Pavlovian girotua eta gurutze-sentsibilizazio ikasketak gorabeherak erronkak gehitzen dira overeating addictive portaera (2014)

Transl Psikiatria. 2014ko apirila; 4(4): e387. egin: 10.1038 / tp.2014.28

Harb JAUNA^1,² OFX Almeida^1,^*

Laburpena

Glukokortikoide-maila altuak eta seinaleen jarraipena (ST) Pavlovian girotzean, mendekotasuna bezalako jokabide konpultsiboen biomarkatzaile potentzialak dira. Gehiegi jatea batzuetan mendekotasun-jokabide gisa ikusten denez, hipotesia dugu Pavloviar zeinu-jarraitzaileek gehiegi jateko eta obesitatea garatzeko joera handiagoa izango zutela. Girotze paradigma klasikoan elikagaien sari bat erabiliz, ST portaera baldintzatutako erantzun sendoa dela erakusten dugu, baina ez saguetan jateko eta hazkuntza-ibilbideen iragarlea, eta horrela, obesitatearen eta droga-mendekotasunaren garapena mekanismo berdinen menpe dagoela zalantzan jartzen du. Interpretazio hori frogatu zuten esperimentuek, pisu gehiegizko saguek ez dutela mendekotasun droga batekin (morfina) sentsibilizazio gurutzatua erakusten, eta, alderantziz, gehiegizko pisua duten morfinarekin sentsibilizatutako animaliek ez dutela elikagai aberasgarririk gehiegi kontsumitzen. Elikagaien eta abusuaren drogen ondorio aberasgarriak/motibatzaileak antzeko mekanismo neurokimikoen bitartez bideratzen badira ere, obesitateak eta droga-mendekotasunak bi nahaste ezberdinen agerpena eragiten duten beste sarrera eta irteera disfuntzional batzuen batuketa adierazten dute, eta horietako bakoitzak merezi luke. hurbilketa farmakoterapeutiko espezifikoa.

Sarrera

Gehiegizko pisua eta gizentasuna depresioa, antsietatea, iktusa eta dementzia bezalako nahaste neuropsikiatrikoen aurrekari zuzenak edo zeharkakoak izan daitezke;^1,2 bestetik, egoera psikiatrikoek edo/eta botika psikotropiko batzuek gehiegizko pisua ekar dezakete.³ Ikaskuntza asoziatiboak zeregin garrantzitsua du jateko jokabidean eta bereziki garrantzitsua da egungo obesitate epidemiaren testuinguruan, kideen presioak eta iragarkiak elikadura ohituren sorreran duten eraginagatik.⁴ Baldintzapen pavlovianoa (klasikoa) ikaskuntza apetitiboaren forma sinple bat da, non gizabanakoek kanpoko seinaleei erantzun baldintzatuak (CR) garatzen dituzten; denborarekin, garunak inplizituki motibazio-balentzia handia egozten die lehen baliorik ez zuten estimuluei. Eboluzioan kontserbatutako ikaskuntza-forma izan arren, egokitzapena errazten duena, baldintzatzeak jokabide desegokigarriak susta ditzake, gehiegizko jatea eta obesitatea barne.^5,6 Ikasitako seinaleek gehiegi jatea eragin dezakete asetasun-seinaleak gaindituz^{7, 8, 9, 10} zentzumenen prozesamenduan eta sari-aurreikuspenean parte hartzen duten garun-zirkuituen aktibazioan eta oroimenean eta ohiturak eratzean parte hartzen duten emozio-zentroen bidez.¹¹

Hiru CR mota daude: zeinuen jarraipena (ST), helburuen jarraipena (GT) eta tarteko jarraipena (IT, sari banaketaren kokapenaren artean (baldintzarik gabeko estimulu (AEB)) eta baldintzatutako estimuluaren (CS+) txandakatu). GTren aldean, ST subjektuek hurbilketa gehiago egiten dituzte CS+-ra US versus; haien jokaera "seinale erreaktiboa" "seinaleak saritzeko pizgarri nabarmena" egotzita dagoela uste da, baldintzazko estimulu prediktiboak motibazio propietate indartsuak dituzten pizgarri bihurtzeko.¹² Animalietan egindako ikerketek iradokitzen dute STek jokabidearen inhibizioan eta abusurako drogekiko eta abusuekiko zaurgarritasuna islatzen duela.^{13, 14, 15}

Behar fisiologikoaren gehiegizko jatea beste jokabide konpultsibo (mendekotasuna) batzuekin parekatu da, batez ere elikagaiak aurreikusteak eta kontsumitzeak dopamina askatzea eta dopamina hartzailearen aktibazioa areagotzen dituelako garuneko kortikolinbikoan.^16,17 Tratu txarrak dituzten drogen lehentasuna erakusten duten subjektuen profil neurokimikoaren antza duena.¹⁸ Gainjartze horrek eztabaida bizia piztu du gehiegi jateak eta obesitateak mendekotasun-jokabide bat ote duten jakiteko;^{19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26} "Elikagaien mendekotasunaren hipotesiaren" oinarri nagusi bat motibazioan eta sarian parte hartzen duten zirkuitu dopaminergikoak aktibatzen direla obesitate eta droga-mendekotasun egoeran oinarritzen da.²¹ "Gizentasunaren menpekotasunaren hipotesiaren" beste euskarri batzuk arratoiek azukrea hartzea "azukrearen mendekotasuna" gisa interpretatu zuten ikerketetatik eratorritakoak.^19,25 Bestalde, erabilitako paradigma esperimentalen ahuleziak eta karraskarietan aurkikuntzak gizakietara estrapolatzearen mugak aztertu dira berrikuspen didaktiko batean.²² Oraingo ikerketak beste ikuspegi batetik jorratu du galderari, baldintzatzaile pavloviar paradigma erabiliz. Gure emaitzek erakusten dute ST jokabidea ez dagoela lotzen oso aberasgarri diren elikagaien kontsumo handiagoarekin eta ez dagoela elikagaien eta menpekotasun handiko droga psikoaktiboaren (morfina) arteko sentsibilitate gurutzatua.

Materialak eta metodoak

Animaliak

Tokiko eta nazioko jarraibide etikoekin bat datozen esperimentuak, Europar Batasuneko 2010/63/EB Zuzentarauaren aginduak barne. C57BL6 sagu arrak (Charles River, Sulzfeld, Alemania), 3-4 hilabete bitartekoak, erabili ziren; saguak binaka jarri zituzten laborategiko baldintza estandarretan. Dieta guztiak Charles Riverkoak ziren. Jokabide-probak animalien jarduera-fasean egin ziren astebeteko ohituren ondoren (gela, esperimentatzailea, kaloria-murrizketa-egutegia jatorrizko gorputz-pisuaren % 1-10 galtzea eragiteko); bestela adierazi ezean, kaloria-murrizketa-egutegia aplikatu zen osoan; saguek zuten ad libitum uretarako sarbidea. Esperimentu batzuetan, gehiegizko pisu-maila aldakorrak eragin ziren saguak laborategiko janari estandar (normal) eta gantz gutxiko dieta batean mantenduz (LFD, # D12450B; 16.1).Jg^-1, %10 gantzetatik, %70 karbohidratoetatik) edo gantz askoko dieta bat (HFD, D12451; 19.8Jg^-1, %45 gantzetatik, %35 karbohidratoetatik). Dietak eragindako obesitatea 3 hilabetetan zehar eragin zuten animaliak HFDn mantenduz.

Pavloviako girotua

Autoshaping ukipen-pantailako ganbera automatizatuetan egin zen, aurretik deskribatu bezala.²⁷ Estimulu baldintzatua (CS) 10ekoa zens argi zuriaren distirak pantailaren ezkerreko (animalien % 50) edo eskuineko (animalien % 50) aldean. Estimulua konpentsatu eta berehala, janari likidoaren sari bat (15μl esne kondentsatu diluitua (% 14 azukre), gantz gutxiko krema (% 5 gantz, 8.7kJg^-1) edo gantz askoko krema (% 32 gantz, 13kJg^-1)) janari aldizkarian entregatu zen.

