Dopaminako agonistek murrizten dute balioa Orbitofrontal Cortex-aren sentikortasuna: Parkinson-en gaixotasunaren joko patologikoaren eragilea? (2009)

Neuropsychopharmacology. Egilearen eskuizkribua; eskuragarri PMC 2010 Dec 1.

Azken edizioan argitaratutako moduan argitaratu da honela:

Neuropsychopharmacology. 2009 Dec; 34 (13): 2758 – 2766.
Linean argitaratua 2009 irailak 9. doi: 10.1038 / sj.npp.npp2009124

PMCID: PMC2972251

CAMSID: CAMS1534

Thilo van Eimeren, 1,2,3 Bénédicte Ballanger, 1,3 Giovanna Pellecchia, 1,3 Janis M Miyasaki,2Anthony E Lang, 2 eta Antonio P Strafella1,2,3, *

Egilearen informazioa ► Copyright eta lizentziari buruzko informazioa ►

Artikulu honen argitaratzailearen azken bertsioa doan eskuragarri dago helbide honetan Neuropsychopharmacology

Ikusi beste artikulu batzuk PMC-n aurrekontua artikulu argitaratua.

Laburpena

Jolas patologikoaren portaera neurokonferentziak ez dira ondo ulertzen. Pentsamendu sistemaren gaineko farmakologikoaren gaineko ulermena lortuko zenuke Parkinson gaixotasuna duten gaixoetan (PD). Dopaminako agonistekin egindako tratamenduak (DD) jolas patologikoekin lotuta daude PDen gaixoengan. Hala ere, ez dakigu nola eragiten duen DA mendekotasun mota hau garatzean. Dopamina-hartzaileen estimulazio tonikoa zehazki dopaminergikoaren saria lortzeko sistema desestibitzen duen hipotesia probatu genuen, feedback negatiboarekin gertatzen den transmisio dopaminergikoaren murrizketak saihestuz. Erresonantzia magnetikoaren irudi funtzionala erabilita, PD ausazko gaixoen azterketa egin genuen, probabilitate-ordainsarako zereginaren hiru saioetan ausazko ordenean. Proba bakoitzerako, sarien aurresateko errorea kalkulatu da emaitza, partaidetza eta probabilitatea erabiliz. Pramipexolek ortofrontal cortex-en (OFC) aktibitatea aldatu du, arrisku handiagoa duten bi arazoekin lotuta. Emaitzek eragindako aktibazioak pramipexolarekin altuagoak ziren, LDrekin edo botikak ez zirenekin alderatuta. Horrez gain, pramipexolak soilik murriztu du epaiketaren azterketa korrelazioarekin sarien iragarpen errorearen balioekin. Gehiago aztertu zenean, hau da, batez ere, sarien aurreikuspenetan akats negatiboetan egindako desaktibazio okerren ondorioz. Dopan transmisioaren aurrean pausak saihesten dituztela proposatzen dugu, eta, horrela, galduz indargarri negatiboak eragin ditzake. Gure aurkikuntzak jolastea zalantzan jartzen du, nolabait esateko, joko patologikoek portaera gidatzeko ondorio negatiboak aurreikusteko gaitasun ahulak direla eta.

Keywords: fMRI, bultzada kontroleko nahastea, dopamina-agonistarekin, saria, mendekotasuna, sendotasuna

AURKEZPENA

Jokoa, jende askorentzako zaletasun arriskutsua da: jokaera patologikoan (PG) addictive eta kaltegarriak izan daitezke. Droga-mendekotasunaren antzekoa da, PG-k tolerantzia, erretiratzea edo kezka ditu.American Psychiatric Association, 1994) eta askotan "jokabidearen menpekotasuna" gisa aipatzen da.Potenza, 2008). Droga-mendekotasunaren antzekoa den PG, berriz, ordainsari sistema dopaminergikoan, balio-irudikapenean eta feedback prozesatzean lotuta egon da.Reuter et al, 2005; Steeves et al, 2009; Volkowet al, 2009), PG-ren portaera neurokratikoak gaizki ulertzen jarraitzen dute. PG planak ulertzeko bideratutakoan, Parkinson gaixotasuna duten gaixoen (PD) sarien sisteman efektu farmakologikoen balorazio argiago bat izan daiteke mugarri garrantzitsua. Dopaminergiko estruikoaren transmisioa galtzen da batez besteko azpitik arrisku arriskutsua duten jokabideekin lotuta.Ragonese et al, 2003; Tomer eta Aharon-Peretz, 2004). Hala ere, dopamina ordezkatze terapiaren hastapenak PG garapenarekin lotuta daude (Seedat et al, 2000; Gidari-Dunckley et al, 2003). Orain arte, luzetarako datuak behar adina terapeutiko hurbilketa iradokitzen badira ere (berrikuspena ikusteko ikusi) Galpern eta Stacy, 2007), azken ikerketek adierazten dute PG garatzeko arriskua gehitzen dela dopaminaren agonistekin (DA) tratatuarekin alderatuta.Voon et al, 2006; Pontone et al, 2006; Weintraub et al, 2008). Paradoxikoki, dosi efektu bat ez da aurkitu gaixoaren populazioetan, eta, berriz, PG banakako pazienteetan dosi-atal bat agerikoa izan daiteke.Voon et al, 2006;Weintraub et al, 2008). Kausalitatea oraindik ere zehaztu behar den arren, bere gain hartzen dugu PG PGPa garatzeko eragile farmakologiko generiko bat gaixoaren ezaugarri intrintseko batekin elkarreragiteko. Ikerketa honek farmako-farmako generikoko eragin potentziala aztertzen du, PDak bideratutako anomaliak aztertuz gero PD sarietan pazienteen saria prozesatzeko.

Saria prozesatzeko eredu konputazionaletan, saria-aurresatea errorea (RPE) espero da eta benetan lortutako irabazien arteko aldea adierazten du.Sutton eta Barto, 1998). Neolona mesolimbikoko dopamina-oharra RPEren baloreak ondo islatzen dira. Sariaren aurresateetan akats positiboak (hau da, 'espero baino hobea') akatsak dira dopamina neuronaren tiroaren fasiko erasoen bidez.Hollerman et al, 1998; Waelti et al, 2001). Aitzitik, sarien aurreikuspenean akats negatiboak (hau da, 'espero baino okerragoak') akats fasikoak eragiten dituzte dopamina neuronaren tiroetan.Schultz, 2002; Bavariar et al, 2007). DAMen moduan, levodopa (LD) ez bezala, dopaminaren hartzaileek tonikoki estimulatzen dute, eta proposatzen dugu DAk dopaminaren transmisioa geldiarazten duela eta, horrela, galduz indargarri negatiboak eragin ditzakeela. Neuro-portaeraren efektu hau PG-k garatzeko arriskua areagotu arren, harreman horren zuzeneko frogak falta dira.

