Addiction: Ikaskuntza eta Memoriaren Gaixotasuna (2005)

Droga-menpekotasuna droga-erabilera konpultsiboa da, ondorio negatiboak izan arren. Pertsona adikuaren helburuak drogenetatik eratorritako, erabiltzeko eta berreskuratzeko murriztu egiten dira, bizitza rolak, mediku-gaixotasunak, kartzela arriskuak eta bestelako arazoak izan arren. Mendekotasunaren ezaugarri garrantzitsu bat iraunkortasun gogorra da (1, 2). Pertsona batzuek tabakoa, alkohola edo legez kanpoko drogak erabiltzeari uzten diete arren, zailtasun genetikoek eta ez-genetikoek kalte egin diezaieketen pertsona ugarirentzat. (3-5)mendetasuna frogatzen da egoera kronikoa, kronikoa eta erretzea (2). Mendekotasunaren tratamenduaren arazo nagusia da droga-free luzea denboraldien ondoren ere, azken erretiratzeari atzera egin ondoren, erretze-arriskua, sarritan sendagaiak lotutako seinaleek eragindakoa, oso altua izaten jarraitzen du. (6, 7). Ez zen kasu honetan, tratamendua adikziozko jendea babesteko ingurunean blokeatu zezakeen erretiratzeko sintomak eroso zituzten arte, hau da, etorkizuneko jokabideari buruzko abisu zorrotz bat emanez.

Memoriaren nahasteak gogoan izan ohi dira memoria galtzea dakarren baldintza gisa, baina zer gertatzen da burmuinak gehiegi edo gehiegi gogoratzen baditu elkarte patologikoak? Azken hamarkadan, saritutako ikasketetan dopamina papera ulertu (8) kasu larri bat egin dute "adimenaren ikaskuntza patologikorako" eredua, adikzioen portaeraren inguruko beharrizanei buruzko behaketekin bat etorriz. (6). Lan hau, dopamina ekintza batzuen analisi konputazional berriekin batera (9, 10)Mekanismoak proposatu ditu drogak eta droga-estimuluak beren motibazio-ahalmena lor ditzaten. Aldi berean, ikerketa zelular eta molekularrek drogak mendekotzearen eta ikasteko eta memoriaren forma arrunten arteko antzekotasunak agerian utzi dituzte. (11-14), gakoa gure memorian kodetutako egungo ezagutzarekin (15) eta nola irauten du (15, 16) urrun dago edozein ugaztun memoria sistemetarako. Hemen argudiatzen dut adikzioa ikasten eta memoriaren neurketa neuralikoen usurpazio patologikoa dela eta egoera normalean gertatzen direla aurreikuspenen bilakaerarekin eta aurreikusten duten gaiei buruzko biziraupen jokabideak (11, 17-20).

Sari banaketekin erlazionatutako sistema neuronalen bazterketa

Banakoen eta espezieen biziraupenaren arabera, organismoek beharrezkoak diren baliabideak (adibidez, janaria eta aterpea) aurkitu eta lortzea eskatzen dute, kostuak eta arriskuak gorabehera, estaltzeko aukerak. Biziraupenari dagozkion helburu natural horiek "sari" gisa jokatzen dute, hau da, kontsumoak (edo kontsumitzeak) nahi diren emaitzak emango dituztela aurreikusita jarraitzen dute (hau da, "gauzak hobeto" egingo dituzte). Helburu aberasgarriak dituzten jokabideek biziki iraun ohi dute ondorioak lortzeko eta denboran zehar handitzen dira (hau da, positiboki indartzen ari dira) (21). Barne motibazio estatuek, esate baterako, gosea, egarria, eta sexu-piztea, helburuak dituzten helburuak eta helburu objektuak beraiek handitzen dituzten pizgarriak areagotzen dituzte eta, gainera, kontsumoaren plazerra handitzen dute (adibidez, janaria gosea dagoenean hobea da janaria) (22). Sari banaketekin zerikusia duten kanpoko seinaleak (pizgarrien estimuluak), elikagaien ikusmena edo usaina, edo emakume estrosu baten usaina, esate baterako, motibazio estatuek abiarazi edo indartu dezakete, portaera konplexu eta sarritan zailak diren sekuentziak handitzeko aukera ematen baitute, hala nola, janaria bilatzeko edo ehizatzeko. elikagaiak arrakastaz ondorioztatuko ditu, baita oztopoen aurrean ere. Nahi den sariak lortzeko (adibidez, ehiza edo jateaz arduratzen diren sekuentziak) jokabidearen sekuentziak gaindituta daude. Ondorioz, ekintza konplexuko sekuentziak modu errazean eta modu eraginkorrean burutu daitezke; atleta batek errutinak ikasten ditu modu automatikoan, baina oraindik ere malgua denez kontingentzia askorekin erantzuteko. Portaera errepertorio automatizatu eta prebeniente horiek sarituaren iragarpenaren bidez aktibatu daitezke (19, 23).

