Sare kutsatzaileen estimazio aurresaleko ordutegi baten antzeko esposizio kronikoak arratoien anfetaminan sentsibilizazioa sustatu dezake (2014)

Front Behav Neurosci. 2014 ots. 11; 8: 36. doi: 10.3389 / fnbeh.2014.00036. eCollection 2014.

Zack M1, Featherstone RE2, Mathewson S3, Fletcher PJ3.

Laburpena

Addiction jotzen da garuneko gaixotasunek eragindako garuneko gaixotasuna. Garuneko dopaminaren (DA) sistemek sentikortzea neurri batean efektu hau bitartekatzen dute. Jolas patologikoa (PG) jokabidearen menpekotzat jotzen da. Beraz, PG jokoaren jarrera kronikoaren ondorioz sor daiteke. Jolas sistemak eragindako sentsibilizazioen identifikazioa aukera hau onartzen luke. Jokoa saritzen DAk ohartarazten du. Makina-jokoen atal batek DA erantzuna ordainsarien banaketaren eta mezuen sarrerak (biraka birakariak) ordaintzen du saria ordainduz gero, denboran zehar ikasteko printzipioen arabera. Horrela, baldintzatutako estimuluak (CS) funtsezko rola jokatzen dute jokoarekiko erantzuna DA. Primatuetan, CS erantzuna DA erantzuna indartsuena da sarien probabilitatea 50% denean. Egutegi horren arabera, CS sarien itxaropena lortzen du, baina epaiketa jakin batean gertatuko den ala ez da ematen. Jolasten ari zaren bitartean, 50% egutegia DA askatu beharko litzateke. Honek sari-maiztasuna (46%) zuzenean dator bat merkataritza-makina batean. DA oharra sentsibilizazioan lagundu dezake, batez ere anfetaminarentzat. Denbora guztiaren% 90 aurresatea aurreikusten duen CS baten esposizio kronikoa efektu hau imitatzea izan liteke. Hipotesi hau arratoiekin egindako hiru ikerketetan probatu dugu. Animaliak 50 × 15-min erakusketa jaso dituzte CSari, 45, 0, 25, 50 edo 75% -ko probabilitatea duten saria emanez. CS argia zen; Saria 100% sakarosa soluzioa zen. Trebakuntza egin ondoren, arratoiak d-anfetaminako bost dosi bereizten (10 mg / kg) eredu bat jaso zuten. Azkenean 1 edo 0.5 mg / kg amphetamine erronka jaso zuten 1-min lokomotora jarduera proba baten aurretik. Hiru ikerketetan 90% taldeak beste taldeek baino jarduera handiagoa erakutsi zuten bi erronka-dosiari erantzuteko. Efektuen tamaina apalak baina koherenteak izan ziren, taldekatze elkarte esanguratsu batek islatzen duen (ϕ = 50, p = 0.986). Sariak aurresatea estimulatzeko jokoaren antzeko ordutegiaren aurrean esposizio kronikoak anfetamina bera jasan dezakeen anfetaminarako sentsibilizazioa sustatu dezake.

Keywords: joko patologikoa, sentsibilizazioa, anfetamina, dopamina, ziurgabetasuna

Sarrera

Gehiegikeriak tratu txarrak jasaten dituzten drogen esposizioaren ondorioz garuneko gaixotasuna izan da (Leshner, 1997). Neuroplasticity da pentsatu esposizio horren ondorioak bitartekari (Nestler, 2001). Dopina (DA) burmuinaren sistemak sentsibilizatzea da medikamentuen estimulazio hiperbirentzian inplikatutako neuroplasticity modu bat (drogak) eta droga bilaezinak (Robinson eta Berridge,). 2001). Sentsibilizazioa DA eragindako askapenaren arabera definitu da, saria lortzeko eta lokomotor erantzun handiagoa DA farmakologikoko erronkari erantzunez (Robinson eta Berridge,). 1993; Pierce eta Kalivas, 1997; Vanderschuren eta Kalivas, 2000). Sentsibilizazioa mendekotasunarekin lotuta dauden garuneko hainbat aldaketa baino ez da (ikus Robbins eta Everitt, 1999; Koob eta Le Moal, 2008), dopamina presinaptikoaren oharra aldatu da mendekotasuna oinarritutako droga-bilaketa (adibidez, erorketak) inplikatutako neuroadaptations arruntak irudikatzeko, horretan lokomotora sentsibilizazioa eragiten duten drogak opiazeoak (adibidez, morfina) edo estimulatzaile erronka (adibidez, anfetamina). , eragiten diete erantzule itzalitako operen berreskurapena heroina edo kokaina auto-administraziorako; animalien eredu berri bat, birziklatzeak (Vanderschuren et al., 1999). Droga-sentsibilizazioaren (droga-saria handitzearen balioa) nabarmenki nabarmenki eragiten dutenak mendekotasun drogen lehen erakusketaren ostean, sentsibilizazioa mendekotasunaren hasierako faseetan ere parte har dezake (Vanderschuren eta Pierce, 2010).

Jolas patologikoa (PG) jokabidearen menpekotasun gisa deskribatu da, eta duela gutxi substantziaren menpekotasunaren gaixotasunaren kategoria berbera berreskuratu da, Buruko Nahasteak Eskuliburu Diagnostikoa eta Estatistikoa (Frascella et al.,) 5th edizioan. 2010; APA, 2013). Horrek esan nahi du PG jokoaren antzeko jardueraren esposizio kronikoaren ondorioz sor daitekeela, mekanismo arruntek jokoa eta droga-esposizioaren ondorioak bitartekari ditzaketela (Zack eta Poulos, 2009; Leeman eta Potenza, 2012); eta garunaren DA bideen sentsibilizazio hori prozesu honen elementu garrantzitsua izan daiteke.

Froga klinikoek zeharka aukera hau onartzen dute: positroi-igorpen tomografian (PET) erabiltzea Boileau eta lankideek aurkitu dute gizonezkoen PG gaixoek estruaren DAko oharra nabarmen handiagoa dela antzemandako amphetamine (0.4 mg / kg) gizonezkoen kontrol osasungarriak baino (Boileau et al., 2013). Taldeko desberdintasun orokorrak esanguratsuak izan ziren elkartu eta somatosentsu estruetan. Accumbens nukleoa barne hartzen duen estri limbikoan, taldeak ez ziren desberdina. Hala ere, PG gaietan, DA limbiar striatumean duen oharra zuzenean korrelatu zen PG sintomaren larritasunarekin. Aurkikuntza hauek garuneko DA bideen sentsibilizazioarekin bat datoz PG, baina giza substantzien menpeko gizabanakoen desberdintasun garrantzitsuak ere iradokitzen dituzte eta animalien sentsibilizazio eredu klasikoarekin. PG subjektuak eta amfetaminak dosi baxuetan jasan dituzten animaliek ez bezala (ikus Robinson et al., 1982), substantziaren menpekotasuna duten gizakiak, aldizka, DAko oharra gutxitu dute erronka estimulatzailearekin (Volkow et al., 1997; Martinez et al., 2007), eta animalien frogak iradokitzen du DA funtzioak defizitak islatu ditzakeela abstinentziaren hasierako faseetan substantziaren gehiegikeriaren erlijio motak jarraituz (Mateo et al., 2005). Animalien estimulazio-sentsibilizazioa frogatzen duten ikerketetan, DAko oharra hobetua normalean estutu limbikoa baino gehiago ikusten da, bizkarrean (elkarte, somatosentsiboa) baino 2004). Hala eta guztiz ere, kokaina eragin ohi duten animaliengana eraman duten animalien bila (hau da, baldintzatuta) lotura handiarekin lotuta egon da lotura dorsaleko estresaren hobekuntza batekin, eta pentsatu genuen portaera motibatu ohikoagoa dela adierazteko (Ito et al., 2002). Hortaz, GDen eskualdeetako eskualdeetako askapenetan gorakada orokorra ohitura oinarritutako (inflexible, errotinatuarekin) sarearen bila ahalegina izan daiteke, "estrukturaren domeinu ventraletara eta dorsalagoen aurrerapena" (Everitt eta Robbins, aurrerapena) 2005p. 1481), subjektu horietan estri limbiarrean larritasunarekiko menpeko askapenarekin bat etorriz gero, animaliengandik modelatu ohi den pizgarrien sentsibilizazioari lotzekoa izan daiteke. PET aurkikuntzak ezin du agerian DA hiperaktibitatea aurreko lehendik dagoen ezaugarri bat izan zen PG subjektuen kasuan, jokoaren esposizioaren ondorioz, edo beste prozesu baten erabat. Galdera honi aurre egiteko, beharrezkoa da sentsibilizazio indukzioa frogatu behar da jokoarekiko esposizio kronikoan esposizioaren aurretik ohikoak diren gaietan. Honek jokoaren ezaugarriak sentsibilizazioari eragin diezaioketen zalantzak planteatzen ditu.

Skinnerrek adierazi zuen indartzeko ordutegi aldakorra oinarrizkoa zela jokoaren erakargarritasunerako (edo gutxienez bere iraunkortasunerako) (Skinner, 1953). Makina-jokoen jokoko apustuak ondo egokituta dago girotasun instrumentalaren oinarrizko printzipioekin, dirua irabazteko eta apustuaren tamainan (Tremblay et al., Dirua irabazten duten arteko korrelazio prospektiboaren arabera islatuta). 2011). Beraz, erlazio aldakorreko operanteen erantzuna kanpoko makina jokoen kanpoko baliozko eredu bat ematen du.

Animalien inguruko azken ikerketek hasierako laguntza sendoa ematen dute jokoaren esposizioan eragin dezaketen eragin kausazkoa lortzeko. Singer eta lankideek 55 1 – h eguneko saio finkatuak (FR20) edo sakrifizina aldakorreko (VR20) sendatze saioaren ondorioak aztertu dituzte palanka-prentsa operanteko paradigma batean ondorengo lokomotorako dosi baxuko (0.5 mg / kg) gizonezko osasuntsuan (XNUMX mg / kg). Sprague Dawley) arratoiak (Singer et al., 2012). Hipotekak pentsatu zuten: jokoa jolasten ari den sentsibilizazioari eragiten badio, apustu aldakorreko arratoiak jotzen dituztenak, jokoaren imitatzen dutenak, ordutegi finkoaren arriskuak baino amfetaminari erantzuna handiagoa izan beharko lukete. Iragarri den moduan, VR20 taldeak FR50 taldeak baino lokomotora% 20 erreakzio handiagoa erakutsi zuen. Aitzitik, taldeek lokomozio baliokidea erakutsi zuten gatz injekzio baten ondoren. Aurkikuntza horiek berretsi egiten dute sendotze aldakorraren esposizio kronikoa nahikoa dela animalien osasuntsuetara egokitutako ordutegietan hautemandako ausazko erreakzio hipertaktiborako.

Emaitza honetatik sortzen diren zenbait galdera sortzen dira: lehenik eta behin, erantzuna eragiten duen eta horren emaitzaren artean dagoen pertzepzioa hautematen al da, edo horren gabezia? Ikaskuntza baldintzetan, efektu hau "erantzun-emaitza itxaropena" dakar ala antzeko efektu bat ager daiteke erantzuna operanterik ezean, hau da, "estimulu-emaitza esperantza" batean Pavloviako paradigma batean (ikus Bolles, 1972)? Bigarrenik, aurreko gertaeraren (erantzuna edo estimulua) arteko gertakarien maila eragiten al du sentsibilizazio mailan eraginik?

Bigarren galdera sentsibilizazioaren ziurgabetasuna duen papera da. Esate baterako, emaitza ausazkoak, guztiz ezusteko moduko jokoak, potentzial handiagoa dute sormena eragin dezaketen jokoak baino, baina ez ausazkoak, sarien tasa absolutua txikia bada ere. Ikerketek galdera hauek landu dituzte.

Diseinu esperimentala txertoen itxaropenaren eta DA neuronen erantzuna tximinoen gaineko analisi baten bidez informatu zen (Fiorillo et al., 2003). Ikerketako animaliak zuku-saria jaso zuten (AEB) 0, 25, 50, 75 edo 100% ratioak. 1-en CS (ikonoak) 4-ek izendatutako programak. 0% ordutegia 100% ordutegian saritzen da sarritan, baina CS kenduko du. CS neurologikoki neurri menpekoa izan zen DA neuronen desbideratzeak CSren agerpena eta AEBetako entrega edo tartearen arteko tartean. Azterketan, DA erantzuna sarituaren banaketaren ziurgabetasunaren arabera handitu zen. Horrela, 100% ordutegian CSek jarduera txikia ekarri zuen, 25 eta 75% ordutegien arabera. CSek jarduera-maila moderatu eta antzekoak ekarri zituen, eta 50% programaren pean, CSek jarduera maximoa sortu zuen. Kasu bakoitzean, tiro-tasa areagotu egin da CS-AEBen tarte osoan zehar, hau da, itxaropena gauzatu denez.

Aurkikuntza hauek adierazten dute DAko jarduerak ez direla saria jakin bat edo ez (ea ratioa finkoa) edo ez-aldagaia (edo aldagaiaren ratioa) ala ez aldatzea, baina aldi berean alderantz alderantz ere aldatzen da CS sariek emandako sari banaketari buruzko informazioaren arabera. 100% baldintzetan, CSk sarien itxaropena gogorarazten du eta, gainera, ezin hobea da aurresatea. 25 eta 75% baldintzetan, CSk itxaropena gogorarazten du eta hiru sarietatik hiru sariren banaketa aurreikusten du. 50% baldintzetan CSk itxaropena gogorarazten du, baina ez du inolako informaziorik ematen saririk gabeko banaketaren banaketari buruz. Haien aurkikuntzen arabera, Fiorillo et al. ondorioztatu du: "Dopaminaren ziurgabetasuna areagotu daiteke jokoaren jokaeraren aberastasun propietateak" (p. 1901).

