Droga-saihestu potentziala VTAren excitatory synapses batean

Ungless eta lankideek egindako ikerketa aitzindaria 2001 frogatu zuen kokapenaren esposizio bakar batek VTA DA neuronetan sintaxiaren indar sintaktikoen hobekuntza eragin zuela 24 h neurriz garunean (Ungless et al., 2005) 2001). AMPAren bitartekaritza korronte postingapastoak (EPSCs) ratioa igo zen neurrian, NMDA-bitartekaritza EPSCen bidez (AMPA / NMDA ratioa deritzo). Ondoren, elektrikoki-evoked LTP zirkulazioko saguak tratatzeko tratatu gabeko saguak VTA sinapsisetan agerian uzten ziren. Behaketa horiek eta beste hainbat elektrofisiologikoren arabera, ikusitako plastizitatearen aldaketek potentzialki antzeko mekanismoak partekatzen zituzten sinaptically-evoked LTP (Ungless et al., 2001). Amphetamine, morfina, etanol, nikotina eta benzodiazepinak barne hartzen dituen beste drogen administrazioek frogatu dute, gainera, VTAren indar sinaptikoan hazkundea areagotzen dutela, eta horrek ez du tratu txarrak dituzten botika psikoaktiboekin (Saal et al., 2003; Gao et al., 2010; Tan et al., 2010). Behaketa honek zelula-erantzunak bateratzen ditu VTAren barruan, drogazaletasun guztiek eta mekanismo neuraleko posibleak eskaintzen dituzte, adimenaren azpiko neuroadaptatzeak abiarazteak eragin dezakeelako.

Drogenaren administrazio kontingenteen eragina VTA plastiko sináptikoan zehaztuta dago, 5 gutxienez, baina 10 egun baino gutxiago irauten duen bitartean, eta portaera-sentsibilizazioaren hasierako garapenean positiboki erakutsi dela adierazi da, baina ez du bere adierazpenarekin (Ungless et al., 2001; Saal et al., 2003; Borgland et al., 2004). Kokaina auto-administratzen bada, emaitza nahiko bestelakoa da VTA-an plastizitatean iraunkorra bihurtzen baita eta 90 egun ere atzeman daiteke. (Chen et al., 2008).

VTA DA zeluletan sinapsi glutamatergikoen potentziala presumiboki tratu txarrenen gaitasunarekin lotuta dago, DA extraargularra hobetzeko NANan (Di Chiara eta Imperato, 1988) TheNabarmentzekoa da sari "patologiko" baten ikaskuntza hastea, horrenbestez droga drogen elkarteen "estanpazioa" gertatzen dela. Izan ere, indar sinaptiko glutamaterikoko NMDA errezeptore-hartzekodunen gehikuntzak VTA DA neuronengan berri eman du sariak lortzeko (Stuber et al., 2003) 2008) eta berriki baieztatu zenez, kokaina hautakumeak AMPA / NMDA ratioa VTA neuronak proiektatzen NAC aurka PFC aurka (Lammel et al., 2011); dopamina transmisioa NA barruan kritikoa da Pavlovian elkarte bat erosteko (Kelley, 2004). Hortaz, VTA DA neuronak potentziatzea LTP antzekoa den neuronaren kodifikazioa izan daiteke, ziurrenik elkartze prozesu bat, ezinbestekoa izan daiteke kokaina goiztiarraren portaera-erantzunen aurrean, eta mendetasuna azpimarratzen duten epe luzerako egokitzapenak abiarazteko gaitasuna du. nahiz eta adikzioaren egoera bera ez adierazten. Beste batzuek proposatu bezala, droga adiktiboak garunaren saria irabazten duten zirkuituak "gehiegizko" droga organismoarengan duen balioa (Kauer eta Malenka, 2007).

Droga-induzitutako plastizitatean parte hartzen duten VTArako proiekzio glutamatergikoen inguruko jatorria guztiz argitu beharra dago. Azterketa batek frogatu du VTAren eta PCNren pedunulopontinaren nukleoaren (PPN) proiekzioetatik datozen sinapsi glutamatergikoak ikertzea hobetutako kokaina batetik bestera, baina PPNren aerosorgailuen sarrera jasotzen duten sinapsisek Δ⁹-Tetrahydrocannabinol (THC) (Good and Lupica, 2010). Horrela, badirudi droga-induzitutako potentzian eragiten duten aktuazio glutamatergiko partikularrak alda daitezkeela droga-motaren arabera eta proiekzio partikularra ohikoena den VTA-ren plastikotasun excitatory drogen kontsumitzaile arruntena; azken hau oraindik zehaztuko da. TVTAk garuneko eskualde askoren proiekzio zabala jasotzen du, PFC, amigdalaren eta nukleoaren azpitalmatikoa (Geisler eta Wise, 2008), horietako askok VTA DA neuronak lehertu zituztenean eragina izan baitzuten (Grillner eta Mercuri, 2002). Etorkizuneko esperimentuek teknologia optogenetikoak erabilita frogatzen duten prozedura zehatzak indargabetu ditzakeen drogamenpekuntzako potentziala zehazteko lagungarri izan litezkeen gehiegikeriaren aurkako botika batzuei erantzuten dieten VTA sinapsisetan oinarritzen da, horrela, neuroadaptazio horren izaera zehatza argitzen du.

Mekanismoak droga-evoked plastiko sináptikoa azpian VTA-ko excitatorio sinapsian

LTP elektrikoki induzitutako neuronetan DA neuronetan, bai kokaina bai eta nikotina eragindako VTAren indarra sinaptikoa areagotu egin da. NMDA hartzailearen aktibazioaren araberakoa (Bonci eta Malenka, 1999; Ungless et al., 2001; Mao et al., 2011). Aitzitik, kokaina-evoked potentziaren mantentzea duela gutxi frogatu zen protein kinase Mouss-en jarduera (Ho et al., 2012), proteina-kinasa C (PKC) isoforma aktiboan aktiboa den bitartean, berriz, neurona-presioko LTP-ren VTA DA neuronak ez diren saguak dituzten neuronak PKC-ren ohiko konposatuen (Luu eta Malenka, 2008). Nicotinaren kasuan, potentzial sintaktikoa VTAk DA α4β2 aketilkolinaren errezeptore nicotinikoen (nAChRs) somatodendrikoaren (NAChRs) (Mao et al. 2011). Glutamato presinapticaren askapenean induzitutako nicotinak induzitu ere egiten dira plastiko sinaptiko jakin honen indukzioa, NMDA hartzaileen aktibazioa areagotzearen bidez (Mao et al., 2011).

