DeltaFosB orbitofrontal cortex indukzioek lokomozioaren sentsibilizazioa areagotzen du, kokaina sortutako disfuntzio kognitiboa gutxitu arren (2009)

OHARRAK: Azterketak DelatFosB cand eragiten du bai sentsibilizazioa eta desensibilizazioa (tolerantzia). 
 
Pharmacol Biochem Behav. 2009 Ira; 93 (3): 278-84. Epub 2008 Dec 16.
 
Winstanley CA, Green TA, Theobald DE, Renthal W, LaPlant Q, DiLeone RJ, Chakravarty S, Nestler EJ.

Iturria

Psikiatria Saila, Texaseko Southwestern Medical Centereko Unibertsitatea, 5323 Harry Hines Boulevard, Dallas, TX 75390-9070, Ameriketako Estatu Batuak. [posta elektroniko bidez babestua]

Laburpena

Eraginak addictive drogak errepikatzen diren erabilera aldatzen dute: gizabanako askok beren atsegina diren efektuen tolerantea izaten dute, baita sekuentzia negatiboak ere (esate baterako, antsietatea, paranoia eta drogen antza) sentikorrak. Tolerantzia eta sentsibilizazio horren azpiko mekanismoak ulertu ahal izango dituzte droga-menpekotasunaren oinarria mendetasuna. Duela gutxi erakutsi dugu kokaina kronikoko administrazioa kokaina kutsatzeko akutua murrizten duela arratoietan impulsivity eragina izateko. Hala eta guztiz ere, animaliak gero eta gehiago bultzatzen dira kokaina auto-administrazioan. Era berean, kakaoaren administrazio kronikoa DeltaFosB transkripzio faktorearen adierazpena handitzen du orbitofrontal cortex (OFC) -en. OFC DeltaFosB-en induzitutako kotizazio hau induzitutako barietate-transferentziaren bidez mutazioak jokabide aldaketak imitatzen ditu: DeltaFosB OFC-ren gaineko adierazpenean adierazpen gehiagoko tolerantzia eragiten du kokaina-erronka akutuei eragiten diena, baina arratoiak erretzearen sekuentzia kognitiboak sentitzeak eragiten du. Hemen datu berrien berri ematen dugu, DeltaFosB handituz, OFC-k animaliak ere sentsibilizatzen ditu kokaina lokomotor-estimulatzaileen propietateei. AOFCn DeltaFosB gehiegi adierazten duten arratoietatik hartutako nukleo accumbens ehunaren analisia eta gatzarekin edo kokainarekin tratatutako kronikoki ez du onartzen OFC DeltaFosB handitzeak nukleo accumbensaren bidez sentsibilizazioa indartzen duen hipotesiaren aldeko apustua. Datu horiek iradokitzen dute kokainaren efektu askori tolerantzia eta sentsibilizazioa, itxuraz kontrakoak diren prozesuak, paraleloan sor daitezkeela garuneko eskualde bereko mekanismo biologiko beraren bidez, eta OFCren barruan geneen adierazpenean drogek eragindako aldaketek garrantzi handia dutela. ren alderdi anitzetan mendetasuna.

1. Sarrera

Ttolerantzia eta sentsibilizazio fenomenoak droga-mendekotasunari buruzko gaur egungo teorietan oinarritzen dira. Diagnostiko eta estatistikako eskuliburua (American Psychiatric Association DSM IV) irizpideak kontuan hartuta (1994) substantzia gehiegizko trastornora, gakoetako sintomak honako hauek dira: droga erabiltzailea droga-efektu atsegingarrien tolerantea bihurtzen dela eta droga gehiago lortzeko gauza bera lortzeko "altuak". Hala eta guztiz ere, tolerantzia ez da garatzen droga-efektu guztiekin batera, eta overdose konponezinak eragiten ditu. Droga-erabiltzaile kronikoak ere sentsibilizatzen dira, droga-esperientziaren beste alderdi batzuk baino toleranteagoak. Droga-sarreratik lortzen den plazerra etengabe murrizten bada ere, droga-handitzeak eta drogen kontsumitzaileak nahastea sarritan sentikitzen dute droga-efektu negatiboak (adibidez, antsietatea, paranoia) eta drogen kontsumitzaileei boterea emateko boterea -Baina eta behaketa portaera (Robinson eta Berridge, 1993). Mekanismo biologikoak ulertzeko sentsibilizazioa eta droga baten tolerantzia azpimarratuz, adiskidetzearen prozesua alderantzikatu edo inhibitzeko moduak aurkitzen dira.

Ondorioz, lokomotorearen sentsibilizazioen fenomenoa aztertu egin da, batez ere laborategiko karraskariak (ikus (Pierce eta Kalivas, 1997) berrikusteko). Kokaina eta anfetamina bezalako psikoestimulatzaileek lokomotorearen jarduera handitzen dute. Behin administrazio errepikatu ondoren, erantzuna sentsibilizatzen da eta animalia askoz ere hiperaktibo bihurtzen da drogen akutua erronka baten ondoren. Lokomotorren sentsibilizazioa cresaterako, dopaminergiko eta glutamatergiko seinaleztapeneko aldaketetan oinarritzen da Nukleoa accumbens (NAc) barruan (ikus (Kalivas eta Stewart, 1991; Karler et al., 1994; Wolf, 1998). Seinalizazio molekularreko proteinen ugaritasuna ere identifikatu egin da, eta horrek sentsibilizatutako motorearen erantzunaren adierazpena errazten du. Horrelako proteina bat da ΔFosBren transkripzio faktorea, hau da NAc eta dorsal striatum-en igoera, drogen gehiegizko hainbat administrazio kroniko, baina ez akutua izan ondoren.Nestler, 2008). Increasing NA ΔFosB mailak lokomozioaren sentsibilizazioa kokaina areagotzen du, kokapen egokitua hobetzen du droga hobetzeko eta kokaina autokudeaketa errazten du (Colby et al., 2003; Kelz et al., 1999). Beraz, agerian uzten du ΔFosBren indukzioaren indukzio-egoeran adimenaren garapena errazten duela.

Gero eta gehiago aitortzen da drogen gehiegizko esposizio errepikakorra eragiten duten goi-mailako funtzio kognitiboak, hala nola, erabakiak hartzeko eta bultzaden kontrolak, eta horrek eragin handia du drogen kontsumorako errekurrentzia (Bechara, 2005; Garavan eta Hester, 2007; Jentsch eta Taylor, 1999). Kontrolaren aurkako defizitak orain dela gutxi abstinenteak diren kokaina-adiktoek ikusi dute, baita beste droga batzuen erabiltzaileentzat ere (adibidez (Hanson et al., 2008; Lejuez et al., 2005; Moeller et al., 2005; Verdejo-Garcia et al., 2007). Hipotesia izan da hipertentsio hori hipokutibitatean sortzen dela populazio horietan ikusitako orbitofrontal cortex (OFC).Kalivas eta Volkow, 2005; Rogers et al., 1999; Schoenbaum et al., 2006; Volkow eta Fowler, 2000). Duela gutxi ikusi dugu kokaina-administrazio errepikakorrak ΔFosB-ren mailak handitzen dituela, OFC-ren barruan, eta indozentzia hau mekanizatuz gero, adeno-elkartutako birusa (AAV) infektatutako ΔFosB-ren gaineko adierazpena diseinatu dute (biral-bitartekaritza gene transferentzia) zirkuitu (Winstanley et al., 2007). OFC ΔFosBren goi-mailakoak, beraz, teorikoki bultzadako kontroletan eragindako aldaketak eragin ditzake.