Saio bakarrean% 50eko sari aldakorraren ondorioak ez lirateke aldatu behar saio anitzetan zehar, sari probabilitatea erabat ezustekoa baita epaiketa guztietan. Horrela, DA neuronen aktibazio kronikoa maximizatuko luketen baldintzak aztertzerakoan jokoaren errepikatutako pasarteetan 50% ordutegiak efektu iraunkorrena eta sendoena sortu beharko luke. Hori nabarmentzekoa da, merkataritza-makina komertzial batean milaka biratan ikusitako epe luzeko sari-tasa (ordainketa> 0)% 45.8 izan zela (Tremblay et al., 2011). Beraz, 50% aldagaiaren ordainsaria zehatz-mehatz islatzen du benetako jokoa gailuek kudeatutako ordainketaren ordutegia.

Ikerketa honek Fiorillo et al bezalako egokitzapen ordutegi berdinak erabili ditu. esposizio kronikoan, taldeen arteko diseinua arratoiekin. Animaliek ~ 3 asteko eguneroko girotze saioak egin zituzten, non CS (argia) AEBekin (sakarosa kopuru txikia) parekatzen zen. Entrenamendu fasearen ondoren, animaliek atseden hartu zuten anfetaminarekiko erantzun lokomotoraren arabera indexatutako sentsibilizazioa ebaluatu aurretik. Literaturan oinarrituta, sari-ordutegi desberdinak jasaten zituzten arratoiek ez zutela beren drogarik gabeko lokomozio portaeran aldatuko aurreikusi zen, baina anfetaminaren ondoren lokomozio maila nabarmen desberdinak erakutsiko zituzten,% 50eko taldeak medikamentuarekiko erantzun lokomotor handiagoa erakusten zuen gainerako taldeek dosietan zehar,% 50eko animaliek aurretik anfetamina dosi osagarriak jasan izan badituzte (hau da, sentsibilizazio gurutzatua) espero zitekeen eredua.

Experiment 1

Materialak eta metodoak

Gaiak

Lau taldek (n = 8 / group) helduen (300 – 350 g) Sprague-Dawley-eko gizonezkoen (Charles River, St. Constant, Quebec, Canada) banan-banan kokatuta zeuden polikarbonato kutxetan (20 × 43 × 22 cm) alderantzizko 12 pean: 12 ziklo iluna. Jaso zuten ad libitum janaria eta ura eskuratzea, eta azterketa egiten den 2 astebeteko esperimentatzaile batek eguneroko kudeaketa. Talde bakoitzak lau ordainsari aldakorren ordutegi baten arabera antolatu zen: 0, 25, 50 edo 100%. 75% taldea lehen azterketa honetan ahaztua izan zen, Fiorillo et al. (200325 eta 75% ordainsarien pean ondorengo CS DAren bertsio baliokidea aurkitu dute, hala, bi baldintzak DA-ren oharra handiagoa izan zuten 100% CS-US baldintza baino, baina 50% baldintza baino txikiagoa.

aparatu

Sakarosa aurkezpenak eta CS sarbidea sarbidea banakako baldintzapeko kaxak eman (33 × 31 × 29 cm). Kutxa bakoitza aurrealdeko horman kokatutako indartzaile aldizkariarekin hornituta zegoen. Aldizkariaren goiko aldean argia zen. Zirriborro motorraren bidez kontrolatutako solenoide likidoa, aldizkariaren solairura igo daiteke. Med Associates ekipoak eta softwarea kontrolatu zuten kutxako gertaerak, MED-PC-n idatzitako programa bat erabiliz. Locomotor probak Plexiglas kaiola banaka egin ziren (27 × 48 × 20 cm). Kaiola bakoitza sei argazki-zelula osatzen duten jarraipen sistema bat dauka, mugimendu horizontalak antzemateko.

Prozedura

Prestakuntza. Ikerketa Animalien Zaintzarako Kanadako Kontseiluak ezarritako jarraibide etikoei jarraiki egin da. Arratoiek janaria zuten 90 euren gorputzaren pisuaren%% ikerketaren iraupenerako eta banan-banan kokatuta zeuden. Arratoi bakoitzak sakarosa ordaindutako 15 eguneko prestakuntza jaso du (10% uraren konponbidea 0.06 ml saria bakoitzeko): 5 jarraian egun × × 3 asteburuarekin. Animaliak entrenamendu fasearen aurretik eta ondoren; sakarosa esposizioa hamabost minutuko 40-min entrenamendu saioetara mugatu zen. Egunero saio bakoitzak 15 estimulu aurkezpenak (CS; argia) zeuden; 120 s-ren arteko tarteko arteko tarteak bereizten ziren bakoitza. Argia aldizkariaren goiko aldean zegoen, eta 25 s-rentzat mantendu zen, sakarosa 5-en azken aldiz eskuragarri zegoen. 0 taldearen kasuan, sakarosa gatza 140 s-a (5 s-rako) planteatu zen baina estimulu argia ez zen argituta. Honek 0 taldean eta beste talde batzuen (120 + 25 s) aurkezpenen arteko tartea baliokidea zen. Tratamendu saio bakoitza ~ 40 min iraun zuen. 25 taldeak batez beste sakarosa jaso zuen lau aurkezpenetan; 50 taldeak sakarosa jaso zuen behin CS bi aurkezpenetan, eta 100 taldeak sakarosa jaso zuen CS aurkezpen guztietan.

Entseguak. Saccarose sarrera (edo "girotua") azken saioaren ostean bi aste igaro ondoren, d-amfetaminaren (AMPH; ip) lokomotora erantzuna ebaluatu zen. Arratoiak 2-h hiru saio eman zituzten lokomotorako kutxetara ohitzeko, eta ondoren sei AMPH proba saio. AMPH proba egunak 1-wk tartean izan ziren. Proba egunetan, arratoiak 30 min eman zitzaizkion kutxetara. Ondoren, 0.5 mg / kg AMPH dosi bakar bat jaso zuten, asteburuko banako saioetan, 1.0 mg / kg dosi (eguneko dosi bat) proba egunetan 1 bidez 5 bidez. . Post-AMPH lokomozioa 90 minuko saio bakoitzeko ebaluatu zen.

Datuen analisia

SPSS-rekin egindako azterketa estatistikoak egin ziren (v. 16 eta X. 21; SPSS Inc., Chicago IL). Berehalako jokabidearen erantzuna CS sudurrera ebaluatu zen sakarosa banatu zen irekiduran. Tarte horretan zehar sudurra pokes batez bestekoa (5 s saiakera bakoitzeko) zen aldi berean sudurra pokes batez besteko zenbatekoa (5 s) batez besteko CS zehar absenteak batez bestekoan aldean. Taldeak × Saioetako ANOVA saioak CS eta presentziarik gabeak dituztenak aztertu dira, eta 15 sakarosa prestakuntza saioetan diskriminazioaren erantzuna eskuratu dute.

Lokomotora erantzunen gaineko tratamenduaren ondorioak Group × Saioko ANOVAekin ebaluatu dira, drogarik gabeko ohituraren faserako (hiru saioetarako), pre-sentsibilizazioa 0.5 mg / kg AMPH erronka (saio bat), eta bost saioetan 1 mg / kg AMPH sentsibilizazio erregimena, AMPH-en errepikatutako dosiei erantzuten diotelako taldeek espero zutenean. Taldeak × Saioko ANOVAk droga-free lokomotorako erantzunak ebaluatu zituzten 30-mineko injekzio aurreko fasean AMPH saio bakoitzeko. Aurreikusitako konparazioak 50 taldeari 0 taldeari (ez du itxaropen kontrolik gabekoak) eta 100 taldea (ziurgabetasunik gabeko kontrola) batez besteko errendimenduaren diferentzia ebaluatu dute. tprobak (Howell, 1992), ANOVAren (Winer, Winer, MS errorea eta df errorearen terminoak erabiliz efektu egokia (hau da, talde edo talde × saioaren arteko elkarrekintza) 1971). Joera polinomikoen azterketak saioetan zehar aldaketen profila probatu zuten.

15 sakaroseseko prestakuntza saioetan CSren presentzian eta gabezian hurbilketa-erantzunak lokomotora erantzuna AMPH edo mediatutako AMPH erantzun desberdintasunak erantzun aldatu lagundu nahi izanez gero, jarraipena covariance (ANCOVAs) AMPH egin ziren. lokomotorearen datuak, sudurra pokes guztira barne (15 saio baterako) CS covariate gisa absenteak. Kooperatiben eragin esanguratsu batek adierazi zuen droga-free hurbilketa erantzunak moderatu (indarrean eragin du) taldearen edo saioaren ondorioak. Talde edo saioaren eragin esanguratsuak kobatearen presentziaren beherakada beherakada batek taldearen edo saioaren efektuen bitartekari (kontuan hartuta) bitartekari adieraziko luke. Kobariotutako efektu esanguratsurik ez dagoen taldearen edo saioaren efektuen garrantziaren beherakada, estatistikako potentzia galera isladatuko luke, df erroreari dagokionez kobariarentzako birkargatzearen ondorioz, eta ez luke eraginik izango horren interpretazioan. taldearen edo saioaren ondorioak.

Emaitzak

Sudur-pokeetan sakarosa girotzeko saioetan

CS present. figura Figure1A1A 25, 50 eta 100 taldeentzako batez besteko sudurra erakusten du, 15 sakarosea girotzeko saioetan presente zegoen bitartean (sudurra pokes ez ziren 0 taldearentzat kodifikatuta, CS ez zuten jaso). 3 Group × 15 saioa ANOVA taldeak taldeko efektu nagusiak eman ditu. F(2, 21) = 5.63, p = 0.011 eta Session, F(14, 294) = 14.00, p <0.001, Taldearen × Saioaren elkarreragin garrantzitsuarekin batera, F(28, 294) = 2.93, p <0.001. Irudia Figure1A1A Saioaren eragin nagusiak hiru taldeetako sudurreko sudurretan igoerak islatu duela adierazten du, eta Taldearen efektu nagusiak 100 taldeko partidu orokor handiagoak islatzen ditu 25 taldeko tarteko partiduetan. Taldearen × saio interakzioaren joera kubiko esanguratsu bat, F(2, 21) = 4.42, p = 0.030, 100 taldeko saioen gainean gorakada, murgiltze eta estutze bizkorra adierazi du 50 taldeko saioen gainean, 25 taldeko saioen gehikuntza lineala baita XNUMX taldeko saioen gainetik.

Kopuru 1 

Hurbilketa (SE) batez bestekoa (sudurra pokes) 15 sakarosa prestakuntza saioak Sprague Dawley arratoien taldeetann = 8 / group) sakarosa saria jasan (10% irtenbidea) 0, 25, 50 edo 100% aldagaien ordutegietan emana.. Baldintzapeko estimulu arina zen ...

CS ez dago. figura Figure1B1B lau talde guztientzako batez besteko sudurra erakusten du, iraupen baliokide batentzat (5 s × 15 entseguak) batezbestekoa batez bestekoa izan zen CS ez zen bitartean. 4 Group × 15 saioa ANOVA taldeak taldeko efektu nagusiak eman ditu. F(3, 28) = 7.06, p = 0.001 eta Session F(14, 392) = 2.84, p <0.001, Taldearen × Saioaren elkarreragin garrantzitsuarekin batera, F(42, 392) = 3.93, p <0.001. Taldearen × Saioaren elkarreragin esanguratsua joera laukoarentzat, F(3, 28) = 3.91, p = 0.019, joera kubikoaren interakzioarekin batera, F(3, 28) <0.93, p > 0.44, "U alderantzizko" profila islatu du sudurreko kolpeak 0 taldeko saioetan, gainerako taldeetako saioetan profil egonkor baten aurka.

Lokomozio ganberetan ohiturak

4 Group × 3 saioa ANOVA saioaren eragin nagusia eman du. F(2, 56) = 5.67, p = 0.006 eta ez da beste efektu esanguratsurik. F(3, 28) <1.60, p > 0.21. Lokomotorearen kutxetan 2 orduko batez besteko (SE) hausturak 1681 (123) izan ziren 1. saioan, 1525 (140) 2. saioan eta 1269 (96) saioan 3. Aurreikusitako konparazioek ez zuten desberdintasun esanguratsurik aurkitu 50. taldearen eta taldearen artean. 0 edo 100 taldea lehen edo azken ohitura saioan, t(84) <1.69, p > 0.05. Horrela, AMPHrik ezean, proba-kutxetara behin eta berriro espositzea lau taldeetako jarduera lokomotor espontaneoaren beherakada koherentearekin lotu zen (hau da, Saioaren efektua), eta erantzun diferentzialik ez sakarosaren entrenamendu-egutegiaren arabera (interakziorik ez) .

Proba saioak

Pre-sentsibilizazioaren ondorioak 0.5 mg / kg AMPH erronka.

Pre-injekzio lokomozioa. 4 Group-ek, modu bakarrean, lokomotorako erantzuna ANOVA 30-mineko injekzioaren ohiko fasean eman ez zuen efektu esanguratsurik. F(3, 28) <1.05, p > 0.38. Aurreikusitako konparazioek ez dute desberdintasun esanguratsurik aurkitu 50 taldearen eta 0 taldearen edo 100 taldearen artean, t(32) <0.87, p > 0.40. Hori dela eta, injekzioaren aurreko lokomozioaren oinarrizko desberdintasunek ez zuten AMPHarekiko erantzun lokomotorean talde-desberdintasunak kontutan hartu. Laginaren batez besteko (SE) habe hausturak 559 (77) izan ziren.