Zenbait kasutan, kokaina-evoked plastikotasun sinaptikoa azpian dauden mekanismoak azpimarratu ohi dira plastikozko azpian dauden tratu txarrak eragindakoak baino. Cocaine-ren kokapenaren aplikazioan xaflak NMDA hartzailearen transmisioaren transmisioa indartzeko potentziala lortzen du eta NR2B-rekin NMDARak sartzen direnean, sinapsisetan sartu behar da D aktibazioa behar duen mekanismo baten bidez.₅ hartzaileek eta proteina-sintesi berriek (Schilstrom et al., 2006; Argilli et al., 2008). Orexin Aek ere frogatu du NR2Bren hartzaileen kokapen azkarrerako bi kokapen azkar eta AMPA / NMDA ratioak handitu behar direla; beraz, orexina₁ hartzaile antagonista SB334867 frogatu kokaina sentsibilizazioa saihesteko saihesteko (Borgland et al., 2006). NMDA hartzaileen subjuntiorako adierazpenean aldaketak gain, GluR1-en (GluR2-falta gabekoak) AMPAren hartzaileen mailak handitu egin dira sinapsietan, 3 h kokaina erakusketaren ondorene (Argilli et al., 2008). Azken ebidentziarekin batera egindako behaketa honek GluR2 goi-mailako erreakzio ez-hartzaileen sinaptikoa txertatzeko hipotesia ekarri du VTA (kokapenean kokatzen den kokaina-induzituaren potentzial sinaptikoaren adierazpena) 2004; Bellone eta Luscher, 2006; Mameli et al., 2007; Brown et al., 2010; Mameli et al., 2011), berrikuspenetarako ikus (Kauer eta Malenka, 2007; Wolf eta Tseng, 2012). GluR2-AMPAren hartzailerik ez duten hartzaileek NMDA hartzailearen transmisioa VTA DA neuronetan oinarritzen dute, neuronak DA neuronak NMDA funtzionalak ez dituzten saguak falta direlako (Engblom et al., 2008; Mameli et al., 2009). IGluR2-AMPAren hartzailerik ez dutenen zertzeladak esanguratsuak dira propietate bereziak dituztelako; Calcium permeable dira, GluR2 duten hartzaileek duten kanal bakarreko conductance handiagoa dute eta, beraz, transmisio sinaptikoa aldatzeko gaitasun handia dute (Isaac et al., 2007). Horregatik, GluR2-ek ez du AMPAren hartzailerik VTAan sartzea, mekanismo posible baten bidez, drogak gehiegikeriak erabil ditzakeen hasierako faseetan dauden plastikozko egokitzapenak instantan ditzan..

GluR2-ak ez du AMPAren hartzailerik sartu VTA-ko excitatorioen sinapsietan. Adibidez, nikotina eta morfina bezalako hainbat klasetako drogak administrazioari erantzunez, DA VTA neuronen aktibazio optogenetikoa (Brown et al., 2010). TGluR2 kaltzio-iragazkorrak kaltzio-iragazkorrak txertatzea proposatu du, AMPAren errezeptoreek ez duten mekanismo unibertsala adierazten du.Brown et al., 2010), anfetamina-datuek hipotesi hori nahitaez ez dutelako (Faleiro et al., 2004). Gainera, GluR2-AMPAren hartzailerik ez dutenez, korronte zuzenean barneratzen dira eta, beraz, oso uneko korrontea egiten dute + 40 mV-n, beren txertatzeak bakarrik ezin du AMPA / NMDA ratioak droga-evoked handitzen azaldu. Glutamato-iturri oso lokalizatu batek (glutamato kapsulatuaren bi fotoi fotolisiaren arabera) emandako erantzun sinaptikoek erakusten duten azken azterketa batek erakusten du, gainera, AMPAren hartzaileen bitartekaritza-EPSC eragina izan arren, kokaina esposizioak NMDA errezeptore bitartekari unitarioak murriztu ditu (Mameli et al., 2011), horrela, AMPA / NMDA ratioak eszenatoki horretan igo daitezke (ratioa izendatzailea jaistea). Hau oraindik ez da gehiegikeria drogekin ikertu.

GluR2-rekin duten GluR2-ak ez duten AMPA errezeptoreekin egindako eragina alda daiteke mGluR1 hartzaileen aktibazioan VTAn (Bellone eta Luscher, 2006; Mameli et al., 2007). Horrela, mGluR1 bitartekariaren AMPAren hartzaileen trukeak mutazio bat eskaintzen du, zeinak VTA sinapsisaren potentzializazioa sendatzen baitu zergatik gertatzen den iragaiten den 5 iraupena baina 10 egun irauten duen bitartean (Ungless et al., 2001; Mameli et al., 2007). Izan ere, mGluR1 VTA funtzioak 24 h murrizten badu kokaina administrazioaren aurrean, gero kokaina induzitutako zuzentzeak 7 egun baino gehiago iraungo du (Mameli et al., 2007, 2009). Horregatik, azalpen sinaptikoko kokaina-evoked sendotzeak konplikazio sinboliko bat jarraitzen du kokapenean (administrazio ez-kontingentea jarraituz) kokaina autogestioa mGluR1 seinaleztapenaren depresioan eragiten duela.

Droga-evoked plastiko sináptikoa VTAren inhibizio sinapsietan

EXcitatory synapses ez dira sintaxi mota bakarra VTA DA neuronetan, tratu txarrak administrazio ez-kontingenteek eragindakoak. Inhibizioaren sintesiak VTAn ere funtzio kritikoa da DA neuronak kontrolatzeko, eta, horregatik, GABAergic synapses-en plastizitateak DA transmisioa nabarmen eragiten du. Izan ere, kokaina, morfina eta etanolek eragin dezakete inhibitorio plastiko sináptikoa VTAan (Melis et al., 2002; Liu et al., 2005; Nugent et al., 2007). Kokaina errepikatzeko esposizioa vivo 5-7 egunetarako GABA-bitartekaritza korronte sinaptikoen murrizketa eragiten du, LTP indukzioa VTA zeluletan erraztuz, GABAergic inhibizioaren indarra murriztuz (Liu et al., 2005). Ondorengo ikerketek inhibizio horren mekanismoa erakusten dute endocannabinoid-dependent LTD at GABAergic synapses-en ERK1 / 2 (Pan et al., aktibazioa barne) 2008, 2011). GABA_A Dopamina-neuronetan VTAren sinapsi hartzaileek ere NMDA sendoa duten LTP sendoa dute (LTP izenekoa_GABA) maiztasun handiko estimulazioaren aurrean (Nugent et al., 2007). LTP hau_GABA falta da VTA 2 xNUMX edo 24 h ondoren vivo morfina, nikotina, kokaina edo etanolaren administrazioa (Nugent et al., 2007; Guan eta Ye, 2010; Niehaus et al., 2010). Etanolaren kasuan LTPren prebentzioa_GABA μ-opioideen hartzailearen bitartekaritza (Guan eta Ye, 2010) Sinkronizazio synapsesetan potentzial sinaptiko batera, LTP galera hau_GABA Droga-esposizioaren ondoren, VTA DA neuronak tiro egin beharko lirateke.