Dopamina ordezkatzeko terapiarik gabeko pazienteak aztertu ditugu, LD ondoren, eta DA tratamendua egin ostean, erruleta joko bat egin zuten erresonantzia magnetiko funtzionalaren bidez (fMRI). Antzeko zereginak erabiliz, lehenago fMRI ikerketak arrakastaz modelatu dopaminergikoaren saria sisteman jarduera RPE balioak erabiliz erregresorea gisa.Knutson et al, 2001; Yacubian et al, 2006). Interesatu ginen (i) jardueren bitartez egindako aldaketaren bitartez, eta ondorengoa (ii) RPE balioekin proba-by-trial korrelazioa - tokiko saria prozesatzeko adierazle gisa. FMRIn portaera-jokabidearen nahasketa saihestea, arriskuak hartzearen portaera ebaluatu genuen.

Hipoteken arabera, DA transmisio dopaminergikoa gutxitzen duten RPE balio negatiboekin saihesten duten hipotesiaren arabera, OFF eta LD kontrastearekin aurreikusten genuen, DAek batez besteko feedbacka eragindako aktibazioa areagotuko luketela eta RPE norabidearen sistema desensibilizatuko litzateke. Gainera, hipotesi horri eskerrak eman beharreko desensibilizazioa lineaz kanpoko zereginetan arrisku-jokaera handiagoa duten jokabideekin lotuta egongo litzateke.

MATERIALAK ETA METODOAK

Parte-hartzaileak

Ikerketan matrikulatuta zortzi gizonezko eskuineko gaixoak (adina, batez besteko ± SD: 56 ± 9 urte) PDaren hasieran (gaixotasunaren iraupena, batez besteko ± SD: 4 ± 3 urte). Haien kontrako Parkinsonarako botikak LDren (eguneroko dosia, batez besteko ± SD: 594 ± 290 mg) eta pramipexol (eguneroko dosia, batez besteko ± SD: 2.3 ± 1.1 mg) konbinazio bat izan ziren. Gaixotasun baldintza neuropsikiatrikoen historiarik ez duten paziente hautatu genituen (depresioa, dementzia edo bultzada kontroleko nahastea barne). Beck Depresioaren II. Inbentarioa (± ± batez bestekoa: 7 ± 5), Montrealeko Ebaluazio Kognitiboa (± ± batezbestekoa: 27 ± 2), eta Barratt Impulsivity Eskala-11 (batez besteko ± SD: 71 ± 10) ezkutuko ebaluatzeko erabili ziren. depresioa, narriadura kognitiboa eta indibidualtasuna, hurrenez hurren. Irakasgai guztiek idatzizko baimen informatua parte hartu zuten. Ikerketa Unibertsitateko Osasun Sareko Torontoko Etika Ikerketa Batzordeak onartu zuen.

Pazienteak hiru saio aztertu zituzten gau desberdinetan (1 – 3 aste artean). Dopamina ordezkatzeko terapia gutxienez 12 h mantendu zen saio bakoitzaren aurretik. Ordena orekatuan, gaixoak medikazioa (OFF) aztertu zituzten, LD bidez (100mg LD + 25mg benserazidoa) edo DA dosi baliokide baten ondoren (1mg pramipexole).1a irudia). Gaixoek arriskua hartu behar izan dute 37 ± 7 minutegiaren ondoren, 21 ± 5 min beranduago. Unified PD Rating Scale-ren atal motorra mugimenduaren nahasteak eta 13 ± 2 min ondorengo neurologo batek ebaluatu zuen. gertaera gertaeraren fMRI zehar egin zen.

Ikasketen diseinua. (a) Parkinsonian aurkako botikak ateratzeko gau baten ostean, parkinson gaixotasuna duten gaixoak (PD) aztertu ziren ausaz: medikazioa (OFF), levodopa (LD) tratamenduaren ondoren, eta pramipexolaren dosi baliokide baten ondoren. ...

Arriskua hartzea

Globoaren Arrisku Arrazako Analogiaren zeregina da arrisku indibidualen banakako portaeraren neurri enpiriko teorikoa.White et al, 2008). Parte-hartzaileek pantailan aurkeztutako globoa ponpatzen dute ordenagailuaren saguarekin klikatuz. Ponpa bakoitzerako, pantailaren pantailan 5-entzako handitzen da. Ponpa kopuru jakin baten ondoren, globoa lehertu egin daiteke, eta metagailuan metatutako dirua gal dadin. Ponpa gehiago igortzen zituzten parte-hartzaileek (batez besteko doitu ponpak) arriskuak hartzeko joera handiagoa zela uste zuten.Lejuez et al, 2002). Botikak efektuak aurkitu ditugu, bariantzaren analisian (ANOVA) STATISTICA Windows-ekin 6.0 erabiliz.www.statsoft.com).