Ikertze-lan batzuk egin ditugu hipotesi hau probatzeko, eta kokaina administrazio akutua eta kronikoa ondorioak zehazteko bi ratioak bultzatu dituzte arratoietan: goiztiarra (inpulsiboa) bost aukeran serial erreakzio denboraren zeregina erantzuten ( 5CSRT) eta berehalako txiki baten hautapena atzerapen-deskontatutako zereginetan atzeratu egin den atzerapen handiagoaren gainean.Winstanley et al., 2007). Kokaina akutuari esker, 5CSRT-ren erantzun indartsua handitu egin zen atzerapen-deskontatutako paradigmaren premiazko berehalako txikiaren aukera bultzagarrian, anfetamina efektuak mimikatuz. Portaera-eredua-ekintza bultzagarrian oraindik bultzada-aukera txikiagoan gehitzea- sariaren pizgarri motibazioa gehitzea izan da.Uslaner eta Robinson, 2006). Hala eta guztiz ere, kokaina behin eta berriz errepikatu ondoren, arratoiak jada ez ziren inpultsibitatearen aldaketa nabarmenak erakutsi, drogaaren efektu kognitibo horiek tolerantea bihurtu baitzuten. Hau kontraste estua da kontrolatutako administrazio kronikoari jarraiki ikusitako kokaina eta kokaina errespetatzeko erantzuna. Gainera, ΔFosB-en OFC-ren gaineko adierazpenek kokaina kronikoaren tratamenduaren ondorioak imitatu zituzten: 5CSRT eta atzerapen-deskontatutako lanen kokapen akutuaren ondorioak atentatu egin zitzaizkien animaliekin, drogen tolerantzia garatu balute bezala 'efektuak.

Hala eta guztiz ere, ΔFosB in the OFC bitartean handitu impaktuaren handitzeko kokaina akutea galarazita, manipulazio hori benetan bultzada handitu erretiratzea zehar sarbide luzeko kokaina auto-administrazio erregimenetik (Winstanley et al., 2008). Animalia hauen funtzionamendu kognitiboa, beraz, gutxiago kaltetu zen kokaina ontzian zegoela, baina, are gehiago, eragozpenean kontrol-defizitak bultzatu zituzten. Horrela, kokapenaren ΔFosB-en manipulazio-handitze bera handitu daiteke tolerantzia edo sentikortasuna kokaina-ren efektuetara. Hemen, datu osagarri berritzaileak berrikusten ditugu, kokaina zelularraren bizkortze-ekintzetan sentsibilizatutako ΔFosB formako gehiegizko ΔFosBren gehiegizko adierazpenaren ondoren, kokaina-erupzio akutua erretzeari uzteko. Horrela, kokaina-ren efektuak alderdi desberdinetako tolerantzia eta sentsibilizazioa gai berberetan ikusi ziren. Lokomozioen sentsibilizazio bitartekotza bitartekotzearen NA funtzioa eta motorren erregulazioko OFCk ez duten datuen gabeziaren arabera, ΔFosB handitzea COC-ren motorrei erantzuna eman diezaiokete, funtzio hori aldatu egiten baita lurralde hauetan. Horregatik, aparteko esperimentu bat egin genuen denbora errealean PCR erabiliz ΔFosB handituz, OFC aldatzen ari den generoko esamolde NAren aldetik, lokomotorearen sentsibilizazioa hobetzeko adierazle gisa.

Joan hona:

2. metodoak

Esperimentu guztiak Laborategiko Animalien Zaintzarako eta Erabilerarako NIH Gidaren arabera zorrotz bete dira eta UT Southwestern-eko Animalien Laguntzeko eta Erabilerarako Batzorde Instituzionalak onetsi ditu.

2.1. Irakasgaiak

Male Long Evans arratoiak (hasierako pisua: 275-300 g; Charles River, Kingston, RI) bikoteka zeuden txandaka argiaren ziklo baten azpian (argiak 21.00-09.00tik) klima kontrolatutako kolonia gela batean. Animalien jokabidearen esperimentuan (n= 84) elikadura-murriztapenaren 85% mugaraino murriztu ziren eta eguneko arratoiaren 14 g-rekin mantentzen ziren. Ura zegoen ad libitum. Jokabide probak 09.00 eta 19.00 bost egunekoak izan ziren astean. QPCR-ren esperimentuei garuneko ehunak sortzeko animaliak doako sarbidea izan zuten janaria eta ura lortzeko.n= 16). Animalia hauek doako janaria eta ura izan zuten.

2.2. Kirurgia

Ratsek AAV-GFP, AAV-ΔFosB edo AAV-ΔJunD intra-OFC injekzioak jaso zituzten teknika estereotipiko estandarrak erabiliz (deskribatu bezala).Winstanley et al., 2007). Rats ketamina (Ketaset, 100 mg / kg intramuscular injekzioa) eta xylazina (10 mg / kg im; bi hazkundea, Henry Schein, Melville, NY) anestesiatua izan zen. AAVek OFC-n infuseatu zuten, 31 zabalera altzairu herdoilgaitzezko injektorearekin (Small Parts, Florida, AEB), polietilenozko hodiarekin (Instech Solomon, AEB) Hamilton-en mikrofusioaren bonbardaketarekin lotuta. Bektore biralak 0.1 μl / min-ko abiaduran infusioak ziren, estereotipo atlas batetik hartutako koordenatuen arabera.Paxinos eta Watson, 1998): 1 AP + 4.0, L ± 0.8, DV-3.4, 0.4 μl gunea: 2 AP + 3.7, L ± 2.0, DV-3.6, 0.6 μl: gune 3 AP ± 3.2, L ± 2.6, DV-4.4, 0.6 μl (ikus (Hommel et al., 2003) AAV prestaketa xehetasunak lortzeko). AP (anteroposterior) koordinatua bregmatik atera zen, L (alboko) koordenatuaren erdialdean eta DV (dorsoventral) koordenatu batetik abiatuta. Animaliak astebeteko kirurgia berreskuratzeko aukera izan zuten jokabide-probetan (esperimentua 1) edo droga administrazioa (esperimentua 2) hasi aurretik.

2.3. Diseinu esperimentala

Lokomotorren sentsibilizazio-datuak droga-kroniken esposizio kognitiboaren sekuentzia kognitiboak neurtzeko jokabide-probak gainditu zituzten animaliekin lortutakoak izan dira. Datu horiek aldez aurretik argitaratu dira (Winstanley et al., 2007). Laburbilduz, arratoiak 5CSRT edo atzeratu-deskontatutako zeregina egiteko trebatu ziren. Ondoren, hiru taldetan banatu ziren oinarrizko errendimenduarekin bat etorrita. Adeno-lotutako birus batek (AAV2) ΔFosB baino gehiagok adierazten duenaZachariou et al., 2006) talde selektiboaren estrukturazko teknika estandarrak erabiliz (ikusi behean) talde selektiboetako OFCen infusioa eman zen, kokaina kronikoko administrazioaren proteina horren indukzioa imitatuz. Bigarren talde batek AAV-ΔJunD-ren infusioen OFC infusioak jaso zituen. AAV-GFP (proteina fluoreszente berdea) kontrol taldera erabili zen. Behin post-operatiboko oinarri egonkorra ezarri ondoren, kokaina akutuaren ondorioak (0, 5, 10, 20 mg / kg ip) zehaztu ziren. Kokaina kronikoki kudeatzeko kakaoaren eragin esanguratsuak kezkatzen diren ala ez ebaluatzeko, animaliak bi multzo berdinetan biltzen ziren beren kirurgia taldeen barruan eta haien artean. Talde bat kronikoan tratatu zen gatzarekin eta bestea kokaina (2 × 15 mg / kg) batera 21 egunetarako. Bi droga tratamendu kronikoren ondorengo bi aste gelditu ziren, kokaina akutu erraldoiak errepikatu ziren. Astebete geroago, lokomotora kokaina erantzuna ebaluatu zen.