Zereginak eskuratzean saguak argi-estimulua (CS+) sari banaketarekin lotzeko entrenatu ziren. Saio bakoitzean (eguneko bat), 15 CS+ eta 15 CS−-ren aurkezpenak ausazko ordenan egin ziren (gehienez estimulu bereko bi aurkezpen jarraian, 10-40ko VI programazioa).s estimulu bakoitzaren artean). Irizpidera iristen diren animaliak (gutxienez 70 egun jarraian hurbiltzen diren erantzun/saio zuzenen % 3 (CS+)) ST gisa izendatu ziren. Atxikipena eskuratze-fasearen ondoren 2 astera probatu zen (proba-baldintza guztiak eskuratze-fasean bezala) animalia aseetan (elikagaien 3 egun jarraian). ad libitum). CR-en desagerpena atxikipen-probak amaitu eta egun batera hasi ziren. Proba parametro guztiak lehen bezalakoak ziren, CS+rako hurbilketak ez zirela saritzen izan ezik, eta entrenamendu saioak egin ziren saguak CS+ (1) eta CS− (15) hurbilketa kopuru berdina egin arte gutxienez bi saio jarraian. Saio bakoitzean, (i) CS+ eta CS− hurbilketa kopurua, (ii) CS+ eta CS− hurbiltzeko batez besteko latentzia, (iii) erantzun zuzenen ondoren janari saria biltzeko latentzia eta (iv) saioa amaitzeko denbora erregistratu ziren.

Motibazio egoeraren proba

Proba hau (ikasteko estrategietatik independentea) 2 egunetan zehar egin zen ukipen-pantailaren ganberetan (saria: 15% 14 azukre duen μl esne). Sari guztiak berreskuratzeko latentzia eta janari-erretiluko sarrera-kopurua kontrolatu ziren saio bakoitzean (15 sari-ziklo, 10-40 VI batekin emanak).s).

Emozionalitate probak

Proba guztiak jardueraren eguneroko fasean egin ziren (argiak itzalita animalien egoitzako gelan). Eremu irekiko (OF) proba erabili zen lokomozio-jarduera eta esplorazio-jokabidea neurtzeko, autoformatu eta 4 astera; animaliak lehen bezala egoten ziren, janaria eta ura eskuragarri ad libitum. OF arena Plexiglassez egina zegoen (oinarri zuria: 30 × 30cm; hormak gris ilunak: 30cm altuera). Probak gela ilun batean egin ziren, baina arena argi zuriarekin uniformeki argiztatu zen (100lux). Saguen jarduera bideo-kamera baten bidez grabatu zen eta, ondoren, emaitzak ANY-maze softwarearen bidez aztertu ziren (Stoelting, Wood Dale, IL, AEB). Saguak aparatuan probatu zituzten 5min, eta sagu bakoitzarentzat egindako distantzia osoa eta erdigunean igarotako denbora kalkulatu dira.

Ondoren, saguak OF aparatura ohitu ziren 2 egun gehiagotan objektu berrien proba bat jasan aurretik, berritasunarekiko erreaktibotasuna aztertzeko. Objektu eleberria OFren erdian jarritako plastikozko jostailu txiki bat zen; ANY-maze softwarearekin bideo-jarraipena erabili zen objektu ezezagun honekin elkarrekintza-denborak neurtzeko.

Estresari aurre egiteko portaera behartutako igeriketa probaren (FST) saio bakarreko bertsioan aztertu zen flotazioa eta igeriketa denbora kontrolatuz (flotatzeko denbora handiagoak estresa aurre egiteko estrategia hobea adierazi zuen). FST aparatua beira akrilikoko zilindro batez osatuta zegoen (neurriak: altuera × erradioa: 60 × 15cm) iturriko urez beteta (25°C); proba bakoitzaren artean ura aldatzen zen. Animaliak zilindroan jarri ziren guztira 6min, baina portaera azken 4etan erregistratu zenmin bakarrik. Probak gela ilun batean egin ziren, baina FST zilindroa zuzenean argi zuriz argiztatu zen (80-100lux). Bideokamerarekin flotatzen eta igerian denborak grabatu ziren eta bideoak ANY-maze softwarearekin aztertu ziren. Mugigaitzak ziren saguak, oreka mantentzeko atzeko hanken mugimenduak soilik zituztenak, flotagarritzat hartzen ziren; Burua ur gainetik mantentzeko isats-mugimenduak erabiltzea igeriketa-jokabide gisa baloratu zen.

Estresari erantzun neuroendokrinoa

Hipotalamo-pituitary-adrenal ardatzaren erreakzio dinamikoa estres akutu baten aurrean (200. urtean zurrunbiloa).ml beirazko ontzia, 2min) odoleko kortikosterona neurtuz (125I-Corticosterone RIA kit, ICN Biochemicals, Costa Mesa, CA, AEB) 120 arte tarteka bildutako buztan bentraleko laginetan ebaluatu zen.min.

Morfinaren sentsibilizazio gurutzatua gorputz-masa ezberdineko saguetan

Laborategiko dieta estandarrean, LFD edo HFD mantendutako saguak aurretik argitaratutako gurutzatze-sentsibilizazio protokolo baten bertsio apur bat aldatu zuten.²⁸ 5a irudian eskematizatuta.

Azukrea kontsumitzeko proba

LFD edo HFDrekin asetuta zeuden saguei ura eta %5eko sakarosa edateko soluzioen artean aukera eman zitzaien. Saguen fluido-kontsumoa 3, 6 eta 24an neurtu zenh ondoren; garrantzitsuena, janaria eskuragarri zegoen ad libitum osoan, sakarosa-disoluzioaren balio hedonikoa ebaluatzeko aukera emanez, animaliaren asetasun-egoera edo behar energetikoak kontuan hartu gabe. Handik berehala, animaliei janaria kendu zitzaien 24rentzath eta ur-sakarosa aukera eman zuen, gustu hedonikoaren eta behar energetikoak direla eta sakarosa-kontsumoaren arteko bereizketa ahalbidetuz.

Datuen analisia

Analisi estatistikoa Prism 5.0 pakete estatistikoarekin egin da (GraphPad, La Jolla, CA, AEB). Datuak lehenik edo bi norabideko bariantzaren analisia egin zuten, eta ondoren Bonferronik zuzendutako probaren osteko konparaketak egin zituzten. Esangura mailan ezarri zen P

Emaitzak

CR dibergenteek ez dute esan nahi ikasteko gaitasunen alderik

Ikaskuntza asoziatiboak zeresan handia du elikadura eta beste jokabide batzuk moldatzeko. Girotu ondoren, garunak inplizituki motibazio-balentzia handia egozten dio aldez aurretik neutroko estimulu bati. Hemen, kaloria mugatutako sagu arrak elikagai likido batekin (esne gozotua) saritu zituzten Pavlovian girotzeko paradigman, zeinetan argiak estimulu neutro gisa balio zuen. Egokitzeko azken 3 egunetako CR-aren arabera, saguak STs (gutxienez %65eko hurbilketak CS+-rako), GT (%20 baino gutxiago CS+-rako hurbilketak) edo IT (20-65eko hurbilketak CS+-rako) gisa sailkatu ziren. .