Saridun probabilistaren zeregina

Zeregin informatizatu hau erruleta joko baten antza da (1b irudia). Erruleta gurpildun gurpil baten zirkunferentzia inguruan exekutatu ondoren, baloi bat moteldu egin da eta 1 koloreko poltsikoetan 16 gelditu zen (4 bakoitzeko: horia, gorria, urdina, berdea). Parte-hartzaileak poltsikoan kolorea geldituko zen asmatu behar izan zuen lau aukeretako bat aukeratuz: entseguetatik erdira, lau kolore irabazle bakar artean aukeratu behar izan zuen (probabilitatea irabaztea, 0.25); beste erdian, kolore irabazleen hiru Hirukotik aukeratu behar izan zuen (probabilitatea irabaztea, 0.75). Epaiketan emandako partaidetza 1 edo 5 Kanadako dolarrak izan ziren. Ordenagailu programak proba kategorien sekuentzia sasi-ausazko bat sortu zuen (hiru aurrez programatutako sekuentzia ausazko ordenan erabili ziren). Parte-hartzailearen erabakiaren arabera erabakitzeko aukera bakarra zen. Baloia kolore irabazlearen batean margotutako poltsikoan gelditu bada, partida irabazi zuen. Bestela, galdu egin zen. Aukeraz aldakortasuna baztertzeko, saria irabazteko eta galtzeko sekuentzia ere aurreprogramatu zen eta saio horretako gidoian sartuta zegoen (programak poltsiko batean gelditu zen). Hasierako saldoa $ 20 zen. Proba baten lehen fotograma partaidetza ($ 1 txanpon bat edo $ 5 faktura) aurkeztu zuen eta 2 (r) ren aukerak (1b irudia, goian). Erabakia 3 s-ren barruan egin behar zen (atzerako kontaketa-barra batek adierazten duena). Denbora horretan ez zen botoia sakatu, ausazko aukera bat hautatuko da. Programa gelditu egin da hiru aldiz jarraian gertatu bada. Proba baten bigarren fotograma erruleta gurpila izan zen.1b irudia, 2nd goian). Baloia inguruan dabilen bitartean (8 s), jokoan gurpilaren erdian agertu zen; Aukeratutako eta oreka gurpila azpian agertu ziren, eta 0.5 s baloia gelditu ostean, emaitza erakutsi zen (3 s) gurpilaren erdian (zeinu algebraikoa eta zenbatekoa; tinta berdea irabazteko; tinta gorriak galtzeko). eta oreka aldatu da horren arabera (Zifrak 1b, 3rd goitik). Azken saldoa esku-dirutan ordaindu da.

Pazienteak jokatu zuten (2 Java 5.0 Plataforma Standard 280; Sun Microsystems Inc, Santa Clara, CA) fMRI bideo-betaurrekoak darabiltzatenean eta erabakiak adierazi zituzten eskuz bakoitzaren azpian (kutxak eta betaurrekoak, Resonance Technology, Los Angeles). CA, AEB). 0 entseguen aurrez programatutako sekuentzia batekin, $ balantzea ez da 8 azpitik joan eta azken saldoa $ 10, $ 12 edo $ 9 izan zen (saioen kontrakoak ziren). Nekea saihesteko, jokoa bederatzi eskaileratan banatzen dugu, XNUMX min irauten baitute. Alertak ebaluatu ditu erantzun-denborak eta erantzuten dituztenak.

RPE eredua

Sari prozesatzeko fMRI azterketetan, RPE balioak fMRI datuak eredu gisa erabili dira.O'Doherty et al, 2003; Yacubian et al, 2006), RPE balioak eta tokiko odol-oxigeno maila menpekoak (BOLD) seinalearen arteko erlazio lineala suposatuz suposizio prozesatzeko garuneko eremuetan. Zeregin finkoekin, probabilitate zehatzekin eta partaidetzarekin lan eginez, sarien aurreikuspenaren balioa adieraz dezakegu partaidetzaren eta irabazteko probabilitatea produktu aritmetiko gisa. RPE balioa emaitza-balioaren eta sarien aurreikuspenaren balioaren arteko desberdintasuna adierazten du (emaitza-saridun aurreikuspenaren balioa = emaitza balioa− (partaidetza × irabazteko probabilitatea)).Figura 1c).

fMRI Scanning and Data Analyzes

3 T GE MRI eskaner bat erabiliz, echo planar T2 * BOLD kontrastatutako irudiak eskuratu dira, BOLD kontrastearekin, 2.23 s-k, bederatzi alditan 245 bolumenekin. Ikusmenaren eremua garuneko aurrealdea, estruktura eta erdiko garuna estaltzeko diseinatu zen. Bolumenek 30 zeiharkako xerra zeuden (3 mm, hutsuneik gabe); planoetan voxel dimentsioak 2mm × 2 mm ziren. Irudiak SPM5 softwarea erabiliz prozesatu eta aztertu ziren.http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm). Azterketa bakoitzaren lehenengo bi azterketak baztertu egin ziren, egoera egonkorreko magnetizazioa ahalbidetzeko. Gainerako irudiak lehen irudira moldatu ziren eta txantiloi estandarrean (MNI 305) normalizatu ziren. Normalizatutako irudiak espazioa 8mm-ko nukleo Gaussiarrarekin leundu egin zuten zabalera osoan erdi-gehienez, anatomiaren arteko desberdintasunak murrizteko eta Gausseko ausazko eremuaren teoria aplikatzeko gaitasuna.

Lehen mailako analisiak banaka egin dira gai bakoitzari eta botika orokorrean oinarritutako eredu lineal orokorraren arabera.Friston et al, 1995). Tokiko erlatiboaren BOLD-seinalearen aldaketa eredu desberdinetan erregresore bereiziak erabiliz modelatu zen (honako gertakizun horietako bakoitzak erantzun hemodinamiko funtzioarekin bilduta): partaidetza eta aukerak aurkeztea; botoia sakatu; pilota hasiera; emaitza. Diseinu-matrizearen zutabe gehigarri gisa, batez besteko zuzendutako RPE balioak sartu ziren erregresore berezi gisa BOLD-seinalearen aldaketak azaltzeko emaitza gisa. Kontraste bakarreko irudiak (gaia, medikazio egoera eta saio bakoitzeko) emaitza linealak eragindako emaitza aldakorrak (bat gertakari regressor bat islatzen duena) eta aldaketa horren korrelazioa RPE (bat RPE erregresorearen gainean) islatzen duten kontraste linealen bidez ANOVAs errepikatutako neurri desberdinak sartu dituzte. 'subjektu' faktoreak (8 mailak) eta 'medikazioa' (3 mailak; OFF, LD, DA) tokiko BOLD-seinalearen aldaketa aldaketaren konparaketa egiteko. Estatistikako atal bat jotzen dugup<0.05 (aurkikuntza faltsuaren tasa zuzendu ondoren) esanguratsua dela (Genovese et al, 2002).

Gainera, aipatutako azterketetan ikusitako efektuen portaeraren garrantzia aztertu dugu. Bereziki, ikusi genuen DA efektu positiboak korrelazio handiko arrisku handiko jokabide kanpoko portaerarekin erlazionatzea ala ez. Horretarako, puntuazio indibidual bat jarri genuen imanetik kanpo arriskuan hartutako zereginean (batez besteko egokitutako ponpak) aktibazioaren aldagai gisa ANOVA bietan (azterketa bakoitzeko kobatera bat, 'medikazio' faktorearekin).

