak RN 014705 eta LMCrekin laguntzen dute.

LABURDURAK

  • ABC
  • avidin-biotin-horseradish peroxidase konplexua
  • ACA
  • cingulate area aurreko
  • Amph
  • d-amphetamine
  • BLA
  • basolateral amygdala
  • BNSTpl
  • Stria Terminaleko posterolateralaren ohearen nukleoa
  • BNSTpm
  • Stria Terminaleko posteromedialaren ohearen nukleoa
  • BT
  • biotinylated tyramide
  • CEA
  • zentral amygdala
  • CPP
  • leku egokitua hobetsia
  • E
  • Prononcés
  • EL
  • eyaculation latency
  • IF
  • infralimbic area
  • IL
  • intromission latency
  • IM
  • intromission
  • M
  • muntatu
  • MAP KINASE
  • Mitogen-aktibatutako proteina kinasa
  • MEApd
  • posterodorsal medial amygdala
  • xehetasun
  • metanfetamina
  • ML
  • muntatu latentzia
  • mPFC
  • prefrontal cortex medial
  • MPN
  • Nukleoa preoptiko mediala
  • NAC
  • nukleoa Accumbens
  • PB
  • fosfato buffer
  • PBS
  • fosfato buffered gazi
  • PEI
  • bidaltzeko ejaculatory interval
  • Perk
  • MAP kinasa fosforilatua
  • PL
  • prelimbic area
  • VTA
  • zonalde ventrala

Oin-oharrak

Argitaletxearen Ezespena: Hau argitaratzeko onartu den eskuizkribu gabeko dokumentu baten PDF fitxategia da. Bezeroei zuzendutako zerbitzu bezala, eskuizkribuaren bertsio goiztiarra eskaintzen dugu. Eskuizkribuak zuzenduko du, zuzenduko du, inprimaketa eta ebidentzia froga egingo du bere azken agerraldian argitaratu baino lehen. Kontuan izan produkzio-prozesuan zehar erroreak aurki ditzakezula edukia eragin dezaketela, eta aldizkariari aplikatzen zaizkion lege-oharra.

Erreferentziak

  1. Agmo A. Gizonezkoa arratoi sexual jokabidea. Brain Res Brain Res Protoc. 1997: 1: 203-209. [PubMed]
  2. Agmo A, Berenfeld R. Ejakulazio propietateak arratoi maskoan sendotzea: opioideak eta dopamina rola. Behav Neurosci. 1990: 104: 177-182. [PubMed]
  3. Agmo A, Federman I, Navarro V, Padua M, Velazquez G. Saria eta edateko uraren sendotasuna: opioideen eta dopamina-hartzailearen azpiprozesuen rola. Pharmacol Biochem Behav. 1993; 46 [PubMed]
  4. Balfour ME, Yu L, Coolen LM. Sexu-jokabidea eta sexu-elkarturiko ingurumenarekiko harremana gizonezkoen arratoien mesolimbic sistema aktibatzen dute. Neuropsychopharmacology. 2004: 29: 718-730. [PubMed]
  5. Baum MJ, Everitt BJ. C-fos-en adierazpena areagotu arratoien gizonezkoetan preoptibitate eremu medialean: amigdalaren erdialdean eta midbrain erdiko tegmental eremuan sortutako aferenteak. Neurozientzia. 1992: 50: 627-646. [PubMed]
  6. Capriles N, Rodaros D, Sorge RE, Stewart J. Estresari eta kokaina-kortxofoi prefrontalari buruzko papera arratoietan bila ari den kokaina berrezartzeko. Psikopharmakologia (Berl) 2003; 168: 66-74. [PubMed]
  7. Cardinal RN, Parkinson JA, Hall J, Everitt BJ. Emozioa eta motibazioa: amigdala, estral ventralaren eta kortex prefrontalaren rola. Neurozientzia eta Biobehavioral Reviews. 2002; 26: 321-352. [PubMed]