Injekzio ondorengo lokomozioa, azkenean droga-free habituation saioa. 4 talde × 2 saio bat ANOVAk taldeen lokomotorearen erantzunak alderatu zituen azken ohitura saioan eta 0.5 mg / kg AMPH erronka aurreko sentsibilizazioaren ondoren. Ohitzeko saioaren puntuazioak (120 min) AMPH probako saioaren iraupenarekin (90 min) eskalatu dira (ohitura gordinaren puntuazioa × 90/120). Analisiak Saioaren efektu nagusi esanguratsua ekarri du, F(1, 28) = 34.16, p <0.001, eta ez du beste efektu esanguratsurik, F(3, 28) <2.26, p > 0.10. Saioaren efektuak batez besteko (SE) habe haustura islatu zuen dosiari erantzunez, 952 (72) eta 1859 (151) bitartekoak. Aurreikusitako konparazioek ez dute desberdintasun esanguratsurik aurkitu 50 taldearen eta 0 taldearen edo 100 taldearen dosiari erantzuteko. t(56) <1.72, p > 0.10. Hala ere, habe-hausturaren puntuazioen maila (M; SE) hipotesiarekin lerrokatuta: 50 taldea (2205; 264)> 0 taldea (2025; 203)> 100 taldea (1909; 407)> 25 taldea (1296; 299) .

1 mg / kg AMPH-ren ondorioak.

Pre-injekzio lokomozioa. 4 Group × 5 saio lokomotora erantzuna ANOVA 30-min injekzioaren aurreko injekzio fasean 1 mg / kg AMPH test saioetan Saioaren eragin nagusia izan zen. F(4, 112) = 43.64, p <0.0001, eta ez du beste efektu esanguratsurik, F(3, 28) <0.97, p > 0.42. Aurreikusitako konparazioek ez dute alde esanguratsurik aurkitu 50. taldearen eta 0. taldearen edo 100. taldearen artean lehenengo edo azken probako saioan, t(140) <0.84, p > 0.30. Hori dela eta, lokomozioaren oinarrizko desberdintasunek ez zuten AMPHarekiko erantzun lokomotorean talde desberdintasunak kontutan hartu. 1-5 saioetan dosi aurreko ohitura faserako batez besteko (SE) haustura puntuazioak hauek izan ziren: 454 (30), 809 (53), 760 (36), 505 (35), 756 (39).

Injekzio ondorengo lokomozioa. figura Figure22 lau taldeetan 1 mg / kg AMPH (bat astean) bost injekzioren ondorioak erakusten ditu. 4 Group × 5 saioa ANOVA saioaren eragin nagusia eman du. F(4, 112) = 8.21, p <0.001, Taldearen efektu nagusi marjinala, F(2, 45) = 3.28, p = 0.085 eta ez da interakzio esanguratsurik. F(12, 122) <0.77, p > 0.68.

Kopuru 2 

Batez besteko (SE) lokomotorearen erantzuna (90 mineko matrize elektroniko batean habeen haustura kopurua) 1 mg / kg d-anfetaminak (ip) 5-en astero asteetan Sprague Dawley arratoien taldeetan.n = 8 / group) aurrez 15 eguneroko girotutako saioetan sakarosa batera jasan zuten ...

Aurreikusitako konparazioak agerian utzi dute 50 taldeko puntuazioak 0 taldekoak oso ezberdinak direla. t(14) = 2.19, p = 0.037 eta 100 taldea, t(14) = 2.36, p = 0.025 [eta 25 taldearekin oso desberdina da. t(14) = 2.03, p = 0.051]. Horrela, 50 taldean, lokomotorako erantzuna 1 mg / kg AMPHri modu fidagarrian gainditu du beste hiru taldeetakoa bost saio guztietan. Joera polinomikoen analisiak joera laukitiko esanguratsu bat aurkitu du saio guztietan. F(1, 28) = 32.47, p <0.0001, eta beste joera esanguratsurik ez, F(1, 28) <1.78, p > 0.19. Irudia Figure22 emaitza hau erakusten du "alderantzizko U" eredu bat islatzen dela saioetan zehar.

Kontrolatu sakoneko entrenamenduetan zehar sudurra isurtzen duen aldaketaren arabera

1 mg / kg AMPH-ri egindako lokomotoreen erantzunen ANCOVA jarraipena, kobariar gisa sudurra pokes (CS present) gisa, CS jaso zuten hiru taldeetan Taldeak eragin nagusia marjinal bat eman zuen. F(2, 20) = 3.07, p = 0.069, eta ez da covariate lotutako efektu esanguratsurik. F(4, 80) <0.05, p > 0.85. Beraz, entrenamenduan erantzuten ari den planteamenduak ez du aldakuntza esanguratsurik azaldu 1 mg / kg AMPHren 25, 50 edo 100 taldeetan.

1 mg / kg AMPH-eko erantzun lokokorien ANCOVA jarraipena, sudur-pokek (CS ezean) kobariotako gisa, kooperatibaren eragin esanguratsua eman zuen. F(1, 27) = 6.17, p = 0.020, Taldearen eragin nagusia da. F(3, 27) = 4.13, p = 0.016, Saio marjinala × Covariate elkarrekintza, p = 0.080 eta ez da beste efektu esanguratsurik. F(4, 108) <1.48, p > 0.21. Horrela, entrenamenduan erantzuten ez duen (diskriminaziorik gabeko) planteamenduak aldakuntza esanguratsua azaldu du 1 mg / kg AMPHren aurrean. Hala ere, aldakuntza hori ez zen gainjartzen taldeekin lotutako bariantzarekin, izan ere, aldagaiaren analisia sartzeak taldearen efektuaren garrantzia gutxitu beharrean areagotu egin zuen.

Eztabaida

Sudurrean dauden datuak CSak agertu ziren bitartean, taldeek CS eta sucrose entrega arteko lotura erosi zituzten, entrenamendu saioak baino gehiagotan erantzun erantzunak islatuta. Saioen erantzuna CSren presentziaren aldean, 100 eta 50% CS-AEBetako ordutegiak berdin eraginkorrak zirela-eta, 25en% ordutegia cue-induced planteamenduaren gehikuntza apalagoa izan zen. Sudurrean ez zeuden datuek CS ez zegoen bitartean, CS-sakarosa trebakuntza-planetako bat (25, 50, 100) edozein taldek jasotzen zituzten taldeek azkar ikasi zuten sudurra murrizten duten CSak ez bezala, eta 0 taldeko animaliak. Inolako CSrik jaso ez zuenez, hurbilketa portaera gutxik egin du ikasketa luzeen ondoren.

Ohiturazko datuek erakusten dute taldeek AMPH baino lehen ez zutela desberdina eta azterketa-kutxetan esposizio errepikatuek droga-free lokomozio erantzuna txikitzearekin lotuta zegoela. Beraz, talde arteko desberdintasunak eta AMPH dosi errepikatuen gaineko erantzuna areagotuek ezin dituzte lokomotorearen portaerak lehendik dauden desberdintasunengatik.

0.5 mg / kg AMPH-ekin aurre-sentsibilizazioaren erronkaren emaitzen arabera, sendagaiak lokomotora jarduera handitu egin du droga-free eguneko ohiturari dagokionez. Hipotesiarekin batera, 50 taldea 0 edo 100 (25 taldea) baino handiagoa da (dosi hau XNUMX taldearekin) batez besteko erantzuna dagokionez, nahiz eta taldeen arteko desberdintasunak ez dira esanguratsuak.

Sentsibilizazio saioetarako, taldeen artean aurreikusitako konparazioek erakutsi zuten aldez aurretik% 50eko sakarosa baldintzatuaren sarrera izateak 1.0 mg / kg anfetamina dosiarekiko beste hiru ordutegiekin alderatuta erantzun lokomotorea nabarmen handitu zela. Efektu hau lehen dositik nabari zen eta ez zen nabarmen aldatu dosi errepikatuen aldean. Joera-analisiak erantzun bifasikoa adierazi zuen (lagin osorako) AMPH dosi errepikatuen aurrean, hirugarren dosiraino handituz eta handik gutxituz. ANCOVA jarraipenaren emaitzak sudur kolpeekin (CS absenteak) kobariate gisa berretsi zuten lau taldeen 1 mg / kg AMPHarekiko lau taldeen erantzun lokomotorean ez zirela sakarosako entrenamendu saioetan erantzunik gabeko ikuspegiaren bitartekaritza izan.

Sentsibilizazio saioetan taldearen eragina gure hipotesiekin bat dator. Saio bifazikoaren eragina ez da lokomotora-erantzunen etengabeko eskalatzearekin bat etorriz AMPH dosi errepikatuekin. Hau dosi tartearekin erlazionatuta egon daiteke. Arazo horri aurre egiteko, lokomotora lokomotora erantzuna areagotzen duten eguneroko dosi alternatiboak prozedura bat erabili beharko luke, AMPH mg dosi-dosia (hau da, jokabide sentsibilizazioa). AMPHen sentsibilizazio-erregimenaren ondorioz 1.0 mg / kg erronka bigarren bati erantzunez gero, efektu honen orokortasuna areagotuko luke. AMPH baino lehenagoko gatz-erronka bat sartzeak AMPH-ekiko lokomotora-erantzunaren itxaropenaren edo injekzioaren (adibidez, estresaren) ondorioak zehaztuko lirateke. 0.5% baldintzatutako sakarosa talde bat sartzeak sarien ziurgabetasunaren eta sarien ezgaitasunaren rola argituko luke 75 taldeen eta 50 taldearen erantzunen ereduetan. Horrez gain, AMPH-en bidezko lokomozioa farmakoen bidezko estimaziorako hurbilketa-erantzunak (sudurra pokes-k kobatari gisa aurkezten dutenak) ebaluatzeko (ANCOVA) ebaluatzeko 25 taldea kodetu egin zuten CS bitartean. beste lau taldetan zegoen (hau da, bost talde guztietako sudurra, CSN ez den 0 taldea, CS-k covariate gisa duen covarianza azterketan barneratu zitekeena). Hobekuntza horiek 0 esperimentuan sartu ziren.

Experiment 2

Materialak eta metodoak

2 esperimentuaren metodologia 1 esperimentuaren antzekoa zen baina berrikusi zen AMPH sentsibilizazioa modu seguruan bultzatu zen erregimen bat hurbiltzeko (Fletcher et al., 2005). Aldaketak honako hauek izan ziren: (a) 75% CS-sakarosa taldea (n = 8) sartu da; (b) Saccarose trebakuntzan zehar, arratoiak (0 taldea izan ezik) 20 CS (argia) aurkezpenak jaso zituzten (15 esperimentuan 1-ekin); (c) CS aurkezpenak 90-en arteko epaiketa arteko batez besteko tarte batez bereizita zeuden; barrutia: 30 – 180 s (120-en 1-en s), prestakuntza-entseguen gehikuntza konpentsatzeko saio entrenamendu bakoitzaren iraupena 1-rekin bateratzeko; (d) Hiru ohituren saioetako iraupena 120-etik 90-etik gutxitu da saiakuntza-saioen iraupenarekin bat etortzeko; (e) Gatz (ip, 1 ml / kg) erronka (90 min) gehitu da (sakarosa ondorengo prestakuntza-eguna 8), injekzioaren efektu lokomotora ebaluatzeko. per se (adibidez, itxaropena, estresa); (f) 1 mg / kg sentsibilizazio saioak astegun batzuetan (12-21 ondorengo prestakuntza egunetan) egin dira, 1 esperimentuan bezala, astean behin baino gehiagotan; (g) Aurrez sentsibilizazioarekin batera 0.5 mg / kg AMPH erronka (entrenamendu ondorengo eguna 9) 0.5 mg / kg AMPH erronka bigarren post-sentsibilizazio bat gehitu da (sakarosa ondorengo prestakuntza-eguna 28) gehitu da. sentsibilizazio dosi dosi; (h) CS presentea zen bitartean, sudurra pokes talde guztientzat kodifikatu zen (0 taldea barne); (i) CS ez zen bitartean zurrumurruak kentzen ziren 5-ren tartekotik zehazki grabatuta, CSaren hasierako erantzuna aurrekoaren hasierako erantzuna hasi aurretik.

Emaitzak

Sudur-pokeetan sakarosa girotzeko saioetan

5 Group × 15 saioa × 2 fasea (CS present, CS absent) ANOVA sudurra pokes of taldeak efektu nagusiak nabarmen eragin ditu. F(4, 19) = 2.89, p = 0.050, saioa F(14, 266) = 2.28, p = 0.006 eta Fase F(1, 19) = 14.72, p = 0.001, baita hiru norabideko elkarrekintza garrantzitsu bat ere. F(56, 266) = 1.38, p = 0.050. panelak (A, B) irudian Figure33 marraztu taldeen batez besteko sudur puntuak puntuazioetan CS present eta CS absente faseetarako, hurrenez hurren. Bi panelen konparaketak agerian uzten du Fasearen efektu nagusiak sudurrekiko erantzun orokor gehiago islatzen dituela CSa zegoenean eta ez zegoenean. Hori dela eta, erantzun erantzunak lehenago erantzun gabeko erantzun goiztiarrak baino maizago gertatzen ziren. Taldearen eta saioaren efektu nagusiak ez ziren erraz interpretatu ordena altuagoko elkarrekintza zela eta. Azken emaitza honek bost taldeen puntuazioen konbergentzia islatu zuen saioen arteko maila baxu nahiko egonkorrean, CS ez zegoenean (irudia (Figure3B), 3B), puntuazio altuak batera (75 taldea, 100 taldea), tartekoa (50 taldea), eta sudurreraino baxua (0 taldea, 25 taldea) saioen aurrean erantzuten duten CSak (irudia) (Figure3A) .3A). Beheko ordena polinomikoaren joera (lineala, laukitarra, kubikoa) soilik joera linealerako hiru moduen arteko interakzioa esanahiarengana hurbildu zen. F(4, 19) = 2.32, p = 0.094, 75 taldeko saioak baino gehiagotan sudurreko gorakada monotonikoa islatzen du eta egonkortasuna nahiko azkarragoa da goi, erdi eta baxuetan, gainerako taldeak erantzuten duenean CS presentean.