2.4. Locomotor kokaina erantzuna

Lokomozio jarduera kaxa partikularretan ebaluatu zen (25 cm × 45 cm × 21 cm) photobeam jarduera sistemarekin (PAS: San Diego Instruments, San Diego, CA). Kaiola bakoitzean 7 fotobaseak neurtu zituen kaiolaren zabalera zeharkatzen, 6 cm-k eta 3 cm-ko kaiaren solairuan. Datuak 5 min-ko zaborrontzietan biltzen ziren PAS software erabiliz (2 bertsioa, San Diego Instruments, San Diego, CA). 30 min ondoren, animaliak kokaina (15 mg / kg ip) eta lokomotora jarduera kontrolatu zituzten 60 min gehiagorako.

2.5. MARNaren kuantifikazioa

Ratsek AAV-GFP edo AAV-ΔFosB intra-OFC injekzioak jaso dituzte; ondoren, 21-k bihotz-bihotz injekzioak salbatu edo koka ditzakete, jokaera-esperimentuen arabera. Animaliak 24 h erabili zituzten azken gatz edo kokaina injekzioaren ondoren. Arratoiak decapitation bidez hil ziren. Garunak azkar ateratzen ziren eta NAN 1 zabalera handiko 12 mm-ko lodiera bilaterako lortutakoak eta berehala izoztuta eta gorde ziren -80-en C-tan RNA isolamendura arte. OFC-tik hanturak ere kendu egin ziren DNAren mikroarrahi bidez, gene hori birus-bitartekari bikainen transferentzia baieztatu baitzuten eskualde honetan (ikus (Winstanley et al., 2007) emaitza zehatzagoetarako). RNA estatiko-60 erreaktiboarekin (Teltest, Houston, TX) erabiliz NNA laginetatik atera zen RNA fabrikatzailearen jarraibideen arabera. DNA kutsatzailea DNase tratamenduarekin (DNA-Free, katalogoa # 1906, Ambion, Austin TX) ezabatu da. RNA araztua alderantzikatua zen transkribatua cDNAra (Superscript First Strand Synthesis, Catalog # 12371-019; Invitrogen). Interesa duten geneen transkripzioak denbora errealean QPCR (SYBR Green, Applied Biosystems, Foster City, CA) eta Stratagene (La Jolla, CA) MX5000p 96-well thermocycler-ekin kuantifikatu ziren. Primers guztiak Operonek (Synopsis) pertsonalizatuak izan ziren (Huntsville, AL; see Table 1 sekuentziak) eta esperimentatu aurretik linealtasuna eta espezifikotasuna balioztatzeko. PCRko datu guztiak Glyceraldehyde-3-fosfato deshidrogenasa (GAPDH) mailatan normalizatu ziren, eta horrek ez zuen aldatu kokaina tratatzeko, formula hau jarraituz: ΔCt =Ct(interes genikoa) - Ct (GAPDH). Adierazitako adierazpen-mailak bai AAV-ΔFosB eta AAV-GFP arratoiak, kokaina eta AAV-ΔFosB arratoiak jaso zituzten koipe gatzak, ondoren kalkulatu ziren (AAV-GFP taldea eman zitzaion gatz kronikoa) honelaxe: ΔΔCt = ΔCt - ΔCt (kontrol taldea). Eremuan gomendatutako praktikarekin bat etorriz (Livak eta Schmittgen, 2001), kontrol hauei buruzko adierazpen-maila kalkulatu egin zen ondorengo adierazpidea erabiliz: 2-ΔΔCt.

Table 1  

Table 1

Lehenengo PCRren bidez cDNAren maila kuantifikatzeko erabiltzen diren primersen sekuentzia.

2.6. El Drogas

Cocaine HCl (Sigma, St. Louis, MO) 0.9% gatzean disolbatu zen XNUMx ml / kg bolumenean eta ip injekzio bidez kudeatu zen. Dosi gatz gisa kalkulatu ziren.

2.7. Datuen analisia

Datu guztiak SPSS softwarearen bidez aztertzen dira (SPSS, Chicago, IL). Lokomozio datuak ANOVA funtzio anitzeko funtzioekin (bi mailatan: GFP vs ΔFosB edo ΔJunD) eta tratamendu kronikoa (bi maila, gatz kronikoa eta kokaina kronikoa) irakasgaiaren faktoreen artean eta zikloaren barruan sartzen dira. Denbora errealean PCR esperimentuen datuak ANOVA univariatearen bidez aztertu ziren (bi mailatan: GFP vs ΔFosB) eta tratamendu kronikoa (bi maila, gatz kronikoa eta kokaina kronikoa) faktore finko gisa. Eragin nagusiak laginak independenteak ziren t- Proba, hala badagokio.

Joan hona:

3. Emaitzak

Experiment 1

Kokaina kronikoaren administrazioa ΔFosB-ren bidez mokalizatzen den kokaina akutuen efektu hiperlokomotoraino sentsibilizatzen da.

Espero zen bezala, lokomotor sentikortasun sendoa kokaina kronikoki esposizioaren ondoren animalien kontrolpean ikusi zen, kokaina kronikoki tratatutako animaliekin, kakao akutuaren erronka handiarekin (hiperaktibitatea handitzearekin)1A irudia, tratamendu kronikoa: F1,34 = 4.325, p<0.045). Animaliek overJunD gehiegi adierazten dute, JunD-ren mutante negatibo nagusi bat, ΔFosB antagonista gisa jokatzen duena (Zachariou et al., 2006), OFC-n kontrol-animalietatik bereizten ziren (1C irudia, GFP vs ΔJunD, taldea: F1, 56 = 1.509, NS). Hala eta guztiz ere, saltsa injekzioak errepikatuz jasotako ΔFosB-ren gaineko animaliak adierazi baino lehenago "sentsibilizatu" agertu ziren: kokaina akutuarekiko kokapen motorra hobetu zuten, kokaina kronikoarekin tratatutako kontrakoen erantzun sentsibilizatuarengandik bereizita.1B irudia, GFP vs ΔFosB kirurgia × tratamendu kronikoa: F1, 56 = 3.926, p<0.052; ΔFosB soilik: tratamendu kronikoa: F1,22 = 0.664, NS). ΔFosB animaliak zertxobait hiperaktiboa izan ziren lokomotorren kutxetan (GFP vs. ΔFosB, kirurgia) kokatutako lehen 15 minetan. F1,56 = 4.229, p <0.04), baina lokomozio-jarduera mailak kokaina administratu aurreko 15 minetan (kirurgia: F1, 56 = 0.138, NS).

Irudian 1  

Irudian 1

Locomotor sensibilization to cocaine. Kokaina akutuek lokomotorearen jarduera areagotu egin zuten kontrol katuan animaliak kutsatu zituzten kainoiarekin (A panela). ΔFosB (panel B) baino gehiagoko animalietan, gatzak errepikatzen dituztenak (gehiago ...)

