Dopamina, denbora eta impulsivity gizakietan (2010)

J Neurosci. 2010 June 30;30(26):8888-96. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.6028-09.2010.

Pine A1, Shiner T, Seymour B, Dolan RJ.

Autorearen informazioa

Laburpena

Dopamina neurotransmisio desorekatua inplizituki dago eragina, portaera eta nahasteak barneratzen dituzten gaitzak, mendetasuna, joko konpultsiboa, arreta-defizita / hiperaktibitate nahastea eta dopamina desregulatzeko sindromea barne. Dopaminaren funtzioaren teoria existitzen direnean, sarien ikasketa aberrazioan edo jokabide desinhibizioan oinarritutako mekanismoak nabarmendu beharrean, ez dute gaixotasun horietan ikusten den jokabide fenotipo erabakigarria duen atzerapen temporalaren kontu egokia eskaintzen. Hemen frogatzen dugu dopaminak etorkizuneko sarien denbora eta haien balio subjektiboaren arteko erlazioa kontrolatzeko duen harremana azalpen hutsune horren zubia. Aldi baterako aukeren zeregina erabiliz, frogatzen dugu dopamina jarduera farmakologikoki hobetzea bultzadurak handitzen duela atzerapenaren balioa (denbora deskontua) eta estruktura dagokion neuronaren presentzia handituz. Honek, aldi baterako urrunagoko deskontuak gehiegizko deskontua ematen du. Beraz, gure aurkikuntzak agerian uzten dute dopamina eragiten duen dopamina sistema hiperfunkzioarekin zerikusia duten jokabidearen aberrazioen ondorioz giza dopapenean eragina duen mekanismo berri bat.

Sarrera

Auto-kontrolaren eta dopaminaren funtzio bortitzarekin lotutako auto-kontrolaren eta inpaktibitateen galera adibidez, mendekotasuna, arreta-defizita / hiperaktibitatea nahastea (ADHD) eta dopamina desregulatzeko sindromea bezalako gaitzak azaltzen dira.Winstanley et al., 2006; Dagher eta Robbins, 2009; O'Sullivan et al., 2009). Azken honetan, Parkinson gaixotasuna (PD) tratatzeko dopaminaren ordezko terapiak gaixo batzuk jokaera konpultsiboa izateko joera bihurtzen du, joko gehiegizko jokoak, erosketak, jatekoak eta miope jokabideak direla eta. Hala ere, portaera horien ezaugarria den inpultsibitatearen fenotipo zabalak neurobiologikoki eta farmakologikoki bereiz daitezkeen erabakiak hartzeko prozesu desberdinen aniztasuna dakar (Evenden, 1999; Ho et al., 1999; Winstanley et al., 2004a, 2006; Dalley et al., 2008). Horien artean, motorren erantzun prebesiboen inhibizioa falta da, galerak kontuan hartzearen premia gehiegizko pisua izatea, erabakien arteko gatazkaren aurrean moteltzea eta txikiagoa aukeratzeko joera izatea, lehenago baino gehiagotan.

Printzipioz, aipatutako defizit batzuk efektu dopaminergikoekin lotu daitezke dopaminak sarien ikaskuntzan ezarritako rolaren bidez (Redish, 2004; Frank et al., 2007; Dagher eta Robbins, 2009). Hala eta guztiz ere, denbora (edo aukera) impulsivity - txikiagoa lehentasuna - lehenago handiagoa-geroago saritzen etorkizuneko sari deskontua gehiegizko delako.Ainslie, 1975; Evenden, 1999; Ho et al., 1999; Cardinal et al., 2004) - askoz ere zailagoa da ikaskuntzari dagokionez, baina dopaminergiko putuzio putatiboaren ezaugarri garrantzitsu bat izaten jarraitzen du. Izan ere, aldi baterako aukeren laborategiko probek adierazten dute ADHD gaixoek eta azpitalde batek aldi baterako deskontu tasa altuak izaten dituztela, hau da, sari txikiagoak baino lehenago hobesten dituzte.Sagvolden eta Sergeant, 1998; Bickel eta Marsch, 2001; Solanto et al., 2001; Winstanley et al., 2006; Bickel et al., 2007). Horrek galdera bat planteatzen du dopaminak sari baten hurbiltasun denborak bere balio subjektiboa (hau da, denbora-deskontuaren tasa) nola erlazionatzen duen zehazteko ala ez jakitea.

Dopamina denboran oinarritutako balioaren kodeketa modulatzen duen ikertzeko, l-dopa dopaminaren aitzindaria izan da, haloperidol dopamina-antagonista, eta plazeboa boluntario osasuntsuekin aldi baterako aukeraketa egiteko. Zereginak irakasleei benetako aukerak egin behar izan zituen diru kopuru desberdinak, denboraldi aldakorretan eskainitakoak, batez ere diru sari txikienak – lehenagoak eta handiagoak- geroago aukeratuz. Aukera horiek ondo deskribatzen dituzte ereduaren efektuak deskontatzen dituztenak eta sarien handitzearen hazkundearen handitzearen ondorioak (erabilgarritasun marjinala gutxituz).Pine et al., 2009). Horren arabera, deskontatutako erabilgarritasuna edo atzeratutako sariaren balio subjektiboa deskontu faktorearen produktuak (zero eta bat arteko zenbaki bat) eta sariaren erabilgarritasunak zehazten dute. Dopaminak zeregin horretan gizabanakoaren aukera modulatzen badu, deskontu tasan edo erabilgarritasun ahultasunean / ganbiltasunean (ikus Materialak eta metodoak) aldaketa bat islatuko luke, jokaera zein neurofisiologia mailan hemen aztertu ahal izan dugun bereizketa. erresonantzia magnetiko funtzionala (fMRI). Gainera, dopaminak erabaki-gatazkak eragindako moteltze-tasan eraginik izan ote duen ebaluatu dugu (Frank et al., 2007; Pochon et al., 2008) globala impulsivity-en eragin diskretuak bereizteko.