GABAren transmisioa orain dela gutxi erakutsi dute gehiegizko drogak eragindakoak. Horrela, metanfetamina edo kokaina dosi bakar bat nahikoa da GABAren gaitasuna ahultzeko_B Hartzaileak neurketa neurtzeko VTA GABA neurona kontrolatzeko ex vivo 24 h geroago (Padgett et al., 2012). Inhibizio moteleko potentzial motela (IPSC) metanfetamina eragindako galerak GABAren murrizketatik sortzen dira_B Potasioaren kanaleko barruko erreaktorearen (GIRK) korronteak, proteina-trafikoaren aldaketak direla eta, GABA presinapticaren sentsibilitatearen beherakada nabarmena dauka._B VTAren GABA neuronetan dauden errezeptoreak. Droga-eragindako eraginak GABAN ez bezala_A GABAren depresio hau sinapsi du_BR-GIRK seinaleztapena injekzioaren ondorengo egunetan jarraitzen du (Padgett et al., 2012).

Droga-evoked potentziaren VTA DA zelulen portaeraren korrelazioak

Dagoeneko aipatu dugun bezala, droga-kontingentzia ez-kontingentea VTA DA neuronetan plastiko sináptikoan eragina izan ohi da. 5 gutxienez eta 10 egun baino gutxiago irauten du eta portaera-sentsibilizazioaren hasierako garapenarekin positiboki erakutsi da, baina ez du bere adierazpenarekin (Ungless et al., 2001; Saal et al., 2003; Borgland et al., 2004). VTA-sinapsisaren potentziala sendatzen duen droga hipotesiaren aldetik, jokaera-sentsibilizazioaren indukzioa adierazten du. Glutamatoaren antagonistei administrazioaren intra-VTA murriztu egiten da eta GluR1 erregulazio erregularraren bitartekaritza bitartekariaren bidez, drogen propietate lokomotorren sentsibilizazioa hobetzen du (Carlezon et al., 2005). 1997; Carlezon eta Nestler, 2002). NR2A-ren eta B-ren NMDA hartzailearen parte-hartzearen aurkako indarraren froga nabarmentzen da, bai inhibizio farmakologikoa bai sentsibilizazioaren garapena eta lotutako kokaina-induzitutako AMPA / NMDA ratioak (Schumann et al., 2007; 2009). Hala eta guztiz ere, NR1 edo GluR1 (midbrain DA neuronak selektiboak) edo GluR1 ezabatze globalean gaixoek erakusten duten jokabidearen sentsibilizazio osoarekin eta oraindik erakusteko AMPAren hartzaileen korronteek kaltzioen tratamenduaren ondoren (Dong et al., 2002) 2004; Engblom et al., 2008). Birazio gehigarria CPP-k eta lokomotorearen portaera baldintzatua GluR1 knockout saguetan ez daudenean (Dong et al., 2004) eta kokaina CPP-ren desagerpena ez dago saguarekin GluR1-en ezabapenarekin neurona neuronak zuzentzeko (Engblom et al., 2008), berriz, NR1-en knockout-en kokaina CPPren berriztapena eta jokabidearen sentikortasunaren adierazpena murrizten dira (Engblom et al., 2008; Zweifel et al., 2008). Horrela, sagu mutanteen garapen potentzialaren konpentsazioan edota ezabatze posibleen osagarri posibleen oharra ere badago posible dela neuronak eta jokabidearen sentsibilizazioko droga-evoked potentziala gobernatzen duten prozesu neuralleek deskonposatzen dutela. Baizik eta VTAren sinapsisen potentziari esker, drogen kontsumoari loturiko pizgarrien atribuzioa ekar dezake.

Droga-administrazio ez-kontingentearen ondoren aldaketa sinaptikoak neurtzea, mendekotasunaren benetako egoerari buruzko informazioa errespetatuz mugatuta dago. Giza egoera garrantzitsuagoak dira ikasketak, plastikotasun sinaptikoan aldaketak neurtzen baitituzte administrazio kontingenteen arabera, adibidez, auto-administrazio operatiboa. Zentzu honetan, kokapenaren auto-administrazioa induzitutako VTA DA zelulak sinaptikoki indargabetu egiten dira eta 3 hilabeteak iraungi egiten dira eta desagertzeko prestakuntza (Chen et al., 2008). Horrela, hasiera batean gertaera iragankorra izateko proposatu den arren, droga-evoked plasticity VTA-k iraupen luzeko gaitasuna duela erakusten du, eta agerian uzten du administrazio-metodoa (kontingenteak ez direnak) bere iraupenaren determinatzaile kritikoa . Horrela, azterketa honetan Yoked kontrolak ez zuela AMPA / NMDA ratioa antzeko igoerarik erakutsi; hau da, kautotasuna edo ekintza-emaitzaren elkartea ikastea plastizitatea gidatzen ari dela. Bestalde, janariaren edo zakarrontearen administrazioaren antzeko parametroek AMPA / NMDA ratioak gero eta handiagoa izaten jarraitzen dute, baina 7 egunetan ez dira geratzen abstinentziarik, egiazki iragankorrak baitira kokaina (Chen et al., 2008). Elikagaiak induzitutako plastizitatearen iraunkortasunik eza erakusten du kokaina induzitutako indar sinabologikoaren aldaketa ez dela autogobernuaren paradigma operatiboan parte hartzen duten prozesu instrumentalen edo ken-sariaren prozesuen irudikapen neural bat besterik. per seDroga-elkartearen elkarteen sendotze patologikoa potentzialki adierazten duen efektu droga jakin bat da. Aurretik aipatu dugun bezala, sariaren aurreikuspena ere aurkitu da VTAren AMPA / NMDA ratioak gehitzea, baina ez iraunkorrak, funtzio sintaktiko zirraragarriaren aldaketaren rola onartzen duen sariaren ikasketan (Stuber et al., 2008).

Interesgarria da AMPA / NMDA erlazioaren gehikuntzaren magnitudea antzekoa da injekzioen kopurua (bakar bat baino gehiago), administrazio protokoloa (kontingenteak ez direnak) eta sarbide luzera (sarbide mugatua eta sarbide estua) (Borgland et al., 2004; Chen et al., 2008; Mameli et al., 2009). Horrek esan nahi du VTA DA zeluletan ikusitako AMPA / NMDA ratioa handitzea posible gertakari bat dela eta agian "salience" seinaleztapena azpimarratu duen neuropatologiaren hasieraren aurrean, esposizio etengabea areagotuko litzateke.