5CSRTan kokaina eman zenean, animalia berberek gaixotasun nahiko hobeak erakutsi zituzten motorren erantzun premiazkoak egiteaz gain, hiperaktibitate hori lokomotora anbulatorioari dagozkio, hau da, locomotrizaren sentsibilizazio ikasketetan normalean erregistratutako mugimendu mota. Animalien pizgarriei erantzungo dieten jarduera indartuak ere anxiogena duen profila islatzen badu ere, ΔFosBren gehiegizko adierazpenaren OFC barnekoak ez du inolako antsietatea handitzen duen gehi labirinto edo eremu irekiko proba erabiliz neurtzen (datuak ez dira erakusten). Animaliak ere IP injekzioekin ondo ezagutzen ziren eta gatz injekzioak ez zuten errendimendu kognitiboa aldatzen (Winstanley et al., 2007), beraz, motor-efektua ez da IP injekzio bati erantzun orokorrari esleitu behar. Laburbilduz, aurkikuntza horiei esker, ΔFosB indukzioaren indukzioa nahikoa da (baina ez da beharrezkoa) locomotora sentsibilizatua kokaina erantzuteko, nahiz eta ΔFosB eskualde berean kokaina motibazioa eta impulsivity eragiten duten tolerantzia eragiten duten.Winstanley et al., 2007).

Experiment 2

Kokaina kronikoaren administrazioa NAren generoko adierazpen modulatzen du

NAko molekula jakin bat AAV-ΔFosB gatz-tratatutako taldean ikusitako pre-sentsibilizazio-erantzunari laguntzen badiogu, animalia horietako erantzun biokimiko antzeko bat ikusi nahi dugu AAV-GFPrekin eta animaliekin alderatuta. AAV-ΔFosB taldeek kronikoki tratatu zuten kokaina. Gainera, gatzetan tratatutako AAV-GFP taldeko animaliek ez dute erantzunik behar, animaliak ez baitira kokaina sentikorrak izan. Emaitza-eredu hori droga esanguratsu batean islatuko litzateke: kirurgia elkarrekintza, lagin independente esanguratsuek onartzen dute t- Saiatu AAV-GFP eta AAV-ΔFosB gatz-tratatutako taldeen bitartekoak alderatu, AAV-ΔFosB eta AAV-GFP kokaina tratatutako taldeei. Droga-tratamendu edo kirurgiaren ondorio nagusiak berretsiko lukete kokaina kronikoa edo ΔFosB-ren gaineko adierazpena OFCn NAk molekula molekula modulatzeko, baina behaketa hau ez da nahikoa AAV-ΔFosB gatz tratatutako taldean ikusitako lokomotorearen erantzuna sentsibilizatzea. . AAV-GFPren infusio intra-OFC infusioak eta kokaina injekzioak errepikatzen dituzten animalia baten ehunek ezin dute analizatu RNA errendimendu baxukoaren ondorioz. Esperimentu honetan, kokaina motibatzeko sentsibilizazioan inplikatutako hainbat gene aztertu genituen (ikus Eztabaida).

3.1. ΔFosB / FosB

FosC mRNA-ren NA maila ez zen aldatu droga tratamendu kronikoagatik (2A irudia, droga: F1,14 = 1.179, ns) edo ΔFosBren adierazpena OFCn (kirurgia: F1, 14 = 0.235, ns). Alabaina, ΔFosB-en maila nabarmen altuagoa izan zen kakaoarekin tratatutako animalietan, aurreko txostenen arabera (Chen et al., 1997); 2B irudia, droga: F1,14 = 7.140, p<0.022). Interesgarria da, gatzarekin tratatutako animalien NAc-en ΔFosB mRNA kopurua txikiagoa izan zela transkripzio faktore hori OFCn gehiegi adierazitakoetan. F1,14 = 9.362, p<0.011). Hala ere, droga × kirurgia interakziorik ez izateak adierazten du kokaina tratamendu kronikoak eragin bera izan zuela AAV-GFP zein AAV-ΔFosB tratatutako taldeetan, proportzionalki ΔFosB mailak neurri berean handituz (droga × kirurgia: F1, 14 = 0.302, ns).

Irudian 2  

Irudian 2

Animalien NAc-aren mRNAren aldaketak, GFP edo ΔFosB, OFCn, eta kronikoa tratatzen duten gatz edo kokaina bezala. Datuek adierazpen aldaketen lerro lineala adierazten dute kontrol-balioen proportzio gisa. Datuak erakusten dira (gehiago ...)

3.2. Arku / CREB / PSD95

Ez zen Arc (jarduera-lotutako zitoskeletoa lotutako proteina) adierazpen 24 h azken droga esposizio ondoren frogatu, ezta ÇFosB handituz OFC aldatzen Arc mRNA mailak NA NA (2C irudia, droga: F1.14 = 1.416, ns; kirurgia: F1,14 = 1.304, ns). Era berean, CREB (cAMP response element binding protein) adierazpenean ez da aldaketak adierazi (2D irudia, droga: F1,14 = 0.004, ns; kirurgia: F1,14 = 0.053, ns). Hala eta guztiz ere, kokaina administrazio kronikoa nabarmen igo zen mRNA maila PSD95 (95 kD postinaptic dentsitate proteina) (2E irudia, droga: F1,14 = 11.275, p <0.006), baina igoera hori antzekoa izan zen AAV-GFP zein AAV-ΔFosB taldeetan (kirurgia: F1, 14 = 0.680, ns; droga × kirurgia: F1,14 = 0.094, ns).

3.3. D2/ GABAB/ GluR1 / GluR2

Dopamina D mRNA mailak2 errezeptoreek handitu egin zuten kakaoaren kroniken administrazioa (2F irudia, droga: F1,14 = 7.994, p<0.016), baina gehikuntza hori ez da eraginik izan ΔFosB gehiegizko adierazpenean OFCn (kirurgia: F1, 14 = 0.524, ns; droga × kirurgia: F1,14 = 0.291, ns). GABAren mRNA mailaB hartzaileek antzeko profila erakutsi zuten, kokapenean esposizio errepikatuaren ondoren, kopuru txikia baina esanguratsua areagotuz.2G irudia, droga: F1,14 = 5.644, p <0.037; ebakuntza: F1, 14 = 0.000, ns; droga × kirurgia: F1,14 = 0.463, ns). Hala eta guztiz ere, GluR1 eta GluR2 AMPA glutamatoaren receptor-aren maila ez ziren inolako manipulaziorik eragiten, nahiz eta GluR2-en gorakada izan, kokaina kronikoko tratamendu jarraitua izan zen.2H irudia, GluR1: droga: F1,14 = 0.285, ns; kirurgia: F1, 14 = 0.323, ns; droga × kirurgia: F1,14 = 0.224, ns; 2I irudia, GluR2: droga: F1,14 = 3.399, p <0.092; ebakuntza: F1, 14 = 0.981, ns; droga × kirurgia: F1,14 = 0.449, ns).

Laburbilduz, nahiz eta kokaina kronikoen tratamenduak aldatutako mRNA maila NAk probatu genituen zenbait gene izan, ez genuen ikusi gene horietako adierazpen gehiagorik saltsan tratatutako arratoietan ΔFosB OFC-ren gainetik adierazitako gainetik. Aurkikuntza horiek iradokitzen dute gene jakin horiek ez dutela talde honetan ikusitako lokomotorearen erantzuna handitzen.