Materialak eta metodoak

FMRI erabili genuen gaiak tamainu desberdineko bi aukeren artean aukeratutako aukeren artean (£ 1 eta £ 150) eta atzerapena (1 astetik 1 urtekoa).Irudian 1). Subjektu bakoitzak hiru alditan burutu zuen zeregina (hiru droga baldintzekin lotuta). Aukera hauek askotan txikiagoak ziren (lehenago versus handiagoak eta geroagoak). Gaien aukeretako bat ausaz aukeratu zen esperimentuaren amaieran (saio esperimental bakoitzean) eta benetako (hau da, zehaztutako etorkizuneko datan) banku transferentzia bidez ordaindu zen. Subjektuen aukerak erabili ditugu magnitudearen eta denboraren deskontuaren neurria ebaluatzeko. Erabilgarritasun funtzio bat (magnitudea erabilgarritasun bihurtuz) konbinatzen zuen eredu bat ebaluatu genuen deskontu funtzio hiperboliko estandar batekin. Termino sinpleetan, atzeratutako sariaren deskontatutako erabilgarritasunaren funtzioa (balio subjektiboa) (V) berdina da D × U non D deskontu faktorea da 0 eta 1 eta U ez dago deskontatutako erabilgarritasuna. D saria atzerapenaren funtzio hiperbolikoa izan ohi da eta deskontu-tasaren parametroa sartzen duK), zeinak zehazten baitu zenbat denbora behar izan duen etorkizuneko sariak aurreztu. U (normalean) sari baten magnitudearen funtzio ahurra da eta parametro indibidual baten menpe dago (r) funtzioaren concavity / convexity zehazten du, edo irabaziak murrizteko erabilgarritasun marjinal txikiagoa eta, ondorioz, sari txikiagoaren erlatibo handienaren momentuko balioa. Zenbat eta handiagoa izan K or r, zenbat eta gehiago izan, orduan eta banakako aukera lehenago aukeratuko du eta, beraz, indibiduala (eskuzabalagoa da).Ho et al., 1999; Pine et al., 2009). Erabilgarritasunaren teoriaren arabera, aukeraketa erabilgarritasunaren printzipioaren arabera zehazten da, deskontatutako utilitate handieneko aukera hautatuta dagoena.

Kopuru 1 

Zereginen diseinua. Gaiak 220 arteko tenperatura arteko aldi baterako aukera multzo bat eman zitzaien, batez ere txikiagoak - lehenago eta handiagoak - geroago arteko sarien artean, hau da, 1- £ 150-en zenbatekoetan aldatzen direnak 1 – 52 asteekin lotutako atzerapenak. Ohar ...

Parte-hartzaileak

Esperimentuan hamalau eskuineko boluntario osasuntsuak (6 gizonezkoak; 8 emakumeak; adina, 21; barrutia, 18-30) sartu ziren. Gaiak prebesionatu zituzten gaixotasun neurologiko edo psikiatrikoaren aurretiazko historia dutenak baztertzeko. Irakasle guztiek baimen informatua eman zuten eta ikerketak University College London-eko etika batzordeak onartu zuen. Lehenengo saioaren ondoren, azterketa bat utzi zuen eta ez zen emaitzetan sartu. Beste batek ez zuen eskanerrako (plazeboa) azken saioa amaitu, baina emaitzetan sarrerak eta portaera guztietako jokoko datuetatik datozen bi saioetako datuak jasotzen zituzten.

Prozedura eta ataza deskribapena

Gai bakoitza hiru alditan probatu zen. Aldi bakoitzean iritsi zirenean, irakasleei instrukzio-orri bat eman zitzaien irakurtzeko. Azterketa hau nola azalduko zen azalduko luke. Ondoren eskala analogiko bisuala osatu zuten (Bond eta Lader, 1974) egoera subjektiboak neurtzen zituztenak, esaterako, alerta, eta, ondoren, 1.5 mg haloperidol edo plazeboa ziren bi pilulak dituzten gutun-azal bat eman zitzaien. Pilulak egin ondoren lehen ordu bat eta erdi bat hartu zuten gaiak, Madopar (l-dopa-ko mg 150 mg) edo plazeboa zeuden bi pilulak dituzten beste gutun-azal bat eman zitzaien. Plazebon pilulak (C bitamina edo multivitaminak) ez ziren drogek bereizten. Guztietan, gai bakoitzak Madopar-ko dosi bat jaso zuen saio batean, haloperidol dosi bat bestean, eta saio batean, bi pilulak placebo ziren. Proba saioaren arabera droga-baldintza bakoitzaren ordena kontrako-orekatua izan zen gai guztietan eta ezezaguna zen esperimentatzaileari itsu bikoitza diseinatzea lortzeko. Probak 30 min hasi ziren bigarren pilulak irensten ondoren. Denbora-tarteetan, sendagaien erdialdean gehienezko plasma kontzentrazioa lortzea zen. Probatu ondoren, irakasgaiek beste eskala analogiko bisual bat osatu zuten. 1 astean elkarrengatik bi saiakuntza egin dira.

Portaera zereginak gehienbat deskribatu zuen Pine et al. (2009). Proba bakoitza sari txikiagoa eta lehenago eta saririk handiagoa, geroago, aukeratu zuten. Aukeraketa serieko hiru fasetan aurkeztu zen.Irudian 1). Lehenengo bi faseak aukera bakoitzaren xehetasunak aurkeztu ziren, hau da, kiloaren saria handitzea eta hilabete eta asteetan jasotako atzerapena. Aukeren aurkezpena egin ondoren, hirugarren pantaila bat 1 aukera (lehen aurkeztutako aukera) edo 2 aukeraren artean aukeratu zuen botoi kutxa baten bidez, eskuineko eskua erabiliz. 3en atzerapena hiru fasetan jarraitu da. Aukeraketa 3-en aukeren pantailako ondorengoa baino ezin da egin. Aukeraketa egin ondoren, hautatutako aukera urdinez nabarmendu zen. Denbora nahikoa zegoenez, gaia aldatu egin zezakeen. 1 – 4-en atzerapena atzeratu egin da aukeraketa fasean jarraituz, eta ondoren 1-entzako finkapen gurutzearen aurkezpena.