Addictive drogak jokabide ereduak gogorarazten dituzte sari naturalen ondorioz sortutakoen gogoan, nahiz eta botikekin lotutako jokaera-ereduak ia beste helburu guztiak ordezkatzen dituzten. Sari naturalak bezala, drogak emaitza positiboen aurrean bilatzen dituzte (errealitate kaltegarriak alde batera utzita), baina gizabanakoek mendekotasuna sakonago erortzen den heinean, droga-bila dabiltzanak hartzen ditu gurasoek seme-alabak utz ditzaten, aurretik legeak errespetatuz. , eta alkohol mingarriekin edo tabakoarekin lotutako gaixotasunak dituzten pertsonak edaten eta erretzen jarraitzeko (24). Droga-hartze errepikakorrak mendekotasuna eragiten duten egokitzapen homeostatikoa da; alkoholaren eta opioideen kasuan, erretirako sindrome latzak eragin ditzakete droga-uztearekin. Erretiratzea, bereziki osagai afektiboa, motibazio estatua izatera irits daiteke (25) eta horrela, gosea edo egarria analogizatu daiteke. Erretiratzeko sintomak saihestu edo bota arren, drogak lortzeko pizgarriak areagotzen ditu (26)mendekotasuna eta erretiratzea ez da adikzioa azaltzen (7, 19). Animalia-ereduetan, droga-administrazioaren berreskurapena droga-uzteari atxiki ondoren, botikak berriro ateratzean motibatuta dago, erretiratzea baino. (27). Beharbada, nabarmenagoa da, erretiratzea eta menpekotasuna ezin da azaldu erretze arriskuaren iraunkortasun eza, desintoxikazio luzea luzea igaro ondoren (6, 7, 19).

Desestoxifikazioaren ostean erorketak sarritan precipited by estimatuak, pertsona, lekuak, parafernalia, edo aurreko droga erabilera lotutako gorputzeko sentimenduak. (6, 7) eta estresa ere (28). Estresaren eta estresaren hormonak, esate baterako cortisolek, sarien bideetan eragin fisiologikoak dituzte, baina interesgarria da azpimarratzea estresa partekatzen duten drogekin batera dopamina askatzeko gaitasuna. (28) eta dopamina-neuronetako hipertestu sinpatikoen indarra areagotu tegmental tegmentalean (29). Ardoak droga-nahia aktibatzen dute (11, 30), droga bila (19, 31), eta droga-kontsumoa. Droga-lotutako keinuek aktibatutako droga-bila dabiltzan / elikatzeko errepertorioak nahikoa malguak izan behar dute mundu errealean arrakasta izateko, baina aldi berean, kalitatea automatikoki gainjarriz eta automatikoki izan behar dute eraginkorrak izan behar badira. (19, 23, 31). Izan ere, droga-bilaketa automatizatuaren cue-dependent aktibazioa hipotesi egin du erretzeen zeregin garrantzitsua jokatzen duela (18, 19, 23).

Drogaren subjektibotasunaren desirak droga nahi duen irudikapen kontzientea da. gogoa subjektiboa sendotzeko edo biziki esperimentatu ahal bada soilik erabilgarri dauden drogak baldin badira edo adikzioa erabiltzera mugatzen ahalegintzen bada. (19, 23, 31). Galdera irekia da droga sintetikoen pentsio subjektiboa, prozesu estimulatzaileei lotuta, neurri handi batean, automatikoki ala ez adierazten duena, droga-bilaketan eta botikak hartzearen kausa kausa nagusia. (32). Egia esan, gizabanakoek sendagaiak bilatu eta auto-administratu ditzakete, berriz ere kontzienteki erabakitzen ez badute ere.

Laborategiko ezarpenetan, droga-administrazioa (33, 34) eta droga-lotutako adierazpenak (35-37) Droga eta erreakzio fisiologikoak sortzen direla frogatu da, hala nola, jatorra nerbio-sistemaren aktibazioa. Hala ere, adostasun osoa oraindik sortu ez den arren, neuroirudi funtzionalen azterketak oro har jakinarazi dituzte aktibazioak, amigdalaren, aurreko cingulatuaren, aurrealdeko aurrealdeko eta dorsolateralaren aurrealdeko kortexaren arabera egindako droga-seinaleak erantzunez, eta nukleo accumbens.

Dopamina hipotesia

Laneko gorputz handiak, farmakologikoak, lesioak, transgenikoak eta mikrodialisiaren ikerketak barne, adikzio-drogaren propietate aberasgarriek dopamina handitzeko gaitasuna dute. Neuronaren arabera, neuronak azaleko tegmental eremuaren neuronak eragiten dituzte. (38-40), estralurtar estatua okupatzen duena, batez ere nukleoaren barnean kokatzen den eskualdeen artean (41). Arrisku eremu ventral dopamina proiekzioak beste aurrizki zelularrekin, esate baterako prefrontal cortex eta amygdala proiekzioak ere jokaera kritikoa betetzen dute droga-hartze jokabideak moldatuz (42).

Droga-tratamenduak familia kimiko desberdinak irudikatzen ditu, hasierako molekula-helburu desberdinak estimulatzen edo blokeatzen ditu eta loturarik gabeko ekintza ugari ditu ventral tegmental area / nucleus accumbens zirkuituan, baina mekanismo desberdinen bidez (adibidez, erreferentziak ikusi 43, 44)azken finean, guztiek accumbens nukleoaren dopamina sinaptikoa handitzen dute. Dopina ez da alderdi zentrala izan arren addictive droga guztietarako, bereziki opioideen istorioa. Dopamina-oharra eragiteaz gain, opioideek accumbens nukleoan zuzenean jardun dezakete saria ekoizteko, eta norepinephrinek papera izan dezake opioideen efektu aberasgarrietan ere. (45).

Jokabidearen, fisiologikoen, konputazionalen eta molekularen mailan egindako azken lanak dopamina horrek accumbens, prefrontal cortex, eta beste arrunt egiturazko egiturak, eta beste minbiziaren egiturak droga-drogak hartzearen puntu hartuz pizgarriak elucidate hasi da. galduta dago. Ikerketa hau berrikusteko bi oharrik garrantzitsuena beti da traidorea laborategi arruntetatik giza adimenaren egoera konplexuetara ikasten dena hedatzea dela, eta adikzio-eredu animalik ez dagoela giza sindromea erabat erreproduzitzen. Hori esanda, azken urteetan aurrerapen garrantzitsuak ekarri dituzte mendekotasunaren patogenia ikertzen.