Plastikoki gorpuztutako plastizitatea na koskorreko sinpatioetan

VTA ez bezala, kokaina bakarreko injekzio batek ez du indar sinaptiko handiagoak sortzen NAnean 24 h neurtu ondoren (Thomas et al., 2001; Kourrich et al., 2007). Behaketa hau eta bidirezionala, behin eta berriro administrazioarekin eta erretiratzearekin batera dNAk droga-induzitutako plastikotasuna nabarmenki aldatzen du VTAn ikusitakoarekin alderatuta. Hain zuzen ere, kokaina injekzioak errepikatzen direnean (jokabidearen sentsibilizazioa bultzatzen dutenean), AMPA / NMDA ratioa murriztu egiten da NOC shell sinapsisetan neurtzen denean 24 h azken administrazioaren ondorenn (Kourrich et al., 2007). Kokaina errepikatzen den depresio sinabitiko hori plastikoarekin lotzen da VTAn; VTA-ren mGluR1 funtzioaren haustura hautemangarria bakarrik kokaina-injekzio bakar bat behar da NAk sinapsisen depresio bera eragin dezan (Mameli et al., 2009). TIkerlari honen egileek uste dute VTA proiekzioen kitzikapen indartuak DA eta GNU glutamatoaren askapen erraztua erraztu dezakeela DAren oharra hobetuz.. Hau NAk lokalaren plastikotasunaren indukzioaren atalasea alda dezake zirkuituaren kitzikapenaren eraginez edo intracelularren seinaleztapen prozesuak integratuz (Mameli et al., 2009).

NAk depresioaren garrantzi funtzionala erretiratze akutuan zehar sinapsiatzen da etapa honetan. Azalpen posible bat NAk neuron espiniko ertainen (MSN) depresioarekiko estimulazioa lortzen du, estimulazio natural estimuluei erantzun diezaieten, eta, beraz, akutua erretiratuan anhedonia laguntzen du. Halaber, AMPA / NMDA ratioa ikusitako murrizketa izan daiteke NR2B-ren hartzaileen (hau da, ratioaren izendatzailea handituz) NRXNUMXB-aren mintzearen txertaketa dela eta. (Huang et al., 2009). Sinapsi siltsu glutamatergikoek, NMDA errezeptore bitartekari funtzionalak adierazten dituztenak, AMPAren hartzaileen bitartezko korronteak ez direnean, transmisio sinaptikoa sendotzeko gaitasuna areagotzen dute (Isaac et al., 2002). 1995). Sortutakoan, sinapsi isile horiek AMPAren hartzaileen kontratazioa erraztu dezakete, horrela, transmisio sintaktiko zirraragarria. Honek aukera ematen du AMPAren hartzaileen gainazalean eta ondorengo AMPAR / NMDAR ratioa handitzen duten mekanismo posibleak eskaintzen dituen bitartean. (Boudreau eta Wolf, 2005; Boudreau et al., 2007; Kourrich et al., 2007; Conrad et al., 2008). NMDA hartzaileek NR2B duten NAD hartzaileek droga-testuinguruko elkarteen sorreran parte hartu ahal izan zuten, subunitate honen siRNA zurrunbiloaren ondorioz, morfina CPP saguetan sartzen ez dutelako (Kao et al., 2011).

Kokaina ez bezala, etanol aldizkako esposizioaren errepikapen errepikakorra aurreko sintomak potentzialki eragiten du, LTD-inducing estimulazio protokoloaren arabera 24 h azken esposizioaren ondoren neurtua (Jeanes et al., 2011). NMDAren mendekotasun potentzial hau 48 h xilindroaren desagerpen gehiago egin ostean igarotzen da, eta ez LTP edo LTD-ek induzitu ezin direnean (Jeanes et al., 2011). Egileek NAk plastikotasunean aldaketa sendoak interpretatzen dituzte prozesu horren garrantziaren adierazle gisa, etanol-induzitutako neuroadaptazioetan. Gainera, psikostimulatzaileak ez bezala, etanolak NMDA hartzaileetan jardutea ahalbidetzen du, beraz, gaixotasun glutamatergikoa zuzenean eragiteko gaitasuna du.

Sintetizazio potentziala NANan ikusita, erretirorako epea igaro ondoren

Erretiratze akutuan zehar ikusitako depresioarekin alderatuz, NAc shell sinapsesen potentziala ikusita, kokapenaren edo morfina errepikatzen den 10-14 erretiratze egunen ostean (Kourrich et al., 2007; Wu et al., 2012). Gainera, 7 eguneko kaina kokapen bakarretik erretiratu ostean, mEPSCen anplitudearen hazkundea eta maiztasun handiko estimulazioa (HFS) eragindako LTP galtzeak bi dopamina D kromosometan adierazitako neurona eta shell neuronetan aurkitzen dira.₁ hartzailea (Pascoli et al., 2012). TPlastikotasun sinaptikoa bultzatzeko gaitasuna aldatzea metaplakortasun gisa aipatzen da. Kokaina induzitutako metaplastikotasuna ere begi-bistakoa da kokaina auto-administrazioaren ondoren. Horrela, kokaina auto-administratzen duten arratoiak, 3 astez edo desagertzeari edo abstinentziari jarraiki, markatu bat erakutsi dute vivo LPa LK garatzeko gaitasuna defizita PFCan estimulatu ondoren. Behaketa hau sarrera-irteerako kurba ezkerreko aldaketarekin lagundu zen, FEPSP anplitudearen potentziala (Moussawi et al., 2009). NAk sinapsisen potentzializazioa AMPAren bitartekaritza korronteak handitzen jarraitzen du, auto-administrazioaren ostean (Conrad et al., 2004). 2008). Datu horiek modu kolektiboan iradokitzen dute nanomaterialaren potentzial sinaptikoa erretiratzea iraupenaren funtzionaltasunean garatzen dela, edo kokapenaren lehen administrazioa geroztik denboraren arabera. Azken ikerketek bigarren interpretazioa onartzen dute mEPSCen maiztasunen antzeko igoerak antzekoak izan zirelako₁ Saguetan MSNak jasotzen dituzten hartzaileek kokaina administrazioaren ostean (Dobi eta beste, 2011). Hori dela eta, badirudi nafoko garraio glutamaterikoko aldaketek eragiten duten gertaerak denbora pixka bat garatzeko.