Saguetako bat ere ez zen desberdina ikasteko gaitasunean, saioak amaitzeko denboraren arabera (1a irudia) edo saria berreskuratzeko latentzia (1b irudia). Nabarmentzekoa, animalia guztiek pixkanaka denbora laburragoak behar izan zituzten zeregina burutzeko (F_10,303= 26.5; P [edo-baino-baino-gutxiago, okerra] 0.0001) (1a irudia). Ikasteko urritasunik eza hurbilketa kopuru erlatiboari buruzko datuek berretsi zuten (1A irudi osagarria) eta hurbilketa kopurua guztira (1B irudi osagarria) CS− aldera, baita CS−ra hurbiltzeko latentzia ere (1C irudi osagarria). Interesgarria da saguen % 42, 35 eta 23k ST, GT eta IT portaeretan bereiztea erakutsi zuten, hurrenez hurren, (F_2,303= 409.8; P<0.0001) (Figura 1c). ST eta GT animaliek koherentziaz alde nabarmenak erakutsi zituzten 3. eta 11. saioen artean (P [edo-baino-baino-gutxiago, okerra] 0.001) eta, ST taldeak pixkanaka-pixkanaka CS+ hurbilketa gehiago egin zituen arren, GT animalien CS+ hurbilketa-kopurua etengabe jaitsi zen segidako proba-saioetan. ST eta GT saguekin ez bezala, IT saguak CS+ eta CS− artean txandakatu ziren antzeko maiztasunekin 3-11 saioetan (P [edo-baino-baino-gutxiago, okerra] 0.001 ST eta GT taldeen aurka) (Figura 1c). Orokorrean, desberdintasun esanguratsuak ere ikusi ziren CS+ planteamenduen kopuru osoan (F_10,303= 4.6; P0.0001) eta talde guztiak ezberdin ziren CS+ ikuspegi orokorrei dagokienez ([F_2,303= 51.2; P0.0001) (1D irudi osagarria). Azkenik, ST, GT eta IT nabarmen desberdinak ziren CS+ra hurbiltzeko latentzian (F_2,300= 138.61; P [edo-baino-baino-gutxiago, okerra] 0.0001) (1d irudia); batez ere, ST animaliekin alderatuta, GT animaliek latentzia handiagoak erakutsi zituzten CS+ hurbiltzeko (P<0.001) (1d irudia).

Kopuru 1

Erantzun baldintzatuak eskuratzea. Saguek erantzun baldintzatu desberdinak erakutsi zituzten, seinale-jarraipena (ST, nagusiki CS+era hurbildu zen n=13), golen jarraipena (GT, nagusiki AEBetara hurbildu zen; n=11) eta tarteko jarraipena (IT, txandakatuta ...

Egokitzearen indarra ST animalia multzo bereizi batean atxikipena probatuz frogatu zen. atalean erakusten den bezala 1e irudia, CS+ eta CS− hurbilketa kopuru erlatiboa probaren lehen egunean (1. saioaren bigarren ezkerretik ezkerreko panelean 1e irudia) ez zen azken saioan ikusitakoarekin (11. saioaren ezkerreko panelean). 1e irudia); Garrantzitsuena, ordea, ST saguak CS+era CS− baino gehiago hurbildu ziren (F_1,48= 167.1; P [edo-baino-baino-gutxiago, okerra] 0.0001). Gainera, atxikipen-eredu berberak ikusi ziren animaliak beren CS hurbilketa probatu zituztenean ase zirenean (hau da, 3 eguneko janaria). ad libitum); atalean agertzen den bezala 1e irudia (hirugarren panela ezkerretik), CS+ eta CS− planteamendu kopuru erlatiboa nabarmen ezberdina izan zen (F_1,48= 223.1; P [edo-baino-baino-gutxiago, okerra] 0.0001). Ondoren, memoria baldintzatua saririk ez emateagatik itzal daitekeen galdetu genuen. urtean azaltzen den bezala 1e irudia (eskuineko panela), ST saguek CS+ gehiago egiten jarraitu zuten CS− planteamenduak baino (F_1,120= 276.8; P0.0001) 10 saio guztietan.

Laburbilduz, esperimentu-multzo honek frogatzen du saguek ST, GT edo IT jokabideak (CR) hartzen dituztela, eta, hala ere, ez dute islatzen ikasteko gaitasunean desberdintasunak. Gainera, ST saguen CR-a elikagai-sari batentzat sendo mantentzen da, zaila da itzaltzen eta irauten dute animaliak janariz ase daudenean ere.

Ikasketa-kurba bereiziak sari-balioaren arabera irauten dute

Ikaskuntzak motibazio egoerak eragin handia du.^29,30 Azken hori handitu egiten da sari baten balio subjektiboa edo erreala handitzen den heinean eta elikagai gozoek eta gantzek pizgarri nabarmen handia dute espezie askorentzat, saguak barne.³¹

Saguei gantz gutxiko bat (% 5, n=24) edo gantz asko (% 32, n=22) Pavlovian girotzean saria. Animaliak zeregina eskuratzearen arabera multzokatuz animaliak ST, GT eta IT taldeetan bereizten direla ikusi dugu, baldintzapen-saria edozein dela ere (2a eta b irudia) (gantz handiko saria: F_2,209= 248.9; P [edo-baino-baino-gutxiago, okerra] 0.0001; gantz gutxiko saria: F_2,231= 238.9; P0.0001). Sari-balioak (gantz asko versus gantz gutxikoa) ez zuen ST-k CR eskuratzearen tasa aldatu (Figura 2c) eta GT (2d irudia) saguak, ST eta GT animaliekin, hurrenez hurren, pixkanakako igoerak erakutsiz (F_10,165= 22.4; P [edo-baino-baino-gutxiago, okerra] 0.0001) eta murrizten (F_10,143= 6.02; P0.0001) denboran zehar CS+rako hurbilketetan. Espero zen bezala, IT saguak CS+ eta CS− artean aldatu ziren, sariaren balioa edozein izanda ere (2e irudia). Horrela, ST, GT eta IT CR-en banakako adierazpenak sariaren balioaren arabera eboluzionatzen dira.

Kopuru 2

Baldintzatutako erantzunak ez dira aldatzen sariaren balioaren aldaketekin. 11 CS+ eta 15 CS− aurkezpenez osaturiko 15 proba-saioetako bakoitzean CS+-rako planteamenduak erakusten dira. (a) Saguak gantz handiko sari batekin sarituak bereizita ...

ST-k ez du urritutako emozionaltasuna edo estresarekiko erantzunak iragartzen

ST jokabidearen, mendekotasun-jokabideekiko suszeptibilitatearen eta estresarekiko kortikosteronaren erantzun gehiegizkoen eta hiperemozionaltasunaren arteko elkarteak jakinarazi ziren.³²ST, GT eta IT CR normalean ikusten dira Pavlovian baldintzapenean^33,34 eta ST, hiperemozionaltasunarekin eta estresaren aurrean gehiegizko erantzunekin batera, mendekotasun-jokaera aurreikustea iradokitzen da.⁶ Hemen galdetu genuen, ST portaera al da per se portaera desregulatuaren iragarle orokorra?

Aurretik izendatutako ST, GT eta IT saguak (Kopuru 1) kortikosteronaren oinarrizko maila antzekoak erakutsi zituzten (3a irudia) eta estresatzaile labur bati erantzun zion kortikosterona jariatze handituarekin 30eko epeanmin (F_2,81= 53.7; P [edo-baino-baino-gutxiago, okerra] 0.0001) (3a irudia); hala ere, ST saguek estresarekiko erantzun endokrino sendoagoa erakutsi zuten GT eta IT saguek baino (P<0.05), estresarekiko erreaktiboagoak direla iradokiz. Bestalde, kortikosterona-maila hasierako hasierara itzuli zen talde guztietan 120eanmin estresaren ondoren, ST animalietan kortikosterona feedback negatiboen erregulazio mekanismoak osorik daudela adieraziz.

Kopuru 3

(a-d) Estresari aurre egiteko eta emozio-fenotipoa zeinu-jarraipena (ST), helburuen jarraipena (GT) eta tarteko jarraipena (IT) saguetan. Probak ST-n egin ziren (n=13), GT (n=11) eta IT (n=7) saguak. (a) Serum kortikosterona-maila saguetan oinarrizko baldintzetan ...

Estresaren erreaktibotasun handia ingurune ezezagunetan edo etsaietan aurre egiteko jokabide arriskutsuarekin lotuta dago.³⁵ Hemen, ST, GT eta IT saguek ez zuten desberdintasunik erakutsi ST, GT eta IT saguen artean emozionaltasun edo estresari aurre egiteko jokabidean, lokomozio-jardueraren, objektu berri batekin elkarreraginaren eta FST batean flotatzen duten denboraren aurkako borrokan neurtuta.3b–e irudia).