Kopuru 3 

Hurbilketa (SE) batez bestekoa (sudurra pokes) 15 sakarosa prestakuntza saioak Sprague Dawley arratoien taldeetann = 8 / group) sakarosa saria jasan (10% irtenbidea) 0, 25, 50, 75 edo 100% aldagaien ordutegietan entregatuta.. Baldintzapeko estimulu bat izan zen ...

Lokomozioko kutxetarako ohiturak

5 Group × 3 saio bat ANOVA droga-free lokomotorako erantzunak saio esanguratsua eragin nagusia ekarri du. F(2, 70) = 60.01, p <0.0001, eta ez du beste efektu esanguratsurik, F(4, 35) <0.70, p > 0.60. Lehenengo eta azken ohitura saioetan 50. taldearen 0 eta 100. taldeekin alderatuta aurreikusitako konparazioek ez zuten eragin handirik izan, t<0.84, p > 0.40. Horregatik, funtsezko taldeetan drogarik gabeko erantzun lokomotoraren batez bestekoa ez zen desberdina probak egin aurretik. Batez besteko (SE) habe haustura kopurua 90 minuturo 2162 (118) izan zen 1. saioan, 1470 (116) 2. saioan eta 1250 (98) 3. saioan.

Proba saioak

Saline. 5 Group × 2 saioa ANOVAk lokomozioaren erantzuna alderatu du azken ohituraren saioan eta gatz-erronka saioan. ANOVAk saio nagusia eragin zuen. F(1, 35) = 62.46, p <0.0001, eta ez du beste efektu esanguratsurik, F(4, 35) <0.65, p > 0.64. Irudia Figure44 taldeak esan nahi du eta erakusten du saioaren efektuak lokomotora erantzunaren beherakada orokor bat dela islatzen duela azken drogarik gabeko ohiturazko saio batera gatz-saioara arte. Hala, hiru ohitura saioetan egindako lokomozioaren beherakadaren beherakada jarraitzen du probak laukitxoetarako laugarren erakusketarik gabe.

Kopuru 4 

Esanahia (SE) lokomozioaren erantzuna (90 mineko matrize elektroniko batean habeen haustura kopurua), 3eko drogarik gabeko ohiturazko azken saioetan eta ondorengo saio batean gatz injekzioaren ondoren (ip, 1 ml / kg) Sprague Dawley-eko taldeetan arratoiakn = 8 / group) aurrez ...

0.5 mg / kg AMPH-ren ondorioak.

Pre-injekzio lokomozioa. 5 Group × 2 saioaren pre-injekzio lokomozioa (30-min) 0.5 mg / kg AMPH probako egunetan ANOVA saioaren efektu nagusia nabarmendu zen. F(1, 35) = 13.39, p = 0.001 eta ez da beste efektu esanguratsurik. F(4, 35) <1.79, p > 0.15. Aurreikusitako konparazioek ez dute desberdintasun esanguratsurik aurkitu 50 taldearen eta 0 taldearen edo 100 taldearen artean lehen saioan, t(70) <1.00, p > 0.30. Hala ere, bigarren (sentsibilizazio osteko) saioan 50 taldeak (1203; 121) injekzio aurreko habe hausturak (M; SE) nabarmen gehiago erakutsi ditu 100 (756; 103) taldeak baino, t(70) = 5.11, p <0.001, baina ez zen 0 taldearen (1126; 211) aldea, t(7) <0.88, p > 0.40. Hori dela eta, lokomozioaren oinarrizko desberdintasunek ez zuten erantzuna lokomozioaren talde aldean lehen AMPH 0.5 mg / kg dosiarekin baina 50 eta 100 taldearen arteko desberdintasunak ekar ditzakete AMPH bigarren 0.5 mg / kg dosiarekin. . Injekzioaren aurreko faseko batez besteko (SE) hausturak lehenengo eta bigarren 0.5 mg / kg AMPH probako saioetan 757 (41) eta 974 (59) izan ziren.

Injekzio ondorengo lokomozioa. 5 Group × 2 saio bat lokomotora erantzuna ANOVA 0.5 mg / kg AMPH aurretik eta ondoren 5-dosi sentsibilizatzeko erregimenaren ondorioz Session eragina nagusia, F(1, 35) = 76.05, p <0.0001, eta ez du beste efektu esanguratsurik, F(4, 35) <1.10, p > 0.37. Irudia Figure55 talde bakoitzeko eta saio bakoitzeko batez besteko puntuazioak erakusten ditu.

Kopuru 5 

Batez besteko (SE) lokomotorearen erantzuna (90 mineko matrize elektroniko batean habeen jauziak) 0.5 mg / kg d-anfetaminak saio bereizi batzuetan aurretik eta ondoren 5-saioaren d-amfetaminaren sentsibilizatzeko erregimen baten ondoren (1.0 mg / kg; ip saio bakoitzeko) Sprague-ko taldeetan ...

Irudian, Saioaren eragina 90 mg / kg dosi 0.5 mg / 1 (3674) 216 mg / kg dosi 0.5, 2 (6123) (275) 50 mg / kg dosi 0.5 mg / 0.5 (50) 0 mg / kg dosi 100 mg / kg dosi XNUMX, XNUMX (XNUMX) da. Elkarreraginik edo talde-efekturik gabea, AMPHri sentsibilizatzea ez zen taldeen artean modu fidagarrian aldatu. ANOVAn talde-efektu esanguratsu gabeak izan arren, irudiaren ikuskapena erakusten du XNUMX taldeak lehen eta bigarren XNUMX mg / kg dosi erantzuna erakutsi zuela. XNUMX mg / kg lehen dosiarekin egindako aurreikusitako konparazioak agerian utzi du XNUMX taldearen eta XNUMX taldearen eta XNUMX taldearen arteko ezberdintasun esanguratsua. t's(35) <0.48, p > 0.50. Hala ere, bigarren (sentsibilizazio osteko) 0.5 mg / kg dosiari erantzunez, 50 taldeak 0 taldeak baino lokomozio nabarmenagoa erakutsi zuen, t(35) = 2.00, p <0.05, baita 100 taldea ere, t(35) = 3.29, p <0.01.

0.5 mg / kg AMPH bigarren saioan aurreko injekzio bidezko lokomozioaren diferentzia esanguratsua kontuan hartuta, 5 Group × 2 saioa ANCOVA 0.5 mg / kg AMPH aurrean erantzun jarraipena egin zen. injekzio lokomozioa bigarren saioan. Analisi hau covariate-ren eragin esanguratsua eman zuen. F(1, 34) = 8.65, p = 0.006, Saioaren eragin nagusia F(1, 34) = 10.83, p = 0.002 eta ez da beste efektu esanguratsurik. F(4, 34) <0.85, p > 0.50. Garrantzitsua da ANCOVAren MS errorean eta df errorean oinarritutako aurreikusitako konparazioek baieztatu dutenez, AMPHren 0.5 mg / kg bigarren dosiaren batez besteko erantzun lokomotorra nabarmen handiagoa zela 50 taldean 100 taldean baino, t(34) = 3.09, p <0.01 eta 0 taldea, t(34) = 1.88, p <0.05 (buztan bakarra), 2. saioko injekzioaren aurreko aldakuntza kontrolatu zenean. Horrela, 50 taldeak sentsibilizazio osteko lokomotorearen erantzuna nabarmen handiagoa erakutsi zuen 0.5 mg / kg AMPHren aurrean 100 taldeak edo 0 taldeak baino, eta talde desberdintasun horiek ez ziren injekzio aurreko lokomozioaren bidez probatu egunetan.

1.0 mg / kg AMPH-ren ondorioak.

Pre-injekzio lokomozioa. 5 Group × 5 saioaren 30-min injekzio aurreko puntuazioen ANOVA 1 mg / kg AMPH sentsibilizazio saioetarako saio nagusia Saioaren eragina izan da. F(4, 140) = 16.70, p <0.0001, eta ez du beste efektu esanguratsurik, F(4, 35) <0.94, p > 0.45. Aurreikusitako konparazioek ez dute inolako desberdintasun esanguratsurik aurkitu injekzioaren aurreko lokomozioan 50 taldearen eta 0 taldearen edo 100 taldearen artean lehen saioan, t(175) <1.66, p > 0.10. Hala ere, azken saioan, 50. taldeak (1167; 140) habe-hausturak (M; SE) nabarmen gehiago erakutsi zituen 100 (1000; 99) taldeak baino, t(175) = 2.35, p <0.05, baina ez zen 0 taldearen (1085, 120) aldea, t(175) <1.16, p > 0.20. Hori dela eta, injekzioaren aurreko lokomozioaren diferentziek 50 eta 100 taldeen arteko desberdintasunak eragin zituzten azken 1 mg / kg AMPH dosiaren erantzun lokomotorean. Laginaren batez besteko (SE) haustura orokorrak injekzioaren aurreko fasean 1. eta 5. saioetan izan ziren: 810 (46), 784 (52), 760 (53), 726 (46), 1009 (51).

Injekzio ondorengo lokomozioa. 5 Group × 5 saioa 1 mg / kg AMPH-eko erantzunak ANPHA Saioaren efektu nagusiak eragin zituen. F(4, 140) = 6.72, p <0.001, talde marjinal × saioaren elkarreragina, F(16, 140) = 1.57, p = 0.085 eta Taldearen eragin nagusia ez da F(4, 35) <0.44, p > 0.77. Joera polinomikoen analisiek joera lineal esanguratsua erakutsi dute, F(1, 35) = 9.19, p = 0.005 eta joera kubikoa, F(1, 35) = 21.63, p <0.001, 1etik 5erako saioetan. Irudia Figure66 talde eta saio bakoitzeko lokomotora puntuazio batez bestekoak erakusten ditu.

Kopuru 6 

Batez besteko (SE) lokomotorearen erantzuna (90 mineko matrize elektroniko batean habeen haustura kopurua) 1 mg / kg d-anfetaminak (ip) 5-en astero asteetan Sprague Dawley arratoien taldeetan.n = 8 / group) aurrez 15 eguneroko girotutako saioetan sakarosa batera jasan zuten ...

Irudian, Saioaren efektuak 1, 4624 (213) 5, 5736 (272) eta 1 (3) saioaren batez besteko batezbestekoaren (SE) orokorreko haustura igoerak nabarmenki islatu du, AMPHri sentsibilizazioaren sorrera berretsiz. Joera kubikoek 5, 2 eta 4 saioetan gehienezko erlatiboak adierazten dituzte, 0 eta 50 saioetan jauzi eginez, batez ere 25 eta 4 taldeentzat. Kopuruak agerian uzten du elkarreragin esanguratsurik ez izan arren, 5 taldea gero eta lokomotora erantzun handiagoa erakutsi zuen saioen gainetik eta 9 eta 22 saioetan (50 eta 0% handiagoak, hurrenez hurren, hurrengo talderik altuena). Aurreikusitako konparazioak aurkitu 100 taldeak ez du XNUMX edo XNUMX taldeetatik oso ezberdina izan. t(175) <0.89, p > 0.40 lehen edo azken 1 mg / kg AMPH proba saioan.

Kontrolatu sakoneko entrenamenduetan zehar sudurra isurtzen duen aldaketaren arabera

5 Group × 2 saio lokomotora erantzuna ANCOVA 0.5 mg / kg AMPH aurretik eta ondoren sentsibilizazio erregimenaren ondoren, sudurra pokes guztira barne CS presente presentziarekin eta CS ez bezala aparteko absurdoak pobariatu batera, aurkitu ez covariate bai efektu esanguratsua, F(1, 18) <1.03, p > 0.31. Hori dela eta, entrenamenduan erantzuteko planteamenduak ez zituen talde desberdintasunak bitartekatzen 0.5 mg / kg AMPH-ren aurrean.

5 Group × 5 saio lokomotora erantzuna ANCOVA 1 mg / kg sudurra pokes guztira (CS present, CS absente) batera sentsibilizazio saioetan kobariotegiak aparteko gisa covariate efektu esanguratsua ez zen CS present izan zen bitartean, F(4, 104) <1.04, p > 0.38, eta kobariazioaren efektu nagusi marjinala CS ez zegoen bitartean, F(1, 18) = 3.32, p = 0.085.

Eztabaida

Azterketa honen emaitzak ez ziren 50 taldeak lokomozio-erantzun handiagoa frogatuko lukeen hipotesia, beste talde batzuekin alderatuta. 1 mg / kg AMPH datuak baieztatu du sentsibilizazioaren sorrera, eguneko ordezko dosi-erregimenarekin. Taldeen eredua 25 taldeko azken saioetan sentsibilizazio handiagoa izan zen eta 50 taldearentzat ez da frogarik. Aitzitik, 0.5 mg / kg dosi emaitzak 50 taldean sentsibilizazio handiagoa izateko joera adierazi zuten; aldi berean, lokomotora erantzun orokorraren gehikuntza orokorra baieztatu zuten bigarren mailako bigarrenean 0.5 mg / kg AMPH dosia. Injekzio gatzaren efektu hutsak berretsi zuen esperantza edo injekzioaren estresak ez zuela AMPH eraginik.