  8. Cardinal RN, Parkinson JA, Marbini HD, Toner AJ, Bussey TJ, Robbins TW, Everitt BJ. Aurreko larruazaleko cingulu aurrekoaren funtzioa, Pavlovian arratoietan izandako estigmatizatutako jokabidearen kontrolpean. Behavioral Neuroscience. 2003: 117: 566-587. [PubMed]
  9. Carelli RM. Akumulens zelula aktibatzea auto-administrazioan zehar kokaina ematearekin lotutako estimuluen bidez. Synapse. 2000: 35: 238-242. [PubMed]
  10. Carelli RM. Nukleoak zelula tiro egiten du kokainaren aurkako indargarri "naturalak" helburuetara zuzendutako jokabideetan. Fisiologia eta Portaera. 2002; 76: 379-387. [PubMed]
  11. Carelli RM, Ijames SG. Akumulen neuronak aktiboki hautematea kokaina-lotutako estimuluen bidez, ura / kokaina ordutegi anitz batean. Brain Research. 2001: 907: 156-161. [PubMed]
  12. Carelli RM, Ijames SG, Crumling AJ. Nukleoaren zirkuitu nuklearrak bereizten dituen frogak kokaina kodetzen du "natural" (ura eta elikagaia) saritzeko. J Neurosci. 2000: 20: 4255-4266. [PubMed]
  13. Carelli RM, Wightman RM. Funtzionala microcircuitry drogak menpekotasun azpian accumbens: portaera zehar denbora errealean seinaleak ezagutzeko. Egungo iritzia Neurobiologian. 2004: 14: 763-768. [PubMed]
  14. Carelli RM, Wondolowski J. Kokapen selektiboa kokapenaren kontra sarbide naturalen arabera nukleoaren neuronak neuronak ez dira droga-esposizio kronikoarekin lotuta. J Neurosci. 2003: 23: 11214-11223. [PubMed]
  15. Chang JY, Zhang L, Janak PH, Woodward DJ. Respuestas neuronales en la corteza prefrontal y el núcleo accumbens durante la heroína autoadministrativa en las ratas libremente móviles. Brain Res. 1997: 754: 12-20. [PubMed]
  16. Chen BT, Bowers MS, Martin M, Hopf FW, Guillory AM, Carelli RM, Chou JK, Bonci A. Kokaina, baina ez da sari naturala Self-administrazioa eta kokaina infusioa pasiboa LTA iraunkorrak VTAan sortzen ditu. Neuron. 2008: 59: 288-297. [PMC doako artikulua] [PubMed]
  17. Chen PC, Chen JC. Cdk5 jarduera hobetua eta P35 translokazioa Methamphetamine-tratatutako raten akutua eta kronikoa duten Ventral Striatum-en. Neuropsychopharmacology. 2004: 30: 538-549. [PubMed]
  18. Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP. Cue-induced kokaina craving zehar aktibazio limbic. Am J Psikiatria. 1999: 156: 11-18. [PMC doako artikulua] [PubMed]
  19. Choe ES, Chung KT, Mao L, Wang JQ. Anfetamina seinale extrazellarreko erregulatutako kinasearen eta transkripzio-faktoreen fosforilazioa areagotzen du I glutamatako metabotropiko hartzaileen taldean. Neuropsychopharmacology. 2002: 27: 565-575. [PubMed]
  20. Choe ES, Wang JQ. CaMKIIk anfetamina induzitu du ERK1 / 2 fosforilazioan neurona estataletan. Neuroreport. 2002: 13: 1013-1016. [PubMed]
  21. Davis JF, Loos M, Coolen LM. Behavioral Neuroendocrinology Society. Vol. 44. Cincinnati, Ohio: Hormonak eta Portaera; 2003. Prebentziozko cortex medialaren lesioak ez dira sexu-portaera arratoien gizonezkoetan eten; p. 45.