Laburbilduz, ST saguek estresaren erreaktibotasun handiko bistaratzeak ez du emozionaltasun handitzearen iragarle, mendekotasun-jokabideekiko ahultasuna areagotzen laguntzen duela uste den faktorea.

Motibazio portaera osorik dago ST-n

ST arratoiek aldaketa dopaminbikoko transmisio mesolimbikoan erakusten dute,³⁶ motibazio-egoera aldatua islatuz. Hemen, kaloria mugatutako animalietan elikagaiak berreskuratzeko probaren aplikazioak motibazioari buruzko informazioa emango luketen jokabide-ezaugarriak ebaluatzeko, erakutsi zuten ST, GT eta IT-ek elikagai oso aberasgarri bat (esne gozotua) berreskuratu zutela antzeko latentziarekin (3f irudia), saria antzeko denbora batean kontsumitu zuen (3g irudia) eta janari-erretiluko sarrera antzeko kopuru bat egin zuen (3h irudia). Aurkikuntza hauek adierazten dute, nahiz eta ST CR-ak elikagaien sariaren iragarleen seinaleei lotuta egon menpekotasuna bezalako jokabide konpultsiboekiko ahultasun handiagoarekin (ikus, erref. 37), ST per se ez da elikagaien sarirako motibazio bultzada handitzea.

Seinale-jarraitzaileek ez dute gehiegi kontsumitzen elikagai aberasgarri bat

Lehen esan bezala, karraskariek gantz ugariko dietak nahiago dituzte.³¹ ST animaliak jokabide konpultsiboaren aurrean zaurgarriagoak direnez,³⁸ Hemen ST, GT eta IT saguen lehentasunak alderatu ditugu HFD batekiko LFD, HFDren berritasuna kontrolatzeko erabiltzen dena. esperimentuaren lehen 6 egunetan LFD versus HFD elikagaien eguneroko monitorizazioak agerian utzi zuen ST, GT eta IT animaliek LFDren kantitate arbuiagarriak kontsumitzen zituztela (datuak ez dira erakusten), HFDren antzeko lehentasun handia erakutsiz (4a irudia). HFD-ren 3 hilabeteko esposizioan, sagu talde guztiek gorputz-masa handitu egin zuten (F_6,196= 85.2; P [edo-baino-baino-gutxiago, okerra] 0.0001), neurri berean bada ere (4b irudia). Beraz, ST jokabideak ez du zertan elikagai aberasgarriez gehiegi jatea eta gehiegizko pisua eta/edo obesitatea izateko joera.

Kopuru 4

Kontsumo-ereduak eta gorputz-masaren hazkunde-kurbak zeinu-jarraipena (ST), helburuen jarraipena (GT) eta tarteko jarraipena (IT) saguetan gantz askoko dieta batean (HFD). Seinale-jarraitzaileak (ST; n=13), gol-jarraitzaileak (GT; n=11) eta tarteko jarraitzaileak (IT; n ...

Gehiegizko pisua duten saguetan morfinaren gurutze-sentsibilizazio eza

Tratu txarrak dituzten drogen pizgarri eta motibazio propietateekiko sentsibilizazioa droga-mendekotasunaren kausa nagusitzat hartzen da.³⁹ eta dopaminarekiko sari mesolinbikoaren bidearen hipererantzunkortasuna dakar, droga-mendekoengan eta gehiegizko pisu/oditasuneko pertsonengan aurkitzen den ezaugarria.⁴⁰ Horren arabera, sentsibilizazio gurutzatuaren paradigma erabili dugu saguek gehiegizko pisua duten gradu desberdinak erakusten dituzten aztertzeko (P<0.0001) sentsibilizazioa (hiperlokomozioa) erakutsiko luke sariarekin lotutako beste estimulu baten (morfina) injekzio bakar baten aurrean. Egoera metabolikoak ez zuen oinarrizko lokomozio-jardueran eraginik (10min gatz-injekzio baten ondoren OF-n) eta lokomozio-jarduera berdin handitu zen (P<0.0001) talde guztietan morfina injekzio bakar baten ondoren (20mgkg^-1) (5a irudia). Drogarik gabeko 3 asteko epearen ondoren, animalia berdinek lau morfina injekzio jarraian jaso zituzten (20mgkg^-1), ondoren 4 egun morfina kentzeko. Antzeko lokomozio-jarduera erakutsi zuten sagu guztiek azken morfinaren injekzio baten ondoren (20mgkg^-1; 5a irudia), adieraziz, beren mantenu-dieta (chow normala, LFD, HFD) edo gorputz-masa edozein izanik ere, animalia guztiak antzera sentsibilizatuta zeuden opiazeoarekin (P<0.01, hasierako morfina injekzio akutuarekin alderatuta).

Kopuru 5

(a) Morfinaren gurutza-sentsibilizazioa gehiegizko pisua duten saguetan. Esperimentua gehiegizko pisua/gizentasun maila ezberdineko saguetan egin zen, janari arruntean mantentzearen bidez (NC, n=15), LFD (n=16) eta HFD (n=16); diseinu esperimentala eskematikoki erakusten da ...

Morfinaren sentsibilizazioak ez du elikagaien sariarekiko sentikortasuna aldatzen

Sari mesolinbikoaren bideko transmisio dopaminergiko desegokia droga-mendekotasunaren mekanismo nagusia dela dirudi,³⁹ interesgarria izan zen aztertzea gehiegizko pisua duten saguek opiazeo batekin aurreko sentsibilizazioak elikagaien sari baten aurrean sentikortasuna aldatzen duen (% 5eko sakarosa-soluzioa); saguen erdia aldez aurretik morfinarekin sentsibilizatuta zegoen. Morfinarekin sentsibilizatutako eta sentsibilizatu gabeko saguek sakarosa antzeko kantitatea kontsumitzen zuten asetzean (P> 0.05; 5b irudia), tratamendu-taldeak ez zirela ezberdintzen sakariaren homeostasiari edo balio hedonikoak egozteari dagokionez eta sakarosa gustukoa ez dela asetasun-mailaren funtzioa. Neurri honetan energia-egoerak duen eraginari buruzko zeharkako ebaluazioa egin zen elikagai-gabezian azterketa errepikatuz (24).h) animaliak. Esperimentu honek agerian utzi zuen, elikagaien gabeziarekin lotutako estresa posible izan arren, morfinarekin sentsibilizatutako eta sentsibilizatu gabeko saguek antzeko sakarosa kantitate irensten zutela (P> 0.05; Figura 5c).

Emaitza hauek batera, saguetan sari-mekanismoen oso-osorik dagoela baieztatzen dute sari-balioan desberdina den dietetan; gainera, frogatzen dute mendekotasun potentziala duen droga baten aurrean (morfina) aurreko sentsibilizazioak ez duela elikagai aberasgarri baten erantzuna oztopatzen.

Eztabaida

Jatea, ezinbesteko jokabidea, gatazkatsuak izan daitezkeen periferiko eta garuneko seinaleen integrazio dinamikoaren araberakoa da. Ikaskuntza asoziatiboa, elikagaien "gustazioa" eskuratzeko garrantzitsua dena, "nahi" edo "desira" bizi baldintzatu batean eboluzionatu daiteke, eta, azkenean, kontrolaezinak diren behar fisiologikoetatik gaindiko jate konpultsiboa eta, azkenean, obesitatea dakar. Jokabide konpultsiboa mendekotasun jokabidearen ezaugarria denez,³⁵ hipotesi ezagun bat da gehiegizko jateak mendekotasun egoera adierazten duela.^19,21,23,41

Pavloviar girotua erabiliz, sagu indibidualak asoziazio sendoak sor ditzaketela erakusten dugu baldintzatutako estimulu baten eta janariaren artean (cf. 42,43). GT portaera honek beste bi CR mota sendoekin kontrajartzen du, hots, IT (estimulu baldintzatu eta baldintzatugabeen arteko txandakatzea) eta ST (estimulu baldintzatuari erantzun iraunkorra). Garrantzitsuena, sari-balioak ez zuen CR eredu hauen eskuratze-tasan eraginik, ikaskuntza asoziatiboa motibazio-egoeraren aldaketetatik independenteki gertatu zela adieraziz. Interpretazio hori esperimentu independenteetako datuek onartzen zuten, zeinetan sagu guztiek janari-erretiluko sarrera antzeko kopuru bat egin zuten eta antzeko sariak berreskuratzeko eta kontsumorako latentzia erakutsi zuten. Lan honetan erabilitako saguak ez zirenez aurretik zeuden jokabide edo fisiologikoen ezaugarrien arabera hautatu, ikusitako jokabide-erantzunak ezin dira CS eta US-aren izaerari egotzi, baizik eta ikaskuntza baldintzatuaren aldakuntza naturalak islatzen ditu, oro har.