Sudur-puntuen datuak berriro ere agerian utzi du planteamenduetan zehar planteamenduaren erantzuna areagotzeko igoera orokorra izatea, CS ez zen gehikuntza dagokionean. Beraz, animaliak CS agertu ziren eta sakarosa sariarekin lotura zuten. Sudurra pokes maiztasuna CS desberdinak izan ziren conformes gutxi gorabehera, sari banaketa maiz entregatu dagokien ordutegiak, talde 75 eta 100 sudurra pokes gehien erakusten duten, 50 taldea sudurra pokes, eta talde 0 eta bitartekoak erakusten. 25ek sudur-zulo txikienak erakusten ditu. Emaitza horiek iradokitzen dute CS sarbidea kontrolatzeko modu bat saria lortzeko aukera orokorrekin bat etorriz. Espekulatiboak izan arren, azaleko Poke tasak 50 taldearekin 2 esperimentuan 1 vs esperimentuan 1en arteko azalpenen arteko azalpen bat izan daiteke epaiketa tarteka murriztea, epaiketa luzeagoak (esperimentua XNUMX) bultzatuz agertzen direlako. joera hori da, eta DA lotutako aldez aurreko cingulate, prelimbic eta infralimbic cortices fakturazioa handitu (Dalley et al., 2002). Beraz, 30 (eta 2) esperimentuen arteko aldia 3% murriztapena DA cortical DA mailak alda ditzake eta sentsibilizazio gehiago sustatu (hau da, sarien maiztasun erlatiboarekin gidatuta) eta sarrera impulsive (ez da sarien maiztasunaren arabera). 50 taldean 2 esperimentuan prestakuntza entseguetan erantzunez, 1 esperimentuarekin alderatuta.

ANCOVA-ko CS egoera honetan sudurra pokes eragin duten kobariotako efektu esanguratsuen faltarik adierazten du sakarosa prestakuntzaren erantzuna ez dela AMPHri emandako erantzunetan CS-sakarosa programen efektuak bitartekatzen. Kobariarentzako efektu lokomotoreak eragindako CS erantzunen ANCOVAren absentzian ez dagoen kubariarentzako efektu marginalki esanguratsua iradokitzen du droga-goiztiarrena erantzuteko joera azalduz AMPHen lokomotora-efektuen aldakortasunaren berri azaldu duela sentsibilizazio saioetan.

Elkarrekin, ebidentziak iradokitzen du girotze-historiak 0.5 AMPH / AMPH-rekin baino 1 AMPH duten efektuak nabarmen daitezkeela, eta sentsibilizazioa sortzen duen protokoloa beste edozein manipulaziorik ez badagoenez, putativo baten ondorioen erredundanteak eragin ditzake. sentsibilizazioaren aldeko jokabide manipulazioa (hau da, aldagai kronikoa).

AMPHen jokabide sentsibilizazioa laborategian efektu sendo bat da. Hala ere, laborategitik kanpo, jolasten duten pertsonen gutxiengoa kronikoan maila patologikoetara igo egiten dira. Sentsibilizazio arriskua mendetasuna izateko arriskuarekin lotuta dago (edo droga-bila dabiltzanean), batez ere psikostimulatzaileen kasuan (Vezina, 2004; Flagel et al., 2008), sentsibilizazio arriskua alde batera utzita faktore askok predispisioa mendekotasunera (adibidez, Verdejo-Garcia et al., 2008; Conversano et al., 2012; Volkow et al., 2012). Hala ere, sentiberatasunaren aurrean zaurgarritasuna ematen duten ezaugarri faktoreak historiaren egokitzapenarekin elkarreragin dezake, sari ezusteko efektuak areagotzeko (adib. 50% CS-US ordutegia) DA sistemaren erreaktibotasunean. Aukera hau ikertzeko, 3 esperimentua 2 esperimentuarekin egiten zen prozedura bera erabili zuen, baina Lewis-eko tentsio Sprague Dawley arratoien ordez erabili zen.

Sprague Dawley arratoiek DA garraiolariak tarteko mailak dituzte, Wistar arratoien arratoiak baino maila baxuagoak dituzte (Zamudio et al., 2005), baina Wistar-Kiotoko arratoiak baino maila altuagoak ("depresio" antzeko tentsioa) accumbens nukleoan, amigdaletan, tegmental ventral eta substantia nigra (Jiao et al.) 2003). Profil honek Sprague Dawley-en arratoiak neurri txikian sentikorrak izan daitezke ingurumenaren edo DA funtzioaren manipulazio farmakologikoen aurrean. Aitzitik, Lewiseko arratoiak DA garraiatzaileek maila baxua dute, baita D2 eta D3 DA errezeptoreetan ere accumbens nukleoan eta dorsal striatum beste zenbait cepas (adib. F344) (Flores et al., 1998). Desberdintasun morfologiko hauek Lewis arratoiek DA manipulazioen aurrean duten erantzun diferentzialean lagun dezakete. Lewis arratoiek ere erantzun azentuatu ugari erakusten dituzte droga manipulazio esperimentalen aurrean beste andui batzuekin alderatuta (adibidez, F344). Garrantzitsuena, Lewis arratoiek sentsibilizazio handiagoa erakusten dute metanfetaminarekiko, hasierako dosiekiko erantzun baxua baina geroko dosiekiko erantzun handiagoa (Camp et al., 1994). Lewiseko arratoiak, gainera, lokomotor sentsibilizazio handiagoa erakusten dute kokaina-dosi ugaritan (Kosten et al., 1994; Haile et al., 2001). Efektu eredu horren arabera, Lewis-en arratoiak sentikortasunarekiko sentikortasuna areagotzeko aukera emango digu pentsamenduaren egutegia AMPHren ondorengo erantzuna areagotzeko.

Experiment 3

Materialak eta metodoak

Metodologia 2 esperimentuan gertatu zen, Lewis arratoiak erabiltzeaz gainera (200 – 225 g iristean, Charles River, Quebec, Canada).

Emaitzak

Sudur-pokeetan sakarosa girotzeko saioetan

5 Group × 15 saioa × 2 fasea (CS present, CS absent) ANOVA sudurra pokes of taldeak efektu nagusiak nabarmen eragin ditu. F(4, 34) = 6.12, p = 0.001, Saioa, F(14, 476) = 3.42, p <0.001, eta fasea, F(1, 34) = 20.83, p <0.001, baita hiruko elkarreragin esanguratsua ere, F(56, 476) = 1.56, p = 0.008. panelak (A, B) irudian Figure77 marraztu taldeen batez besteko sudur puntuak puntuazioetan CS present eta CS absente faseetarako, hurrenez hurren. Bi panelen konparaketak agerian uzten du Fasearen efektu nagusiak sudurrekiko erantzun orokor gehiago islatzen dituela CSa zegoenean eta ez zegoenean. Hori dela eta, erantzun erantzunak heldu baino lehenagokoak baino maizago gertatzen ziren. Taldearen eta saioaren efektu nagusiak ez ziren erraz interpretatu ordena altuagoko elkarrekintza zela eta. Hiru norabideko elkarrekintzak bost taldeen puntuazioen konbergentzia islatu zuen saioetan maila baxu nahiko egonkorrean, CS ez zegoenean [panela (B)], partituren arteko desberdintasunarekin batera, CS profilak nahiko desberdin profilak zeuden talde bakoitzeko saria maiztasunaren maiztasunaren maiztasunaren ordena paraleloan: altuena (100 taldea) txikiena (25 taldea) [Panel (A)]. Interakzioarentzako joera lineal bakarra esanguratsua zen. F(4, 34) = 4.03, p = 0.009, 100 taldeko saioak baino gehiagotan sudurraren gorakada orokorrak islatzen dituena, CSak presentzia horren barruan sudurretako hazkundearen hazkundearen hazkunde nahiko ez-koherentearen aurrean agertu zen.

Kopuru 7 

Metodo (SE) hurbileko erantzunak (sudurra pokes) 15 sakarosa prestakuntza saioak Lewis arratoien taldeetann = 8 / group) sakarosa saria jasan (10% irtenbidea) 0, 25, 50, 75 edo 100% aldagaien ordutegietan entregatuta.. Baldintzapeko estimulu arina zen (120 ...

Lokomozioko kutxetarako ohiturak

5 Group × 3 saioa ANOVA saioaren eragin nagusia eman du. F(2, 70) = 23.07, p <0.0001, eta ez du beste efektu esanguratsurik, F(8, 70) <1.47, p > 0.18. Batez besteko (SE) lokomotrizitate puntuazioen eredu kurvilinea 1, 1076 (74) saiotik, 2 (644) saiotik 48ra, 3 (762) saiora iritsi zen. Lehenengo eta azken ohiturako saioetan 59. taldearen 50 eta 0. taldeekin alderatuta aurreikusitako konparazioek 100. hamarkadan habe-haustura nabarmen gutxiago erakutsi dute (M = 911; SE = 109) vs 0 taldea (M = 1103; SE = 176) ohitura saioan 1, t(105) = 2.02, p <0.05, baina ez dago alderik 50 taldearen eta 100 taldearen artean (M = 1066; SE = 150), t(105) <1.20, p > 0.20, saio honetan. 50. taldea ez zen oso desberdina izan 0 taldeko edo 100eko taldeko azken ohitura saioan, t(105) <0.93, p > 0.30. Hori dela eta, funtsezko taldeetan drogarik gabeko lokomotorearen batez besteko erantzuna ez zen aldatzen koherentziaz probak egin aurretik.

Proba saioak

Saline. 5 Group × 2 saioko ANOVA erantzun lokokorrak azken ohituraren saioan eta gatz proben saioan Saioaren efektu nagusia nabarmena izan zen. F(1, 35) = 50.12, p <0.0001, eta ez du beste efektu esanguratsurik, F(4, 35) <0.57, p > 0.68. Irudia Figure88 bi saioetako taldearen batez besteko puntuazioak erakusten ditu eta saioaren efektuak ohiturazko gatz proben beherakada nabarmena islatu duela adierazten du. Horrela, injekzioaren jasotzea per se (adibidez, itxaropena, estresa) lokomotora erantzuten ez zuten hobetu.

Kopuru 8 

Batez besteko (SE) lokomotorako erantzuna (90 mineko matrize elektroniko batean habeen haustura kopurua) 3eko drogarik gabeko ohiturazko azken saioetan eta ondorengo saio batean gatz injekzioaren ondoren (ip, 1 ml / kg) Lewis arratoietan (n = 8 / group) aurrez ...

0.5 mg / kg AMPH-ren ondorioak.

Pre-injekzio lokomozioa. 5 Group × 2 saioa ANOVA aurre-injekzioaren lokomozioari esker, saio nagusiaren esangura nabarmena izan zen. F(1, 35) = 15.04, p <0.001, eta ez du beste efektu esanguratsurik, F(4, 35) <1.19, p > 0.33. Aurreikusitako konparazioek ez dute desberdintasun esanguratsurik aurkitu 50 taldeko eta 0ko taldearen edo 100 taldearen artean, bi saioetan. t(70) <0.99, p > 0.30. Hori dela eta, injekzioaren aurreko lokomozioaren oinarrizko desberdintasunek ez zuten 0.5 mg / kg AMPHren aurkako erantzun lokomotorean talde desberdintasunak kontutan hartu. Injekzioaren aurreko faseko batez besteko (SE) hausturak lehenengo eta bigarren (sentsibilizazio osteko) 0.5 mg / kg saioetarako 325 (25) eta 473 (36) izan ziren.

Injekzio ondorengo lokomozioa. 5 Group × 2 saio bat lokomotora erantzuna ANOVA 0.5 mg / kg dosi aurretik eta ondoren 1 mg / kg kronikoa AMPH eman Session eragina nagusia. F(1, 34) = 87.44, p <0.0001, eta ez du beste efektu esanguratsurik, F(4, 34) <0.94, p > 0.45. Irudia Figure99 talde bakoitzeko eta saio bakoitzeko batez besteko lokomotora puntuazioak marrazten ditu, eta saioaren efektua 0.5 mg / kg dosi bigarren erantzun globala areagotu du, sentsibilizazioarekin bat etorriz. Irudiak ere erakusten du 1-eko saioetan oso antzekoak diren taldeak, baina 50 talde horrek lokomotora jarduera gehiago erakutsi du 2 saioan beste taldeek baino. 0.5 mg / kg lehen dosiari aurre egiteko aurreikusitako konparazioak ez du 50 taldearen eta 0 taldearen edo 100 taldearen arteko ezberdintasun esanguratsurik erakutsi. t(35) <1.28, p > 0.20. Hala ere, 50. taldeak 0.5 mg / kg dosiarekiko erantzun lokomotor nabarmen handiagoa erakutsi zuen 0 taldeak baino, t(35) = 4.32, p <0.001, edo 100 taldea, t(35) = 2.24, p <0.05.

Kopuru 9 

Batez besteko (SE) lokomotorearen erantzuna (90 mineko matrize elektroniko batean habeen jauziak) 0.5 mg / kg d-anfetaminak saio bereizi batzuetan aurretik eta ondoren 5-saioaren d-amfetaminaren sentsibilizatzeko erregimen baten ondoren (1.0 mg / kg; ip saio bakoitzeko) Lewis arratoien taldeetan ...

1 mg / kg AMPH-ren ondorioak.