Esperimentuak 200 entsegu guztira zeuden. 1 aukera 50% entsegu% s txikiagoa izan da. Horrez gain, 20 "harrapaketa" beste entsegu batzuk ere barne hartu ditugu, non aukeren artean balio handiagoa izan eta erabilgarriena beste bat baino lehenagokoa zen. Bilketa saiakuntzak hamargarren saiakera gutxi gorabehera gertatu ziren eta gaiak zeregin horretan zein kontutan zegoen jakitea ahalbidetu ziguten, aukera horien araberako saririk handiena edo lehenago nahiago zuelako normala zela pentsatuz. Gai bakoitzari hainbat saio eman zitzaizkion saiakuntza-saio bakoitzean (hau da, droga-baldintza bakoitza), lehenengo probako saioan aukera desberdina eman zieten lehenengo bi irakasgai izan ezik. Aukeren balioak £ 1 eta £ 150-etik 1-eko unitatetan eta 1 astekoa 1 urteko aste bakarreko unitateetan (baina hilabete eta asteetan unitateetan (baina hilabete eta aste batzuetan aurkezten diren atzerapenak erabiliz sortutako ausazko magnitudeak sortu ziren). ausazko banaketa. Balioen ausazko izaera horren magnitudea eta atzerapena ortogonalizatzea lortu zuen. Aukera txikiagoen artean, lehenago eta handiagoen artean, geroago lortutako aukerak sortzeko, neurri handiagoa duen aukera txikiagoa baino txikiagoa izan beharko luke, eta alderantziz, harrapaketen entseguetarako. Gaietarako bi aukeretako matrize bati esleitu zitzaien beren entseguetan egindako erantzunen arabera, lehenengo saioan. Hau aurkeztutako aukerak gaiaren impulsividad mailari lotzeko egin zen.

Ordainketa loteria bat erabiliz egin da proba saio bakoitzeko proba bat hautatzeko. Balio ekologikoa inposatzeko, ordainketa sistema bat erabili dugu, aukera guztiak modu errealistan, ondorio errealistekin egingo direla ziurtatzeko. Diseinu horren funtsezkoa da esperimentuan zehar egindako aukeretako bat ausaz hautatzea, aukera hori aukeratutako aukera ordainduz. Hori lotuta dagoen momentuan egindako transferentzia bidez lortutakoa da eta hautatutako aukera zenbatekoa da. Ordainketa aukeraketa eskuzko loteria bat erabiliz egin da probak egin ondoren. Loteria 220 zenbakidun pilotak biltzen ditu, bakoitzaren zereginaren proba bakarra adierazten duena. Aukeratutako baloiari saiakuntza saio horren saria eman zitzaion. Hautatutako saiakeran hautatutako aukeraren magnitudea eta atzerapena banku-transferentzia baten bidez zehaztu eta esleitu dira. Beraz, jasotako gaiaren ordainketa loteriaren konbinazioaren eta egin zuten aukeren arabera zehaztu zen: subjektuak ziurtatu zituen manipulazioa aukera guztiak benetakoak ziren. Ordainketa-sistema diseinatu zen, batez beste, irakasgai bakoitzak £ 75 saio bakoitzeko jasoko luke. Ez da bestelako ordainketarik eman esperimentuan parte hartzeko.

Ikasleek eskanerrean sartu baino lehen, loteria-makina erakutsi zitzaien eta banku-transferentzia nola gauzatuko den azalpen bat eman zien, ordainketa eta hautaketa sistema benetakoa zela ziurtatzeko. Sei entsegu praktikatu ostean, 110 probetan bi saiotan burutu ziren eskanerrean sartu ziren eta guztira ~ 50 min iraun zuten.

Irudi prozedura

Irudi funtzionala 3-tesla Siemens Allegra buru soileko MRI eskaner baten bidez egin zen, gradiente echo T2 * eskuratutako irudiak (EPI) lortzeko odol oxigenazio maila menpeko maila (BOLD) kontrastearekin. Orbitofrontal cortex-en sentsibilitate funtzionala optimizatzeko diseinatutako sekuentzia bat erabili dugu.Deichmann et al., 2003). Honek 30 °-ra joateko zeiharkako orientazioan, AC-PC aurreko cingulate-posterior cingulate lerroan eskuratze inklinatua izan zen, baita 1 ms iraupenarekin eta −2 mT / m-en anplitudea ere. norabidea. Sekuentzia 36 3 mm-ko lodierako eta 3 mm-eko plano ebazpenean xNUMX-eko xerra xiboak eskuratu ziren 2.34 s errepikapenarekin (TR). Gaiak atera ziren eskanerrean buru-euspen argi batean, buruaren mugimendua eskuratzerakoan mugatzeko. Irudi funtzionalen datuak 610 bolumen bi saio bereizitan eskuratu ziren. Azterketa saioen ondoren, T1-en egitura ponderatu bat eta eremu-mapak ere eskuratu ziren.

Jokabidearen analisia

Aukeraketa impulsive neurri orokor bat lortzeko, 220 entseguetatik aukeratutako lehen aukeren kopurua zenbatu genuen, droga-baldintza bakoitzaren arabera, gai bakoitzean. Erantzun bat egin ez zen azterketak zenbateko horretatik baztertu ziren hiru droga baldintzetan. Esate baterako, subjektu bat ez bada 35 probako zenbakiarekin denboran erantzun, plazebioan, epaiketa hau zenbatu zenetik beste bi baldintzetan baztertu zen. Horrek ziurtatu epaiketaren arabera egindako konparazioak (saiakuntza-saio bakoitzean saiakuntza-multzo berdina eman zen) eta neurri horretako droga-efektua ez zegoen baldintza bakoitzean egindako aukeren kopurua. Hainbat neurri ANOVA erabili dira neurri orokor honetan desberdintasunak bilatzeko droga-baldintzetan.