Dopamina Ekintza: Saria Predizioa-Errorea Hipotesia

Dopamina proiekzioaren azpiegitura tegmentalaren aurrean dopamina proiekzioak garunaren sarien zirkuituaren funtsezko osagaia dira. Zirkuitu honek moneta komuna eskaintzen du garunaren sari desberdinak balioesteko (21, 46). Tegmental area ventral / nukleo accumbens zirkuituaren barruan, dopamina beharrezkoa da estimulu naturalak, hala nola janaria eta estaltzea, aberasgarria izan dadin; Era berean, dopamina beharrezkoa da droga addictive saria lortzeko (22, 39, 40, 47). Helburuko objektu naturalen artean, esaterako, janaria eta droga addictiveen arteko ezberdintasunik nabarmenena bigarrenak ez du premia biologiko bat izateko. Hala ere, addictive drogak eta sari naturalak dopaminak askatzen dituzte accumbens nukleoan eta beste minbizi-egituretan. Addictive drogak sari naturalen ondorioak imitatzen eta portaera molda dezakete. (9, 22, 23). Izan ere, hipotesi egin da addictive drogak estimulu naturalen gaineko abantaila lehiakorragoa dela, dopamina askatu eta estimulazio luzeagoa askoz ere handiagoa izan dezaketela.

Zer informazio dopamina-oharra kodetuta dago? Dopamina funtzioaren ikuspegi goiztiarra seinale hedoniko gisa jokatu zen (plazer seinaleztailea), baina ikuspegi hori zalantzan jarri da blokeo farmakologikoa, lesioa. (48), eta azterketa genetikoak (49) horietan, animaliek dopamina agortu arren, sakarosa bezalako sariak nahiago ("gustatzen") jarraitzen zuten. Gainera, nikotinaren ekintzak misterio bat izaten jarraitu dute kontu honetan, nikotina oso mendekotasuna delako eta dopamina askatzea eragiten duelako, baina euforia gutxi sortzen du.

Seinale hedoniko moduan erabili beharrean, dopamina sarituarekin lotutako ikaskuntza sustatzen du. Helburuaren helburu hedonikoen ezaugarriak lotarazten ditu nahia eta ekintzarekin, ondorengo sariarekin lotutako jokabidea moldatuz. (48). Alerta tximinoen, Schultzen eta lankideen grabazioetan egindako esperimentu serie garrantzitsu batean (8, 50-52) Dopina-minbiziaren dopamina neuronen aurkako egoera ikertu dute sari batzuekin alderatuta. Esperimentu horiek dopamina inputen inguruko informazio orokor garrantzitsua eman zuten, baina ez dopaminaren ekintza ezberdinen inguruan accumbens-en, dorsal striatum, amygdala eta prefrontal cortex-en. Schultz et al. dopamina neuronetatik grabazioak egin zituzten tximinoak zuku gozoa aurreikusten edo kontsumitzen zuten bitartean, estimulu aberatsa. Tximinoak entrenatu ziren denbora zehatz baten ondoren zukua espero zitzaion ikusmen edo entzunezko aztarna baten ondoren. Sortu zen dopamina neuronen tiro eredu aldakor bat izan zen tximinoak ikasi zituzten sarietan gertatzen ziren zirkunstantziak. Esna tximinoetan dopamina neuronek nahiko basa (tonikoa) eredu nahiko erlatiboa erakusten dute; oinarrian oinarritutako eredu horren gaineko gainjartzea erpinaren jarduera fasialeko laburrak dira, eta horien denborak abereen aurretiko esperientziaren arabera zehazten du. Zehazki, ustekabeko sari bat (zuku entregatzea) tiroaren etengabeko igoera sortzen du, baina tximinoak zenbait seinale (tonu edo argia) saria aurresan ikasten duen bitartean, jarduera fasiko honen denbora aldatu egiten da. Dopamina neuronak jada ez dira lehertu fasikoki zukuaren entseguari erantzuten, baina lehenago egiten dute aurresateko aurresana erantzunez. Saria normalean lotutako saria jasaten duen estimulu bat aurkezten badugu, orduan saria kentzen denean, dopamina neuronen tiro tonikoan gelditzen da saria espero den garai hartan. Aitzitik, saria ustekabeko denboran edo itxaropenaz gainditzen bada, lehertze fasiko bat ikusten da. Hipotesi hau izan da aurrekontu eta pausak fasean aurresateko seinale bat kodetzen dela. Tonic jardueraren arabera desbideratzerik ez dago, baina fasiko erasoek sarien aurreikuspenaren errore positiboa adierazten dute (espero baino hobea), sari banaketa historikoaren arabera oinarrituta, eta aurrekontu negatiboak gelditzen ditu (espero baino okerragoak). (9, 53). Beste behaketa askorekin bat datorren arren, esperimentu zorrotz hauen aurkikuntzak ez dira guztiz errepikatu beste laborategietan eta ez dira drogen sarietarako egin; beraz, mendekotasuna duten drogen aplikazioak heuristikoa izaten jarraitzen du. Garrantzitsua da lan honek drogen abantaila gehigarria aurreikusiko lukeela sari naturalen aldean. Ekintza farmakologiko zuzenak direla eta, kontsumitzean dopamina mailak handitzeko duten gaitasuna ez litzateke denborarekin hondatuko. Horrela, burmuinak behin eta berriz lortuko luke drogak "espero baino hobeak" direla dioen seinalea.