Aldaketa honetarako AMPAren hartzaile espezifikoen subjuntiboen ekarpena aldatu egiten da erretiratze fasean eta administrazioaren metodoaren arabera; 10-21 egunetan pasahitza eta auto-administrazioa GluR2-eko AMPA hartzaileekin erretiratzen diren egunetan agertzen dira AMPAren transmisiorako aldaketak (Boudreau eta Wolf, 2005; Boudreau et al., 2007; Kourrich et al., 2007; Ferrario et al., 2010) eta 21 egunen buruan, berriz, GluR2-ak ez du AMPAren hartzaileak sinapsiara gehitzen. Azken aurkikuntza kausa kokaina auto-administratzen denean bakarrik gertatzen da (Conrad et al., 2008; McCutcheon et al., 2011), nahiz eta ikusi (Mameli et al., 2009). GluR2-ek ez du AMPAren errezeptoreen portaera handitzearen ondorioz, kokaina auto-administrazioek eragindako sinapsi batzuen depresioari erantzuten diotela esan daiteke, eta horregatik, MSNren erantzuna handitu egiten da etorkizunean kokaina bilatzen duten excitatorio-sarreretan. Izan ere, GluR2-NAk hartutako AMPAren hartzailerik ez duenez, kokaina induzitutako kokaina inkubatuaren adierazpena eragozten du (Conrad et al., 2008), bai eta AMPA edo kokaina induzitutako kokaina-bila ere, GluR1 mRNAren oligonucleotides antisenseen injekzioak NA (Ping et al., 2008).

Droga erronkaren ondoren, depresioaren potentzial sinaptikoa berreskuratzen du

Gehiegizko konplexutasunaren ondorioz, kokaina kokaina NA-ren kokapenean hartutako AMPAren hartzaileen subunitateen azalpen azalpena eta gainazalaren igoera geroago kokaina-injekzioak (erronka berriro) administratu ondoren itzuli da (Thomas et al., 2001; Boudreau et al., 2007; Kourrich et al., 2007; Ferrario et al., 2010). Horrela, depresio sinaptikoa berriro ere ikusten da NA kapsulan 24 h neurtzen denean kokaina injekzio honen ondoren (Thomas et al., 2001), nahiz eta ikusi (Pascoli et al., 2012). Behaviorally hau agertzen sensitization adierazpenarekin erlazionatzen da, eta gutxienez anfetamina kasuan, izan da clathrin-bitartekaritza eta GluR2 mendeko endacozitosi AMPA errezeptore postuan (Brebner et al., 2005). Azalaren adierazpenaren murrizketa AMPAren hartzaileek kokaina erronkari jarraituz gero, 7 eguneko azaleraren adierazpenean pasatzen da. Aztertutako kokaina-tratatutako arratoiak ez bezalako mailak berreskuratzen dira (Ferrario et al., 2010). Horrela, kokaina esposizioaren eta erretiratzeen historiak erraz alda dezake NA plastikozko sinaptikotasunaren norabidea.

Zuzeneko estekan, D-ko sinapsi cortico-accumbalen potentziaren artean egin zen₁ 7 eguneko erretiratzea eta sentsibilizazioa adierazteko hartutako zelulak. Aurretik aipatu dugun bezala, 7 eguneko kaina kokapen bakar batetik erretiratu ostean, sinapsi hauek core eta shell-ean indartzen dira (mEPSC anplitudearen hazkundearen arabera neurtua) eta HFSk eragindako LTP-a murriztu egiten da. Ez zen D aurkitutako sinapsietarako aurkitu₂ Zelula errezeptore positiboak (Pascoli et al., 2012). Optogenetikoki alderantziz vivo LTD-k induzitzen duen protokolo baten bidez, cortico-accumbal-en sinapsi D-an₁Zelula positiboak hauteman dira mEPSCs murriztuak eta lokomotorren sentsibilizazioa adierazi zuten. Garrantzitsua da HFS-a LTP bultzatzea gaitasuna neuron hauei leheneratu zaiela (Pascoli et al., 2012), beraz, zuzeneko lotura sinpatiko honen arteko lotura zuzena erakusten du cortico-accumbal synapses-en eta kokaina-ren sentikortasunaren adierazpena.

Transkripzio-faktoreak

Transkripzio faktoreak DNAko sekuentzi espezifikoetara lotzen dituzten proteinak dira geneen transkripzioa arinduz ARN polimerasa II konplexuarekin (Mitchell eta Tjian, 1989). Transkripzio faktoreak induzitu edo erreprimitu daitezke ingurumen-estimuluen aurrean, geneen adierazpenaren aldaketak eta, azken finean, funtzio neuronalaren ondorioz. Zenbait transkripzio faktore identifikatu dira adikzioan duten rol potentzialean, haien adierazpena eta aktibazioa mesokorticolimikaren bidez arautzen baitira tratu txarrak jasan dituztenean. ΔFosB horrelako transkripzio faktorea da, bereziki bere egonkortasun ezegokia dela eta. ΔFosB FosB genearen mozketa trinkoaren aldaera da, eta Fos familiako beste fosil batzuekin homologia egiten du Fos-ren, FosB, Fra1 eta Fra2-ekin, zeinak Jun familiako proteinak heterodimerizatzen ditu (c-Jun, JunB, edo JunD). aktibista proteina-1 (AP-1) transkripzio-faktoreak (Morgan eta Curran, 1995). Beste Fos familiako kide hauek narritadura handian eragiten dute psikostimulatzaileen administrazio akutuaren aurrean, hala ere, ezegonkortasunaren ondorioz, adierazpen hori iragankorra da eta basal mailara itzultzen da orduetan (Graybiel et al., 1990; Young et al., 1991; Hope et al., 1992). Alderantziz, ΔFosB droga-administrazio kronikoan dagoen estrontzioan pilatzen da, eta bere adierazpena azken astean behin jasaten den esposizioaren ondoren (Hope et al., 2006) 1994; Nye et al., 1995; Nye eta Nestler, 1996; Pich et al., 1997; Muller eta Unterwald, 2005; McDaid et al., 2006). Jokabide-esperimentuetako datuek ΔFosB-ren funtzioa betetzen dute tratu txarren drogak eragindako efektu iraunkorretan. ΔFosBren estrukturaren adierazpen gainetik kokaina motordunaren erantzuna handitu egiten da bai kokaina kroniko eta akutuei dagokienez bai kokaina eta morfina sendotzeko propietateak (Kelz et al., 1999; Colby et al., 2003; Zachariou et al., 2006), ΔFosBren inhibizioa kontrako jokabide efektuak sortzen ditu (Peakman et al., 2003). Droga-tratamenduko motibazio-propietate pizgarriak handitzeko gaitasuna dela eta, transkripzio-faktorea proposatu da "adimenaren aldeko trantsizioa errazten duen" trole molekularra "adierazteko (Nestler, 2008).