Parametroaren estimazioa

Softmax erabakitzeko araua ezarri dugu probabilitatea esleitzekoPO1 1 aukerarako) aukera bakoitzaren balioa ematen zaio aukeraren aukera (VO1 1 aukera lortzeko)

POi=e(VOi/β)e(VO1/β)+e(VO2/β).
(1)

VOi aukera baten balioaren (hau da, atzeratutako saria) balioa adierazten du aukeren balioztatze eredu jakin baten arabera (ikus beherago). The β parametroak subjektuaren portaeraren estokastikotasun maila adierazten du (hau da, aukera bakoitzaren balioarekiko sentikortasuna).

Aukeren balorazioaren deskontatutako erabilgarritasun-eredua erabili dugu, aldez aurretik jakinarazi genuenean.Pine et al., 2009) zeregin horretan subjektuaren aukerei egoki egokitzen zaiela. Eredu honek adierazten du deskontatutako erabilgarritasuna (V) magnitudearen saria (M) eta atzerapenarekin (d) honela adieraz daiteke:

V=D(d)⋅U(M)=1-e(-r⋅M)r(1+K⋅d),
(2)

non

D=11+K⋅d

U=1-e(-r⋅M)r.

D deskontu faktorea pentsatu daiteke: atzerapen-menpeko faktorea (0 eta 1 artean) erabilgarritasuna moda hiperboliko estandarrean deskontatuko daMazur, 1987). Deskontu-tasa parametroa K gizabanako batek etorkizuna deskontatzeko duen joera kuantifikatzen du goi-mailako pertsona batek K azkar urruntzen diren sariak desestalizatzen dira. U ez dago deskontatutako erabilgarritasuna eta aukera bakoitzaren magnitudearen arabera zuzentzen da r, erlazioaren kurbatura zuzentzen duen doako parametroa. Zenbat eta balio handiagoa izan r, zenbat eta gehiago ahurra erabilgarritasun funtzioa, eta non r negatiboa da, erabilgarritasun funtzioa ganbila da. Zenbat eta handiagoa izan r (zero azpitik), zenbat eta utilitate marjinala gutxitzen den eta zenbat eta handiagoa den pertsona aukeratu. Kontuan izan, aldi baterako aukeren balorazioaren eredu tradizionalen arabera, magnitudeen deskontua ez dela kontuan hartzen.Mazur, 1987), impulsivity, aukera txikiagoa aukeratu - lehenago aukera, definitzen da soilik funtzio bat da K eta, beraz, biak ezin hobeto lotuko lirateke espero liratekeela. Hori dela eta, K askotan jotzen da ezaugarri honen neurria. Hala ere, magnitudeen deskontua animalien eta gizakien artean aukeratutako emaitza zehazten denez geroztik frogatu da.Ho et al., 1999; Pine et al., 2009), nahiago dugu funtzionalitatea aukeratzen duten portaera aukeratzea, denboraren deskontu tasa ez dago neurri handi batean korrelazio neurri honekin.

Modelo bakoitzerako gehieneko moduko parametroak kalkulatzeko, baita egokitzapenaren neurria ere, gehieneko probabilitate estimazioa erabili da. Parametro bakoitza (barne β) askatasunez aldatu zitzaion. Gai bakoitzerako, 220 aukeretatik (harrapaketen probak barne) aukeratutako 220 aukera bakoitzerako kalkulatu da, softmax formula erabiliz eta Matlab-en (MathWorks) optimizatzeko funtzioak erabiliz. Egiaztapen logikoa epaiketan aukeratutako aukeraren probabilitatea erabiliz kalkulatu zen t (PO(t)) Tik Ek. 1 hala nola

lnL=ΣtlnPO(t).
(3)

Berriz ere neurri ANOVA deskontu tasa desberdintasunak edozein probatzeko erabiltzen zen.K) eta erabilgarritasunaren konkavitatea (r) droga baldintzetan zehar.

Irudi eta erreakzioen denbora analisien ondorioetarako, beste estimazio bat egin zen, baldintza bakoitzeko gai bakoitzaren aukera guztiak taldekatutako (hala nola, subjektu batek egin balu bezala) eta gai kanoniko gisa modelatu ziren parametro kanonikoen balioak kalkulatzeko (erabiliz). Goiko prozedura egokitua, parametroen estimazioa). Subjektu bakarreko mailan egokitutako prozedurarekin lotutako zarata murrizteko egin zen hori. Gainera, ez genuen nahi erregresio ereduetan jokabide desberdintasunak eraiki nahi ditugun fMRI datuak aztertzean, gure jokabidearen aurkikuntzen froga independenteak bilatzen baitzituzten.

Irudien analisia

Irudi analisia SPM5 erabiliz egin da (www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm). Saio bakoitzean, lehenengo bost irudiak baztertu egin ziren T1 orekatzeko efektuak kontuan hartzeko. Gainerako irudiak seigarren bolumena egokitu zitzaizkion (buruko mugimenduak zuzentzeko), azaleko mapak erabiliz, Montreal-eko Institutu Neurologikoaren (MNI) normalizatutako garuneko txantiloi estandarrean normalizatuta, eta 8 mm full-hiru dimentsiotako Gausseko nukleoarekin leundu ziren. zabalera erdi-gehieneko zabalera (FWHM) (eta birbanatu, 3 × 3 × 3 mm voxels). Maiztasun baxuko artefaktuak 1 / 128 Hz pasabide altuko iragazkiak kendu eta denbora fMRI serieari atxikitako autokorrelazio temporal bat zuzendu da prewhitening (AR (1) prozesua erabiliz.

Subjektu bakarreko kontraste mapak modulazio parametrikoan sortu ziren eredu lineal orokorraren testuinguruan. Analisi bat egin genuen, eskualdeko BOLD erantzunen bariantza aztertuz, interes erregresore desberdinei egotzi ahal izateko: U, D, eta V droga baldintza guztietan dauden aukera guztietarako. Horrek balioaren osagaien ebaluazioan eta integrazioan inplikatutako eskualdeak identifikatu ahal izan ziren (plazebioan) eta botika-baldintzetan aktibazio horien desberdintasunak bilatzeko.