Berridge eta Robinson (48) erakutsi du dopamina ez dela beharrezkoa sakarosaren propietate atseginetarako (hedonikoa), eta, beraien ikerketan, dopamina duten agortutako arratoiek "gustuko" izaten jarraitzen dute. Dopinaren accumbens transmisioak nukleoak sari eta sariekin lotutako "seinale pizgarrien" esleipena bideratzen duela proposatu dute, hala nola, jarraian helburu objektuaren "nahia" egoera bat sor daitekeela "gustukoa" ez den bezala. Haien ustez, animalia batek dopamina transmisiorik ezean zerbait "gustuko" dezake oraindik, baina animaliak ezin du informazio hori erabili hori lortzeko beharrezkoak diren portaerak motibatzeko. Orokorrean, ondoriozta daiteke dopamina askatzea ez dela objektuaren propietate hedonikoen barne irudikapena; Schultz et al-en esperimentuak. iradoki dopaminak portaera modu eraginkorrenean sariak lortzeko iragarki-errore seinale gisa balio duela.

Dopamina funtzioaren ikuspegi hau koherentea da sendotze ikasketen eredu konputazionalekin (9, 53, 54). Indartze ikaskuntza ereduak organismo baten helburua etorkizuneko sariak maximizatzeko moduan jokatzen ikastea dela dioen hipotesian oinarritzen dira. Eredu horiek lehen deskribatutako datu fisiologikoei aplikatzen zaizkienean, dopaminaren neuronen etenaldiak eta faseko erorketak kontzeptu daitezke sariak iragartzeko akatsen barne irudikapen gisa, zeinaren bidez tximinoaren ("agentea") planifikatutako edo benetako ekintzak "kritikatzen" baitira. indartze seinaleak (hau da, hobeak, okerragoak edo aurreikusten diren moduan saritzen direnak). Dopamina askatzeak, beraz, estimulu-sarien ikaskuntza sor dezake iragarpena hobetzeko, estimulu-ekintzako ikaskuntza ere eratzen duen bitartean, hau da, sariekin lotutako estimuluekiko jokabide erantzuna. (8, 9). Addictive drogak fidagarritasuna, kantitatea eta dopamina dopamina maila handiagoa iraunkortasuna gainditzen probabilitatea kontuan hartuta, hipotesi horien aurreikusitako ondorio litzateke droga drogak entregatu aurreikusten duten motibazio garrantzia sakonago ikasteko. Aldi berean, askoz ere argi geratzen da. Esate baterako, Schultzek eta lankideek ikertu zituzten tximinoetan, dopamina neuronen aurkako eraso eta eten laburrak iragarpen-errore seinale izan ziren. Hala ere, anfetaminak bezalako botikek ordu askotan eragin dezakete eta, beraz, dopamina-oharra, tonikoa eta fasikoa, ohiko eredu guztiak eten egingo dituzte dopamina seinale larria eta anormala sortzeko. Droga-dopamina cinetikoaren ondorioak sarituekin lotutako jokabidean aztertzen hasi dira (55).

Aurrealdeko kortexaren funtzioa

Egoera normaletan, organismoek hainbat helburu balioesten dituzte eta horien artean hautatzea beharrezkoa da. Mendekotasunaren alderdi esanguratsuek helburu-hautaketa droga-loturak estutzen dituzte. Helburuak irudikatzea, haien balioa esleitzea eta lortutako balorazioan oinarritutako ekintzak hautatzea prefrontal cortexaren mendekoak dira. (56-59). Helburuak zuzendutako portaeraren arrakastarako burutzea, elikagai edo elikaduraren elikadurarako (edo garai modernoetan erosketak) den ala ez adierazten du, nahiz eta oztopoak eta oharkabetasunak izan behar dituzten mantendu behar diren ekintza sekuentzia konplexua eta hedatua. Helburuak zuzendutako jokabideek arrakastaz burutzeko ondorioztatu ahal izateko kontrol kognitiboaren ustez, aurrealdeko kortexaren xedeen irudikapenen mantentze aktiboaren menpe dago. (56, 59). Are gehiago, hipotesi egin da prefrontal cortex-en informazioa eguneratzeko helburu berriak hautatzeko eta saihesteko perseverazioa dela Dopamina fasiala askatu dela. (8, 60).

Dopamina fasikoaren askapenek prefrontal cortexean gating seinale bat ematen badu, addictive drogak seinale sendoa baina oso distortsionatua sortuko luke dopamina prefrontalaren cortex normalaren inguruko ikaskuntza normala, baita accumbens nukleoan eta dorsal striatum ere. (9, 19). Gainera, adikziozko pertsona batean, neurona-moldaketak errepikakor eta gehiegizko bonbardaketa dopaminergikoa dira (61) dopamina estimulazio ahulagoa sortzen duten saririk naturalen edo sari naturalen erantzunak gutxitu ditzake, dopamina-oharra zuzenean eragiten duten drogekin alderatuta. hau da, estimulu naturalak aurrez aurreko azaleko mekanizazio mekanismoa pertsona adiktu batean irekitzen ez badira eta, beraz, ez dute helburu aukeraketa eragiten. Egoera horren emaitzak munduko ordezkaritza zuzentzaileak izango lirateke, droga-erabilerentzako eta beste aukeren aurrean pisua gainditzen duena, beraz, menpekotasuna adierazten duen droga-erabileraren kontrol galera laguntzen du. Interesgarria da ohartaraztea hasierako neuroirudi azterketek adikzioa duten gaietan cingulatutako kortexaren eta orbital prefrontal cortexaren aktibazio anormalak direla. (62-64).