EMAITZAK

Motor puntuazioak eta portaera

Espero zen bezala, PD bateratuaren kalifikazioen eskalaren motorraren puntuazioak hobetu egin dira bai LD (19.6 ± 7.9) bai DA (21.5 ± 9.2) -ekin alderatuta OFF (27.5 ± 9.9) (bikotearekin) t-estespenak: DA vs. OFF p<0.01; LD vs. OFF p<0.01; DA vs. LD p= 0.16). Botikak ez du fmRI zereginean arintzeko neurrien eragina. Erantzuteko denborak (± ± batez bestekoa: OFF 1270 ± 300 ms; LD 1329 ± 419 ms; DA 1250 ± 349 ms) eta erantzuna ezabatzen (± ± batez bestekoa: OFF 9.75 ± 5.2 ms; LD 9.25 ± 5.6 ms; DA 9.75 ± 3.1 ms ) ez ziren baldintzen artean desberdina (erantzun denbora: F (2, 21) = 0.12, p= 0.90; erantzuna ezabatzen: F (2, 21) = 0.03, p= 0.97). Medikazioek ere ez zuten eragin handia izan Arriskuen Arloak hartzearen arrisku puntuetan F (2, 21) = 0.2, p= 0.98; batez besteko batez besteko doitu zuzenak ± SD: OFF 37.6 ± 11.4ms; LD 38.1 ± 14.4ms; DA 38.8 ± 10.8ms.

Berrikuspenaren bidezko aktibazioa

Emaitzen aurkezpena per se BOLD seinalearen aldaketak eragindako hainbat saretan. Bi aldetako visuo-motor sare batean (ikusizko kortexak: handitu egin dira). x= −18 / 18, y= -93, z= 6 / 0 mm; cerebellum: x= −30 / 30, y= −66 / −57, z= −27 / −21 mm; putamen: x= −21 / 24, y= −3 / 6, z= −3 / 0 mm; cingulate motor area: gailur: x= −12 / 12,y= 6 / 8, z= 45 / 44 mm; korapilo premozor ventrala: x= −55 / 45, y= 3 / 6, z= 45 / 36 mm). Aurreko cingulatu cortexaren murrizketak gutxiago aurkitu dira corpuseko callosum-eko belarreanx= 0,y= 39, z= 0 mm) eta medial prefrontal cortexx= 0, y= 57, z= 0 mm).

Botiken eragina aztertzerakoan BOLD-en seinale aldaketak eragin handia izan zuen ezkerraldeko alboko orbitofrontal cortex (OFC) efektu esanguratsua baino ez zen aurkitu.Table 1). T-prestak emaitzak erakutsi ondoren emaitza BOLD seinalea batez bestekoa DA baino handiagoa izan zen LD edo OFF egoera baino (Table 1). Kobariantearen azterketan, DA baldintzak nabarmenki indartu egin ditu ezker aldeko OFCan ezarritako BOLD seinale aldaketen batez besteko kopuruaren arteko korrelazio positiboa.Table 1).

Pramipexolaren (DA) eragina Feedback-aktibazioaren gainean

Saria prozesatzea

Erreferentzia positiboa sendoa izan da epaiketaren RPE balioekin eta sistema dopaminergiko mesolimbikoko helburu nagusien arloetan aurkitu da.2a eta b irudia; Table 2). Estriatismo ventralean, botika dopaminergikoak (LD / DA) berdinak tokiko saria prozesatzea murriztu da OFFrekin alderatuta.3a eta b irudia; Table 2). OFCn, ordea, DAek soilik murriztu egin dira sari lokalak prozesatzea (bakarrik)3c eta d irudia; Table 2). Linean dauden arriskuekin hartzeak erabiltzea kobarianotearen analisia erakutsi du DA baldintzak nabarmenki indartu zituzten egokitutako ponpak eta ezkerreko aldeko OFCen tokiko saria prozesatzeko korrelazio negatiboa.Table 2).

Kopuru 2

Saria prozesatu botikorik gabe (OFF). (a) Gaiarekin lotura duten estruktura ventralean emaitza eta sarirako aurreikuspen errorearen (RPE) balioen bitartez BOLD batez besteko erantzunaren arteko erlazioaren adibidea. (b) Taldearen analisia: korrelazio positiboa ...

Kopuru 3

Botika dopaminergikoa eragina saritzeko prozesuan. (a) Kontrasteko estimazioak eta erregresioaren 90% erregresio-tartea saiakuntza-saiakuntzako sarien aurreikuspenaren balioak (RPE) saihets ventraleanx= -9,y= 21, z= −6 mm). OFF, dopaminergikoa gabe ...

Medikamentu dopaminergikoaren eragina sarien tratamenduan

Bi OFC aurkikuntzak elkarrekin hartuz — erantzun hobearen batez besteko erantzuna iritzia eman eta RPE balioen korrelazio abolitua— ondoriozta daiteke DAF-ren aktibazioari lotutako hazkundearen magnitudea RPE balioaren araberakoa zela. RPE balio negatiboekin egindako entseguetan, DAEk OFCen aktibazioa handitu dezake neurri handi batean RPE balio positiboekin egindako entseguetan. Ideia hori berresteko, aztertu egin genituen emaitzek eragindako erantzunak, RPE balioekin alderatuz, modu kategorikoan. Hala ere, bi konparazioetan ezberdintasun handiena duten koordenatuak ez baitira guztiz gainjarri (emaitza eragindako aktibazioa: z= −18; saritzeko prozesatzea: z= −3), 10mm esfera batetik batez besteko balioak erauzi genituen, bi maximoen artean zentratua.x= -24, y= 42, z= −10). OFF-ren kasuan, DA espezifikoki areagotu da orbitofrontal aktibazioa RPE negatiboekin egindako entseguetan.Kopuru 4).

Kopuru 4

BOLD-seinalearen batez besteko aldaketa ezker alboko orbitofrontal kortexan (10mm esfera zentratua) x= -24,y= 42, z= −10) aurreikuspenaren balioak saritu gabe botikak (OFF) eta pramipexol (DA) ondoren. OFF, DA bereziki erlatiboa ...