Joan hona:

4. Eztabaida

Hemen erakusten dugu ΔFosB-ren esamoldeen gaineko entzungaiak kokaina kokapen bizkorreko ekintza bizkortzaileen arratoiak sentsibilizatzen dituztela, kokaina kronikoaren administrazioaren ekintzak imitatuz. Aurretik frogatu dugu 5CSRT-ren animalia bereko errendimenduak eta atzerapen-deskontatutako paradigmak kokaina gutxiago eragiten duela eta antzeko tolerantzia-antzeko efektua antzeman duela kokaina esposizioaren ondoren. Horrela, kokaina kokapen desberdinetako sentsibilizazioa eta tolerantzia animalia berberetan ikusi ahal izango dira, molekula bereko bi egokitzapenekin, ΔFosB, garuneko eskualdean. Izan ere, fenomenoak aldi berean kokaina kokapen bakarreko frontókortiko bakar batean imitatu ahal izateak kokapen kronikoetan garrantzia azpimarratzen du droga kronikoaren sarreran. Gainera, datu horiek iradokitzen dute tolerantzia eta sentsibilizazioa botikak gehiegizko erantzunen alderdi itxuraz kontrajarriak, baina oso lotuak direnak direla.

NOCren ΔFosBren adierazpena handitu egiten dela kritikoki lokomotrizitatearen sentsibilizazioan garapenean sartuta dagoena, hipotesi sinple bat izan liteke ΔFosB-en gehiegizko adierazpena kantitatean animaliak prezisatzen dituela ΔFosB-en NA-ren maila handituz. Hala ere, alderantzizko emaitza aurkitu zen: ΔFosB-en NA-ren maila nabarmen txikiagoak izan ziren ΔFosB-en OFCen baino gehiagoko animalietan. NOC ΔFosB-en jaitsiera horren portaeraren ondorioak oso zaila dira interpretatzea, ΔFosB-en ekintzak ΔJunD-ren adierazpen gehiagoren bidez ekintzak ekiditeko, kokaina-ren efektuak saguetan murrizten ditu (Peakman et al., 2003). Behaketa horien artean dauden paraleloak eta dopamina sistemaren erreferenteak dira. Esate baterako, Dopaminaren agortzea NA partzialean hiperaktibitatea ekar dezake eskualdean dopamina agonistei aplikazioa zuzen ditzaten.Bachtell et al., 2005; Costall et al., 1984; Parkinson et al., 2002; Winstanley et al., 2005b). Era berean, ΔFosBren mailakortasun maila handitu dezakeela adierazpen subkortikoa murriztu dezakeela frogatzen du ondo definitutako emaitzek aurre-transmisio dopaminergiko prefrontalaren gehikuntza sarritan dopamina mailakotzat jotako elkarren arteko jaitsiera (Deutch et al., 1990; Mitchell eta Gratton, 1992). Nola funtzionatzen du mekanismo horiek mekanismo intra-zelularreko seinale molekuletan lan egiteko gaur egun unclear, baina gene-transkripzioa aldaketak eragindako sare neuronal batzuen jarduera orokorreko aldaketak islatu daitezke. Esate baterako, ΔFosBren gehitzea OFC-n tokiko inhibizio jardueraren gaineko erregulazioa dakar, GABA mailak gora egin duela frogatutaA hartzailea, mGluR5 hartzailea eta substantzia P, microarray analisia detektatu (Winstanley et al., 2007). Orduan OFC jardueraren aldaketek eragina izan dezakete garuneko beste eremu batzuetako jardueretan, eta ΔFosBren adierazpen lokalaren aldaketa eragin dezake. ΔFosB-ko maila dopamina jardueraren aldaketa erlatiboak islatzen dituen ala ez adierazten du ikerketa gehiago bermatzen duen gai bat.

Animalia guztiek ΔFosB mRNA maila handitu egin dute NA kakaoaren tratamendu kronikoaren ondoren, aurreko proteinen maila handitzearen txostenekin bat etorriz (Chen et al., 1997; Hope et al., 1992; Nye et al., 1995). Hala eta guztiz ere, azken txosten batek aurkitu zuen ΔFosB mRNA-maila ez zirela nabarmen handitu 24 h kronikoa anfetaminaren tratamenduaren ondoren, nahiz eta handitze esanguratsuak 3 h izan ziren azken injekzioaren ondoren.Alibhai et al., 2007). Diskurantza hau erabilitako droga psikostimulatzaileen (kokaina vs amfetamina) desberdintasunaren ondorioz izan daiteke, baina kokaina erdi-bizitza laburragoa emanez gero, arrazoizkoa litzateke bere geneen adierazpenek duten efektuak anfetamina baino azkarrago normalizatzea, alderantziz baino. Emaitza desberdin horientzako arrazoi gehiago izateko arrazoia da egungo azterketan animalia dosi moderatu bat injektatu zutela 21 egunean bitan dosi dosi txikiarekin, 7 eguneko dosi dosi bakarrarekin (XNUMX egunetan).Alibhai et al., 2007). Tratamenduaren erregimen zabalagoa izan liteke hemen ikusitako aldaketa nabarmenenak.

Alabaina, kakao kronikoko NAk ikusitako gene adierazpenerako aldaketak aurrez jakinarazitako aurkikuntzekin bat etorriz, eraginen magnitudea txikiagoa da egungo azterketan. Horren arrazoi nagusia zera da: animaliak 24 h-rekin sagaratuak izan ziren azkeneko kokaina injekzioaren ondoren, eta gehienek bi aste lortu zituzten azkeneko drogaaren esposizioaren ondorioz. Lokomozioaren sentsibilizazio-denbora aztertzen duten azterketak adierazten dute portaera bietan eta gene / proteina adierazpenean aldaketa nabarmenagoak agertuko direla geroago. Dopamina Drekin mRNA gehikuntza arina eman arren2 NA hartzailearen hartzailea, adostasun orokorra D adierazpen maila da2 edo D1 Hartzaileek ez dute etengabe aldatzen lokomotorren sentsibilizazioaren garapenaren ondoren, nahiz eta handitzen eta gutxitzen D2 Sentsibilizazio erregimenaren amaieraren ondoren, errezeptore-zenbakia jakinarazi dute (ikus (Pierce eta Kalivas, 1997) eztabaidarako). Gure behaketak GluR1 eta GluR2 mRNA ez ziren aldatzen kokapen kronikoaren tratamenduaren ostean, lehen aldiz puntuan, aurreko txosten baten arabera ere (Fitzgerald et al., 1996), nahiz eta GluR1 mRNA gehikuntza gertatu ondoren, denbora-puntuak detektatu dira tratamendu psikodikulatzaile kronikoa amaitzean (Churchill et al., 1999).

Hala ere, PSD95 mRNA-ren hazkundea handitu egin dugu kokaina kronikoki tratatutako animaliekin. PSD95 aldamio molekula bat da eta excastory synapses-en postinaptic dentsitatearen barruan proteina handienetako bat da. Hainbat glutamato-hartzaile eta sinagogako seinaleztapen-proteina ainguratzen ditu, eta PSDXNUMx adierazpenaren gehikuntzak uste du jarduera sinaptikoa handitzea eta glutamatoaren hartzaileen egonkortzea eta egonkortzea areagotzea sinapsietan (van Zundert et al., 2004). PSD95ek lokomotorearen sentsibilizazioa garatzeko rol bat aldez aurretik proposatu da (Yao et al., 2004).