Pre-injekzio lokomozioa. 5 Group × 5 saioaren 30-mineko injekzio aurreko puntuazioen ANOVA sentsibilizazio saioetarako efektu nagusia izan da Saioaren, F(4, 140) = 4.10, p = 0.004 eta ez da beste efektu esanguratsurik. F(4, 35) = 1.25, p > 0.31. Aurreikusitako konparazioek aurkitu dute injekzioaren aurreko fasean (M; SE) habe-hausturak nabarmen txikiagoak direla 50 taldean (395; 62) 100 taldean (508; 62) baino, t(175) = 2.58, p <0.01, baina ez 0 taldea, t(175) <1.83, p > 0.10, 1 mg / kg AMPH saioan 1. Azken 1 mg / kg AMPH saioan, aurreikusitako konparazioek ere aurkitu dute injekzioaren aurreko lokomozioa 50 taldean (378; 60) 100 taldean (650; 75) baino nabarmen txikiagoa zela. ), t(175) = 6.17, p <0.001, baina ez 0 taldean, t(175) <1.84, p > 0.10. Talde desberdintasun hauen norabidea (kontrol taldea = 50 taldea) hipotesiaren ereduarekin alderatuta zegoenez, hipotesiarekin bat datozen injekzioaren osteko lokomozioaren talde desberdintasunak ezin zaizkie injekzioaren aurreko oinarrizko desberdintasunekin egotzi. Injekzioaren aurreko fasean batez besteko (SE) haustura orokorrak 1etik 5erako saioetarako hauek izan ziren: 442 (34), 452 (32), 542 (40), 411 (26), 504 (37).

Injekzio ondorengo lokomozioa. 5 Group × 5 Sessions 1 mg / kg dosi horien erantzunen ANOVA saioaren efektu nagusia nabarmena izan zen. F(4, 140) = 6.15, p <0.001, eta ez du beste efektu esanguratsurik, F(4, 35) <0.57, p > 0.68. Joera polinomikoen analisiek joera lineal esanguratsua erakutsi dute, F(1, 35) = 9.34, p = 0.004 eta joera kubikoa, F(1, 35) = 5.08, p = 0.031, azken emaitza 3 eta 5 saioetan gehienezko erlatiboa adierazten du. figura Figure1010 partiturak puntuazio hauek erakusten ditu, eta erakusten du ANOVAn elkarreragin esanguratsua ez den arren, 50 taldea beste lau taldeek nabarmenki lokomozio handiagoa erakutsi zuten 1 mg / kg dosi azken erantzuna baino. Horrenbestez, aurreikusitako konparazioak 5 taldeko 50 saioan batez besteko puntuazio nabarmen handiagoa erakutsi zuten beste talde guztiek baino. t(35) > 3.68, p <0.001.

Kopuru 10 

Batez besteko (SE) lokomotorako erantzuna (90 mineko matrize elektroniko batean habeen haustura kopurua) 1 mg / kg d-amfetaminak (ip) 5 astero saioetan Lewis arratoietan.n = 8 / group) aurrez 15 eguneroko girotutako saioetan agertu zituzten sakarosa sariarekin ...

Kontrolatu sakoneko entrenamenduetan zehar sudurra isurtzen duen aldaketaren arabera

5 Group × 2 saio lokomotora erantzuna ANCOVA 0.5 mg / kg AMPH aurretik eta ondoren sentsibilizazio erregimenaren ondoren, sudurra pokes guztira barne CS presente presentziarekin eta CS ez bezala aparteko absurdoak pobariatu batera, aurkitu ez covariate bai efektu esanguratsua, F(1, 32) <0.44 p > 0.51. 5 taldeko × 5 saioko 1 ANCOVA lokomotorearen erantzuna XNUMX mg / kg AMPH-ra sentsibilizazio saioetan sudur kolpe guztiekin (CS presente dago, CS falta da), aparteko kobariazioek ez baitute kobariazioaren eragin esanguratsurik izan CS present edo kanpoan zegoen bitartean, F(1, 33) <0.14, p > 0.71. Hori dela eta, drogarik gabeko ikuspegiak erantzuteko ez zituen AMPH dosi bietako erantzun lokomotorreko talde desberdintasunak kontuan hartu.

Eztabaida

Sentsibilizazioa 1.0 mg / kg anfetamina errepikatuaren efektuetara garatu zen. Ohitura eta gatz-datuek baieztatzen dute efektu hori ez zela injekzioaren aurreko aldeak, itxaropena edo estresarekin loturiko erantzunak direla eta. Sudur kolpeak dituzten ANCOVAk baieztatu dute efektu horiek ez direla drogarik gabeko hurbiltze portaeragatik izan. Sudur poke datuek beraiek adierazi zuten taldeek CS eta sakarosaren saria lortzeko asoziazioa lortu zutela. Entrenamenduaren amaieran erantzuten duten taldeen maila sudurreko mailarekin bat etorri da sariaren maiztasun orokorrarekin altuena (100 taldea) eta txikiena (0 taldea) ordutegi desberdinetan, 2. esperimentuan gertatu zen bezala. 1. eta 2. esperimentuekin alderatuta sudurrak poke mailak XNUMX. eta XNUMX. arratoien sarirako seinaleei erantzuteko hurbilketa selektiboagoa islatu dezakete (Kosten et al., 2007).

0.5 mg / kg dosi datuek erakutsi zuten AMLko AMPHaren hasierako lokomoziaren erantzuna Lewisen (Figure9) 9) Sprague Dawley arratoienekin alderatuta zegoen (esperimentu 2; irudia) Figure5), 5), baina barneko taldeari Lewis-eko arratoien bigarren dosiari erantzuna nabarmen areagotu zitzaion (0.5 mg / kg lehen dosiari erantzun ia bikoitza) 5-saioaren AMPH erregimenaren ondorioz 50 taldeak lokomotora erantzun handiagoa erakutsi zuen. 25 taldearekin izan ezik, 0.5 mg / kg AMPH dosia bigarren (hau da, sentsibilizazioarekin) eta beste talde guztiek baino, lokomotora erantzuna, 25 barne, 1 mg / kg AMPH dosia (azken sentsibilizazio saioa) baino. .

Taldeko sailkapen esperimentalen analisi laburra

Sentsibilizazioan taldearen desberdintasunen fidagarritasuna zehazteko, azterketa ez-parametrikoa taldea eta lokomotorearen batez besteko erantzuna arteko bigarren mailako (AMPH post-kronikoa) 0.5 mg / kg dosi eta 1.0 mg / kg AMPH azken dosia ebaluatu du. 3 esperimentuetatik. Analisiak efektu esanguratsua eman zuen. [var phi] = 0.986, p = 0.025, 50 taldea lehen postu guztietan izan ezik, konparazioetako bat baizik. 50 taldearen goreneko maila, gainerako talde guztiekin alderatuta, 0.5 mg / kg dosi bigarrenaren ondorengo irudian (irudian agertzen da), irudian agertzen da Figure55 (esperimentu 2) eta irudia Figure99 (esperimentu 3). 50 taldearen goreneko maila, 1.0 mg / kg dosi azkarrari erantzuten dion beste talde batzuekin erlatiboa irudian agertzen da Figure22 (esperimentu 1) eta irudia Figure1010 (esperimentu 3). Eredu horren salbuespen bakarra 1.0 esperimentuan esperimentatu zuten Sprague-Dawley-eko arratoien 2 mg / kg azken dosiari erantzutea izan zen.

Eztabaida orokorra

Gaur egungo esperimentu serieak hipotesia frogatu zuen jokoaren antzeko ordutegi baten esposizio kronikoa garuneko DA bideek gehiegikeria kronikoekiko esposizio kronikoaren antzera sentiberatzeko. Efektu horren frogak iradokitzen du neuroplasticity, droga-menpekotasunari laguntzen dioten mota berdinari esker, ezusteko ordutegien aurrean esposizio kronikoaren bidez sor daiteke. Droga-mendekotasuna, lokomotora erantzuna 0.5 eta 1.0 mg / kg AMPH DA sistemaren DA erreaktibotasun indizearen erreaktibotasunaren arabera, lokomozio handiagoa, geroago dosi eragiten dutenak, sentiberatasunaren arabera definituz (ikus Robinson eta Berridge, 1993; Pierce eta Kalivas, 1997; Vanderschuren eta Kalivas, 2000).

Oro har, emaitzak gure hipotesiarekin bat datoz. Hala ere, eragin esperimentalengatik efektu esperimentalen aldakortasun handia adierazten dute. Egokitze-programaren ondorioak apala ziren baina koherentea zen, 50 taldea gainerako lau taldeek baino erantzun handiagoa erakutsi zuten bi dosi ondorengo dosia-erregimenaren ondoren. Oro har, nahiz eta F-Basque analisien azterketetan talde-ondorioetarako balioek ez zuten oso esanguratsua; izan ere, funtsezko talde desberdintasunak bikoteka planifikatutako konparazioekin baieztatu ziren. Zentzu horretan, azpimarratu behar da "egungo pentsamenduak garrantzi orokor hori da" F ANOVAn] ez da beharrezkoa. Lehenik eta behin, proba orokorrak eta konparazio anitzeko probak probatutako hipotesiak oso desberdinak dira, potentzia maila desberdinekin. Adibidez, orokorra F benetan banatzen ditu taldeen arteko askatasun-mailen arteko desberdintasunak. Honek, oro har, diluitzeko eragina du F talde-bitarteko batzuek elkarrekiko berdinak izaten dutenean, baina beste batez bestekoarekin desberdina da ”(Howell, 1992p. 338). Hau da, hain zuzen ere, gaur egungo esperimentuetan aplikatu zen egoera, 50 taldea 0 taldearen eta 100 taldeko kontrolen artean desberdina zela espero zen baina 25 taldearen edo 75 taldea talde horien arteko aldea ez zegoen.

Sudurrean egindako datuek baieztatu dute esperimentu bakoitzean animaliak CSren arteko lotura eta sakarosa sariaren perspectiva eskuratu direla. Taldekideen sudurreko maiztasunaren eta ordainsari bakoitzaren sarien maiztasun orokorraren arteko korrespondentzia iradokitzen du sakarosa batez besteko tasak gidatutako drogarik gabeko planteamendu erantzuna ematen duela. Hala eta guztiz ere, sudurraren pokes eraginik talde lokomotora lotutako AMPH en erantzunak eza ANCOVAs batean adierazi aparteko prozesuak direla bi portaera oinarri.

Zenbait kasutan, baldintzapeko egutegia efektu nabarmena izan zen AMPH lehen dosiari dagokionez; beste kasu batzuetan, errepikatu ondoren dosi bakarra sortu zen. Lehenengo AMPH dosiarekiko lokomozioen talde-desberdintasunak iradokitzen du jokoaren antzeko ordainsarien esposizioa nahikoa dela sentiberatasuna bultzatzeko. AMPH dosi ugarien ondorengo lokomozioen arteko desberdintasunak adierazten dute "suszeptibilitate" gisa soilik eragin dezaketen efektu sotilagoa, lehen sentsibilizatzaile nagusiarekiko (hau da, anfetaminarekin) etengabeko esposizioarekin konbinatuta.

Esperimentuen erantzunen ereduaren desberdintasunak iradokitzen dute entrenamenduaren eta AMPHren hasierako erronkaren arteko tartea luzeagoa baldintzatzen duten tratamenduaren sentsibilizatzaile efektua detektatzeko aukera maximizatzeko. Horrek, era berean, baldintzatutako sarien esposizioaren ondorioak denboran sartuko liratekeela iradokitzen du, estimulatzaile sentsibilizazioarekin ere ikusten dena (Grimm et al., 2006). Anfetaminaren bi dosien erantzunaren eredua iradokitzen du 0.5 mg / kg dosia eraginkorragoa izan litekeen girotze historiaren ondorioak erakusteko. Horrek, era berean, uneko prestakuntza protokoloaren arabera baldintzatutako efektuak subtilak dira eta AMPH dosi batzuen eta teilak sortzen dituzten baldintzetan kamuflatu daitezke. de novo sentsibilizazioa.

3 esperimentuan 0.5 mg / kg dosi eta 50 taldeko nagusitasunaren agerpena progresibotasunaren eredu biphasikoaren arabera koherentea da Lewis arratoi metanfetaminaren aurrean duen espero profilarekin (Camp et al., 1994). Honek gaur egungo emaitzen baliozkotasuna onartzen du eta psikostimulatzaileen sentsibilizazioaren eta ahultasunaren ordainketarako apustuen ordutegiak moderatzen dituzten faktoreak gainjartzea iradokitzen du.

Esperimentu guztietan, 50 taldeko lokomotoraren ondorengo erantzun ondorengoek, oro har, gainditzen zuten gainerako taldeek anfetaminaren dosi desberdinetan eta animalien hainbat cepas baino gehiago gainditu zuten. Hala ere, barneko taldeen aldakortasun handiak eta taldeen arteko efektuko neurri apalek beste faktore batzuek eginkizuna adierazten dute DA sistemaren erreaktibotasunean amfetaminaren aurrean. Seinaleak saritzeko DA neuronen erantzunek jokoaren jarrera eredu bat eman dezakete (Fiorillo et al., 2003), eredu guztiek bezala, informazioaren galera parsimoniagatik - hau da, gako prozesua erakusteko. Ondorioz, CS-US baldintzen ereduaren jatorria Fiorillo et al. azterketa ez da guztiz orokortzen lokomotora erantzun anfetaminara. Ereduaren hobekuntza gehiago behar da DA sistemaren funtzioan eragina duten jokoaren alderdiak guztiz ateratzeko.