EZTABAIDA

Gure ikerketaren aurkikuntza nagusia da PDaren gaixotasunen bidezko estimulazio dopaminergikoa tonikoaren arabera, zehazki PDAko gaixoen saria prozesatzean OFC laterala gutxitu egin dela, hazkundearen aurresate negatiboen jarduera nahiko handiagoa dela. Gure ezagutzan, horrek adierazten du lehenik eta behin iritzi predikatzaileen akats negatiboekin gertatutako akats negatiboekin gertatzen diren jarduera negatiboekin gertatzen diren jarduera sinapitikoen prebentzioa murriztea saihesten duten lehen frogak enpirikoak. Kritikoki, aurkikuntza hau droga-espezifikoa izan zen, LDren administrazioaren ostean egin ez zena ikusita, hartzaile dopaminergikoak estimulagarria den estimulazioa hobetzen duelako. Ideia honek arrisku zehatz batekin dator PG-ko tratatutako PD gaixoen PG (pazienteetan) garatzeko.Voon et al, 2006; Pontone et al, 2006; Weintraub et al, 2008).

Gure behaketa gaur egungo dopamina-menpeko sendotze ikaskuntzaren eredu teoriko eta datu enpirikoekin bat dator.Frank et al, 2004, 2007; hoztu et al, 2006). Medikamendu gabeko gaixoen pazienteek oharkabean oinarritutako ikaskuntza ezberdinak erakutsi zituzten hainbat zereginetan.Frank et al, 2004; Shohamy et al, 2004; hoztu et al, 2006). Aurkikuntza batzuek adierazten duten arren, pazienterik gabeko gaixoek berariaz arazoak izan daitezkeela iritzi positiboetatik ikasiFrank et al, 2004; hoztu et al, 2006), dopamina ordezko terapiaren aurkako efektu kaltegarririk gabeko ebidentziaren aurkako ebidentzia enpirikoak badirudi gehiago koherentea dela (hoztu et al, 2006; Frank et al, 2007). Frank eta lankideek proposatutako konputaziorako ereduaren arabera, dopamina ustelkeria fasialek ustekabeko sariak igaro ondoren indartu egiten dute efektu indartuz D1 errezeptoreen bitartez.Frank et al, 2004). Alderantziz, ustekabeko zigorrak edo atxikitako sariak indargarri negatiboak ekartzen dituzte, D2 seinaleztapenaren murrizketa iragankorra dela eta. Dopamina errezeptoreen estimulazio iraunkorra, DA medikazioarekin batera, D1ek bitartekaritza eragin dezake (adibidez, indartze positiboa). Bestalde, D2 seinaleztapenetan etenaldiak eragin ditzake eta, ondorioz, feedback negatiboaren ikaskuntza murriztu dezake. Gure emaitzek bigarrenak eragin handiagoa eragiten dute, pramipexolaren D2 / D3 selektibitatearen bidez azal daiteke.Seeman, 2007). Izan ere, emaitzek eragindako aktibazioa OFCn handiagoa izan da DArekin, eta efektu indartzaile handiagoak zirudien ustekabeko galerak ustekabeko irabaziak baino, horrela, RPE balioen korrelazioa gutxitu zen. Hala ere, gure paradigma Frank eta lankideekin egindako ikasketetan erabilitakoa desberdina dela ohartaraztea garrantzitsua da (Frank et al, 2004, 2007). Gainera, teoria alternatiboaren presinaptic autoreceptors estimulazio alternatiboa da RPE balioen arteko korrelazioa murriztu dezake, neurona dopaminergikoen tiroak kentzeagatik.

Gure emaitzek ordaindutako tratamenduen kontserbazio erlatiboari begira dago medikuntza gabeko gaixoarenganako gaixoen gaixoengan, LD eta DA, berriz, saria prozesatzeko gutxitu egin dira zorrotze ventralean eta OFCn. Honek dopamina ordezkatzeko terapiarekin berretsi du ikuspegia, dopioiaren zatidura motorraren dopamina-mailak zaharberritzea (dorsal putamen) ere kutsu kardiobientzialaren (caudatu medial dorso) eta limbikoaren (estruktura ventralaren, nukleoa accumbens) zatien gehikuntza kaltegarria izan litekeela. (Swainson et al, 2000; hoztu et al, 2001; Hozten, 2006).

Emaitzak neurona aktibitatea eragin dezake neurri prozesu neuronalen tratamendua eragin aurretik botikako estatu ezberdinetan? Irakasgai osasuntsu gazteetan, espero genukeen jarduera estruktriko ventralaren harremana espero zen aurreikuspenen eta sarien aurreikuspenaren balioan. Kontuan izan behar da, hala ere, efektu hau askoz ere sotila da EGErekin duen erlazioa baino.Yacubian et al, 2006). Gure datuen aurretiazko analisian, ezin izan dugu horrelako harreman bat aurkitu baldintza farmakologikoetan (OFF, LD, DA). Izan ere, agian ez luke suposatuko harreman hori PDan mantentzea. Medikazioak, adinekoak eta gazteek osatutako kontrol osasuntsuek erretiratu ondoren PDaren gaixotasunen tratamendua nahiko kontserbatua dela dirudienez, PDko gaixoak eta adineko kontrolak erakusten dituzte gaixoaren PDaren eta adineko kontrolen artean.Schottet al, 2007). Parte-hartzaile gazteekiko erlazioaren izaera sotila kontuan hartuta, adinekoen eta PDko harremanen galera erlatiboa eta gure azterketan harreman horren eza dela eta, suposatzen dugu eragin putatzaileak ezingo lukeela soilik kantitate txikia izatea.

Ikerketa honek ere inplikazio garrantzitsuak izan ditzake jokabide patologikoak PDrik gabe.Reuter et al (2005) aurkikuntza estropia ventralaren aldea positiboa dela ikusi da vsFinantza-feedback negatiboak murriztu egin ziren kontrolatzaile osasungarrien aurrean gamblari patologikoetan. Egileek adierazi duten moduan, argitu gabe geratzen da, aurkikuntza horrek irabazi erruenaren edo galeren erantzunen areagotzearen ondorioz aurkikuntza hori. Gure aurkikuntzak galdera sor daitezke galdera fisikoen aurrekontuarekin lotutako gaitasun negatiboei aurre egiteko portaera gidatzeko.