Arcearen espresioaren gehikuntzak jarduera sinaptikoko handitzeekin ere lotuta egon dira. Hala eta guztiz ere, ANAren arku-adierazpenaren igoera 50 min izan da, anfetamina injekzioaren ondorenKlebaur et al., 2002), gure datuek adierazten dutenez, kokaina administrazio kronikoa ez da ARN altxatzen NAren modu iraunkorrean, nahiz eta ARN handitzen DNUMX h antidepresiboak diren dosifikazio kronikoren ondoren.Larsen et al., 2007) eta anfetamina (Ujike et al., 2002). CREB fosforilazioa areagotu egin da NAnean, kokaina eta amphetamine akutuaren ostean (Kano et al., 1995; Konradi et al., 1994; Self et al., 1998), baina agian ez da harritzekoa CREB mRNAren hazkunderik handitzen ez zela kokaina kronikoaren administrazioaren ondoren. CREB bidezko bideen seinaleztapena droga-hartzearen hasierako faseetan garrantzitsuagoa dela uste da, transkripzio faktoreekin, hala nola, ΔFosB, mendekotasunaren aurrerapen gisa menderatzeko.McClung eta Nestler, 2003). CREB-k kokaina eragin onuragarriak eragin zizkion arren (Carlezon et al., 1998), CREBren adierazpena gero eta handiagoa da lokomotrizitatearen sentsibilizazioari eragiten dionik, baina CREBren antagonistekiko negatibo dominante endogenoa handitzen dutenean, AMPA induzibelaren hasierako errepresioaren edo ICERren eraginak anfetamina akutua eragiten duen hiperaktibitatea handitzen du.Green et al., 2006).

Laburbilduz, drogaz egindako aldaketak ikusten ditugun gehienak literaturak iragarpenekin bat datozen arren, ez genituen geneen espresioaren aldaketak NA karpetan aurkitu genituen, kokolen sentikortasunaren erantzuna azaltzerakoan tratatutako tratamendu farmazeutikoetan ikusi zen kokaina OFC AAV-ΔFosB barrukoarekin. Horrek aukera ematen du faktore horietan, ΔFosB in the OFC handitzen ez den motorren sentsibilizazioa NAc-ren bidez eragiten duela, nahiz eta beste gene batzuk, hemen ez ikertuak, izan liteke. Ebidentzia garrantzitsuak iradokitzen du prefrontal cortex medial (modulazioa) duten muskuluak estresa jarduera aldatu dezake eta, beraz, jokabide sentsibilizazioa laguntzen psikostimulatzaileak (Esteketa, 2003; Steketee eta Walsh, 2005), gutxiago ezagutzen da prefrontal ventral prefektralen rolari dagokionez, besteak beste, OFC. NAk OFCren proiekzio batzuk jasotzen ditu (Berendse et al., 1992). Hala eta guztiz ere, azterketa zehatzago eta zehatzago bat identifikatu zuten OFC-NAk zuzeneko proiekzio gutxi batzuk: NAc shellaren alde alboetako aldeen etiketatze esparrua OFCren alboko eta ventrolateral alboetan aurreko trazaduraren injekzioen ondoren ikusi zen eta gehienetan BENTraren bentrikuluak eskualdeak NAc muinoko proiekzio minimoak bidaltzen ditu (Schilman et al., 2008). Caudate-putamen erdiko dentsitate askoz indibidualagoa jasotzen du. Ebidentzia anatomiko horri jarraiki, PCRren erreakzioetan aztertutako NAk ehun gehienak ez lirateke zuzenean OFCren inerbarik izango, geneen adierazpenean aldaketak antzeman ahal izateko aukerak gutxituz.

OFCk proiektatzen du hein handi batean NEK-rekin lotura estua duten eskualdeak, hala nola mPFC, basolateral amygdala (BLA), caudate putamen eta subtalamiko nukleoa (STN). OFC-ren aldaketak eremu horietan eragina izan dezaketen eragina modu indibidualean zehar aldatzeko gai izan daitekeen galdera irekia da. BLCren jarduera aldatu egiten da OFC lesioaren ostean, eta nabarmen egiten du kalteen kalteak eragindako berreskurapen-ikasketen defizitak.Stalnaker et al., 2007), baina NAk bezalako esparruetan izan ditzaketen ondorioak oraindik ez dira jakinarazi. Eraginkortasun handiagoa izan daiteke beste faktore batzuek OFCri loturiko beste arloekin arreta handiz arreta jartzea eta kontrol motorean oso inplikatuta ere. STN helburu bereziki itxaropentsua da, STN eta OFCren lesioak ez baitira inpultsibitatean eta Pavlovian ikasitako efektuak (Baunez eta Robbins, 1997; Chudasama et al., 2003; Uslaner eta Robinson, 2006; Winstanley et al., 2005a), baina psikomotrizitate-induzitutako lokomotorearen sentsibilizazioa eskualde honetan c-Fosen adierazpenaren gehikuntzarekin lotzen da.Uslaner et al., 2003). Ikertzeko esperimentuak hurrengo hauek dira: DCP-ren geneen adierazpenean eragindako aldaketak eragiten dute STN bezalako zonaldeen funtzionamenduari eragiten dioten eraginak. OFCk ere proiekzio txikia bidaltzen dio ventral tegmental eremura (Geisler et al., 2007), locomotor sentsibilizazioa garatzen duten kritikoki ezaguna den eskualde bat. Posible da ΔFosBren gehiegizko esamoldeak OFC-n, beraz, lokomotorren sentsibilizazioa bide honen bidez eragiten duela.

Faktore kognitiboan eta lokomotrizitatean sentsibilizazioan eragindako aldaketak eragindako harremanaren izaera zehatza ez da argi eta garbi, eta orain arte OFCrekin zentratu gara. Aurkikuntza hauei esker, beste eskualde batzuetako lokomotoreen sentsibilizazioarekin lotutako gene adierazpenean aldaketak eragin ditzakete kokaina kognitiboan. Barruko drogak administrazioaren ondoren administrazioaren ostean administrazioaren ondoren administrazioaren jarraipena egiten duten esperimentuak argia piztu dezake adikzioaren egoera nola sortu eta mantentzen den azaltzeko, baita prozesu horretan sentsibilizazio eta tolerantziaren bidez jokatzen duten rol interaktiboak ere.

Joan hona:

Erreferentziak

  • Alibhai IN, TA berdea, Potashkin JA, Nestler EJ. FosB eta DeltafosB mRNAren adierazpen erregulazioa: in vivo eta in vitro ikasketak. Brain Res. 2007;1143: 22-33. [PMC doako artikulua] [PubMed]
  • American Psikiatriko Elkartea. Diagnostiko eta estatistikako IV eskuliburua ". Washington DC: American Psychiatric Association; 1994.
  • Bachtell RK, Whisler K, Karanian D, Self DW. Nukleoen barruko efektuak, dopaminaren agonistei eta kokaina-hartzeari eta kokaina-bila dabilen arratoian jokatzeko antagonistak. Psikopharmakologia (Berl) 2005;183: 41-53. [PubMed]
  • Baunez C, Robbins TW. Nukleoa azpitalmikoan aldebiko lesioak arratoien atentzio arloko hainbat defizitetan eragiten du. Eur J Neurosci. 1997;9: 2086-99. [PubMed]
  • Bechara A. Erabakiak hartzeko, bultzatzeko kontrol eta boterea aurre egiteko nahia galtzea: ikuspegi neurokognitibo bat. Nat Neurosci. 2005;8: 1458-63. [PubMed]
  • Berendse HW, Galis-de Graaf Y, Groenewegen HJ. Organo topografikoa eta aurpegiko corticostriatal aurpegiko proiekzio aurpegiko atal binomialen harremana. J Comp Neurol. 1992;316: 314-47. [PubMed]
  • Carlezon WA, Jr, et al. CREBren kokaina saritzeko araudia. Zientzia. 1998;282: 2272-5. [PubMed]
  • Chen J, Kelz MB, Hope BT, Nakabeppu Y, Nestler EJ. Antigeno fosko kronikoak: deltaFosB aldaera egonkorra, tratamendu kronikoetan garunean eragindakoa. J Neurosci. 1997;17: 4933-41. [PubMed]
  • Chudasama Y, et al. 5 aukeren serieko erreakzio denbora lanaren alderdi bereizgarriak arratoiaren atzeko bizkarrezurra, infralimbic eta orbitofrontal korrosiaren aurreko lesioen ondorengo ondorioak: selectivity, impulsivity eta compulsivity efektuak. Behav Brain Res. 2003;146: 105-19. [PubMed]
  • Churchill L, Swanson CJ, Urbina M, Kalivas PW. Erreakzioko kokaina aldatzen du glutamatoaren hartzaileen subunitate mailak nukleoan accumbens eta arratoien ventral tegmental area duten jokabidearen sentsibilizazioa garatzen. J Neurochem. 1999;72: 2397-403. [PubMed]
  • Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. DeltaFosBren zelula-mota espezifiko espezifikoen Striatal zelulak pizgarriak hobetzen ditu. J Neurosci. 2003;23: 2488-93. [PubMed]
  • Costall B, Domeney AM, Naylor RJ. Locomotoraren hiperaktibitatea dopamina infusioa garuneko garunaren nukleoaren nukleoan sartuz: ekintza espezifikotasuna. Psikopharmakologia (Berl) 1984;82: 174-180. [PubMed]
  • Deutch AY, Clark WA, Roth RH. Prefrontal dopamina cortical depletion mesolimbic dopamina neurona erantzuteko neurona estresa. Brain Res. 1990;521: 311-5. [PubMed]
  • Fitzgerald LW, Ortiz J, Hamedani AG, Nestler EJ. Gehiegizko eta estresaren drogak GluR1 eta NMDAR1 glutamatoaren hartzaileen subunitateak garatzen dituzte arratoiaren atal barraren atalean: sintesi gurutzatuen sentsibilizazioen artean egokitzapen komuna. J Neurosci. 1996;16: 274-82. [PubMed]
  • Garavan H, Hester R. Kontrol kognitiboaren rola kokaina mendekotasunean. Neuropsychol Rev. 2007;17: 337-45. [PubMed]
  • Geisler S, Derst C, Veh RW, Zahm DS. Arratoiaren gorputz atal ventralaren ahaide glutamatergikoak. J Neurosci. 2007;27: 5730-43. [PMC doako artikulua] [PubMed]
  • Green TA, et al. ICERren adierazpena nukleoan estresa edo anfetaminaren bidez accumbens indukzioarekin estimulazio emozionalen portaeraren erantzunak handitzen ditu. J Neurosci. 2006;26: 8235-42. [PubMed]
  • Hanson KL, Luciana M, Sullwold K. Premioko erabakiak hartzeko defizitak eta MDMA eta beste droga-erabiltzaile batzuen artean bultzadatsua. Droga Alkohola Mendekotasuna. 2008
  • Hommel JD, Sears RM, Georgescu D, Simmons DL, DiLeone RJ. Garuneko gene-knockdown genetikoa biral-bitartekaritza RNA interferentzia erabiliz. Nat Med. 2003;9: 1539-44. [PubMed]
  • Hope B, Kosofsky B, Hyman SE, Nestler EJ. Gene goiztiarreko berehalako adierazpen erregulazioa eta kokapen kronikoaren arabera accuminens AP-1 loteslea. Proc Natl Acad Sci US A 1992;89: 5764-8. [PMC doako artikulua] [PubMed]
  • Jentsch JD, Taylor JR. Droga gehiegikeriaren aurkako disfuntzio frontostriataletik sortutako bultzadak: saririk gabeko estimuluen portaeraren kontrolerako inplikazioak. Psychopharmacology. 1999;146: 373-90. [PubMed]
  • Kalivas PW, Stewart J. Dopamine transmisioa, motorren jarduera sentsibilizatzeko botika eta estresaren eraginez. Brain Res Brain Res Rev. 1991;16: 223-44. [PubMed]
  • Kalivas PW, Volkow ND. Mendekotasunaren oinarri neurala: motibazio eta aukera patologikoa. Am J Psikiatria. 2005;162: 1403-13. [PubMed]
  • Kano T, Suzuki Y, Shibuya M, Kiuchi K, Hagiwara M. Cocaine-k induzitutako CREB fosforilazioa eta c-Fos adierazpena Parkinsonen eredu-saguak kenduta daude. NeuroReport. 1995;6: 2197-200. [PubMed]
  • Karler R, Calder LD, Bedingfield JB. Kokaina jokatzeko sentsibilizazioa eta excitatory amino acids. Psikopharmakologia (Berl) 1994;115: 305-10. [PubMed]
  • Kelz MB, et al. Transkripzio faktorearen adierazpena deltaFosB garunean kokaina sentsibilitatea kontrolatzen du. Natura. 1999;401: 272-6. [PubMed]
  • Klebaur JE, et al. Anfetaminaren gaitasuna arka (Arg 3.1) mRNAren adierazpenean kaudatean, nukleoen accumbens eta neocortex-ek ingurumen-testuinguruan aldatzen du. Brain Res. 2002;930: 30-6. [PubMed]
  • Konradi C, Cole RL, Heckers S, Hyman SE. Amphetamineek geneen adierazpena arautzen du arratoiaren azpian, CREB transkripzio faktorearen bidez. J Neurosci. 1994;14: 5623-34. [PubMed]
  • Larsen MH, Rosenbrock H, Sams-Dodd F, Mikkelsen JD. Garuneko neurotrofia deribatuaren adierazpena, jarduera-erregulatutako zitoskeletoko proteina mRNAa eta helduen hipokampalaren neurogenesia hobetzea arratoietan, tratamendu kroniko eta kronikoa tratatu ondoren, monoamina hirukoitzaren berreskuratze inhibitzaile tesofensinaren ondoren. Eur J Pharmacol. 2007;555: 115-21. [PubMed]
  • Lejuez CW, Bornovalova MA, Daughters SB, Curtin JJ. Barne hiriko crack / kokaina erabiltzaile eta heroine erabiltzaileen artean bultzagarritasun eta sexu-jokabidearen portaera desberdintasunak. Droga Alkohola Mendekotasuna. 2005;77: 169-75. [PubMed]