Ikerketa neurobiologiko askoz gehiago behar da dopaminaren tonikoa eta fasikoa seinalearen ondorioak ulertzeko, hala ere, mendekotasun-drogak nola gelditzen diren, eta etenaldi horren ondorio funtzionalak, dopaminaren rola gaur egungo estimulazio-saria ikasteko eta estimulatzeko. -aikuntzaren ikaskuntzak droga-mendekotasunaren garapenerako inplikazio garrantzitsuak ditu. Droga erabilgarritasuna aurreikusten duten seinaleak pizgarri handiko salentzia jasoko luke, accumbens nukleoaren eta aurrealdeko kortexaren dopamina ekintzen bidez, eta jokabidearen errepertorioen bila dabiltzan dopamina aurrealdeko cortex eta dorsal estriatumako indarrak sendotu ahalko lirateke. (9, 18, 19, 23, 65).

Droga elkartuen arriskuen berariazko inplikazioak

Estimulu-saria eta estimulu-ekintzaren ikaskuntzak seinale zehatzak lotzen dituzte, testuinguru zehatzen barruan gertatzen direnak, hala nola, sari bat "nahi izatea", saria lortzeko neurriak hartzea eta sariaren kontsumoa bezalako efektuekin. (Testuinguruaren alderdi garrantzitsu bat da seinalea saritik hurbilago edo gutxiago ematen den [66]; esate baterako, laborategi batean droga-lotutako aztarnarik bizi izatea ekintza kalean inplikazio desberdina dauka kalean.) Cue baten garrantzia ikastea eta informazio hori erantzun egoki batekin lotzea informazio-eredu zehatzak gordetzea eskatzen dute. garunean. Gordetako informazio honek sariari lotutako estimuluaren, bere balorazioaren eta ekintza sekuentzien barneko irudikapenak eman behar ditu, horrela, jokabide erantzun eraginkorra eta eraginkorra eragin dezake (19). Gauza bera gertatzen da seinale arriskutsua dela eta.

Dopamina-ekintzaren aurresuposioaren hipotesia zuzena bada, dopamina fasikoa beharrezkoa da burmuinak funtzioen aurresate garrantzia eguneratzeko. Prefrontal cortex funtzioa dopamina-gating hipotesia zuzena bada, fasona dopamina beharrezkoa da helburua hautapena eguneratzeko. Nolanahi ere, dopaminak organismoaren motibazio-egoerari buruzko informazio orokorra ematen du; Dopamina neuronak ez dute saririk erlazionatutako pertzeptu, plan edo ekintzei buruzko informazio zehatza zehazten. Dopamina-sistemaren arkitektura: kolektiboki suak litezkeen minbereko erdialdean kokatuta dauden zelula-erakundeen kopuru nahiko txikia, neurri bakunak sortzen dituzten neurona bakunak batera bideraturiko neurri bakunak dituztenak, ez da informazio zehatza biltegiratzeko. (67). Horren ordez, "spraylike" arkitektura hau ezin hobea da informazio sentsorialaren edo ekintza sekuentzien irudikapen zehatzak onartzen dituzten garuneko zirkuitu ugaritan estimulu nabarmenen erantzunak koordinatzeko. Estimulu bati eta aurresaten duenari buruzko informazio zehatza (adibidez, kalexka jakin batek, erritual jakin batek edo usain jakin batek —baina ez lotura estua duen usain batek— sendagaiak aurreikusten dituela) esperientziaren xehetasunak erregistratzen dituzten zentzumen eta memoria sistemen menpe daude fideltasun handiz. Seinaleei buruzko informazio zehatza, horien esanahiaren ebaluazioa eta ikasitako erantzun motorrak puntuz puntuko neurotransmisio zehatza onartzen duten eta glutamatoa bezalako neurotransmisore kitzikatzaileak erabiltzen dituzten zirkuituen araberakoak dira. Beraz, glutamatoaren eta dopaminaren neuronen arteko elkarreragina da funtzionalki askotariko egituretan, accumbens nukleoa, prefrontal kortex, amigdala eta bizkarreko estria bezalako egituretan. (68, 69) informazio zentzumen zehatzak edo ekintza espezifikoen sekuentziak biltzen ditu, organismoaren motibazio egoerari eta ingurumenean estimulatzen duten estimulazioari buruzko informazioa biltzen dituena. Sari-erlazionatutako estimuluen eta ekintza-erantzunen inguruko informazio zehatza grabatzeko baldintza funtzionalek epe luzeko memoria elkartiboaren beste azpian daudenen antzekoak izango dira, eta bertatik zuzenean jarraitzen du hipotesia duen mendekotasuna saritzen duten sarearen bahiketa patologikoa dela. (11, 19).