Aurkezpenean azaldutako moduan, bi arrazoi nagusi daude gure aurkikuntzak droga-mendekotasunarekin konparatzeko. Lehenik eta behin, PG eta droga-mendekotasunaren egungo diagnostiko irizpideak gainjartzen dira (American Psychiatric Association, 1994). Bigarrenik, substantziaren mendekotasunari buruzko azken irudi funtzionalen inguruko azterketa batzuk azpimarratu dira bide dopaminergiko mesolimbikoen rol kritikoa.Garavan et al, 2000; Volkow et al, 2004; Goldstein et al, 2007). Addict-en, gertakari edo iritzi batzuei esleitutako balioa aldatu egin dela dirudi (Garavan et al, 2000; Ahmed et al, 2002; Grigson eta Twining, 2002). Ebidentzia nabarmen bat dago OFC-k balio subjektiboaren esleipena bitartekatzen duela eta erabakiak hartzeko moldaketan parte hartzen duela.Tremblay eta Schultz, 1999; Knutson et al, 2000;Breiter et al, 2001; Elliott et al, 2003; Valentine et al, 2007). Izan ere, kokaina kontsumitzen duten erabiltzaileek egindako azken ikerketa batek baieztatu du aldi baterako OFCren inplikazioa feedbackaren balioen atribuzio eskasetan.Goldstein et al, 2007). Garaipen altua irabazi handiko baloratutako alderdiek baino gehiagok baloratzen dute, baina, gainera, kokainaz kanpoko irakasleen erdia baino gehiagok irabazi guztiak baloratzen dituzte. Aurkikuntza hau nabarmen korrelatu zen, aldaketarik gabeko aktibazioekin dirua OFC albokoan. Gure emaitzek diotenez, PDko gaixoen DAk aldebakarreko OFC aldatu egiten dute aktibazio unmodulatu altuetara finantza-iritziaren ostean: kokaina adiktunek eginiko antza duten aurkikuntza.

DAF-ren alboko funtzioek egindako efektu mediatuak arriskuan egon ziren lineaz kanpoko zereginarekin lotutako aldaketa erlatiboekin lotuta zeuden arren, pramipexolaren administrazioak ez zuen portaera neurtuko zuzeneko eraginik izan, boluntario osasuntsu gazteenen aurkikuntza lehenago errepikatuz.Hamidovic et al, 2008). Beste modu batera esanda, DAren ondorio neuronala agian ez da nahikoa indartsua pertsona bakoitzaren portaera aldatzeko. Baina zer gertatzen da, eragin farmakologiko hau gizabanakoaren ahultasunarekin elkarreragiten bada? D2 estrategikoaren errezeptoreen erabilgarritasun murriztua droga-menpekotasunarekin lotutako ezaugarri bat da.Volkow et al, 1997). Interesgarria da orain dela gutxi aurkitu genuen D2 estrategikoaren errezeptoreen erabilgarritasun murriztua PG gaixoen PG gaixotasuna bereizten duten PDko gaixoen artean.Steeveset al, 2009). Espekulatu ahal izango da D2 hartzailearen dentsitate murriztua duten pertsonetan D2-ek emandako feedback negatiboaren bidezko ikasketarekin interferentziak anplifikatu ahal izatea. Hala ere, ezin da baztertu jokabidearen menpekotasunak garatzeko banakako zaurgarritasuna dopamina mesolimbikarekin lotuta ez dauden portaera mekanikoen mekanismoengatik ere. Kanpoko zereginik ez egotean (hau da, garuneko jarduera askatasunez aldakorrean), PG ikerketa-garaian gaixoen PG motzako sintomak pairatzen zituzten gaixoek garuneko perfusio handiagoa erakutsi zuten egitura mesolimbiko dopaminergikoetan, baina baita insula, hipokanpea eta amigdaletan ere.cilia et al, 2008). Eremu honetan ikerketa gehiago behar dira, portaera gisa finkatzeko moduko ezohiko portaera neurokontsularen aurrean ahultasuna aurreikusten duten ezaugarriak bereizteko.

Laburbilduz, froga dopaminako hartzaileen estimulazio tonikoa agian fisiologikoaren (bereziki negatiboa) indartze balioaren esleipena kalte dezakeela ematen dugu, feedback negatiboarekin gertatzen den jarduera sinaptiko corticala murriztuz. Gure aurkikuntzak galdera planteatzen du: PG-k partzialki OFCk eragin dezakeen portaeraren ondorioz portaera eragin dezake ondorio negatiboak aurre egiteko.

Hala ere, gure azterketaren muga ugari dago eta ondorioz gure ondorioa zalantzan jarri dezakegu. Lehenik eta behin, gure ikerketan egindako aurkikuntza mekanismo farmakologiko orokorra dela adierazten dutenez, agian PG ez da gaixo zaurgarriak dituzten gaixoen erasoa bakarra. Bigarrenik, fMRIrekin, odoleko oxigenazioaren aldaketa neurtu genuen. Jarduera sinaptikoen indize gisa balio izan arren, ikerketa honek ez du dopaminaren aurrealdeko hartzaileei zuzenean ikertzen (adibidez, dopamina-hartzaileei zuzendutako radioligandarien bidez) eta, beraz, ezin dugu inplikatutako neurotransmisoreei buruzko ondorio zehatz bat marraztu. Hirugarrenik, feedback-eko independentzia prozesatzeko ikertu dugu. Aurkikuntzek lineaz kanpoko arriskuekin lortutako emaitzak zeharka lotu ahal izan genituen arren, ez genuen zuzeneko ebidentziarik bildu DAk eragindako OFCren disfuntzio laterala. Muga gehiago daude laginaren tamaina nahiko txikia eta potentzialki independenteak ez diren neurriekin harreman zirkularrak izateko arriskua.Kriegeskorte et al, 2009). Etorkizuneko ikerketek zuzenean aurrea hartu dezakete dopaminergikoaren aurrean transmisio negatiboaren ikasketan eta interferentzia farmakologikoekin DA edo desoreka espezifikoak ebaluatzeko gai izan daitezke gamblar patologikoetan.

Eskertzak

Esate baterako, irudi medikoen saileko langileak (batez ere Adrian Crawley) eta Movement Disorders zentroak (batez ere, Rosalind Chuang, MD eta Thomas Steeves, MD) Toronto Western Hospital-eko (MD) irakasleari azterketaren laguntzagatik laguntza eskeintzen dutelako. Lan hau partzialki Kanadako Osasun Ikerketako Institutuak (MOP-APS) eta Safra Fundazioaren diru-laguntza jaso du. APS Kanadako Osasun Ikerketarako Ikerleen Ikerketa Saria Berria onartzen du.