ST jokabidea interesgarria da gure galdera nagusiaren testuinguruan: jatea bezalako funtsezko funtzio bat mendekotasun jokabide bihur al daiteke? STak jokabide-nahaste konpultsiboen aurrean zaurgarriak direla uste da, menpekotasuna barne, "saria iragartzen duten seinaleei pizgarritasuna ematen dietelako".³⁸ horren adibide da ST animaliek kokainaren seinaleekiko sentikortasun handiagoa erakusten dutela⁴⁴ eta kokainak eragindako hiperlokomozioa.¹⁴ ST-ren ahultasuna mendekotasun-jokabidearekiko dopamina-hartzaileen adierazpen alterazioari egozten zaio area tegmental bentralean-nukleo accumbens motibazio-sari zirkuituan.³⁶ non dopamina-errezeptoreek ezinbesteko eginkizuna duten ST portaeraren agerpenean.¹² Interesgarria da gizaki obesoek dopamina lotura murriztua erakusten dute sari mesokortikolinbikoen bidean;^45,40 bide hori era berean aktibatzen da "elikadura-mendekotasuna" (gizentasuna) eta droga-mendeko subjektuetan.^11,46,47 Elkarte hauek gehiegi jatea mendekotasun-jokabide mota bat dela dioen hipotesiaren oinarria osatzen dute.²¹

Gehiegizko jatea, batez ere energetiko trinkoko elikagaiak, estresaren kausa edo ondorioa izan daiteke eta horren ondorioz glukokortikoideen hipersekrezioa.^{48, 49, 50} droga-mendekotasunean garrantzitsuak izan daitezkeen bi faktore etiopatogenoak.⁵¹ Aurreko egileek arratoien sentsibilitate handiagoa adierazi bazuten ere, autoshaping prozedurak berak eragindako estresaren ondorio estresagarrien aurrean,^38,43 Ikerketa honetan profil zorrotzak ez du agerian saguetako inongo estresaren erantzun endokrinoaren erregulazio dinamikoaren desregulazioa. Berritasun-bilaketa, droga-abusuarekiko zaurgarritasunaren beste korrelazio bat, sarritan hipererantzunarekin lotzen da, ingurune ezezagunetara, glukokortikoideen jariapenaren igoera paraleloan islatzen dena.^52,53 Interesgarria da azken hau aldarte eta afektu urritasunarekin lotuta dagoela,⁵⁴ Drogak eta gehiegizko beste substantzia batzuk autoadministratzeko joerarekin lotutako baldintzak.⁵⁵ Guztira, ST, IT eta GT saguen arteko antzekotasunek iradokitzen dute, droga-mendeko gaien egoera ez bezala,³⁸ Gehiegi jateko suszeptibilitatea ez dago zuzenean ST jokabidearekin, estresaren erreaktibotasunarekin, estresari aurre egiteko jokabidearekin edo emozionaltasunarekin. Garrantzitsua da azpimarratzea ST jokabidea mendekotasun-jokabidearen oso prediktiboa dela duela gutxi GT animaliek mendekotasunarekiko ahultasun-ezaugarri bi erakusten dituztela ikusitakoek, hots, testuinguruak baldintzatutako hiperaktibitatea eta testuinguruak eragindako droga-bilaketaren portaera berrezartzea.⁵⁶

STk jokabide konpultsiborako arriskua adierazten duela frogatuta,^37,57 interesgarria da gure ST, GT eta IT saguek ez dutela gorputz-masa-irabazi nabarmen desberdina erakutsi HFD versus LFD aukeran 3 hilabetetan zehar. Emaitza hau ST animalien epe luzerako doikuntza homeostatikoei egotzi beharrean (talde guztiek HFDren antzeko kantitateak irensten zituzten sarrera-fasean, berritasuna eta afektua bezalako faktoreek zeresan handia izango zutela espero zitekeen ondorengo elikadura-jokabidean) iradokitzen du gehiegizko jatea janari atsegingarrien eskuragarritasunak besterik gabe eragiten duela eta ST per se ez du gizabanakoak elikagai aberasgarriak bilatzera prestatzen. Bestalde, ezin dugu baztertu (i) HFD, sentsorial-estimulazioari eta balio kalorifikoari dagokionez aberasgarriagoa dena, jatea gustukoa, nahia eta, azken batean, konpultsiboa eragiten duela, edo (ii) erantzun metaboliko eta bestelako fisiologikoen aurrean. HFDren osagai energetikoek eta beste nutrizio-osagaiek beraiek bultzatzen dute jatea eskakizun fisiologikoekin bat etortzera.

Drogen eta abusuen substantzien antzera, elikagaien propietate aberasgarriak bide mesokortikolinbikoko neurona dopaminergikoen bitartez daude.⁴⁶ Sari horien guztien kontsumo konpultsiboa motibazio egoera, afektua, erabakiak hartzea eta jokabidearen inhibizioa kontrolatzen duten mekanismo homeostatikoak bahitzearen ondoriozkoa dirudi.⁵⁸ Hala ere, mendekotasun-prozesuaren hasierako garaian drogen sari-sari subjektiboak zeregin garrantzitsua izan arren, elikagaien sari-garbitasuna zentzumen-propietateek ez ezik subjektuaren egoera fisiologiko eta metabolikoek ere zehazten dute. "Elikadura-mendekotasuna" gehiegi jatearen eta obesitatearen erantzule dela ideiaren alternatiba iraunkor bat azaltzen da sortzen ari den "elikaduraren teoria hedoniko" holistikoan.^59,60 eta horrek jatea eta beste gose-jokabide batzuk zehazten dituen ekuazio konplexuan elementu sentsorial eta periferikoek (adibidez, balantze energetikoa) ekarpen garrantzitsuan eragiten dute. Zehazki, teoria hedonikoak dio elikagai jakin baten gehiegizko kontsumoak "jateari uzteko" seinale homeostatikoak gainditzen dituzten "plazer(k)" sentsorial zehatzak ematearen ondorioz sortzen dela.

Gehiegi jateko gai diren animaliak identifikatzeko ST portaera erabil daitekeen hasierako hipotesia faltsua izan zen. Gehiegizko jatea mendekotasun-jokabide bat den ala ez aztertzeko, droga-mendekotasunaren eremutik jokabidearen (psikomotorea) sentsibilizazioaren paradigma mailegatu genuen, sentsibilizazio hori kritikotzat jotzen baitu sariekin lotutako estimuluei pizgarritasuna esleitzeko.^37,39,61 Zehazki, droga-elikagaien sentsibilizazio gurutzatuaren paradigma erabili dugu (cf. erref 62, 63, 64) plazerra ematen duten elikagaien gehiegizko hartzea eta mendekotasuna duten drogak bereiztea. Gure esperimentuek frogatu zuten gorputz-masa ezberdineko saguek (normalak, gehiegizko pisuak, obesitateak) ez dutela elikagaien eta morfinaren sentsibilizazio gurutzatua erakusten. Droga-mendekotasuna sari-bideen azpiko funtzionamendu oker bat konpentsatzeko saiakeratzat har daitekeenez,^61,65,66 alderantzizko esperimentu bat egin genuen morfinarekin sentsibilizaturiko saguek elikagai oso aberasgarri bat (% 5 sakarosa) gehiegi kontsumituko (ordezkatu) ote zuten probatzeko. Esperimentu horiek erakutsi zuten morfinarekin sentsibilizatutako eta sentsibilizatu gabeko saguek sakarosa antzeko kantitatea irensten dutela asetasun eta gosete baldintzetan eta, gainera, gorputz-masak ez duela sariaren kontsumoan eragiten. Horrela, (i) tratu txarrak jasaten dituzten drogek ez bezala, janariak ez du portaera-sentsibilizaziorik eragiten, eta (ii) gehiegizko droga baten aurrean sentsibilizatzeak ez du gehiegizko pisua duten saguen elikagaien kontsumoa aldatzen. Beraz, badirudi elikagaien eta drogen gehiegikeriaren ondorio aberasgarriak eta motibatzaileak antzeko mekanismo neurokimikoen bitartez bideratzen diren arren, obesitateak eta droga-mendekotasunak bi nahaste ezberdinen agerpena eragiten duten beste sarrera eta irteera disfuntzional batzuen batuketa bat adierazten dute.