  22. Di Chiara G, Imperato A. Gizakientzako neurriz kanpoko drogen dopamina sinaptikoak kontzentrazio handiak handitzen dituzte arratoiak libreki mugitzen dituzten sistema mesolimikoan. Proc Natl Acad Sci US A. 1988; 85: 5274-5278. [PMC doako artikulua] [PubMed]
  23. Dominguez JM, Balfour ME, Lee HS, Brown HJ, Davis BA, Coolen LM. Akoplatuek NMDA errezeptoreak aktibatzen dituzte gizonezko arratoien preoptibitate eremu medialean. Behavioral Neuroscience. 2007: 121: 1023-1031. [PubMed]
  24. Elifson KW, Klein H, Sterk CE. Droga-erabiltzaile berrien artean arrisku sexuala aurreikustea. Ikerketa sexuaren aldizkaria. 2006: 43: 318-327. [PubMed]
  25. Ellkashef A, Vocci F, Hanson G, White J, Wickes W, Tiihonen J. Farmakozinetika Methamphetamine Addiction: Eguneratzea. Substantzia gehiegikeria. 2008: 29: 31-49. [PMC doako artikulua] [PubMed]
  26. Everitt BJ. Motibazio sexuala: arratoien gizonezkoen erantzun apetitibo eta kupulatzaileen azpiko mekanismoen analisi neuronal eta portaera. Neurosci Biobehav Rev. 1990; 14: 217-232. [PubMed]
  27. Everitt BJ, Cador M, Robbins TW. Amigdalaren eta ventral striatumaren arteko elkarrekintzak estimulu-sari banaketetan: Ikasketak bigarren mailako ordena sendotzeko laguntzarekin. Neurozientzia. 1989: 30: 63-75. [PubMed]
  28. Everitt BJ, Fray P, Kostarczyk E, Taylor S, Stacey P. Arraza gizonezkoen errefortzu sexualaren portaera instrumentalaren azterketak (Rattus norvegicus): I. Ikusmenezko estimulu laburrak harrera emozionalarekin parekatuta. J Comp Psychol. 1987: 101: 395-406. [PubMed]
  29. Everitt BJ, Parkinson JA, Olmstead MC, Arroyo M, Robledo P, Robbins TW. Addiction eta sarirako prozesu elkarreragileak Amygdala-Ventral Striatal Subsystems-en rola. New Yorkeko Zientzien Akademiako Annales. 1999: 877: 412-438. [PubMed]
  30. Everitt BJ, Stacey P. Arraza gizonezkoen indargarri sexualaren portaera instrumentalaren azterketak (Rattus norvegicus): II. Eremu preoptiborako lesioak, castration eta testosterona eraginak. J Comp Psychol. 1987: 101: 407-419. [PubMed]
  31. Feltenstein MW, ikusi RE. Mendekotasun neurocircuitria: ikuspegi orokorra. Br J Pharmacol. 2008: 154: 261-274. [PMC doako artikulua] [PubMed]
  32. Ferguson SM, Norton CS, Watson SJ, Akil H, Robinson TE. Amphetamine-evoked c-fos mRNA adierazpena caudate-putamenean: DA eta NMDA hartzaile antagonistek eragiten dute fenotipo neuronalaren eta ingurumenaren testuinguruan. Neurokimikaren aldizkaria. 2003: 86: 33-44. [PubMed]
  33. Fiorino DF, Coury A, Phillips AG. Nukleoan aldaketa dinamikoak dopamina efluenteak eragiten ditu, arratoien maskotaren efektua eragiten duen bitartean. J Neurosci. 1997: 17: 4849-4855. [PubMed]
  34. Fiorino DF, Phillips AG. Sexuaren portaeraren erraztasuna eta Dopamine Efflux hobetua, Rats gizonezkoen nukleoen nukleoan, D-Amphetamine induzitutako portaeraren sentikitzearen ondoren. J Neurosci. 1999a: 19: 456-463. [PubMed]