Oin-oharrak

LAGAPENAK:

Egileek ez dute interes gatazkarik adierazten.

Erreferentziak

Ahmed SH, Kenny PJ, Koob GF, Markou A. Kokaina kontsumitzea areagotzearekin lotutako allostasi hedonikoaren ebidentzia neurobiologikoa. Nat Neurosci.2002; 5: 625-626. [PubMed]
American Psychiatric Association. Buruko nahasteen eskuliburu diagnostikoa eta estatistikoa. American Psychiatric Association; Washington, DC: 1994.
Bayer HM, Lau B, Glimcher PW. Garun erdiko dopamina neuronaren erpinaren estatistikak esna dauden primateetan. J Neurofisiol. 2007; 98: 1428-1439. [PubMed]
Breiter HC, Aharon I, Kahneman D, Dale A, Shizgal P. Erantzun neuronalen irudi funtzionala dirua irabazi eta galeren itxaropenaren eta esperientziaren aurrean. Neuron. 2001; 30: 619-639. [PubMed]
Cilia R, Siri C, Marotta G, Isaias IU, De Gaspari D, Canesi M, et al. Parkinson gaixotasunaren joko patologikoaren azpian dauden anomalia funtzionalak. Arch Neurol. 2008; 65: 1604-1611. [PubMed]
Parks-en gaixotasunean L-DOPA tratamendurako funtzio kognitiboaren inplikazioen modulazio dopaminergikoa da Cools R. Neurosci Biobehav Rev. 2006; 30: 1-23. [PubMed]
Cools R, Altamirano L, D'Esposito M. Parkinson gaixotasunean alderantziz ikastea botiken egoeraren eta emaitzaren balentziaren araberakoa da. Neuropsychologia.2006; 44: 1663–1673. [PubMed]
Cools R, Barker RA, Sahakian BJ, Robbins TW. Parkinson gaixotasunean funtzio kognitibo hobetua edo narriadura, botika dopaminergikoen eta zereginen eskaeren arabera Cereb Cortex. 2001; 11: 1136-1143. [PubMed]
Driver-Dunckley E, Samanta J, Stacy M. Parkinson gaixotasunean dopaminaren terapia agonistarekin lotutako joko patologikoa. Neurologia. 2003; 61: 422-423. [PubMed]
Elliott R, Newman JL, Longe OA, Deakin JF. Erantzun eredu diferentzialak estrioan eta kortex orbitofrontalean gizakien sari ekonomikoa lortzeko: erresonantzia magnetiko bidezko irudien azterketa parametrikoa. J Neurozientziak. 2003; 23: 303-307. [PubMed]
Frank MJ, Samanta J, Moustafa AA, Sherman SJ. Eutsi zaldiak: inpultsibitatea, garuneko estimulazio sakona eta botikak parkinsonismoan. Zientzia. 2007; 318: 1309-1312. [PubMed]
Frank MJ, Seeberger LC, O'Reilly RC. Azenarioz edo makilaz: indartze kognitiboa ikastea parkinsonismoan. Zientzia. 2004; 306: 1940-1943. [PubMed]
Friston KJ, Frith CD, Turner R, Frackowiak RS. Ebokatutako hemodinamika fMRI bidez ezaugarritzea. Neuroirudia. 1995; 2: 157-165. [PubMed]
Galpern WR, Stacy M. Parkinson gaixotasunaren kontrolaren nahasteak kudeatzea. Curr Treat Aukerak Neurol. 2007; 9: 189-197. [PubMed]
Garavan H, Pankiewicz J, Bloom A, Cho JK, Sperry L, Ross TJ, et al. Cue-k eragindako kokaina irrika: espezifikotasun neuroanatomikoa droga-kontsumitzaileentzat eta droga-estimuluak. J Psikiatria naiz. 2000; 157: 1789-1798. [PubMed]
Genovese CR, Lazar NA, Nichols T. Mapa estatistikoen atalasea neuroirudi funtzionalean aurkikuntza faltsuaren tasa erabiliz. Neuroirudia. 2002; 15: 870-878. [PubMed]
Goldstein RZ, Tomasi D, Alia-Klein N, Cottone LA, Zhang L, Telang F, et al. Diru gradienteekiko sentikortasun subjektiboa aktibazio frontolimbikoarekin lotzen da kokaina kontsumitzen dutenengan saritzeko. Droga Alkoholaren Mende. 2007; 87: 233-240. [PMC doako artikulua] [PubMed]
Grigson PS, Twining RC. Kokaina eragindako sakarina kontsumoa kentzea: sari naturalen drogek eragindako debaluazio eredua. Behav Neurosci.2002; 116: 321-333. [PubMed]
Hamidovic A, Kang UJ, de Wit H. Pramipexolaren dosi akutu baxuen eta moderatuen eraginak inpultsibitatean eta kognizioan boluntario osasuntsuetan. J Clin Psychopharmacol. 2008; 28: 45-51. [PubMed]
Hollerman JR, Tremblay L, Schultz W. Sarien itxaropenaren eragina portaerarekin lotutako jarduera neuronalean primate estrioan. J Neurophysiol, 1998; 80: 947-963. [PubMed]
Knutson B, Fong GW, Adams CM, Varner JL, Hommer D. Sarien aurrea hartzea eta emaitza gertaerarekin lotutako fMRIarekin disoziatzea. Neoreportua. 2001; 12: 3683-3687. [PubMed]
Knutson B, Westdorp A, Kaiser E, Hommer D. Garuneko jardueraren FMRI bistaratzea dirua pizteko atzerapen zereginean. Neuroirudia. 2000; 12: 20-27. [PubMed]
Kriegeskorte N, Simmons WK, Bellgowan PS, Baker CI. Analisi zirkularra sistemen neurozientzian: murgiltze bikoitzaren arriskuak. Nat Neurosci. 2009; 12: 535-540. [PMC doako artikulua] [PubMed]
Lejuez CW, Read JP, Kahler CW, Richards JB, Ramsey SE, Stuart GL, et al. Arriskuak hartzeko portaeraren neurri baten ebaluazioa: Balloon Analogue Risk Task (BART) J Exp Psychol Appl. 2002; 8: 75-84. [PubMed]
O'Doherty JP, Dayan P, Friston K, Critchley H, Dolan RJ. Denborazko desberdintasun ereduak eta sariekin lotutako ikaskuntza giza garunean. Neuronak. 2003; 38: 329-337. [PubMed]