cAMP erantzuna elementu bateratzeko proteina (CREB) beste transkripzio-faktorea da, ikerketa-lerro garrantzitsu bat izan baita droga-induzitutako plastizitatean proposatutako papera dela-eta (McPherson eta Lawrence, 2007). CREB umetokiari garunean agertzen zaio eta seinale intracellular askoren bidez aktibatzen da, serumaren 133 fosforilazioan (Mayr eta Montminy, 2001). Fosforilatutako CREB (pCREB) CREB lotura lotzen duen proteina (CBP) kontratazioan estimulatzen du, eta hainbat errendimendu-gene desberdinen transkripzioa errazten du (Arias et al., 1994). pCREB-k estruktura azkar eragiten du psikostimulatzaileen aurrean (Konradi et al., 1994; Kano et al., 1995; Walters eta Blendy, 2001; Choe et al., 2002) eta hau hypothesized da maltzur homeostatikoa duten tratu txarrak droga jokabide erantzunak (McClung eta Nestler, 2003; Dong et al., 2006). Honekin bat eginez, CREB-en soberakinaren NA markoan kokapenaren baldintza egokituak (CPP) paradigmaren ezaugarri aberasgarriak murrizten ditu, kontrakoa CREBren inhibizioan eskualde honetan (Carlezon et al., 1998; Pliakas et al., 2001). Era berean, CREBren kolapso genetikoa edo inhibizioa bizkarrezur-estrukturan sentsibilitatea areagotzen du psikosmokulatzaileen lokomotor aktibitatea aktibatzeko, hipotesi honen laguntza gehiago gehituz (Fasano et al., 2009; Madsen et al., 2012).

CPPren esperimentuetako datuek CREBren ideia onartzen dute droga sariaren modulatzaile negatibo gisa, gutxienez kokaina dagokionez, hau gehiegizkoa izan daiteke. Hainbat ikertze-teknika erabiliz, CREB funtzioa NAc shell-en aldatzean, CREB-en inhibizioa kokaina-indartzea murrizten du auto-administrazioaren paradigma batean (Choi et al., 2006; Green et al., 2010; Larson et al., 2011), kokaina sendotzea CREBren sobreexpression-aren bidez hobetuz gero (Larson et al., 2011). Aurkikuntza desberdinetakoak ziurrenik akordio instrumental instrumental eta Pavlovian dauden borondatezko oinarrizko desberdintasunak direla eta vs. nahigabeko droga administrazioa. CPPk ikaskuntza prozesu elkartuak dakar eta droga baten propietate hedonikoak zeharkako neurri bat dela uste da, droga-indartzea baino per se (Bardo eta Bevins, 2000). Borondatezko droga auto-administrazioa zenbait faktore emozionalek eragin dezakete, eta CREB-en jardueraren gaitasuna NA-an estimulu anxiogenikoen aurrean erantzunak murrizteko (Barrot et al., 2002) eta portaera depresiboarekiko atenuazioa (Pliakas et al., 2001) droga auto-administratzeko joera eragin dezake. Interesgarria da PFC-ren CREBk ezabatzea kokaina auto-administratzeko motibazio txikiagotzea lortzea (McPherson et al., 2010), erakusten duenez, CREB manipulazioaren portaeraren eragina garuneko eskualde desberdinetara ere aldatzen da. Hau ez da harritzekoa, CREB transkriptoma nabarmenki desberdina zelula motaren arabera (Cha-Molstad et al., 2004) eta, beraz, garrantzitsua izango litzateke fenomeno horiek laguntzen duten CREB-eko korrontean gertatzen diren adierazpen genikoaren aldaketak identifikatzea. Beste gauza batzuk konplikatzea da NAC shell-en CREBen behaketa ezinbestekoa dela nikotinaren CPPa (Brunzell et al., 2009), nikotina saririk gabeko azpikontratatutako mekanismoak kokaina eta morfina azpitik daudenak direla esan dezakegu, hau da, CREB inhibizioa NA karbonoan hobetuta (Carlezon et al., 2002) 1998; Pliakas et al., 2001; Barrot et al., 2002).

Mekanismo epigenetikoak

Epigenetika definizio batzuk dauzka, baina neurozientzian normalean, DNAren sekuentzia sekuentziaren aldaketak eragiten ez dituzten kromatina modulazioaren bidez gertatzen diren geneen adierazpenetan (McQuown eta Wood, 2010). Kromatina DNAren egoera deskribatzen du zelula barruan paketatuta dagoenean. Kromatina-ren oinarrizko unitate errepikakorra nukleosoma da, eta lau nukleoren historiako bikoteen (H147A, H2B, H2 eta H3) bikoteek osatutako octamer-en oinarritzen dira. (Luger et al., 1997). Nukleoko histonen amino terminaleko ilarak aldaketa post-translazio ugari jasan ditzakete azetilazioa, metilazioa, fosforilazioa, ubiquitination eta sumoylation (Berger, 2007). Histone ilaretatik talde funtzionalak gehitzen eta kentzen dira entzimak aldatzeko histonei esker, besteak beste, acetyltransferases, deacetylases, methyltransferases, demethylases eta kinases (Kouzarides, 2007). Histona aldaketa hauek transkripzio-erregulazioan parte hartzen duten transkripzio-faktoreak eta beste proteinak kontratatzeko seinalea izaten dute eta kromatina konformazioa aldatzen dute transkripzio makineriaren DNA gehiago edo gutxiago eskura dezaten (Strahl eta Allis, 2000; Kouzarides, 2007; Taverna et al., 2007). Mekanismo epigenetikoak, beraz, ingurune-estimuluak geneen adierazpena eta, azken finean, portaera arautu dezaketen bitarteko garrantzitsua dira.

Azkenaldian, kromatina aldatzea plastikoki eta jokabidean eragindako aldaketak eragiten dituen mekanismo garrantzitsu gisa aitortu da (Renthal eta Nestler, 2008; Bredy et al., 2010; McQuown eta Wood, 2010; Maze eta Nestler, 2011; Robison eta Nestler, 2011). Lehenengo froga hau, Kumarek eta lankideek Chromatin immunoprecipitation (ChIP) saiakuntzak erabiltzen zituztela frogatu zuten, kokaina histonako aldaketak induzitzen zuela frogatzeko. 2005). Zehazki, kokaina oso larria izan zen H4en hiperakertzazioan CFOs sustatzailea, administrazio kronikoa H3 hiperazetilazioaren emaitza izan zen BDNF Cdk5 sustatzaileak. Histonaren azetilazioak azetil talde bat histonaren oinarrizko N-terminal isatsera transferentzia entzimatikoa dakar, histonaren eta negatiboki kargatutako DNAren arteko elkarreragin elektrostatikoa neutralizatzen duena, transkripzio aparatuarentzat (Loidl, 1994). Hau da, kokaina konplexutasunez handitzen den Fos familiaren transkripzio-faktorea handitzeko (Graybiel et al., 1990; Young et al., 1991), BDNF eta Cdk5 esposizio kronikoan soilik eragindakoak (Bibb et al., 2001; Grimm et al., 2003).