  35. Fiorino DF, Phillips AG. Arraza gizonezkoen portaera erraztea d-anfetaminaren jokabidearen sentsibilizazioari jarraituz. Psychopharmacology. 1999b: 142: 200-208. [PubMed]
  36. Goodwin JS, Larson GA, Swant J, Sen N, Javitch JA, Zahniser NR, De Felice LJ, Khoshbouei H. Amphetamine eta Methamphetamine Diferentzialki eragiten dopamine Garraiolariak Vitro eta bizirik. J Biol Chem. 2009: 284: 2978-2989. [PMC doako artikulua] [PubMed]
  37. Grace AA, Rosenkranz JA. Amigdala basolateralaren neuronen erantzun baldintzatuen erregulazioa. Fisiologia eta Portaera. 2002; 77: 489-493. [PubMed]
  38. Grant S, London ED, Newlin DB, Villemagne VL, Liu X, Contoreggi C, Phillips RL, Kimes AS, Margolin A. Zirkuituaren zirkuituak aktibatzea coca-elicited kokaina craving zehar. Proc Natl Acad Sci US A. 1996; 93: 12040-12045. [PMC doako artikulua] [PubMed]
  39. AI berdea, Halkitis PN. Kristal metanfetamina eta sexualitate soziala hiriko gay azpikultura batean: hautazko kidetasuna. Kultura, Osasuna eta Sexualitatea. 2006; 8: 317-333. [PubMed]
  40. Grimm JW, ikusi RE. Lehen eta bigarren mailako premiazko garrantzitsuak diren limbic nukleoen deszentralizazioa errekastoen animalia eredu batean. Neuropsychopharmacology. 2000: 22: 473-479. [PubMed]
  41. Hull EM, Lorrain DS, Du J, Matuszewich L, Lumley LA, Putnam SK, Moses J. Hormona-neurotransmitter elkarrekintzak sexu-portaeraren kontrolpean. Behavioral Brain Research. 1999: 105: 105-116. [PubMed]
  42. Hull EM, Meisel RL, Sachs BD. Gizonezkoa sexu portaera. Honako hauek dira: Pfaff DW, et al., Editoreak. Hormonas Brain eta Behavior. San Diego, CA: Elsevier Science (AEB); 2002. 1-138.
  43. Hull EM, Muschamp JW, Sato S. Dopamina eta serotonina: gizonezkoen sexu portaeran eraginak. Fisiologia eta Portaera. 2004; 83: 291-307. [PubMed]
  44. Ishikawa K, Nitta A, Mizoguchi H, Mohri A, Murai R, Miyamoto Y, Noda Y, Kitaichi K, Yamada K, Nabeshima T. Emaitzak, metanfetaminaren edo morfina administrazio bakar eta errepikatuaren ondorioak, neuroglycan C genearen adierazpenean arratoiaren garunean. Neuropsikofarmakologia Nazioarteko aldizkaria. 2006: 9: 407-415. [PubMed]
  45. Jarosz PA, Kessler JT, Sekhon P, Coscina DV. Leku egokituetako hobespenak (CPP) "janari merienda" kaloriko altuetan arratoiaren genetikoki joera eta dietak eragindako obesitatearekiko erresistentzia vs. erresistentea. Erresistentzia naltrexoneen blokeoa. Farmakologia Biokimika eta portaera. 2007: 86: 699-704. [PubMed]
  46. Jarosz PA, Sekhon P, Coscina DV. Aukeratutako opioideen antagonismoaren eragina leku egokituetan elikagaiak hartzeko. Farmakologia Biokimika eta portaera. 2006: 83: 257-264. [PubMed]
  47. Jentsch JD, Taylor JR. Droga gehiegikeriaren aurkako disfuntzio frontostriataletik sortutako bultzadak: saririk gabeko estimuluen portaeraren kontrolerako inplikazioak. Psikopharmakologia (Berl) 1999; 146: 373-390. [PubMed]
  48. Kalivas PW, Volkow ND. Mendekotasunaren oinarri neurala: motibazio eta aukera patologikoa. Am J Psikiatria. 2005: 162: 1403-1413. [PubMed]