Era berean, esperimentu serie honen emaitzak behin-behineko laguntza ematen dute jokoaren antzeko ordutegien aurrean esposizio kronikoa garunaren DA erreaktibotasuna areagotzeko hipotesiaren arabera. Horrela, Singer et al. (2012) frogatu zuten ordutegi finko baten arabera, aurreko paradigma batean sendotze aldakor baten aurreko esposizioa ondorengo lokomotora erantzun anfetaminara hobetzen zela. Zehatzago esanda, gaur egungo aurkikuntzaek sarien banaketaren ziurgabetasuna erakusten dute sari aldakorraren ondorioak azpian dauden faktore kritiko gisa. Paradigma eragilearen efektuen tamaina nabarmen handiagoa izan da gaur egungo esperimentuetan aurkitu diren efektuak baino. Honek jokoarekiko antzeko jardueraren esposizio kroniko handiagoa islatu dezake (55 vs 15 egunetan); Erantzun operanteak eragina izan dezake saria (hau da, agentziaren eginkizuna) lortzeko, eta ez da esposizio pasiboa baino, azterketa honetan bezala. Gaur egungo paradigma prestakuntzaren iraupena areagotzea litzateke galdera horiek konpontzeko.

Sari horien balio erantsi aldakorreko eta indargarrien ordutegien baliozkotasuna ezin da esperimentu hauetatik lortzen. Arazo horri aurre egin ahal izango litzaiokeen girotze jokabidearen inguruko jokaera arriskutsuen jokabideetan eraginpeko baldintzak aztertzen dituen etorkizuneko ikerketak. Era berean, hemen aurkitutako jokabide sentsibilizazioaren eta jolas-patologi patologikoetan aurkitu berri den anfetaminaren estriatuzko erantzuna kaltetutako ikerketa gehiago behar da (Boileau et al., 2013). Mikro-dialisi galdera honi aurre egin ahal izan zitzaion, eta giza datuetan oinarritutako iragarpena 50 taldeko "joko-fenotipo" taldean DA askatu ahal izango lukeela argi eta garbi ikusiko litzateke dorsal (sentsore-motore) estriaren baitan baino, estruktura ventrala (limbikoa) baino . Beste paradigma horietan 50% CS + sarien aldeko sarien esposizioaren baliozkotzea bere erabilgarritasuna onartzen zuen PG fiduzko eredu esperimental gisa.

Joko mota batzuek argi eta garbi erantzun instrumentala dakarte (adibidez, makinak), beste joko mota batzuetan (adibidez, loteria) ekintzaren arteko lotura (txartela erostea, hau da, apustua jartzea), sarirako zantzuak (hots. , loteria zenbakiak) eta saria bera (zenbaki irabazlea eta diru saria) askoz ere lausoagoa da. Hala ere, DA aktibatzea CS-US tartean ondo gerta daiteke. Horrek azal dezake zergatik, "zenbaki irabazlea" iragartzen denean, arreta piztu egiten da loteriako bola bakoitza jarraian jaisten denean zenbaki irabazlearen zifren sekuentzia zehatza osatzeko. Zenbaki zehatz bat gertatzeko probabilitatea matematikoki definitzen den arren, loteriako pilota bakoitzaren emaitza bitarra da (hit (jokalariaren zenbakiarekin bat dator) edo huts egiten du (ez dator bat jokalariaren zenbakiarekin), eta ez da ezagutzen edozein probaren emaitza. Eszenatoki honek 50. taldeko esperientzia hobeto ezaugarritu dezake gaurko esperimentuetan, non saria ez-kontingente baina ezustekoa ere eman zen eta CS-k sarirako potentziala adierazi besterik ez zuen egin proba jakin batean gertatuko ote zen agerian utzi gabe. Slot makinak lotura txartelekin baino lotura handiagoa dute PGrekin (Cox et al., 2000; Bakken et al., 2009), biztanle honetarako jokaera aberasgarria duten faktore instrumentalen (eta berehalakotasuna) rola garrantzitsua adierazten du (Loba et al., 2001). Hala ere, gaur egungo esperimentuen arabera modelatu den prozesu pavloviarra (CS + ziurtapenaren saria) badirudi jokoaren esperientziaren nahikoa ez bada nahikoa.

Eskakizun instrumental argirik gabearekin batera, beste diseinu ezaugarri batzuk ere eragin zitekeen efektu esperimentalen eredu apal eta aldakorrean. Taldeek sakarosa esposizio orokorrean desberdina izan zuten, baita CS eta sakarosa saria ere kontingentea zen. Hau taldeen arteko aldakortasunean lagundu izan arren, ezin du erraz azaltzeko sakarosa esposizio handiena duten animaliak (100 taldea) 50 taldea baino sentsibilizazio txikiagoa erakutsi. Horrez gain, 0 taldea ez da estimulurik sakarosa proban hasi aurretik. Saria ordaindutako itxaropenik ez bazen ere, ez zuen kontrolatzen saria jaso aurretik beste estimulu batzuetan estimulu baten presentziaren arabera. Arazo horri aurre egiteko, etorkizuneko ikerketek animalien saria jaso duten epaiketa guztietan baldintza bat sartu beharko lukete, estimulu neutro bati (hau da, zeinaren presentzia ez du saria potentziala adierazten).

Diseinuaren beste muga bat da entrenamenduaren egutegian eragina izan dezaketen portaera gehigarrien agerpena. Ziurgabetasunaren aurrean, animaliak hautemandako kontrola hobetzeko eta ziurgabetasunaren eragindako DA aktibazioa murrizteko diseinatutako jokaera superstiziosoak sor ditzakete (ikusi Harris et al., 2013). Beraz, posible da diseinu esperimentalaren kontrolik gabeko alderdiek animaliak baldintzapeko egutegiaren ondorioak konpentsatzea. Efektu hori 50 taldeko amphetamine-aren erantzuna nahiko apala eta aldakorra ekar dezake, CS + sakarosa prestakuntza jarraituz. Etorkizuneko ikerketak trebakuntza saioetan erregistratu beharko lirateke trebakuntza saioetan, sudur-zurien aurrean, eta estatistikoki kontrolatu beharko luke. Portaera horien ondorioz, egutegia eragindako ziurgabearen ondorioak aurre egin edo murriztuko liratekeelako, 50 taldean anfetaminaren erantzun lokomotorrak hobetu beharko lirateke kontrolatzen denean (prozeduraz edo estatistikoki). Hori dela eta, gaur egungo (kontrolik gabeko) diseinuak 50% CS + sarien anfetaminaren sentsibilizazioaren ondorioak aztertzen ditu.

Kanpoko baliozkotasunari dagokionez, arratoien gizonezkoen erabilera emaitzen orokortasuna ere mugatzen da. "Zigor" baldintza argi bat ere ez da jokoarekiko desberdina, non diru galera handiak ohikoak diren eta motibazio-efektu garrantzitsuak izan (Nieuwenhuis et al., 2005; Singh eta Khan, 2012). Saria metatzeko gaitasuna ez dago gaur egungo paradigmatik eta slot makina joko batean irabazien metaketa aurkitu da gizakietan gizakien arteko manipulazioekin elkarreragiten dutenak (Tremblay et al., 2011; Smart et al., 2013). Era berean, jackpot bat egiteko aukera gaur egungo ereduaren eta benetako jokoa arteko aldea garrantzitsua da.

Muga horiek izan arren, gaur egungo emaitzak iradokitzen dute 50% CS + aldagaiaren ordainsariak jokoaren jokoaren efektu indartzaileetan eragindako DAren bideak ihardun ditzake (Fiorillo et al., 2003; Anselme, 2013). AMPHri egindako erantzunaren gurutze-sentsibilizazioa, joko-antzeko ordutegi hau jarraituz, DA jokoaren funtsezko papera eta psikostimulatzaileko droga-efektuetan koherentea da (Zack eta Poulos, 2009), eta AMPHek jolasteko patologiak jokatzeko motibazioa gurutzatzeko lehen azterlanak zabaltzen ditu (Zack eta Poulos, 2004). Emaitzek ere zeharka iradokitzen dute AMF-ren dosi apalek, hau da, gainkarga-fisiologikoaren oharra eragiten ez dutenak, garuneko jarduera hobeagoa izan litekeela sarien aldizkako seinaleak (hau da, jokoan) baino. droga estimulatzaileen dosiak (ikus Vanderschuren eta Pierce, 2010). Korrespondentzia honetarako zuzeneko laguntza, DA-ren oharra ebaluatu liteke 50% CS-US aldagaiaren egutegia eta AMPH-en dosi desberdinak ebaluatuz mikrodialisi bidez.

Ikuspuntu esperimentaletik, gaur egungo Pavloviar eredua eta aurreko armagintza aldakorreko aurreko eredua bai agertzen dira giza jolas patologoaren antza duen fenotipo bat sortzea. Horrela, joko jokabidearen eredu gisa joko dute jokaera ereduaren arabera (baina neurri berean menpekoak dira) baina osagarriak diren animalia osasuntsuak soilik erabiltzen dituzte, giza gizarte-jolasak. Literaturan oinarrituta, saritzeko aldagaia jasaten duten animaliak ondo desberdina izan daiteke zeregin horietan, batez ere DA-ergic drogei erantzunez. Arratoi jokoen fenotipoak jokoarekin egindako lanekin konbinatzea, PG medikuntza tratatzeko botika sistematikoa ahalbidetuko luke, agian animalia osasuntsuekin bakarrik ez da lortzen. Diseinu esperimentalaren eta prestakuntza erregimenaren hobekuntza gehiago, goian azaldutako moduan, paradigma honetan trebatu diren animalien arteko erlazioa eta benetako jokaile patologikoak hobetu beharko lirateke.

Ikuspegi kliniko-soziologikotik, 50% CS + aldagaiaren esposizioaren aurkikuntza, hau da, merkaturatutako makina bateko saria ordutegiarekin bat datorren (Tremblay et al., 2011), garuneko DA sistema modu iraunkor eta iraunkor batean aldatzen du, kasu batzuetan, jokoaren jarduera, tratu txarrak bezalako drogak, mendekotasuna eragiteko gai den "patogeno" izan daiteke. Hala ere, efektu apalen tamaina eta aldakortasun handia 50% CS + sariei erantzunez iradokitzen dute, gehiegikerien drogak bezala, mendekotasuna sustatzeko apustuen jokoa sustatzeko joera izugarria dela gambleraren lehentasunezko arriskuen profilaren mende egongo dela. Hala ere, arrisku handiko gizabanakoek joko-jokoari lotutako efektu kaltegarriei aurre egiteko orduan, badirudi arrazoizkoa dela erabilera desegokian erabilitako politikak eta gehiegikeriaren aurkako kalte gutxiago jokaez zabaltzeko aukera ere.

Interesik gabeko adierazpen gatazka

Egileek diotenez, ikerketa interes-gatazka potentzial gisa ulertu daitekeen edozein merkataritza edo finantza harremanik izan ez zenean egin zen.

Eskertzak

Ikerketa hau Paul J. Fletcher-ek egindako Natur Zientzien eta Ingeniaritza Ikerketarako Kontseiluaren diru laguntzen bidez finantzatu zen. Eskerrik asko Djurdja Djordjevic andreak zifrak prestatu dituelako.