U, D, eta V Aukera bakoitzerako (bi proba bakoitzeko) parametro kanonikoen kalkuluen arabera kalkulatu dira.K r) deskontatutako erabilgarritasun-ereduaren testuinguruan, eta erantzuna emodinamika kanonikoaren funtzioarekin (HRF) biltzen da aukera bakoitzaren hasieran. Onsets guztiak makro funtzio gisa modelatu ziren eta eredu bereko regresoreak ortogonalizatu zituzten (aurreko aginduetan) SPM5-ek aztertu aurretik. Mugimenduaren objektuak zuzentzeko, sei lerrokatze parametroak azterketa bakoitzean interesik ez duten erregresore gisa modelatu ziren. Analisi osagarri batean, erregresoreen ortogonalizazioarekin zerikusia duen edozein nahaste potentziala kendu dugu, gure fMRI azterketan beste erregresio eredu bat inplementatuz, baina orain ortogonalizazio urratsa kentzen da. Hemen erregresoreak baimendu zituzten bariantza lortzeko lehia egiteko, eredu kontserbadoreago honetan bariantza partekatutako osagai guztiak kendu baitziren, osagai bakarrak agerian utziz U, D, eta V. Eredu honen arabera, berriro ere desberdintasun bera ikusi dugu D V droga baldintzetan zehar eta ez dago aldea U, nahiz eta desberdintasunak handitu egin ziren.

Bigarren mailan (taldearen analisia), lehen mailan zehaztutako regresore bakoitzaren modulazio esanguratsua duten eskualdeek ausazko efektuen analisiaren bidez identifikatu ziren. β subjektu bakarreko kontraste mapen irudiak. Pultsuen neurria (lehenago hautatutako aldea) aldaketa barne hartu genuen covariate gisa l-dopa eta plazebia probetan desberdintasunen kontrastea eginez. Voxel maila goreneko eskualdeetarako emaitzak salatzen ditugu t balioa dagokio p <0.005 (zuzendu gabe), gutxieneko bost kluster tamainarekin. Koordenatuak MNI array-etik array estereotaxikora aldatu ziren Talairach eta Tournoux (1988) (http://imaging.mrc-cbu.cam.ac.uk/imaging/MniTalairach).

T1 irudien egiturak subjektu bakoitzeko EPI batezbesteko irudietara bideratu ziren, eta normalizatu ziren EPI irudietatik eratorritako parametroekin. Kokapen anatomikoa egin da t mapetako normalizatutako irudi normal baten gaineko mapa eta irakasgaien atlas anatomikoari dagokionez Mai et al. (2003).

Erabaki latentzia datuak

Erabakien gatazkan erabakien arteko gatazkak duen eragina aztertzeko (220 aukeretako bakoitzerako zailtasun neurria kalkulatu dugu, deskontatutako utilitatean dagoen diferentzia kalkulatuz).V) bi aukeren artean. Neurri hau deskontatutako erabilgarritasun eredua eta parametro kanonikoen kalkuluen arabera kalkulatu da (fMRI analisietan erabiltzen ziren arrazoi beragatik). Ondoren, erregresio lineal bat egin zen aukera bakoitzerako erabakiaren latentziaren eta zailtasun neurriaren arteko erlazioa eratzeko. Parametroaren estimazioak (βs) ondorengo laburpen estatistiko gisa erabili ziren eta bigarren mailako azterketa bat-lagin baten bidez egin zen t proba alderatuz βs aurka zero. Hori bereizita egin da taldeko droga-egoera bakoitzean. Droga-baldintzetan gatazkaren eta latentziaren arteko erlazioen arteko desberdintasunak probatzeko, parekatutako laginak erabili ditugu t probak.

Emaitzak

Lehenik eta behin aztertu ditugu portaera manipulazioaren ondorioak, portaera txikienak, lehenago erlatiboagoak diren aukeratutako proportzioa kontuan hartuta, baldintza bakoitzean egindako 220 aukeren guztirako. Datu horiek l-dopa baldintzako aukeratutako aukeren kopurua handitzearen gehikuntza nabarmena agerian utzi dute, hau da, plazeboa baldintzarekin (136 vs 110 batez bestekoa). p = 0.013) (Table 1, Irudian 2). Harrigarria izan zen eredu hau alderaketa hori egin zitekeen gai guztietan. Ez zen aldea esanguratsurik haloperidolaren eta placeboaren artean desberdintasun horren gainean. Oharra, zeregin bakoitzean baldintza berdinen array bera zen.

Kopuru 2 

Jokabidearen konparazioak eta parametroak kalkulatzeko placebo eta l-dopa baldintzetan. a, Gaien arabera, 220 aukeren multzo berbera zeuden hiru tratamendu baldintzetan, baina sarriagoa aukeratu zuten txikiagoak - handiagoak baino lehenago - geroago ...
Table 1 

Portaeraren aurkikuntzen laburpena

Hurrengo probabilitate maximoko estimazioa erabili dugu parametro egokienak aurkitzeko (K r) Gaixotasun bakoitzeko deskontatutako utilitate ereduaren arabera, parametro horietako batean efektu zehatz bat eragin dezake portaeraren impulsivity-en behatutako gehikuntza zehazteko. Deskontu-tasaren eta erabilgarritasunaren baldintzapekoen kontrola kontrolatzen duten parametroak alderatuz gero, deskontu-tasaren l-dopa-ren efektu espezifikoa aurkitu da, erabilgarritasunaren konkavitateari ez dio eraginik (Table 1, Irudian 2, eta 1 taula osagarria, Eskuragarri www.jneurosci.org as material osagarria). Beraz, l-dopa pean, deskontu-tasa handiagoa agertu zen plazebioarekiko erlatiboki.p = 0.01), etorkizuneko sarien balio handiagoa ekarriko duena. Ilustrazio moduan, droga-baldintza bakoitzerako deskontu-funtzioa lantzeko parametro kanoniko baten estimazioa erabiliz, ikus daiteke plazeboa azpian ~ 35 asteren bat atzeratzea beharrezkoa dela £ 150 saria lortzeko (gaur egungo subjektiboa) balio bat izateko. £ 100, ordea, l-dopa azpian, devaluazio bera gertatu zen 15 aste besterik ez zen atzerapenarekin.Irudian 2). Irudien azterketetarako erabilitako parametro kanonikoen kalkuluak 0.0293 ziren K eta 0.0019 for r (balio guztiak) K berri denboraren unitateen arabera kalkulatzen dira.