  49. Kelley AE. Memoria y adicción: circuito neuronal compartido y mecanismos moleculares. Neuron. 2004: 44: 161-179. [PubMed]
  50. Kippin TE, Sotiropoulos V, Badih J, Pfaus JG. Nukleoaren eta gaixoaren aurreko hipotalamen eremu aurreko rolak sexu-portaeraren kontrola gizonezko arratian. Europako Neurozientzia Zentroa. 2004: 19: 698-704. [PubMed]
  51. Laviolette SR, Grace AA. Cannabinoidak potentzialki emozionalki ikasitako plastizitatea Medikuntzako Aurrefrontal Cortoaren Neuronen bidez Basolateral Amygdalaren sarreretan. J Neurosci. 2006: 26: 6458-6468. [PubMed]
  52. Ledford CC, Fuchs RA, Ikusi RE. Cocaine-Busking Behavior berritzea potentziala D-amphetamine infusioa Basolateral Amygdala sartu ondoren. Neuropsychopharmacology. 2003: 28: 1721-1729. [PubMed]
  53. Let BT. Esposizio errepikatuak areagotu egiten dira anfetamina, morfina eta kokaina duten saritzeko ondorioak murriztea baino. Psikopharmakologia (Berl) 1989; 98: 357-362. [PubMed]
  54. Liu YC, Sachs BD, Salamone JD. Arraza gizonezkoen sexu-portaera irrati-frekuentzia edo dopamina-agortzea lesioak nukleoan gertatzen direnean. Pharmacol Biochem Behav. 1998: 60: 585-592. [PubMed]
  55. Lorrain DS, Riolo JV, Matuszewich L, Hull EM. Alboko hipotalamoaren serotonina inhibitzen du Nukleoa Accumbens Dopamina: sexu-asetasunaren ondorioak. J Neurosci. 1999: 19: 7648-7652. [PubMed]
  56. Lumley LA, Hull EM. D1 antagonistaren eta sexu-esperientzien efektuak kupula-induzitutako Fos-like immunoreactivity nukleoaren preoptibitate medikoan. Brain Research. 1999: 829: 55-68. [PubMed]
  57. Martínez I, Paredes RG. Bakarrik auto-erritmoa estaltzea da bi sexuen ratioak saritzeko. Horm Behav. 2001: 40: 510-517. [PubMed]
  58. McLaughlin J, Ikusi RE. Aukerazko desbideratzea, prefrontal cortex dorsomediala eta basolateral amygdala, arratoien portaeraren bila aritutako kokapen kondizionala murrizten du. Psikopharmakologia (Berl) 2003; 168: 57-65. [PubMed]
  59. Mitchell JB, Stewart J. Jokabide sexualak erraztea gizonezkoen arratian, aurreko morfina injekzio sistemikoekin bat datozen estimuluen aurrean. Farmakologia Biokimika eta portaera. 1990: 35: 367-372. [PubMed]
  60. Mizoguchi H, Yamada K, Mizuno M, Mizuno T, Nitta A, Noda Y, Nabeshima T. Methamphetamine Reward erregulazioa, Seinale Extracellular-Kinase erregulatuarekin 1 / 2 / ets-Like Gene-1 seinaleztapen bidezko bidea Dopamine NIDA aktibazioaren bidez ( Ikerketa-txostena seriea: Methamphetamine gehiegikeria eta addiciton. 2006 NIH Argitalpen zenbakia 06-4210. [PubMed]
  61. Abantailak SM, Clifton PG. Indartzaileen birbalorazioa eta baldintzatutako leku lehentasuna. Fisiologia eta Portaera. 1997; 61: 1-5. [PubMed]
  62. Pfaus JG. Sexual Desire ibilbidea. Medikuntza Sexualeko Aldizkaria. 2009: 6: 1506-1533. [PubMed]
  63. Pfaus JG, Everitt BJ. Sexualitatearen psikopharmakologia. Non: Bloom FE, Kupfer DJ, editoreak. Psikofarmakologia: aurrerapenaren laugarren belaunaldia. New York: Raven; 1995. 743-758.