Zuhurra da ohartzea, gure gurutzatze-sentsibilizazio-azterketak morfina opiazeoarekin egin zirela, tratu txarren droga prototipiko batekin; horrek kontrastea egiten du kokainaren ohiko erabilerarekin (droga gehiegikeriaren ikerketan erabili ohi dena) elikadurak mendekotasun bihur daitekeen ala ez ikertzeko. Kokainaren antzera, morfinak jokabidearen sentsibilizazioa eragiten du, gehiegizko beste drogekiko sentsibilitate gurutzatua eta leku hobespen baldintzatua eta animalia esperimentalek autoadministratzen dute.^{62, 63, 64} Sistema monoaminergikoak morfinak eta kokainak aktibatzen dituzte, eta azken finean, bi ondorioak bat egiten dute nukleoan accumbens-en seinale dopaminergikoa areagotzeko, mekanismo ezberdinen bidez bada ere: morfinak eremu tegmental bentraleko neurona dopaminergikoak desinhibitzen ditu, γ-aminobutiriko azido interneuronen jarduera inhibituz; dopamina nukleo accumbens terminaletan monoaminaren hartzea inhibituz.⁶⁷ Profil horiek ikusita, ez dago a priori Elikagai-morfina eta elikagai-kokaina gurutze-sentsibilizazioak sistema dopaminergikoaren sentsibilizazio kualitatibo desberdina sortu beharko lukeela, besteak beste. Gainera, aldez aurretik frogatu da morfina erabiltzearen egokitasuna elikagaien eta abusuaren aurkako sentsibilizazio gurutzatuaren ikerketetan.^{62, 63, 64}

Subjektu obesoetan eta gehiegizko drogen mendekotasuna duten subjektuetan antzeko bide kortikolimbikoak aktibatzen direla ikusi da.²¹ Elikagai energetiko/gozoekiko mendekotasuna giza obesitatearen azpian dagoela hedatu dute. Dena den, gero eta adostasun handiagoa dago paralelismo hori engainagarria dela, «elikadura-mendekotasuna gizakiengan obesitatea garatzeko ez dela nahikoa ez beharrezkoa» dioen adierazpenean egokiro.²⁴ Animaliekin egindako ikerketen emaitzek ere lagundu dute «gizentasunaren menpekotasunaren hipotesia» egiten. Hala ere, arratoiak azukrearekiko mendekotasuna izan dezaketela iradokitzen duen ikerketa gakoetako baten balorazio kritikoa^19,25 azterketa horietan animaliek ez zutela gorputz-masarik irabazi, ziurrenik, beren dieta estandar gutxiago kontsumitu zutelako, eta horren erabilgarritasuna mugatuta zegoen.^20,22,26 Beste ikerketa batek arratoien jatea konpultsiboa eta pisua gainditzea jakinarazi zuen kafetegiko dieta batean, zeinetan animaliek janari estandarra eta gantz/azukre askoko dietaren artean aukera zezaketen.²³ baina bere ondorioek ez dute bereizten binge eating konpultsiboa eta gehiegizko jatea alde batetik, eta, bestetik, obesitatea eragiten duen gehiegizko jatea.²⁰ Litekeena da mekanismo fisiologiko eta neurobiologiko ezberdinek elikadura-eredu asaldatuen azpian egotea eta, batez ere, jateak bakarrik partekatzen ditu gizakien mendekotasun-prozesuekin ezaugarri batzuk (batzuk).⁶⁸

Laburbilduz, frogatzen dugu ST portaeraren bistaratzeak Pavloviar baldintzapean ez duela adierazten gehiegi jateko suszeptibilitaterik. Horrek, elikagaien eta abusuzko drogen arteko sentsibilizazio gurutzatua gertatzen ez den behaketarekin batera, ebidentzia berri garrantzitsuak gehitzen ditu jatea mendekotasun-jokabide bihur daitekeen eta obesitatea ekar dezakeen eztabaidari.^22,68 Hori oinarri hartuta, iradokitzen dugu drogen gehiegikeriarako diseinatutako tratamendu farmakologikoak nekez izango direla eraginkorrak gehiegizko jatea eta, beraz, gehiegizko pisua eta obesitatea murrizteko. Gure emaitzek pazienteen eta gizartearen gehiegizko jatearen pertzepzioa aldatzen lagun dezakete, oraindik mendekotasun-nahasteei atxikitako estigma ez dakarren nahaste desberdin gisa. Hala ere, gure lanari dagokionez ohartarazpen bat da laborategiko animaliekin egindako esperimentuen emaitzak ezin direla zuzenean estrapolatu gizakien obesitatea ulertzeko: lehenengoek bizirik irauteko emandakoa jaten duten arren, ez dute jasaten aske bazkagileek jasaten dituzten arrisku naturalak eta ez dituzte. gizarte industrializatuetan bizi diren gizakiek gozatzen duten elikagaien ugaritasuna eta aukeraketa.

Eskertzak

Carola Romberg eta Alexandre Patchev doktoreei eskerrak ematen dizkiegu lan honen hasierako faseetan emandako laguntzagatik. MRH-k EBko Marie Curie Initial Training Program NINA-ko doktorego bekaren laguntza izan zuen, eta ikasketak EB (FP7) Switchbox Partzuergoak finantzatu zituen neurri batean. Finantza-agentziek ez zuten eraginik izan esperimentuen diseinuan, emaitzen interpretazioan edo paperaren idazketan.

Oharrak

Egileek ez dute interes gatazkarik adierazten.

Oin-oharrak

Informazio osagarria artikuluarekin batera Translazio Psikiatria webgunean (http://www.nature.com/tp)