Hurrengoa arabera Pine et al. (2009), subjektu bakoitzerako parametroen kalkuluak (baldintzetan zehar) zero baino handiagoak izan ziren, denbora deskontuaren efektu esanguratsua agerian utziz.p <0.001) eta berehalako erabilgarritasun ez-linealtasuna (ahultasuna) (p <0.05). Ohartu denbora arteko aukeraren eredu tradizionalek ez bezala (Mazur, 1987), non aukeraketa emaitza soilik funtzio bat da KHemen erabilitako eredua honako hau da: aukeratutako lehen aukeren kopurua, horren araberakoa da r parametroa (ikusi Materialak eta metodoak) (ikusiPine et al., 2009) eta, beraz, K ez da berez aukeratutako inpultsibitate neurri hutsa. Gainera, kalkulatutako parametroen zehaztasuna subjektuen erantzunen estokastikotasunaren eta koherentziaren araberakoa da. Adibidez, 13. gaiaren placebo proban kalkulatutako parametroak anomaliak ziren gainerako datuekin alderatuta (1 taula osagarria, Eskuragarri www.jneurosci.org as material osagarria), gai hau adierazteko aukera egon ez dadin saio honetan koherentea izan zitekeen. Irakasgaien artean alderatuz gero, kontuan hartu egin diren lehen aukeren kopurua aukeraren menpe dagoela (gaia bietako bat) ezarri zuen gaiaren arabera.

Gainera, erabaki-latentzien erritmoa agerikoa den ala ez aztertu genuen, aukerak gero eta zailagoak izan baitziren: aukera-balioak hurbiltasun gero eta handiagoaren ondorioz eta neurri horretako talde desberdintasunak agerian zeuden. Erregresio bat egin genuen erabakiaren latentziaren eta aukeraketa bakoitzaren zailtasuna neurtzeko, deskontatutako erabilgarritasunaren arabera ().V) bi aukeren artean, estimatutako parametroen balioak erabiliz kalkulatuta. Plazeboanp <0.001), l-dopa (p <0.001), eta haloperidol (p <0.001) baldintzak, subjektuen erabaki latentziak increased gisa handitu diraV txikiagoa izan da, hau da, aukera subjektiboen arteko aldea txikiagoa izan delako. Hala eta guztiz ere, neurri honetan ez da diferentzia orokorrik ikusi medikamentuen baldintzetan. Horrek adierazten du, aukeratutako emaitzek ez bezala, dopamina manipulazioa ez du eraginik erabakia neurtzeko edo "zaldiak gordetzeko gaitasuna" emandako denboran, eta impulsividad ez dela eraikuntza unitarioa baieztatzen du.Evenden, 1999; Ho et al., 1999; Winstanley et al., 2004a; Dalley et al., 2008). Behaketa hau aurreko aurkikuntzarekin bat datoz dopamina medikazioaren egoera PDan ez zela erabaki latentziaren aldaketarekin aukeratutako beste zeregin bateanFrank et al., 2007).

Efektu subjektiboak aztertu zituzten hiru faktoreen aldaketak konparatuz Bond eta Lader (1974), hain zuzen ere, alerta, edukia, eta lasaitasuna, plazeboen egoeran ikusitako puntuazioen aldean. Desberdintasunak aurkitu dira haloperidolaren kontra placeboarekin, hau da, subjektuak haloperidol azpian ohartarazi zituzten.p <0.05).

L-Dopa azpian hobetutako impulsividad nola neurona mailan irudikatzen den zehazteko, hiru erregresore parametriko (ortogonalizatuak) aplikatu genituen, U, D, eta V, aukera bakoitzaren aurkezpenarekin lotzen da, gure ereduak agindutako moduan, garuneko irudien datuekin. Erregresoreak subjektu bakoitzerako sortu ziren, baldintza bakoitzean, subjektu guztien saio guztietan kalkulatutako parametro kanonikoen balioak erabiliz, garuneko jarduera baldintzen artean desberdintzen ez den hipotesi nuluaren test batean.

Aurretiazko azterketan, hiru erregresore horiek plazebien egoeran korrelazioak aztertu genituen, aurreko aurkikuntzak errepikatzeko (Pine et al., 2009). Gure emaitzak (Emaitza osagarriak, Eskuragarri www.jneurosci.org as material osagarria) koherenteak ziren aurrez ikusitakoekin D, U, eta V guztiak independentean korrelatu dira nukleo caudatuarekin (beste eskualde batzuen artean). Horrek aukera ematen du balorazioaren balorazio hierarkikoa eta integratua, balioen kodetzaileak bereizten direnean eta gero aukeratzen diren gidak erabiltzeko balio orokor bat konbinatzeko.

FMRI analisi kritikoak l-dopa-ren pean aukeren balorazioaren portaera desberdina da plazeboarekin alderatuta. Jarduera neuronala alderatuz gero U, D, eta Vdesberdintasun esanguratsuak izan ziren bietan D V, jokabidearen emaitzarekin bat datorren aurkikuntza. Zehazki, deskontu faktorearekin lotutako eskualdeetan jarduera hobetua ikusi dugu D l-dopa pean placebo baldintzapeanIrudian 3a Emaitza osagarriak, Eskuragarri www.jneurosci.org as material osagarria) eta ez da haloperidolaren eragina (hau da, erregresio koefizienteak plazeboa eta haloperidolaren egoera ez ziren nabarmen aldatu). Eskualde horien artean, estiatua, insula, azpierala cingulatu eta alboko orbitofrontaleko kortizioak daude. Emaitza hauek erakusten dute eskualde hauen jardueraren jaitsiera karakterizatuagoa atzeratu egin dela (edo handitzen da aldi baterako hurbiltzen direnean).McClure et al., 2004; Tanaka et al., 2004; Kable eta Glimcher, 2007; Pine et al., 2009) (ikusi ere Emaitza osagarriak Plazeboarentzat, eskuragarri at www.jneurosci.org as material osagarria) l-dopa plazeboren baldintzekiko erlatiboki markatuta dago, jokabidearen aurkikuntzarekin paraleloa den modu batean, non l-dopa lehen mailako lehentasuna handitu zen lehen sariak deskontu-tasa areagotuz eta, horrela, sariak geroago erakargarriagoa lortzen baitu geroago. Gainera, ez dago aldaketa esanguratsurik ez dagoen bezala r entsegu horien parametroa, ez dugu diferentzia nabarmenik ikusi U l-dopa eta plazebia entseguen arteko jarduera, l-dopa ez du sarien erabilgarritasunaren kodeketan eraginik izan.