Robinson eta Berridge (30, 70) ikuspegi alternatiboa proposatu zuen: mendekotasunaren sustapen pizgarrien hipotesia. Ikuspegi horretan, eguneroko droga-administrazioak droga-efektu batzuen tolerantzia sortzen du, baina besteen progresibotasuna edo sentsibilizazioa (71). Adibidez, arratoietan, eguneko kokaina edo anfetaminaren injekzioa lokomotora jarduera progresiboan hazten da. Sentsibilizazioa mendekotasunerako eredu erakargarria da, sentsibilizazioa iraupen luzeko prozesua delako, eta sentsibilizazio mota batzuek testuinguru menpeko moduan adieraz daitezkeelako. (72). Horrela, adibidez, arratoiek egunero anfetaminaren injekzioa jasotzen badute probako kaiolan beren etxeko kaiolan baino, sentsibilizatutako portaera lokomotorra erakusten dute berriro kaiola horretan jartzen direnean. Pizgarrien sentsibilizazioaren teoriak planteatzen du jokaera lokomotorra sentsibiliza daitekeen bezala, behin eta berriz botika-administrazioak botika eta drogekin erlazionatutako seinaleei pizgarri-sentsibilitatea (balio hedonikoaren edo "gustukoa") ematen dien sistema neuronala sentsibilizatzen duela. Pizgarrien nabarmentze horrek sendagaiekin lotutako seinaleen bidez aktiba litezkeen drogak "nahi" bizia ekarriko luke (30, 70). Nagusiki, pizgarriak sentsibilizatzeko ikuspegia koherentea da dopamina funtzioak sarien aurresate seinalearen seinale gisa (9). Badirudi eztabaidagarririk droga-lotutako estimuluen estimulazioa pertsona adiktuetan hobetzea ere. Gainera, ez dago desadostasunik drogen bila edo droga-bila dabiltzanen aktibazioaren gaitasunak elkartzeko ikasteko mekanismoen araberakoa. Desadostasun puntua da sentsibilizazio neurona mekanismoa, gaur egun animalien ereduetatik ulertzen den moduan, giza menpekotasunean beharrezko papera duen ala ez. Animalien ereduetan, sentsibilizatutako lokomozien portaera ventral tegmental eremuan abiatzen da eta, ondoren, accumbens nukleoan adierazten da. (73, 74), ustez dopamina erantzunen hobekuntzaren bidez. Nukleo accumbens edo aurrealdeko kortexaren aurrealdeen proiekzioen homogeneotasun erlatiboa kontuan hartuta, eta proiekzio horien neurona askorekin elkarreragiteko gaitasuna, zaila da esplizituki (sentsibilizatuta) dopamina erantzuteko esaterako. loturiko memoria mekanismoak deitu beharrik gabe. Oraindik nahastuta dagoen literatura esperimental bat izan arren, AMPA glutamato funtzionala duten funtziorik gabeko gene-knockout-eko saguak ikerketaren azken aurkikuntza aurkitu zuten kokaina sentsibilizazio lokomotora eragindako disozioa (hau da knockout saguetan atxiki zen) eta elkartze ikaskuntza; hau da, saguek baldintzatutako lokomotorako erantzunik frogatu ez dutenez, aldez aurretik kokainaarekin lotutako testuinguruan kokatzen dira, eta ez dute lekuen hobespen baldintzatua erakutsi. (75). Gutxienez esperimentu horiek azpimarratzen dituzte elkarkidetasun ikasteko mekanismoak duen rol kritikoa berariazko Droga-seinaleak eta aipamen horiek lotzeko berariazko erantzunak (19, 23). Sentsibilizazioa gizakietan frogatu beharko litzatekeen arren (hori ez da konbentzitu egin), argi dago zein den bere eginkizuna dopamina-menpeko ikasteko mekanismoak hobetzeaz gain, dopamina askatzea testuinguru zehatzetan handituz. Azkenean, oso adierazpen zehatzak, oso balioeskoak diren farmakoen adierazpenak irudikatzeko ardura duten ikaskuntza-mekanismo horiek dira, eta droga-jokaera zehatzak eta erantzun emozionalak lotzeko ardura dutenak.

Azkenean, menpekotasunaren azalpena bere iraunkortasunaren teoria eskatzen du. Galdera ugari mantentzen dira epe luzeko oroitzapenak urte askotan edo baita bizitza osoan ere (15, 16, 76). Ikuspegi horretatik, dopaminak eta drogazko estimazioek emandako erantzunak sentikorrak eragin ditzake droga-elkartutako oroitzapenen sendotzea, baina mendekotasunaren iraupena sinapsis eta zirkuituaren birmoldaketa oinarritzen dela dirudi. epe luzeko elkartze memoria (15, 16).

Mendekotasunaren eta epe luzeko memoriaren mekanismo molekularrak

Aurreko eztabaidak inplikatzen duen moduan, jokabide eta sistemen mendekotasunaren mekanismo molekular eta zelular hautagaiek azaldu behar dute azkenean: 1) dopamina askatzearen errepikatutako episodioek nola sendotzen duten droga-portaera erabilera konpultsiboan finkatzen dute; askatasun egoerak urte luzez iraun dezake, eta 2) drogekin lotutako zantzuek portaera kontrolatzera nola iristen diren. Plastikotasun sinaptikoa sortzen duten zelulen barneko seinaleztapen mekanismoak mendekotasunerako hautagai erakargarriak dira, drogek eragindako seinaleak, hala nola dopamina askatzea bezalakoak, funtzio neuronalaren epe luzeko alterazio bihur ditzakete eta, azken finean, zirkuitu neuronalen birmoldaketa. Plastikotasun sinaptikoa konplexua da, baina heuristikoki lehendik dauden konexioen indarra edo "pisua" aldatzen duten mekanismoetan eta sinapsi eraketa edo dendriten edo axoien egitura birmoldatzea ekar dezaketen mekanismoetan bana daiteke. (15).