Erreferentziak

  1. Anselme P. (2013). Dopamina, motibazioa eta jokaera antzekoen eboluzioaren garrantzia. BEHAV. Brain Res. 256, 1 – 4 10.1016 / j.bbr.2013.07.039 [PubMed] [Gurutze Ref]
  2. APA (2013). Buruko nahasteak eskuliburu diagnostikoa eta estatistikoa, 5th Edn. Arlington, VA: American Psychiatric Publishing
  3. Bakken IJ, Gotestam KG, Grawe RW, Wenzel HG, Oren A. (2009). Jokoa norberaren jokabidea eta norgehiagokako arazoak. 2007. Scand. J. Psychol. 50, 333 – 339 10.1111 / j.1467-9450.2009.00713.x [PubMed] [Gurutze Ref]
  4. Boileau I., D. ordaintzailea, B. Chugani, Lobo DS, Houle S., Wilson AA, et al. (2013). In vivo Anfetaminak eragindako dopamina-askapen handiagoa frogatzen du joko patologikoan: positroi-igorpen tomografikoen azterketa [C] - (+) - PHNOrekin. Mol. Psikiatria [Inprimatu aurretik Epub]. 10.1038 / mp.2013.163 [PubMed] [Gurutze Ref]
  5. Bolles RC (1972). Sendotzea, itxaropena eta ikaskuntza. Psychol. Rev. 79, 394 – 409 10.1037 / h0033120 [Gurutze Ref]
  6. Camp DM, Browman KE, Robinson TE (1994). Metanfetaminaren eta kokainaren ondorioak motorren portaerari eta kanpoko zelulak dopaminan, Lewis estruktura ventralean Fischer 344 arratoien aurka. Brain Res. 668, 180-193 10.1016-0006 (8993) 94-90523 [PubMed] [Gurutze Ref]
  7. Conversano C., Marazziti D., Carmassi C., Baldini S., Barnabei G., Dell'Osso L. (2012). Joko patologikoa: aurkikuntza biokimikoen, neuroirudien eta neuropsikologikoen berrikuspen sistematikoa. Harv. Rev. Psychiatry 20, 130-148 10.3109 / 10673229.2012.694318 [PubMed] [Gurutze Ref]
  8. Cox BJ, Kwong J., Michaud V., Enns MW (2000). Arazoa eta joko patologikoa litekeena da: komunitatearen inkesta batetik gogoetak. Can. J. Psikiatria 45, 548 – 553 [PubMed]
  9. Dalley JW, Theobald DE, Eagle DM, Passetti F., Robbins TW (2002). Iragazkien aurrealdeko kortexan funtzio serotoninergikoa tonikoki altxatutako lotutako bultzada kontrolen gabeziak. Neuropsikofarmakologia 26, 716 – 728 10.1016 / S0893-133X (01) 00412-2 [PubMed] [Gurutze Ref]
  10. Everitt BJ, Robbins TW (2005). Droga-mendekotasunerako sendotzeko sistema neuronalak: ekintza eta ohiturak eta beharrizana. Nat. Neurosci. 8, 1481 – 1489 10.1038 / nn1579 [PubMed] [Gurutze Ref]
  11. Fiorillo CDa, Tobler PN, Schultz W. (2003). Dopamina neuronen sarien probabilitatea eta ziurgabetasunaren kodeketa diskretua. Zientzia 299, 1898 – 1902 10.1126 / science.1077349 [PubMed] [Gurutze Ref]
  12. Flagel SB, Watson SJ, Akil H., Robinson TE (2008). Banakako desberdintasunak saria sustatzeko xedea sariari lotutako alderdian: kokaina sentsibilizazioan eragina. BEHAV. Brain Res. 186, 48 – 56 10.1016 / j.bbr.2007.07.022 [PMC doako artikulua] [PubMed] [Gurutze Ref]
  13. Fletcher PJ, Tenn CC, Rizos Z., Lovic V., Kapur S. (2005). Anfetaminara sentsibilizatzea, baina ez PCPa, ezartzen du arreta aldatzearen desberdintzea: D1 errezeptoreen agonistaren itzulera medial prefrontal cortexan injektatzen da. Psikofarmakologia (Berl.) 183, 190 – 200 10.1007 / s00213-005-0157-6 [PubMed] [Gurutze Ref]
  14. Flores G., Wood GK, Barbeau D., Quirion R., Srivastava LK (1998). Lewis eta Fischer arratoiak: dopamina-transbordadorearen eta hartzaileen mailen arteko konparazioa. Brain Res. 814, 34 – 40 10.1016 / S0006-8993 (98) 01011-7 [PubMed] [Gurutze Ref]
  15. Frascella J., Potenza MN, Brown LL, Childress AR (2010). Partekatutako garuneko ahuleziak ez dira erresistentziaren menpekotasunerako bidea irekitzen: mendekotasuna tailer berri batean? Ann. NY Acad. Zientzia. 1187, 294 – 315 10.1111 / j.1749-6632.2009.05420.x [PMC doako artikulua] [PubMed] [Gurutze Ref]
  16. Grimm JW, Buse C., Manaois M., Osincup D., Fyall A., Wells B. (2006). Kokaina dosi-erantzunaren efektuak sakarosa desiratzen eta lokomozioa denbora-menpeko disoziazioa. BEHAV. Pharmacol. 17, 143 – 149 10.1097.fbp.01.f0000190686.23103 [PMC doako artikulua] [PubMed] [Gurutze Ref]
  17. Haile CN, Hiroi N., Nestler EJ, Kosten TA (2001). Kokaina eragiten duten jokabideen erantzunen diferentzialak dopamina mesolimbikoko proteinak lotzen dira Lewis eta Fischer 344 arratoietan. Synapse 41, 179 – 190 10.1002 / syn.1073 [PubMed] [Gurutze Ref]
  18. Harris JA, Andrew BJ, Kwok DW (2013). Elikagaien seinalean zehar aldizkariaren ikuspegia Pavlovian dago, ez instrumentala, girotua. J. Exp. Psychol. Animazioa. BEHAV. Prozesua. 39, 107 – 116 10.1037 / a0031315 [PubMed] [Gurutze Ref]
  19. Howell DC (1992). Psikologiaren estatistika metodoak. Boston, MA: Duxbury
  20. Ito R., Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ (2002). Dopamina estresa emandako dopamina askok kokaina bila dabiltzanean droga-lotutako aztarna baten kontrolpean. J. Neurosci. 22, 6247 – 6253 [PubMed]
  21. Jiao X., Pare WP, Tejani-Butt S. (2003). Arratoien garunean dopamina-transbordadoreen banaketaren desberdintasunak. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psikiatria 27, 913 – 919 10.1016 / S0278-5846 (03) 00150-7 [PubMed] [Gurutze Ref]
  22. Koob GF, Le Moal M. (2008). Iritzia. Mendekotasunaren aurkako prozesu motibatiboetarako mekanismo neurobiologikoak. Philos. Trans. R. Soc. Lur. B Biol. Zientzia. 363, 3113 – 3123 10.1098 / rstb.2008.0094 [PMC doako artikulua] [PubMed] [Gurutze Ref]
  23. Kosten TA, Miserendino MJ, Chi S., Nestler EJ (1994). Fischer eta Lewis-eko arratoi tentsioak kokaina efektu desberdina dute leku egokitutako hobespenetan eta jokabide sentsibilizazioan, baina ez da lokomotorearen jarduera edo baldintzatutako zaporearen desoreka. J. Pharmacol. Exp. Errorerik. 269, 137 – 144 [PubMed]
  24. Kosten TA, Zhang XY, Haile CN (2007). Kokaina desberdintasunak kentzea auto-administrazioa eta berritasun-jardueren erantzunekin lotzeko. BEHAV. Neurosci. 121, 380 – 388 10.1037 / 0735-7044.121.2.380 [PubMed] [Gurutze Ref]
  25. Leeman RF, Potenza MN (2012). Jolas patologikoen eta substantzien erabilpenaren nahasteen arteko antzekotasunak eta desberdintasunak: inpektibitatea eta konpultsibitatea. Psikofarmakologia (Berl.) 219, 469 – 490 10.1007 / s00213-011-2550-7 [PMC doako artikulua] [PubMed] [Gurutze Ref]
  26. Leshner AI (1997). Addiction garuneko gaixotasuna da, eta garrantzitsua da. Zientzia 278, 45 – 47 10.1126 / science.278.5335.45 [PubMed] [Gurutze Ref]
  27. Loba P., Stewart SH, Klein RM, Blackburn JR (2001). Bideo loteria estandarraren (VLT) joko estandarren ezaugarrien manipulazioa: gamblar patologikoak eta ez patologikoak. J. Gambl. Ziri. 17, 297 – 320 10.1023 / A: 1013639729908 [PubMed] [Gurutze Ref]
  28. Martinez D., Narendran R., Foltin RW, Slifstein M., Hwang DR, Broft A., et al. (2007). Anfetaminak eragindako dopamina askatzea: kokaina menpekotasun nabarmenean isilik dago eta kokaina auto-administratzeko aukeraren aurresatea. Am. J. Psikiatria 164, 622 – 629 10.1176 / appi.ajp.164.4.622 [PubMed] [Gurutze Ref]
  29. Mateo Y., Lack CM, Morgan D., Roberts DC, Jones SR (2005). Dopamina terminalaren funtzioa murriztua eta kokainarengatik sentikortasun gabea kokaina eragiten duen auto-administrazioa eta gabezia ondoren. Neuropsikofarmakologia 30, 1455 – 1463 10.1038 / sj.npp.1300687 [PubMed] [Gurutze Ref]
  30. Nestler EJ (2001). Mendekotasuna duen epe luzeko plastikotasunaren oinarri molekularra. Nat. Neurosci errepublika. 2, 119 – 128 10.1038 [35053570]PubMed] [Gurutze Ref]
  31. Nieuwenhuis S., Heslenfeld DJ, von Geusau NJ, Mars RB, Holroyd CB, Yeung N. (2005). Sari-sentsibilizatutako garuneko eremuetan egiten den jarduera oso testuinguruaren menpe dago. Neuroimage 25, 1302 – 1309 10.1016 / j.neuroimage.2004.12.043 [PubMed] [Gurutze Ref]
  32. Pierce RC, Kalivas PW (1997). Portaera-sentsibilizazioaren adierazpen-eredu bat, anfetaminaren antzeko psikostimulatzaileak. Brain Res. Brain Res. Rev. 25, 192 10.1016 / S0165-0173 (97) 00021-0 [PubMed] [Gurutze Ref]
  33. Robbins TW, Everitt BJ (1999). Droga-mendekotasuna: ohitura txarrak gehitzen dira. Natura, 398, 567 – 570 10.1038 / 19208 [PubMed] [Gurutze Ref]
  34. Robinson TE, Becker JB, Presty SK (1982). Anfetaminak eragindako biraketa portaera eta dopia striatal oharra erraztuko du anfetaminaren esposizio bakar baten bidez: sexu desberdintasunak. Brain Res. 253, 231-241 10.1016-0006 (8993) 82-90690 [PubMed] [Gurutze Ref]
  35. Robinson TE, Berridge KC (1993). Droga-desioak oinarri neuronala: mendekotasunaren pizgarri-sentsibilizazioaren teoria. Brain Res. Brain Res. Rev. 18, 247 – 291 10.1016 / 0165-0173 (93) 90013-P [PubMed] [Gurutze Ref]
  36. Robinson TE, Berridge KC (2001). Pizgarrien sentsibilizazioa eta mendetasuna. Addiction 96, 103 – 114 10.1046 / j.1360-0443.2001.9611038.x [PubMed] [Gurutze Ref]
  37. BF kantaria, Scott-Railton J., Vezina P. (2012). Aurreikusitako saccharin indartze lokomotora amphetamine erantzuten hobetzen. BEHAV. Brain Res. 226, 340 – 344 10.1016 / j.bbr.2011.09.003 [PMC doako artikulua] [PubMed] [Gurutze Ref]
  38. Singh V., Khan A. (2012). Erabakiak hartzeak iowa jokoaren zereginaren sarien eta zigor aldaeren arabera: "aurreikuspena" edo "markoztapenaren" froga? Fronte. Neurosci. 6: 107 10.3389 / fnins.2012.00107 [PMC doako artikulua] [PubMed] [Gurutze Ref]
  39. Skinner BF (1953). Zientzia eta giza portaera. New York, NY: Doako prentsa
  40. K. Smart, Desmond RC, Poulos CX, Zack M. (2013). Modafinilek saritutako salmentak handitzen ditu slot makina joko batean, inpaktibotasun patologiko txikiko eta handiko jokoetan. Neuropharmacology 73, 66 – 74 10.1016 / j.neuropharm.2013.05.015 [PubMed] [Gurutze Ref]
  41. Tremblay AM, Desmond RC, Poulos CX, Zack M. (2011). Haloperidolek makina slot jokoen alderdi instrumentalak aldatu ditu gamblar patologikoak eta kontrol osasuntsuak. Addict. Biol. 16, 467 – 484 10.1111 / j.1369-1600.2010.00208.x [PubMed] [Gurutze Ref]
  42. Vanderschuren LJ, Kalivas PW (2000). Transmisio dopaminergiko eta glutamaterikoaren aldaketak jokabidearen sentsibilizazio eta adierazpenean: azterketa klinikoen azterketa kritikoa. Psikofarmakologia (Berl.) 151, 99 – 120 10.1007 / s002130000493 [PubMed] [Gurutze Ref]
  43. Vanderschuren LJ, Pierce RC (2010). Droga-mendetasunean sentsibilizazio prozesuak. Curr. Top. BEHAV. Neurosci. 3, 179 – 195 10.1007_7854_2009 [PubMed] [Gurutze Ref]
  44. Vanderschuren LJ, Schoffelmeer AN, Mulder AH, De Vries TJ (1999). Lokomotora sentsibilizazioaren epe luzeko adierazpenean oinarritutako mekanismo dopaminergikoak, morfina edo anfetamina aurreko esposizioaren ondoren. Psikofarmakologia (Berl.) 143, 244 – 253 10.1007 / s002130050943 [PubMed] [Gurutze Ref]
  45. Verdejo-Garcia A., Lawrence AJ, Clark L. (2008). Sentsibilitate substantziaren gaixotasunen ahultasun markatzaile gisa: arrisku handiko ikerketen aurkikuntza, zailtasun gamblers eta elkarte genetikoen azterketak. Neurosci. Biobehav. Rev. 32, 777 – 810 10.1016 / j.neubiorev.2007.11.003 [PubMed] [Gurutze Ref]
  46. Vezina P. (2004). Dopineroaren dopamina neuronen erreaktibotasunaren sentikortasuna eta estimulatzaile psikomotrizitateen auto-administrazioa. Neurosci. Biobehav. Rev. 27, 827 – 839 10.1016 / j.neubiorev.2003.11.001 [PubMed] [Gurutze Ref]
  47. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J., Gatley SJ, Hitzemann R., et al. (1997). Jaitsi egin da erantzun dopaminergikoa estrukturala kokaina desintoxikatutako gaietan menpekoak. Natura, 386, 830-833 / 10.1038a386830 [PubMed] [Gurutze Ref]
  48. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Tomasi D. (2012). Addiction zirkuituak giza burmuinean. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 52, 321 – 336 10.1146 / annurev-pharmtox-010611-134625 [PMC doako artikulua] [PubMed] [Gurutze Ref]
  49. Winer B., editorea. (Ed.). (1971). Estatistikako printzipioak diseinu esperimentalean. New York, NY: McGraw-Hill
  50. Zack M., Poulos CX (2004). Amfetaminak jolaslekuen arazoetan jolasteko eta jokoari lotutako sare semantikoak jolasteko motibazioa sortzen du. Neuropsikofarmakologia 29, 195 – 207 10.1038 / sj.npp.1300333 [PubMed] [Gurutze Ref]
  51. Zack M., Poulos CX (2009). Dopaminaren antzeko rolak joko patologikoan eta psikostimulatzaileetan. Curr. Droga-okerra Rev. 2, 11 – 25 10.2174 / 1874473710902010011 [PubMed] [Gurutze Ref]
  52. Zamudio S., Fregoso T., Miranda A., De La Cruz, Flores G. (2005). Arratoietan dopamina-hartzaileen mailaren eta dopaminaren erlazionatutako jokaerak desberdintzen dira. Brain Res. Bull. 65, 339 – 347 X / j.brainresbull.10.1016 [PubMed] [Gurutze Ref]