Potenza MN. Berrikuspena. Joko patologikoaren eta drogamenpekotasunaren neurobiologia: ikuspegi orokorra eta aurkikuntza berriak. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci.2008; 363: 3181-3189. [PMC doako artikulua] [PubMed]
Pontone G, Williams JR, Bassett SS, Marsh L. Parkinson gaixotasunean kontrolaren nahasteak dituzten ezaugarri klinikoak. Neurologia. 2006; 67: 1258–1261. [PubMed]
Ragonese P, Salemi G, Morgante L, Aridon P, Epifanio A, Buffa D, et al. Parkinson gaixotasunaren aurreko zigarro, alkohol eta kafe kontsumoari buruzko kasu-azterketa. Neuroepidemiologia. 2003; 22: 297-304. [PubMed]
Reuter J, Raedler T, Rose M, Hand I, Glascher J, Buchel C. Joko patologikoa mesolimbic sari sistemaren aktibazio murriztuarekin lotuta dago. Nat Neurosci.2005; 8: 147-148. [PubMed]
Schott BH, Niehaus L, Wittmann BC, Schutze H, Seidenbecher CI, Heinze HJ, et al. Zahartzea eta Parkinson gaixotasun goiztiarrak sari mesolimbikoaren prozesamenduaren mekanismo neuronal bereizgarriak eragiten dituzte. Garuna. 2007; 130: 2412-2424. [PubMed]
Schultz W. Dopamina eta sariarekin formal lortzea. Neuronak. 2002; 36: 241-263. [PubMed]
Seedat S, Kesler S, Niehaus DJ, Stein DJ. Joko jokabide patologikoa: Parkinson gaixotasuna agente dopaminergikoekin tratatzearen bigarren mailako agerpena. Antsietatea Deprimitu. 2000; 11: 185-186. [PubMed]
Seeman P. Parkinsonaren aurkako potentzia terapeutikoak dopamina D2 (altua) hartzaileetan dituzten afinitateekin erlazionatzen dira. Sinapsi. 2007; 61: 1013-1018. [PubMed]
Shohamy D, Myers CE, Grossman S, Sage J, Gluck MA, Poldrack RA. Iruzkinetan oinarritutako ikasketarako ekarpen kortiko-estriatalak: neuroirudiaren eta neuropsikologiaren datuak bateratuz. Garuna. 2004; 127: 851-859. [PubMed]
Steeves TDL, Miyasaki J, Zurowski M, Lang AE, Pellecchia G, van Eimeren T, et al. Dopamina estriatal ventralaren askapena handitu da joko patologikoa duten Parkinson gaixotasuna duten pazienteetan: [11C] raclopride PET azterketa. Garuna. 2009; 132: 1376–1385. [PMC doako artikulua] [PubMed]
Sutton RS, Barto AG. Errefortzuaren ikaskuntza: sarrera. MIT Prentsa; Cambridge, MA: 1998.
Swainson R, Rogers RD, Sahakian BJ, Summers BA, Polkey CE, Robbins TW. Parkinson gaixotasuna edo lobulu frontal edo tenporaleko lesioak dituzten gaixoen ikasketa eta alderantzizko defizita probabilitateak: botika dopaminergikoen ondorio kaltegarriak. Neuropsikologia. 2000; 38: 596-612. [PubMed]
Tomer R, Aharon-Peretz J. Parkinson gaixotasunean berritasuna bilatzea eta kalteak saihestea: dopamina gabezia asimetrikoaren ondorioak. J Neurol Neurokirurgia Psikiatria. 2004; 75: 972-975. [PMC doako artikulua] [PubMed]
Tremblay L, Schultz W. Primate orbitofrontal kortexean sari hobespen erlatiboa. Natura. 1999; 398: 704-708. [PubMed]
Valentin VV, Dickinson A, O'Doherty JP. Helburuei zuzendutako ikaskuntzaren substratu neuronalak zehaztea gizakiaren garunean. J Neurozientziak. 2007; 27: 4019-4026. [PubMed]
Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ. Irudien azterketen argitan ikusitako adikzioaren giza garuna: garuneko zirkuituak eta tratamendu estrategiak. Neuropharmacology.2004; 47 (Suppl 1): 3-13. [PubMed]
Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Baler R, Telang F. Irudian dopaminaren papera droga gehiegikerian eta mendekotasunean. Neurofarmakologia. 2009; 56 (1. osagarria): 3-8. [PMC doako artikulua] [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, et al. Erretentzio dopaminergiko estriatalaren murrizketa kokaina menpeko desintoxikatutako subjektuetan. Natura. 1997; 386: 830-833. [PubMed]
Voon V, Hassan K, Zurowski M, Duff-Canning S, de Souza M, Fox S, et al. Parkinson gaixotasunean joko patologikoen eta botiken elkartze prebalentzia. Neurologia. 2006; 66: 1750–1752. [PubMed]
Waelti P, Dickinson A, Schultz W. Dopaminaren erantzunak ikaskuntza formalaren teoriaren oinarrizko hipotesiak betetzen dituzte. Natura. 2001; 412: 43-48. [PubMed]
Weintraub D, Koester J, Potenza MN, Siderowf AD, Stacy MA, Whetteckey J, et al. DOMINION ikerketa-taldea. Terapia domaperergikoa eta bultzada kontrolatzeko gaixotasunak Parkinsonen Diesease-an: 3,000 gaixoekiko zeharkako azterketaren emaitzak. Parkinson gaixotasunaren eta mugimenduaren nahasteen Nazioarteko 12 Kongresua; Chicago, IL. 2008.2008.
White TL, Lejuez CW, de Wit H. Test-retest Balloon Analogue Risk Task (BART) Exp Clin Psychopharmacol. 2008; 16: 565-570. [PMC doako artikulua] [PubMed]
Yacubian J, Glascher J, Schroeder K, Sommer T, Braus DF, Buchel C. Irabaziekin eta galerarekin lotutako balioen iragarpenak eta iragarpen akatsak banatzeko sistemak giza garunean. J Neurozientziak. 2006; 26: 9530-9537. [PubMed]