Aipatu dugun moduan, droga-seinaleen espezifikotasuna eta portaeraren sekuentzia espezifikoekin duten erlazioa iradokitzen dute mendekotasunaren azpian dauden mekanismo batzuek elkarte eta sinapsisak izan behar dutela. Sinkronizatu diren indar sinaptikoen aldaketarako hautazko mekanismo hautetsiak epe luzeko potentziazioa eta epe luzeko depresioa dira. Mekanismo horiek rol kritikoetan jotzen dira, esperientziaren menpeko plastikotasunaren hainbat modutan jokatzeko modua, ikasteko eta memoria mota ezberdinak barne (77, 78). Plastikotasun sinaptiko horien mekanismoak ondorioz ekar ditzake neuro zirkuituaren berrantolaketa genea eta proteina adierazpena neuronak hobetzeko edo epe luzerako potentziaz edo epe luzeko depresioaren ondorioz neuronak aldatuz. Beraz, epe luzeko potentziazioa eta epe luzeko depresioa bihurtzen dira minbiziaren mekanismo garrantzitsuak, mendekotasunarekin gertatu ohi diren zirkuitu neuralen funtzioak eragin ditzan. (11). Orain badira frogak onak bi mekanismoak accumbens nukleoan eta dopamina neuronala duten beste neurri batzuetan gertatzen direla sendagaien administrazioaren ondorioz, eta gero eta ebidentziek iradokitzen dute mendekotasunaren garapenean garrantzi handia izan dezaketela. Aurkikuntza horien azterketa zehatza berrikuspen honen esparrua gainditzen du (berrikuspenetarako, ikus erreferentziak 11, 79-81). Epe luzeko potentziaz eta epe luzeko depresioaren azpian dauden mekanismo molekularrak proteina gakoen fosforilazio egoeraren erregulazioa, glutamatoaren errezeptoreen erabilgarritasuna, sinapsi eta gene adierazpenaren erregulazioa barne. (78, 82).

Oroimenak nola iraungo duen galdera (15, 16, 76) mendetasuna oso garrantzitsua da eta oraindik ez da behar bezala erantzun, baina iraunkortasuna sinapses eta zirkuituen berrantolaketa fisikoa inplikatzen du. Hasierako emaitz probokatzaileak frogatu dute anfetamina eta kokaina alterazio morfologikoak sor ditzakeela accumbens nukleoaren eta prefrontal cortex nukleoan. (83, 84).

Dendritas, axonen eta sinapsisen birmoldaketa fisikorako hautagai garrantzitsua den mekanismoa, generoaren adierazpenean edo proteinen itzulpenean eragindako droga-aldaketa da. Denbora muturrean, bi gene erregulazio mota epe luzeko memoria lagundu dezakete, mendekotasunaren azpian dagoen patologia memoria prozesu hipotetikoak barne. 1) gene edo proteina baten adierazpenaren iraupen luzeko edo behera arautzea eta 2. ) synapses (hau da, aldaketa morfologikoak indar synaptic, sinapses berrien sorrera, edo lehendik dauden sinapses aldaketak eragiten morfologikoa birgaitze fisiko leherketa laburra), eta, ondorioz, sinapses lehendik dauden), eta, beraz, berrantolatzeko. Zirkuitu. Bi adierazpen genetikoko alterazio mota batzuk ikusi dira dopamina estimulazioaren eta erantzunaren arabera (hala nola kokaina) (85, 86).

Accumbens nukleoa eta dorsal striatum-en nukleoaren arabera addictive drogak (eta beste estimulu batzuk) erantzunez gertatzen den luzeena duen alterazio molekularra ΔFosB transkripzio faktorearen formak egonkortasunez aldatutako forma da. (85). Denboraren espektroaren beste muturrean, dopamina D aktibazioaren araberakoa izango den gene ugarien adierazpen iragankorra da.₁ hartzaileen eta CREBren transkripzio faktorea, proteina AMP-erantzun elementu ziklikoa (86). Hainbat proteina kinasek CREB aktibatzen dute, AMP zikina-proteina kinasa zientifikoa eta zenbait Ca aktibatuta²⁺-dependenteak diren proteina kinasak, hala nola kaltzio / calmodulinaren mendeko proteina kinasa IV motako (87, 88). CREB-k bai AMP ziklikoa bai Ca-ri erantzuten baitu²⁺ bideak eta, beraz, kasualitate detektagailu moduan jardutea, aktibazioa epe luzeko potentziazko eta memoria elkartiboan parte hartzeko hautagai gisa ikusi da. Izan ere, ornogabeen eta saguen ikerketa-multzo handi batek CREBren eginkizun garrantzitsua du epe luzeko memorian (berrikuspenetarako, ikus erreferentziak). 87 88).

Mendekotasunaren teoriari emandako epe luzeko oroimenaren usurpazio patologiko gisa, CREBren eginkizuna gero eta onuragarriagoa da epe luzeko memorian. (87, 88), eta kokaina eta anfetaminak CREB aktibatzeko gaitasuna emanez (88-90), asko gustatu zitzaion CREBren eginkizuna saritzeko oroitzapenen finkapenean (11, 19). Horrelako eginkizunetarako froga zuzenak oraindik falta dira. Dena den, badirudi dopamina Daren kokaina eta anfetaminaren estimulazioa lotzen duten froga nahiko sendoa₁ hartzailea – CREB tolerantzia eta mendekotasuna. Tolerantziaren eta mendekotasunean sartuta egon litekeen CREB araututako gene xede onena, prodinorfina genea da (91-93)opioide dynorphin peptido endogenoak kappa opioideen errezeptoreen agonistak direla kodetzen du. Kokaina edo anfetaminak dopamina D estimulazioa eragiten du₁ accumbens-en eta dorsal striatum neuronaren gaineko hartzaileek, aldi berean, CREB fosforilazioa eta prodinorfina genearen adierazpenaren aktibazioa (93). Ondorioz, neuronaren estruazioaren errepikakorreko axonen bitartez garraiatzen diren dinorefinen peptidoak garraiatzen dira, dopaminaren dopamina neuronen terminaletatik dopamina askatzea inhibitzen dute eta, beraz, dopamina sistemak sentikorrena murrizten dute. (91, 94). D₁ hargailuen bitartekorik gabeko dynorphin-en hazkundeak, beraz, dopamina-nukleoaren estimulazio gehiegizkoaren egokitzapen homeostatiko gisa ulertu daiteke accumbens-en nukleoaren eta dopamina-oharra murrizten duten dorsal striatum-a. (91). Ideia horrekin bat etorriz, BEG biren bitartez bitartekari bitartez bitartekorik gabeko CREBen gehiegizko adierazpena handitzen da prodinorfina genearen adierazpena eta kokaina efektu aberasgarria gutxitzen du. (95). Kokaina eraginkorrak izan daitezkeen efektuak berreskura daitezke eredu honetan kappa hartzaile antagonisten bidez (95).