Histone hiperazetilatuaren egoera ere esperimentalki lortzen da histone deacetylase (HDAC) inhibitzaileen administrazioaren bidez, eta drogak erabili izan dira histonako aketilazioan hazkundea handitzen duten ondorioak aztertzeko. HDAC inhibitzaileen administrazio sistemikoa sinergiarazten du estresaren barruko kokaina erantzutean ikusitako hiperazetilazioa handitzen (Kumar et al., 2005), eta horrek kokaina-induzitutako lokomotora eta kokaina saria indartzen du (Kumar et al., 2005; Sun et al., 2008; Sanchis-Segura et al., 2009). HDAC inhibizioa ere lokomozioaren sentsibilizazioa etanol eta morfina handitzeko, eta morfina CPP (Sanchis-Segura et al., 2009), Hala eta guztiz ere, HDAC inhibitzaileak ere aurkitu dira sentsibilizazioa garatzeko saihesteko morfina bakar bat erakusteko (Jing et al., 2011), eta kokaina automatikoki kudeatzeko motibazioa murrizten (Romieu et al., 2008). Kontrasteen aurkikuntza horiek administrazio protokoloetan desberdintasunak islatu ditzakete eta, are garrantzitsuagoa bada, HDAC inhibitzaileak ez dute inolako bereizkeriarik eragiten droga-jokabidearen erantzunak egoera guztietan.

Genetika transkripzioaren gainean eragiten duten efektuak direla-eta, HDAC inhibitzaileak ikasketa mota batzuk errazteko jardun dezakete (Bredy et al., 2007; Lattal et al., 2007). Duela gutxi frogatu du COPAC inhibitzaile baten administrazioa aurreko kokaina-parekatuta dagoen ingurune batera berriro eseki daitekeela kokaina-induzitutako CPPa desagertzea ahalbidetzea, hau da, H3 aketilazio histona handitzea (NAV) eta Malvaez et al. 2010). HDAC inhibitzaile infusio suberoylanilide hydroxamiko azidoa (SAHA) zuzenean NA sartu CPP egokitzapen fasean kokapenean kokatutako kokapenaren premien igoerak (Renthal et al., 2007), eskualde honetan HDAC inhibizioa HDGaren inhibitzeaz gain, saritutako ikaskuntza eta iraungipen ikaskuntza errazteko aukera ematen du, droga kudeatzen den testuinguruan oinarrituta. Esperimentazio gehiago HDAC5-en papera agerian utzi dute, eta HDAC endogenoak oso adierazi du NAk kokaina sariaren modulazioan. Kokaina administrazioak HDAC5 funtzioa handitzen du bere defosforazioa eta ondorengo inportazio nuklearrak arautzen dituena, eta HDAC5en difosforazioan NAk kokaina CPPa garatzen duela kaltetzen du (Taniguchi et al., 2012). Era berean, HDAC5-en NA-ren gaineko adierazpena, CPPren egokitzapen fasean zehar, kokaina saria gutxitzen du eta efektu hori alderantzikatzen da HDAC5-en forma mutante baten NAc adierazpenean (Renthal et al., 2007). Posible da HDAC5-k ondorio kaltegarriak eragiten dituela droga-induzitutako geneen transkripzioaren inhibizioa, normalean kokaina aberatsak diren propietateak handitzen dituelako.

Coca-esposizioaren ondorioz kokatutako kromatina aldaketaren genoma oso zabalak kromatina aldatze ugari eman ditu CREB eta ΔFosB (Renthal et al., 2007). 2009). Azterketa honek ere bi sertuinek, SIRT1 eta SIRT2-ek, HDAC jarduera duten proteinak eta beste zelula-proteinak desacetylate ere deszentralizatu zituzten (Denu, 2005). SIRT1 eta SIRT2ren indukzioarekin H3 aketilazioa handitu egin da eta ΔFosB lotzen dute beren genearen sustatzaileetan, ΔFosB (Renthal et al. 2009). SIRT1 eta SIRT2ren erregulazio arautzailea jarrera garrantzizkoa dela uste da; Sirtuinek NAc MSNs kitzikagarria gutxitzen dute In vitro, eta sirtuinen inhibizio farmakologikoak kokaina saria gutxitzen du, eta aktibazioak kokaina (eta Renthal et al. 2009).

HDACen funtzio funtzionalaz gain, ikerketa genetikoek histone acetyltransferases (HATs) rola ere agerian utzi dute tratu txarren drogaren inguruko jokabidearen erantzunak bideratuz. Jakina, CBP gene transkripzioa hobetzeko mekanismo garrantzitsuena HAT jarduera intrintsekoaren bidez (Bannister eta Kouzarides, 1996) eta aurkikuntza berriek CBPren HAT jarduera burutzen dute droga-esposizioaren ondorioz sortzen diren aldaketa epigenetiko batzuetan. Kokaina akutuari erantzunez, CBPk kontratatu egiten du FosB H4 histona bizkortzen duen sustatzaileak eta FosBren adierazpena areagotzen du (Levine et al., 2005). Saguetan CBPrako ez da nahikoa, CBP gutxiago susmagarri bihurtzen da histona aketilazio txikia eta FosB adierazpenaren ondorioz. Halaber, ΔFosB pilaketa gutxiago hartzen du, eta ez da harritzekoa sagar horiek kakao erronkari erantzunez sentsibilizazioa murriztea (Levine et al., 2005). Berriki, cre-lox birkonbinazio sistema erabiliz, Malvaezek eta lankideek ikertutako CBP jardueraren papera NA kokapenean oinarritutako geneen transkripzioa eta portaera (Malvaez et al., 2002) 2011). Jakinarazi zitzaion CBPren ezabaketa zuzendua, NAk, histona-aketilazioa eta c-Fos adierazpena murriztu zuela eta lokomozioaren aktibazioa kaltetuta zegoela, bai kokaina akutu eta kronikoari (Malvaez et al., 2011). Kokaina kokaina saria ere baztertu egin zen saguetan, lehenbiziko froga NAk duen jarduera CBP-ren garrantzia dela eta droga-lotutako memoriak sortzeko (Malvaez et al., 2011).

Berriki, Kandel laborategiko esperimentuek agerian utzi dute mekanismo epigenetikoen oinarrian egon daitezkeela nikotinaren hipotesi-gaitasuna "atariko droga" gisa jokatzeko. Saguek nikotinarekin aurrez tratatutako kronikoki kokaina espositu aurretik sentsibilizazio lokomozional hobea eta kokaina saria erakutsi zituzten nikotina sagu inozoekin alderatuta (Levine et al., 2011). Horrez gain, nikotina pre-tratamendua kokaina hobetutako induzitutako LTP depresio sinapsietan NAc nukleoan oinarritzen zen, nikotina bakarrik ikusi ez zen efektu bat. 7 eguneko nicotinaren esposizioak eragindako histone aldaketak aztertu dira H3 eta H4 azetilazioa areagotu ziren. FosB estrioaren sustatzailea, 7 eguneko kokaina administratzeari dagokionez ez zen horren nabarmena izan. HDAC jarduera murriztu egin zen nikotinaz tratatutako saguen striatumean, baina ez zen aldatu kokainarekin tratatutako saguetan. Nabarmentzekoa da, zuzenean HDAC inhibitzaile bat NAc-n sartzeak nikotinaren aurretratamenduak kokainaren efektuak indartzearen ondorioak imitatzea lortu zuen. Aldaketa horietako bat ere ez zen ikusi saguak nikotinaren aurretik kokainarekin tratatu zirenean, efektu horien denborazko berezitasuna baieztatuz. Esperimentu multzo dotore honek azalpen epigenetiko posible bat eman du zergatik ia beti gizakiaren populazioan kokaina kontsumitzea baino lehenagokoa den (Kandel, 1975; Kandel et al., 1992).