Kopuru 3 

L-dopa eta plazeboaren artean neuronen jardueraren desberdintasunak balio subjektiboaren eta deskontuen faktorearen (mapen parametro estatistikoak eta parametroen estimazioak) balio subjektiboaren artean. a, Deskontu faktorearekin erlazionaturiko eskualdeak (D) (hau da, sarien hurbiltasuna) ...

Aurreko ikasketak (Kable eta Glimcher, 2007; Pine et al., 2009), baita plazeboaren taldea soilik aztertzea ere, inplikatzen dituzten eskualde estrukturalak, besteak beste, deskontatutako utilitatea kodetzeko.V). Erkidegoen arteko loturak alderatuz Vgainera, jarduera murriztu zen caudato, insula eta alboko azpiko aurrealdeko eskualdeetan, l-dopa, plazeboarekin alderatuta.Irudian 3b Emaitza osagarriak, Eskuragarri www.jneurosci.org as material osagarria). Emaitza honek adierazten du magnitudea eta atzerapena emandako saria lortzeko balio subjektiboak (deskontatutako utilitatea) kodetzen duten eskualdeetako jarduera murriztua l-dopa-k sortutakoa. Murrizketa hori denbora deskontua hobetzearekin lotuta zegoen, eta baldintza horretan plazeboa zegoen egoera horri dagokionez aukera txikiagoak eta lehenagoak (eragingarriki) hazi ziren.

FMRI datuak parametro kanoniko multzo bera erabili izan duelako (baldintza guztietan, guztiak berdinak diren hipotesi nuloa probatuz), aurkikuntza horiek l-dopa azpian deskontu-tasa handituz jokabidearen emaitzekin bat datoz. D, dagokion murrizketa ekarriko du V eta, ondorioz, hobekuntza erlatibo handiagoak lortzen dituzte sarrerak lehenago. Kontuan izan dopamina kodetuta erabilgarritasuna bakarrik deskontatutako bada, aurreko emaitza aurreikusten litzateke, l-dopa egoeran jarduera handiagoa izanez gero.

Portaera emaitzen ikuskapena (Table 1, Irudian 2) agerian utzi zuten l-dopa jarraituz bultzadaren gehikuntza neurri handiagoz adierazi zen zenbait gaietan beste batzuetan baino. Oinarri horrekin, aurreko kontrasteei buruzko azterketa bat burutu genuen, placebo eta l-dopa entseguetan aukeratutako lehen aukeren arteko puntuazioaren kalkulua kalkulatuz. Metriko hau zenbat eta handiagoa den, orduan eta handiagoa izango da impulsivity-a (deskontu-tasa) l-dopa-k eragindakoa. Zenbatekoa kobariotzat erregratuz gero kontrastean alderatuz D l-dopa minus plazeboa baldintzetan (Irudian 3a), amigdalaren jarduerarekin lotura handia izan dugu (modu bilateralean).Irudian 4). Aukeratutako gaien arteko desberdintasunaren aldea zatika izan daitekeelako bi aukerako multzo posibleetako batean esleitutako gaiak direla eta boterea areagotzeko (gaiak gehitzeko gai izanik) analisi hau errepikatu dugu, oraingoan kalkulatutako diferentzia K Plazeboaren arabera L-Dopa probak. Analisi honen emaitza (ikusi Emaitza osagarriak, Eskuragarri www.jneurosci.org as material osagarria) berriro amygdala jardueraren eta igoeraren mailaren arteko korrelazio positiboa erakutsi du K Plazebo-tik L-Dopa probak. Emaitza hauek iradokitzen dute l-dopa eraginpean duten indarkeriaren menpekotasun indibidualak modulatzen duela saritzen denboraren hurbiltasunaren amygdalaren erantzuna.

Kopuru 4 

Bateragarritasunaren barneko tentsioa, l-dopa jarraituz. a, Mapa parametriko estatistikoa, deskontuen faktoreari buruzko sentsibilitate orokorra adierazten duten eremuak (l-dopa minus plazeboko baldintzetan) eta horri dagokion maila ...

Eztabaida

Dopaminaren teoriak gaur egungo ordainsariak ikasteko orduan zentratzen dira, non dopamina pentsatzen du aurresatea eta kontrolatzen dituzten ekintzen balioak eguneratzeko balio duen aurreikuspen akats seinalea bitartekari moduan. Eredu hauek erabili dira dopamina prozesatzeko anormala nola eragingo duten jokabide oldarkorrak eta addictive, esperientziaren arabera (hau da, ikaskuntza bidez) nola eragin dezakeen (adibidez).Redish, 2004; Frank et al., 2007; Dagher eta Robbins, 2009). Hemen, impulsivity alderdi desberdin bat esplizituki probatu zen, sarien denboraren eta horien erabilgarritasunaren arteko erlazioan oinarrituta, iritzia eta ikaskuntza edozein izanda ere. Aldi baterako aukeretan erabaki-arduradunek magnitudeak eta atzerapenak dituzten atzerapenak aukeratu behar dituzte. Hau da etorkizuneko erabilgarritasunaren balioa deskontatuz (bere atzerapenaren arabera) gaurko balioak alderatzeko. Esparru horren barruan, dopamina aukera potentziala handitu dezake bi modu desberdinetanPine et al., 2009), honela: irabaziak murrizteko erabilgarritasun marjinal tasa gero eta handiagoaren ondorioz (hau da, magnitude handiagoaren sari txikiagoak baino magnitude handiagoa berehalako subjektiboa murriztuko luke), edo etorkizuneko sariak aldi baterako deskontua hobetuz. Gure emaitzak iradokitzen du dopaminak selektiboki deskontu-tasa eragiten duela, erabilgarritasun funtzioan inolako eragin handia izan gabe. Gainera, portaera horien emaitzak independentean fMRI datuak onartzen zituztenez, l-dopa-k sortutako funtsezko aldea neuronen erantzunak modulatzea izan zen sariak deskontatutako lotutako eskualdeetan eta, ondorioz, balio subjektibo orokorrean. sariak benetako utilitatea. Laburbilduz, ikerketa honek dopamina kontrolatzen du nola saritzen den garaia bere azken balioaren eraikuntzan nola sartzen den kontrolatzen. Horrek dopamina kontrolatzen du horren bidez, dopamina giza aukeren kontrola eta, horrenbestez, esaterako impulsivenessak.