  64. Pfaus JG, Heeb MM. Brain indukzio zuzeneko indukzioen inplikazioa bizkortze sexual eta sexu-estimulazioen ondoren. Brain Research Bulletin. 1997: 44: 397-407. [PubMed]
  65. Pfaus JG, Kippin TE, Centeno S. Acondicionamiento y comportamiento sexual: una revisión. Horm Behav. 2001: 40: 291-321. [PubMed]
  66. Pfaus JG, Phillips AG. Dopamina-hartzailearen antagonistaren ondorio desberdinak arratoien gizonezkoen portaera sexualean. Psychopharmacology. 1989: 98: 363-368. [PubMed]
  67. Pierce RC, Kumaresan V. Dopamina mesolimbikoaren sistema: gehiegikeriaren drogen efektu indargarriaren azken bide arrunta? Neurozientzia eta Biobehavioral Reviews. 2006; 30: 215-238. [PubMed]
  68. Kutxak KK, Balfour ME, Lehman MN, Richtand NM, Yu L, Coolen LM. Sexualitateak sistema mesolimikoan plastikotasun funtzionala eta estrukturala eragiten du. Psikiatria biologikoa. 2009 Prentsa.
  69. Ranaldi R, Pocock D, Zereik R, Wise RA. Nukleoaren dopamineen gorabeherak mantentzen, desagertzearen eta D-anfetaminaren auto-administrazioaren bidez berreskuratzen diren bitartean. J Neurosci. 1999: 19: 4102-4109. [PubMed]
  70. Rawson RA, Washton A, Domier CP, Reiber C. Droga eta sexu efektuak: droga mota eta generoaren rola. Substantzia gehiegi tratatzeko tratamendua. 2002: 22: 103-108. [PubMed]
  71. Robertson GS, Pfaus JG, Atkinson LJ, Matsumura H, Phillips AG, Fibiger HC. Sexu-jokabideak gizonezko arratoiaren aurpegian adierazten du c-fos adierazpena. Brain Res. 1991: 564: 352-357. [PubMed]
  72. Roop RG, Hollander RJ, Carelli RM. Accumbens-ek ura eta azukre-indarra arratoietan indar handiz antolatzen du. Synapse. 2002: 43: 223-226. [PubMed]
  73. Salo R, Nordahl TE, Natsuaki Y, Leamon MH, Galloway GP, Waters C, Moore CD, Buonocore MH. Kontuz Kontrolatzeko eta Brain Metabolite mailak Methamphetamine Abusers en. Psikiatria biologikoa. 2007: 61: 1272-1280. [PubMed]
  74. Schilder AJ, Lampinen TM, Miller ML, Hogg RS. Crystal metamfetamina eta estresa sexu ezegonkorra ez diren gizon gazteen artean bereizten dira. Osasun publikoko Kanadako aldizkaria. 2005: 96: 340-343. [PubMed]
  75. Ikusi RE. Droga-bilaketaren jokabidearen kondizio baldintzatua duten substratu neuronalak. Farmakologia Biokimika eta portaera. 2002: 71: 517-529. [PubMed]
  76. Ikusi RE, Fuchs RA, Ledford CC, McLaughlin J. Droga-menpekotasuna, erkaketa eta Amygdala. New Yorkeko Zientzien Akademiako Annales. 2003: 985: 294-307. [PubMed]
  77. Semple SJ, Patterson TL, Grant I. Metanfetaminaren erabilerarekin lotutako motibazioak sexu bereko gizonen artean GIBaren artean erabiltzeko motibazioak. Substantzia gehiegi tratatzeko tratamendua. 2002: 22: 149-156. [PubMed]
  78. Shaham Y, Shalev U, Lu L, De Wit H, Stewart J. Droga-errekurrenteen berreskurapen eredua: historia, metodologia eta aurkikuntza nagusiak. Psikopharmakologia (Berl) 2003; 168: 3-20. [PubMed]