Dyorphin-en indukzioak, dopamina sistemen erantzuna gutxitzen duena, esate baterako, egokitzapen homeostatikoa papera izango da agerian uzten duen erretiratzea eta erretiratzea. (26, 96). Mendekotasuna duen patogenia mendekotasunaren papera (6, 11, 19, 27, 40)beste ikerketek droga-saria hobetzeko lagundu dezaketen mekanismo molekular potentzialen ingurukoak izan dira (berrikuspenetarako, ikus erreferentziak 12, 13). Orain arte hautatutako hautagairik onena BFosB transkripzio faktorea da. Δ FosB gehiegizko adierazpena sagu transgeniko eredu bihurtzaile batean gehiegizko sorkuntza efektuak areagotu zituzten eta CREBren gehiegizko adierazpena eta ΔFosBren epe laburreko adierazpenek droga-saria gutxitzea eragin zuten. (97). Horrez gain, saguaren garunaren gene-adierazpenaren profila desberdina da ΔFosB-ren adierazpen luzearekin sortutakoa, CREB edo ΔFosBren epe laburreko adierazpenarekin alderatuta. (97). Aurkikuntza horien inplikazioak CREBren behealdean adierazitako gene batzuen gutxieneko inplikazioak dira, esate baterako, pro-dinorphin genea. (93), tolerantzia eta menpekotasunean parte hartzen dute eta ΔFosB-ean zehar adierazten diren geneek hautagaiak izan daitezke sarien aurrean erantzunak izateko eta sariak lotzeko. Analisi hau konplexua da teknologia esperimentalen bidez konplexua denez CREBen fosforilazioaren eta desfosforilazioaren egoera normala denboran zehar denboraren ibilbide normala (minutuetan) gehiegizko adierazpena gainditzeko. Horrela, CREBren eginkizuna ez da baztertuko sinesgaitza asoziazioko oroitzapenen finkapenean, lehendik dagoen frogaren arabera. Adimen mendekotasun animalien garapenerako ahalegin berriak (98, 99) baliteke oso erabilgarria izan litekeenean droga-indukziozko geneen adierazpena sinapsi-plastikotasuna, birmoldaketa sinaptikoa eta jokaera garrantzitsuak lotzeko ahaleginetan.

Ondorioak

Laburpena  |  Sari banaketekin erlazionatutako sistema neuronalen bazterketa  |  Droga elkartuen arriskuen berariazko inplikazioak  |  Mendekotasunaren eta epe luzeko memoriaren mekanismo molekularrak  |  Ondorioak  |  Erreferentziak

Droga-ekintza dopaminaren hipotesia duela bi hamarkada baino gutxiago moneta irabazi zuen (38-40). Garai hartan, dopamina seinale hedoniko gisa kontzeptualizatu zen, eta mendetasuna gehienetan hedonikoa zen, dependentzia eta erretiratzea droga konpultsiboaren eragile nagusiak zirela. Azterketa-maila desberdinetan egindako azken ahaleginak dopamina-ekintzaren irudi askoz konplexuagoa eta askoz konplexuagoa eman dute eta nola eragin dezake mendetasuna, baina informazio berria eta eraikuntza teoriko berriek erantzun dute galdera asko. Berrikuspen honetan argudiatu nuen mendekotasunari buruz dakiguna dena hobeto ezagutzen dela dioen ikuspegia da, sarien erlazionatutako ikaskuntza eta memoria mekanismoen usurpazio patologikoa dela adierazten duela. Hala ere, argi dago puzzlearen pieza ugarik falta direla, besteak beste, zenbait drogek, adibidez, hainbat drogek modu zehatz batean zeinetan dopamina toniko eta fasikoen dopamina seinaleak zirkuitu desberdinetan desegin ditzaten, etenaldi horren ondorio funtzionalak eta zelula eta molekularreko mekanismoak, mendekotasun drogenek sinapesak eta zirkuituak berregiten dituzte. Hala ere, oinarrizko eta klinikako neurozientziak erronka horiek mendekotasunaren irudi zehatzagoa eta sendoagoa sortu dute duela gutxi urte batzuk baino.

Jaso zena Aug. 19, 2004; berrikuspena jaso da azaroa. 15, 2004; onartu zen abendua. 3, 2004. Harvard Medical School-eko Neurobiologia Saileko (Boston); eta Provosteko Harvard Unibertsitateko Bulegoa. Helbideen erreportajeak eta berregiteari eskatu die Dr. Hyman doktorea, Provosteko Bulegoa, Massachusettseko Aretoa, Harvardeko Unibertsitatea, Cambridge, MA 02138; [posta elektroniko bidez babestua] (E-mail).

Erreferentziak

Laburpena  |  Sari banaketekin erlazionatutako sistema neuronalen bazterketa  |  Droga elkartuen arriskuen berariazko inplikazioak  |  Mendekotasunaren eta epe luzeko memoriaren mekanismo molekularrak  |  Ondorioak  |  Erreferentziak