Material osagarria

S1 Irudi osagarria

Egin klik hemen datu-fitxategi gehiago lortzeko.^{(1.0M, tif)}

Erreferentziak

Kivimäki M, Lawlor DA, Singh-Manoux A, Batty GD, Ferrie JE, Shipley MJ, et al. Buru-nahaste arrunta eta obesitatea: 19 urtetan zehar lau neurri errepikatuen ikuspegia: Whitehall II kohorte-azterketa. BMJ. 2009;339:b3765. [PMC doako artikulua] [PubMed]
Scott KM, McGee MA, Wells JE, Oakley Browne MA. Obesitatea eta buruko nahasteak populazio orokor helduan. J Psikosoma Res. 2008;64:97–105. [PubMed]
Allison DB, Newcomer JW, Dunn AL, Blumenthal JA, Fabricatore AN, Daumit GL, et al. Buruko nahasteak dituztenen obesitatea: Osasun Mentaleko Institutu Nazionaleko bileraren txostena. Am J Aurreko Med. 2009;36:341–350. [PubMed]
Cohen DA. Gizentasunaren bide neurofisiologikoak: kontzientziaren azpitik eta norbanakoaren kontroletik kanpo. Diabetesa. 2008;57:1768–1773. [PMC doako artikulua] [PubMed]
Martin-Soelch C, Linthicum J, Ernst M. Appetitive conditioning: neurona oinarriak eta psikopatologiarako inplikazioak. Neurosci Biobehav Rev. 2007;31:426–440. [PMC doako artikulua] [PubMed]
Saunders BT, Robinson TE. Tentazioari aurre egiteko banakako aldakuntza: mendekotasunaren ondorioak. Neurosci Biobehav Rev. 2013;37:1955–1975. [PMC doako artikulua] [PubMed]
Weingarten HP. Arratoi baldintzatuek elikadura eragiten dute arratoi aseetan: otorduen hastapenean ikasteko eginkizuna. Zientzia. 1983;220:431–433. [PubMed]
Petrovich GD, Ross CA, Gallagher M, Holland PC. Ikasitako testuinguruko seinaleak arratoietan jatea indartzen du. Portaera fisikoa. 2007;90:362–367. [PMC doako artikulua] [PubMed]
Jansen A, Theunissen N, Slechten K, Nederkoorn C, Boon B, Mulkens S, et al. Gehiegizko pisua duten haurrek gehiegi jaten dute elikagaien seinaleak jasan ondoren. Jan portaera. 2003;4:197–209. [PubMed]
Halford JC, Boyland EJ, Cooper GD, Dovey TM, Smith CJ, Williams N, et al. Haurrentzako elikagaien lehentasunak: pisuaren egoera, janari mota, marka eta telebistako elikagaien iragarkiak (iragarkiak) Int J Pediatric Obes. 2008;3:31–38. [PubMed]
Rothemund Y, Preuschhof C, Bohner G, Bauknecht H, Klingebiel R, Flor H, et al. Bizkarreko estriatuaren aktibazio diferentziala kaloria handiko elikagai bisualen estimuluek obesitatean. NeuroIrudia. 2007;37:410–421. [PubMed]
Saunders BT, Robinson TE. Dopaminaren papera accumbens muinean Pavlovian baldintzatutako erantzunen adierazpenean. Eur J Neurosci. 2012;36:2521–2532. [PMC doako artikulua] [PubMed]
Saunders BT, Robinson TE. Kokainaren seinaleak pizgarri gisa jokatzen du batzuetan, baina ez besteetan: mendekotasunaren ondorioak. Biol Psikiatria. 2010;67:730–736. [PMC doako artikulua] [PubMed]
Flagel SB, Watson SJ, Akil H, Robinson TE. Sariarekin erlazionatutako seinale bati pizgarri nabarmena egoztean banakako desberdintasunak: kokainaren sentsibilizazioan eragina. Behav Brain Res. 2008;186:48–56. [PMC doako artikulua] [PubMed]
Tomie A, Grimes KL, Pohorecky LA. Pavlovian seinaleen jarraipenak eta droga-abusuak partekatzen dituen portaera-ezaugarriak eta substratu neurobiologikoak. Brain Res Rev. 2008;58:121–135. [PMC doako artikulua] [PubMed]
Hernandez L, Hoebel BG. Elikadura eta estimulazio hipotalamikoa dopaminaren fakturazioa handitzen dute accumbens-en. Physiol Behav. 1988: 44: 599-606. [PubMed]
DM txikia, Jones-Gotman M, Dagher A. Elikadura bideratutako dopamina-estresa emandako askapenarekin, boluntario osasuntsuetako otorduekin erlazionatzen da. NeuroImage. 2003: 19: 1709-1715. [PubMed]
Di Chiara G, Imperato A. Gizakiak abusatzen dituen drogek dopamina sinaptikoen kontzentrazioa areagotzen dute aske mugitzen diren arratoien sistema mesolimbikoan. Proc Natl Acad Sci AEB. 1988;85:5274–5278. [PMC doako artikulua] [PubMed]
Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Azukre menpekotasunaren ebidentzia: azukre gehiegizko ezegonkorren eta gehiegizko efektuaren jokabidea eta neurokimikoa. Neurosci Biobehav Rev. 2008; 32: 20-39. [PMC doako artikulua] [PubMed]
Ziauddeen H, Farooqi IS, Fletcher PC. Obesitatea eta garuna: zein sinesgarria den mendekotasun-eredua. Nat Rev Neurosci. 2012;13:279–286. [PubMed]
Volkow ND, Wang G, Tomasi D, Baler RD. Obesitatea eta mendekotasuna: gainjartze neurobiologikoak. Obes Rev. 2013;14:2–18. [PubMed]
Ziauddeen H, Fletcher PC. Elikadura-mendekotasuna kontzeptu baliozko eta erabilgarria al da. Obes Rev. 2013;14:19–28. [PMC doako artikulua] [PubMed]
Johnson PM, Kenny PJ. Dopamina D2 hartzaileek, sarritan, sarritan gomendatutako disfuntzioa eta konpultsiboa jaten dute arratoiak obesitatean. Nat Neurosci. 2010: 13: 635-641. [PMC doako artikulua] [PubMed]
Epstein DH, Shaham Y. Cheesecake-eko elikagaien arratoiak eta elikagaien mendekotasuna. Nat Neurosci. 2010: 13: 529-531. [PMC doako artikulua] [PubMed]
Avena NM, Gearhardt AN, Gold MS, Wang GJ, Potenza MN. Haurra ateratzen du bainuarekin uretan garbitu ondoren? Datu mugatuetan oinarritzen den elikagaien menpekotasuna uztea. Nat Rev Neurosci. 2012: 13: 514. [PubMed]
Peters A. Azukrearen mendekotasunak benetan eragiten al du gizentasuna. Fronte Neuroenergetika. 2011;3:11. [PMC doako artikulua] [PubMed]
Horner AE, Heath CJ, Hvoslef-Eide M, Kent BA, Kim CH, Nilsson SR, et al. Arratoi eta saguetan ikaskuntza eta memoria probatzeko ukipen-pantaila eragilea. Nat Protoc. 2013;8:1961–1984. [PMC doako artikulua] [PubMed]
Salomon L, Lanteri C, Glowinski J, Tassin J. Anfetaminarekiko portaeraren sentsibilizazioa neurona noradrenergiko eta serotoninergikoen arteko desakoplazioaren ondorioz. Proc Natl Acad Sci AEB. 2006;103:7476–7481. [PMC doako artikulua] [PubMed]
Jarvandi S, Thibault L, Booth DA. Arratoiek gehiago jaten ikasten dute gosea saihesteko. QJ Exp Psychol (Hove) 2009;62:663–672. [PubMed]
Olausson P, Kiraly DD, Gourley SL, Taylor JR. Kortikosteronaren aurreko esposizio kronikoaren ondorio iraunkorrak karraskarien sariarekin lotutako ikaskuntzan eta motibazioan. Psikofarmakologia (Berl) 2013;225:569–577. [PMC doako artikulua] [PubMed]
Sclafani A. Elikagaien sariaren ahozko eta postozko determinatzaileak. Portaera fisikoa. 2004;81:773–779. [PubMed]
Flagel SB, Robinson TE, Clark JJ, Clinton SM, Watson SJ, Seeman P, et al. Jokabidearen desinhibizioaren aurrean ahultasun genetikoaren animalia-eredua eta sariekin lotutako seinaleei erantzuteko gaitasuna: mendekotasunaren ondorioak. Neuropsikofarmakologia. 2010;35:388–400. [PMC doako artikulua] [PubMed]
Hearst E, Jenkins HM. Psychonomic Society-ren monografia: Austin, TX, AEB; 1974. Seinaleen jarraipena: estimulu-indargarri erlazioa eta ekintza zuzendua.
Boakes R. Estimulu bat errefortzu positiboarekin lotzen ikasteko errendimendua Operant-Pavlovian Interactions Erlbaum Associates: Hillsdale, NJ, AEB; 67–97.971977.