  • Livak KJ, Schmittgen TD. Metodoak. Vol. 25. San Diego, California: 2001. Geneen adierazpen erlatiboa denbora errealeko PCR kuantitatiboak erabiliz eta 2 (-Delta Delta C (T)) metodoaren analisia; 402-8.
  • McClung CA, Nestler EJ. CREB eta deltaFosBren adierazpen genikoa eta kokaina saria arautzea. Nat Neurosci. 2003;6: 1208-15. [PubMed]
  • Mitchell JB, Gratton A. Prebrontal cortexaren dopamina partzialaren zatiak mesolimbic dopamina hobetua sortzen du. J Neurosci. 1992;12: 3609-18. [PubMed]
  • Moeller FG, et al. Gorputz zuriko osotasunaren aurreko corpus callosuma murriztua loturarik ez duen eta deskubrimendu murriztua da kokaina-mendeko menpekotasunekin: difusio tentsioaren irudia. Neuropsychopharmacology. 2005;30: 610-7. [PubMed]
  • Nestler EJ. Mendekotzako mekanismo transkribionalak: deltaFosB-ren rola. Philos Trans R Soc London, B Biol Sci. 2008;363: 3245-55. [PMC doako artikulua] [PubMed]
  • Nye HE, Hope BT, Kelz MB, Iadarola M, Nestler EJ. FOS kronikoan oinarritutako antigeno kronikoaren kronika indukzioaren azterketa farmakologikoak striatum eta nucleus accumbens-en arabera. J Pharmacol Exp Errorerik. 1995;275: 1671-80. [PubMed]
  • Parkinson JA, et al. Nucleus accumbens dopamine agortzeak portaera paleologikoan jarrera harrigarria eta errendimendua konpentsatzen du: mesoacumbens dopamina funtzioaren ondorioak. Behav Brain Res. 2002;137: 149-63. [PubMed]
  • Paxinos G, Watson C. Arrazoizko garuna estereotagiako koordenatuetan. Sydney: Prentsa akademikoa; 1998.
  • Peakman MC, et al. C-Jun mutazio negatibo dominante baten adierazpenean garuneko eskualde-espezifikazio zehatzak saguaren transgenikoetan kokaina sentsibilitatea gutxitzen du. Brain Res. 2003;970: 73-86. [PubMed]
  • Pierce RC, Kalivas PW. Anfetamina-antzeko psikodifoszienteen jokabidearen sentikortasunaren adierazpenen zirkuitu eredua. Brain Res Brain Res Rev. 1997;25: 192-216. [PubMed]
  • Robinson TE, Berridge KC. Droga-antzerkiaren oinarri neurala: mendekotasunaren pizgarri-sentsibilizazio teoria. Brain Res Brain Res Rev. 1993;18: 247-91. [PubMed]
  • Rogers RD, et al. Amphetamine kroniko ankerren, opio-abusatzaileen, prebentzioko cortexaren kontrako fokatzeak dituzten pazienteen erabakiak hartzeko gaitasun desegokiak eta triptophanen okupatutako boluntario normalak: Mekanomi mekanikoko mekanismoen ebidentzia. Neuropsychopharmacology. 1999;20: 322-39. [PubMed]
  • Schilman EA, Uylings HB, Galis-de Graaf Y, Joel D, Groenewegen HJ. Arratoien orbital cortex topografikoki proiektatzen da caudate-putamen konplexuko zentralen ataletara. Neurosci Lett. 2008;432: 40-5. [PubMed]
  • Schoenbaum G, Roesch MR, Stalnaker TA. Orbitofrontal cortex, erabakiak hartzeko eta botiken menpekotasuna. Trends Neurosci. 2006;29: 116-24. [PMC doako artikulua] [PubMed]
  • Self DW, et al. CAMP-ren menpeko proteina kinasaren inplikazioa nukleoan kokaina auto-administrazioan accumbens eta kokapenaren aurkako portaera berregituratzea. J Neurosci. 1998;18: 1848-59. [PubMed]
  • Stalnaker TA, Franz TM, Singh T, Schoenbaum G. Basolateral amygdala lesioak abolitzen orbitofrontal-menpeko berraztertzeko narriadurak. Neuron. 2007;54: 51-8. [PubMed]
  • Steketee JD. C006Frtex prefrontal medialeko neurotransmisore sistemak: psikomotzimulatzaileen sentsibilizazioan zeregin potentziala. Brain Res Brain Res Rev. 2003;41: 203-28. [PubMed]
  • Steketee JD, Walsh TJ. Sulpiride-injekzioak errepikatutako prefrontal cortex-en injekzioak arratoietan kokaina kokatzen du. Psikopharmakologia (Berl) 2005;179: 753-60. [PubMed]
  • Ujike H, Takaki M, Kodama M, Kuroda S. Geneen adierazpena, sinaptogenesiarekin, neuritogenesiarekin eta MAP kinasarekin jokaera-sensibilizazioa psikostimulatzaileekin. Ann NY Acad Sci. 2002;965: 55-67. [PubMed]
  • Uslaner JM, Crombag HS, Ferguson SM, Robinson TE. Kokaina induzitutako psikomotrizitate jarduera c-fos mRNAren espresioa nukleoaren azpitalmatikoki induzitzeko gaitasuna da: dosi efektua eta tratamendu errepikatua. Eur J Neurosci. 2003;17: 2180-6. [PubMed]
  • Uslaner JM, Robinson TE. Nukleoen azpitalmazinoen lesioak ekintza bultzagarriak areagotzen dituzte eta aukera boteretsua murrizten dute - bitartekotza pizgarri motibazioen bidez? Eur J Neurosci. 2006;24: 2345-54. [PubMed]
  • Van Zundert B, Yoshii A, Constantine-Paton M. Erreceptorea, konpartimentazio eta trafikoa glutamatoaren sinapsietan: garapen-proposamena. Trends Neurosci. 2004;27: 428-37. [PubMed]
  • Verdejo-Garcia AJ, Perales JC, Pérez-García M. Kokaina eta heroina Polisubstance abusers-en impulsivity kognitiboa. Addict Behav. 2007;32: 950-66. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS. Addiction, konpultsio eta unitate gaixotasuna: orbitofrontal cortexen inplikazioa. Cereb Cortex. 2000;10: 318-25. [PubMed]
  • Winstanley CA, et al. Kokapenei auto-administrazioetatik erretiratzea bultzagarritasun handiagoarekin: DeltaFosB rola orbitofrontal cortexean. Cereb Cortex. 2008 Jun 6; Argitalpen elektronikoa inprimatu aurretik.
  • Winstanley CA, Baunez C, Theobald DE, Robbins TW. Nukleoa subtalamikoarekiko lesioek aukera botula txikia murrizten dute, baina arratoiak autosamortzen dituzte: basal ganglionaren garrantzia, Pavlovian girotua eta bultzada kontrola. Eur J Neurosci. 2005a;21: 3107-16. [PubMed]
  • Winstanley CA, Theobald DE, Dalley JW, Robbins TW. Serotonina eta dopamina arteko elkarreraginak arratoiak aukerarik gidatzearen kontrolpean: bultzada kontrolatzeko nahasteak eragindako terapeutikoak. Neuropsychopharmacology. 2005b;30: 669-82. [PubMed]
  • Winstanley CA, et al. DeltaFosB orbitofrontal cortex induzitzea kokaina-induzitutako disfuntzio kognitiboaren tolerantzia mediatzen du. J Neurosci. 2007;27: 10497-507. [PubMed]
  • Wolf ME. Aminoazido kitzikagarrien rola psikomotrizearen estimulatzaileen jokamolde sensibilizazioan. Prog Neurobiol. 1998;54: 679-720. [PubMed]
  • Yao WD, et al. PSD-95en identifikazioa dopamina-bitartekaritza sinaptikoa eta jokabidearen plastikotasuna erregulatzeko. Neuron. 2004;41: 625-38. [PubMed]
  • Zachariou V, et al. DeltaFosB funtsezko eginkizuna morfina-ekintza batean nukleoan pilatzen da. Nat Neurosci. 2006;9: 205-11. [PubMed]