Histonearen aketilazioaz gain, histonaren metilazioa ere berriki aitortu da tratu txarrak eragindako kromatina aldatze jokabidearen arabera (Laplant et al., 2010; Maze et al., 2010, 2011). Histonearen metilazioa metil talde bateko, bi edo hiru metil taldeen enzimatika bat biltzen du histone ilaretan N-terminaleko lisina edo argininezko hondakinetatik, eta bai transkripziozko aktibazio edo errepresioarekin lotzen da (Rice eta Allis , 2001). Cocainek eragindako histona metilazioa aztertzeko lehenengo ikerketak bi histona metiltransferasa, G9a eta G9a bezalako proteina (GLP) identifikatu zituzten, NAX 24 h-ren arabera erregulatzen jarraitzen zutenak, bai kokaina esposizio ez kontagarriaren eta bai kokaina autoaren ondoren -Administrazioa (Renthal et al., 2009; Maze et al., 2010). Down-erregulazio hau H3 lisina 9 histonean (H3K9) eta 27 (H3K27) metilazio antzeko historiako antzeko jaitsierekin lotuta dago. Ondoren, G9a overexpression NAk frogatu zen hautatutako geneen kokaina induzitutako adierazpena murrizteko, kokapenaren saria murriztu CPPk neurtu bezala, eta bizkarrezur dendritikoko dentsitatearen handitzeak inhibitu egiten dira normalean kokaina errepikatuaren aurrean (Maze eta beste, 2010). Kontrakoa gertatu zen NA-aren G9aren adierazpena inhibitu zenean, bizkarrezur dendritikoko dentsitate handiagoarekin eta kokaina hobetzeko sariaren ondorioz. G9a eta H3K9 H3K27-en adierazpenetan eta ondorengo jaitsieretan kokaina-aldaketak eragiten dituzten kokapenek ΔFosB (Maze et al., 2000) arautzen dute. 2010). Kolektiboki, esperimentu hauei esker, G9a histonaren metilazioarentzat rol garrantzitsua identifikatu zen kokapenean esposizio errepikatuaren ondoriozko jokabide eta biokimikako ondorio batzuen artean.

Berriki, H3 lisina 9 (H3K9me3) histonearen trimetilazioa, aldez aurretik heterokromatiko egonkortasun nahiko egonkorra zela pentsatu bezala, kokaina dinamikoki erregulatzen zitzaion kokaina kokaina kroniko eta akutuei (Maze et al., 2007) 2011). Kokaina errepikatua gutxitu egin zen H3K9meXNUMx bateratze erasokorrean, bereziki, ez kodetze eskualde genomikoetan (Maze et al., 2002) 2011). Hasierako aurkikuntzek iradokitzen dute kokaina esposizio errepikakorra NAc neuronek atzeraezinak diren zenbait elementuren ezegonkortasuna ekar dezaketela eta interes handikoak izango lirateke egokitzapen epigenetiko berrien portaeraren ondorioak.

Adikzioaren iraunkortasuna kontuan hartuta, azken ikerketek DNAren metilazioa ere aztertu dute, hau da, epigenetiko egokitzapen egonkorragoa histonizazio aldaketarekin alderatuta. DNAren metilazioa metil taldeen DNA zeluletan sartzea da, eta, oro har, errepresio transkripzioarekin (Stolzenberg et al., 2011). Cocaine pasiboaren injekzioak jasotako arratoien garunak aztertzea 7 egunetan baino gehiagotan, edo 13 eguneko kokaina autoadministratudunaren bidez, DNMT3a ADN methyltransferase DNMT24a-ren erregulazioa agerian utzi zuten azken kokaina esposizioaren ostean (Laplant et al., 2003). 2010). Alderantziz, kokaina kronikoagoen esposizio kronikoari jarraituz (bai pasiboak eta 3 asteetan edo gehiagotan autogestionatuak) eta 28 eguneko erretiratze epea, dnmt3a NRNA nabarmen hobetu da mRNA (Laplant et al., 2010). DNAren metilazioaren inhibizioa / DNMT3a bereziki NADan, geroago, CPP eta lokomotora sentsibilizatzea kokaina gisa hobetzeko, kontrakoa DNMT3aren aurkako indarra izan zen. Gainera, DNMT3aren inhibizioa NAnetan ere bizkarrezur dendritikoko dentsitatean kokatutako induzitutako igoerak galarazi zituen (Laplant et al., 2010). Cocaine-induced alteration NAc bizkarrezur dentsitatearen garrantziaren jokabidea oraindik ez da ondo ulertzen. Droga-induced spine induction inhibitzen duten manipulazioak frogatu kokaina onuragarriak propietate murrizteko (Russo et al., 2009; Maze et al., 2010); Hala eta guztiz ere, beste ikerketek aurkitu dute espinogenesiaren inhibizioa koke-saria sendotzen duela (Pulipparacharuvil et al., 2008; Laplant et al., 2010). Kokaina agertu eta erretiratzea zehar hainbat espazio dendritiko erregulazio oso konplexua eragiten duen bezala (Shen et al., 2009), iradoki izan da desberdintasun hauek alda daitezkeen bizkarrezur dendrritikoen menpe egon daitezkeela (Laplant et al., 2010).

Hemen deskribatutako esperimentuei esker, argi dago zelulen transkripzio-ahalmena erregulatzen duen droga-eragina droga-emaitzei eta saritutako ikasketekiko portaeraren erantzunak eragiten duten mekanismo nagusia dela. Hurrengo pauso garrantzitsu bat, epigenetiko aldaketa horiek giza adimenaren giza gaixotasunaren garrantzirik garrantzitsuenak identifikatzea da. Botiken esposizio hutsa ez da nahikoa "adikzioa" ekoizteko, gizakien eta animalien ekoizpenean, mendekotasunaren portaeraren ezaugarri nagusiak neurtzen dituzten ereduak gehitzea, hala nola, droga konpultsiboa erabiltzea eta berreskuratzea balio esanguratsuak izatea.