Sousa N, Almeida OFX, Wotjak CT. Autoestopistaren gida laborategiko karraskarien portaeraren analisia. Genes Brain Portaera. 2006;5 (Suppl 2:5–24. [PubMed]
Flagel SB, Watson SJ, Robinson TE, Akil H. Seinaleak eta helburuetara hurbiltzeko joeran dauden desberdintasun indibidualek egokitzapen desberdinak sustatzen dituzte arratoien dopamina sisteman. Psikofarmakologia. 2007;191:599–607. [PubMed]
Fineberg NA, Potenza MN, Chamberlain SR, Berlin HA, Menzies L, Bechara A, et al. Jokabide konpultsibo eta inpultsiboak aztertzea, animalia-ereduetatik endofenotipoetaraino: berrikuspen narratiboa. Neuropsikofarmakologia. 2010;35:591–604. [PMC doako artikulua] [PubMed]
Flagel SB, Akil H, Robinson TE. Sariekin lotutako seinaleei pizgarrien garrantzia esleitzean banakako desberdintasunak: mendekotasunaren ondorioak. Neurofarmakologia. 2009;56:139–148. [PMC doako artikulua] [PubMed]
Robinson TE, Berridge KC. Mendekotasunaren pizgarrien sentsibilizazioaren teoria: egungo arazo batzuk. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008: 363: 3137-3146. [PMC doako artikulua] [PubMed]
Volkow ND, Wang G, Telang F, Fowler JS, Thanos PK, Logan J, et al. Dopamina striatal D2 errezeptore baxuak subjektu obesoetan metabolismo prefrontalarekin lotuta daude: faktore laguntzaile posibleak. NeuroIrudia. 2008;42:1537–1543. [PMC doako artikulua] [PubMed]
Zilberter T. Elikadura-mendekotasuna eta obesitatea: makronutrienteek axola al dute. Fronte Neuroenergetika. 2012;4:7. [PMC doako artikulua] [PubMed]
Meyer PJ, Lovic V, Saunders BT, Yager LM, Flagel SB, Morrow JD, etab. Sari-seinaleei pizgarri nabarmena egozteko joera indibidualaren aldakuntza kuantifikatzea. PLoS One. 2012;7:e38987. [PMC doako artikulua] [PubMed]
Tomie A, Lincks M, Nadarajah SD, Pohorecky LA, Yu L. Palanka eta elikagaien parekatzeak Pavlovian seinaleen jarraipenaren eta helburuaren jarraipenaren ikuspegi baldintzatua eragiten dute C57BL/6 saguetan. Behav Brain Res. 2012;226:571–578. [PMC doako artikulua] [PubMed]
Saunders BT, Robinson TE. Kokainaren motibazio-propietateen banakako aldakuntza. Neuropsikofarmakologia. 2011;36:1668–1676. [PMC doako artikulua] [PubMed]
Wang GJ, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W, et al. Brain dopamina eta obesitatea. Lancet. 2001: 357: 354-357. [PubMed]
Volkow ND, Wang G, Fowler JS, Telang F. Gainjartze zirkuitu neuronalak mendekotasunean eta obesitatean: sistemen patologiaren froga. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008;363:3191–3200. [PMC doako artikulua] [PubMed]
Gearhardt AN, Yokum S, Orr PT, Stice E, Corbin WR, Brownell KD. Elikadura-mendekotasunaren korrelazio neuronalak. Arch Gen Psikiatria. 2011;68:808–816. [PMC doako artikulua] [PubMed]
Born JM, Lemmens SGT, Rutters F, Nieuwenhuizen AG, Formisano E, Goebel R, et al. Estres akutua eta janariarekin lotutako sari aktibazioa garunean janaria aukeratzerakoan goserik ezean jaten zehar. Int J Obes (Lond) 2010;34:172–181. [PubMed]
Maniam J, Morris MJ. Estresaren eta elikadura-portaeraren arteko lotura. Neurofarmakologia. 2012;63:97–110. [PubMed]
Groesz LM, McCoy S, Carl J, Saslow L, Stewart J, Adler N, et al. Zer jaten zaitu? Estresa eta jateko gogoa. Gosea. 2012;58:717–721. [PMC doako artikulua] [PubMed]
Sinha R, Jastreboff AM. Estresa obesitatearen eta mendekotasunaren arrisku faktore arrunt gisa. Biol Psikiatria. 2013;73:827–835. [PMC doako artikulua] [PubMed]
Piazza PV, Deminière JM, Le Moal M, Simon H. Anfetamina autoadministrazioaren aurrean banakako zaurgarritasuna iragartzen duten faktoreak. Zientzia. 1989;245:1511–1513. [PubMed]
Piazza PV, Deroche V, Deminière JM, Maccari S, Le Moal M, Simon H. Corticosterone estresari eragindako mailen barnean propietate indargarriak ditu: sentsazio bila dabiltzan jokaerak eragiteko. Proc Natl Acad Sci USA. 1993: 90: 11738-11742. [PMC doako artikulua] [PubMed]
Sousa N, Almeida OFX. Deskonexioa eta birkonexioa: estresera (mal)egokitzapenaren oinarri morfologikoa. Joera Neurosci. 2012;35:742–751. [PubMed]
Sinha R. Nola areagotzen du estresak drogen abusua eta berriro errepikatzeko arriskua. Psychopharmacology (Berl) 2001;158:343–359. [PubMed]
Robinson TE, Yager LM, Cogan ES, Saunders BT. Sari-seinaleen motibazio-propietateei buruz: banakako desberdintasunak. Neurofarmakologia. 2014;76:450–459. [PMC doako artikulua] [PubMed]
Yager LM, Robinson TE. Klasikoki baldintzatutako kokaina-seinaleak kontrol handiagoa lortzen du elikagai-seinale bati pizgarritasuna emateko joera duten arratoietan. Psikofarmakologia. 2013;226:217–228. [PMC doako artikulua] [PubMed]
Kringelbach ML, Stein A, van Hartevelt TJ. Elikagaien plazer zikloen giza neuroanatomia funtzionala. Portaera fisikoa. 2012;106:307–316. [PubMed]
Berridge KC, Kringelbach ML. Plazera neurozientzia afektiboa: gizakien eta animalien saria. Psikofarmakologia (Berl) 2008; 199: 457 – 480. [PMC doako artikulua] [PubMed]
Berridge KC, Kringelbach ML. Afektuaren neurozientzia: plazer eta atsekabearen garuneko mekanismoak. Curr Opin Neurobiol. 2013;23:294–303. [PMC doako artikulua] [PubMed]
Pastor R, Kamens HM, McKinnon CS, Ford MM, Phillips TJ. Etanolaren administrazio errepikatuak saguetan sakarosa hartzeko ereduen denborazko egitura aldatzen du: jokabidearen sentsibilizazioarekin lotutako ondorioak. Adiktoa Biol. 2010;15:324–335. [PMC doako artikulua] [PubMed]
Nencini P, Stewart J. Anfetaminaren administrazio sistemiko kronikoak morfinari elikagaien ingesta areagotzen du, baina ez U50-488Hra, arratoietan tegmental bentralean mikroinjektatzen dena. Garun Erres. 1990;527:254–258. [PubMed]
Bakshi VP, Kelley AE. Elikatze eta sentsibilizazioa, accumbens nukleoan morfina anitzeko microinjekzio ugari jarraituz. Brain Res. 1994: 648: 342-346. [PubMed]
Le Merrer J, Stephens DN. Elikagaiek eragindako jokabidearen sentsibilizazioa, kokainarekiko eta morfinarekiko sentsibilizazio gurutzatua, blokeo farmakologikoa eta elikagaiak hartzean duen eragina. J Neurosci. 2006;26:7163–7171. [PubMed]
Vanderschuren LJ, Kalivas PW. Transpirazio dopaminergiko eta glutamatergikoan aldaketak jokabidearen sentsibilizazioa indukzioan eta adierazpenean: ikasketa preklinikoko azterketa kritikoa. Psikopharmakologia (Berl) 2000; 151: 99-120. [PubMed]
Vezina P. Erdiburuko dopamina neuronaren erreaktibotasunaren sentsibilizazioa eta psikomotrizitate estimulatzaileen autoadministrazioa. Neurosci Biobehav Rev. 2004;27:827–839. [PubMed]
Koo JW, Mazei-Robison MS, Chaudhury D, Juarez B, LaPlant Q, Ferguson D, et al. BDNF morfinaren ekintzaren modulatzaile negatiboa da. Zientzia. 2012;338:124–128. [PMC doako artikulua] [PubMed]
de Jong JW, Vanderschuren LJ, Adan RA. Animalien menpekotasun animalia eredu bati. Obes hechos. 2012: 5: 180-195. [PubMed]