  79. Shippenberg TS, Heidbreder C. Sentsibilizazioa kokaina efektu onak baldintzatua: ezaugarri farmakologikoak eta denborala. J Pharmacol Exp Ther. 1995: 273: 808-815. [PubMed]
  80. Shippenberg TS, Heidbreder C, Lefevour A. Sensibilizazioa morfina efektuak baldintzatutako baldintzetara: farmakologia eta denborazko ezaugarriak. Eur J Pharmacol. 1996: 299: 33-39. [PubMed]
  81. Somlai AM, Kelly JA, McAuliffe TL, Ksobiech K, Hackl KL. GIB sexu-arrisku jokabideen aurreikuspenak gizonezkoen eta emakumezkoen injekzio-drogaaren lagin komunitarioan. HIESa eta portaera. 2003: 7: 383-393. [PubMed]
  82. Springer A, Peters R, Shegog R, White D, Kelder S. Methamphetamine Erabilera eta Sexual Arriskuen Behatokiak US High School Students: National Risk Behavior Inkesta baten aurkikuntzak. Prebentzio zientziak. 2007: 8: 103-113. [PubMed]
  83. Sun WL, Zhou L, Hazim R, Quinones-Jenab V, Jenab S. Dopamina eta NMDA hartzaileen efektuak kokaina induzitutako Fosen adierazpenean Fischer-en arratoien larruazalean. Brain Research. 2008: 1243: 1-9. [PMC doako artikulua] [PubMed]
  84. Swanson LW, editorea. Brain Maps: Rat Brain-aren egitura. Amsterdam: Elsevier Zientzia; 1998.
  85. Tenk CM, Wilson H, Zhang Q, Pitchers KK, Coolen LM. Rats gizonezkoen sari sexuala: Ezohiak eta intromisioekin lotutako esperientzia sexuala duten efektuak. Horm Behav. 2008 [PMC doako artikulua] [PubMed]
  86. Valiente E, Corvol JC, Orrialdeak C, Besson MJ, Maldonado R, Caboche J. Kokeina-aberastasun propietateen seinale erregulatutako kinase-kaskadaren parte hartzea. J Neurosci. 2000: 20: 8701-8709. [PubMed]
  87. Valiente E, Orrialdeak C, Herve D, Girault JA, Caboche J. Gehigarri diren drogak eta gehiegikeriak bultzatzen dute ERK aktibazioko eredu desberdin eta espezifikoak saguaren garunean. Eur J Neurosci. 2004: 19: 1826-1836. [PubMed]
  88. Valiente E, Pascoli V, Svenningsson P, Paul S, Enslen H, Corvol JC, Stipanovich A, Caboche J, Lombroso PJ, Nairn AC, Greengard P, Herve D, Girault JA. Proteina fosfatasa kaskadaren erregulazioa dopamina eta glutamatoaren seinale konbergenteak ahalbidetzen du ERK aktibatzeko. Proc Natl Acad Sci US A. 2005; 102: 491-496. [PMC doako artikulua] [PubMed]
  89. Vanderschuren LJ, Kalivas PW. Transpirazio dopaminergiko eta glutamatergikoan aldaketak jokabidearen sentsibilizazioa indukzioan eta adierazpenean: ikasketa preklinikoko azterketa kritikoa. Psikopharmakologia (Berl) 2000; 151: 99-120. [PubMed]
  90. Veening JG, Coolen LM. Gizonezko eta emakumezkoen arrazako garuneko sexu-jokabidearen ondoren aktibazio neurala. Behavioral Brain Research. 1998: 92: 181-193. [PubMed]
  91. Whitelaw RB, Markou A, Robbins TW, Everitt BJ. Amygdala basolateralaren lesio zirkularrak kaltea bilatzen duen jokabidea eragozten du bigarren mailako ordena indartzeko. Psychopharmacology. 1996: 127: 213-224. [PubMed]
  92. Wise RA. Mendekotasunaren neurobiologia. Egungo iritzia Neurobiologian. 1996: 6: 243-251. [PubMed]