Gure emaitzak pisua areagotzen dute impulsividad eraikuntza unitarioa ez dela eta gaineramendu mota desberdinak farmakologikoki eta neurobiologikoki desegin ditzaketela.Evenden, 1999; Ho et al., 1999; Winstanley et al., 2004a; Dalley et al., 2008). Dopaminaren ondorioak aukera impulsiboaren arabera soilik ikus daitezke, aukeratutako emaitza / hobespenen arabera neurtzen baitziren, baina ez zuten eraginik deliberazioan.Frank et al., 2007) –Eta aukerak ondo baloratzen direnean gertatzen da, erabakiak – gatazkak sortuz.Botvinick, 2007; Pochon et al., 2008) hausnarketarako edo prestakuntzaren inpultsibitatearekin ere lotuta dagoEvenden, 1999; Clark et al., 2006).

Giza ikerketek ez dute oraindik dopaminaren denborazko inpultsibitatea hobetzeko joera frogatu. Karraskarien aurreko dopaminaren manipulazioek eragin desegokiak erakutsi dituzte aldi arteko aukeretan, batzuek erakusten dutenez dopaminaren hobekuntzak aukera inpultsiboa gutxitzen duela edo dopaminaren ahultzeak handitzen duela (Richards et al., 1999; Cardinal et al., 2000; Wade et al., 2000; Isles et al., 2003; Winstanley et al., 2003; van Gaalen et al., 2006; Bizot et al., 2007; Floresco et al., 2008), beste batzuek kontrako aldean erakusten dute, dosi-menpeko efektua edo inolako efekturik.Logue et al., 1992; Charrier eta Thiébot, 1996; Evenden eta Ryan, 1996; Richards et al., 1999; Cardinal et al., 2000; Isles et al., 2003; Helms et al., 2006; Bizot et al., 2007; Floresco et al., 2008). Zenbait faktorek desadostasun horiei lagundu dezakete, hau da, manipulazioa gertatzen den ala ez ikasteko prestakuntza edo ikaskuntza postlearninga, atzerapena gertatu den ala ez adierazten du, droga efektu presinaptikoak edo postsinaptikak, paradigma, serotonina duen inplikazioa / hartzailea. , eta batez ere, droga dosia. Aldi baterako aukeren inguruko giza azterketak auto-kontrolaren gehikuntza nabarmendu dute.de Wit et al., 2002) edo ez du eraginik (Acheson eta de Wit, 2008; Hamidovic et al., 2008) dopamina funtzioa hobetzean. Azterketa horietako gehienak zaila da estimulazio monoaminergikoak, esate baterako, anfetamina edo metilfenidatoa erabiltzea, sarritan pentsakotasuna pentsatzen baita. Ikerketa horiek serotonina askatzeak eragin dezake.Kuczenski eta Segal, 1997), hau da, halaber, aldi baterako aukeraren modulazioan inplikatuta dago. Hain zuzen ere, frogatu da serotonina funtzioa hobetzea denboran zehar edo bestera aldi baterako hautematea murriztu dezakeela.Wogar et al., 1993; Richards eta Seiden, 1995; Poulos et al., 1996; Ho et al., 1999; Mobini et al., 2000) eta serotoninergiaren neuronak suntsitzea anfetaminaren ondorioak blokeatu ahal izango ditu (Winstanley et al., 2003). Gainera, pentsatzen da ebidentzia zabalen arabera, anfetaminaren dosi moderatuak dopamina neurotransmisioa efektu presinaptikoen bidez murrizten duela, aurreko ikerketetan hainbat dosi-menpeko efektuak azal ditzaketelako eta eraginkortasun terapeutikoa (dosi moderatuetan). ADHD hipertopergerikoaSeeman eta Madras, 1998, 2002; Solanto, 1998, 2002; Solanto et al., 2001; de Wit et al., 2002). l-Dopa ez da lehenago inpultsio aukeran eragiteko erabiltzen, eta agian dopaminaren rolaren froga sinesgarri eta zuzenagoak eskaintzen ditu. L-dopak noradrenalina areagotzea ekar dezakeen arren eta bere ekintza modu zehatza ondo ulertzen ez den arren, ez da uste noradrenalinak garrantzi handia duenik denboraren arteko aukeraren erregulazioan (van Gaalen et al., 2006). Gainera, l-dopa hemen erabilitako eskala subjektiboek jaso ez zituzten efektu subjektiboak sor ditzake.

Baliteke placeboarekiko inpultsibitatearen murrizketa egokia aurkitzeak haloperidol antagonista dopaminergiko putatiboa administratzearekin batera zenbait faktore islatuko dituela. Horien artean, haloperidolaren efektu farmakologikoak edo dosi espezifikoak eta hedatuak daude; zenbait ikerketek diote haloperidolak paradoxikoki dopamina bultzatu dezakeela dosi txikietan, D2 autorrezeptorearen gaineko efektu presinaptikoak direla eta (Frank eta O'Reilly, 2006). Gainera, sendagaiak eragindako ondorio subjektiboak, alerta arreta murriztua barne, agian datuek zaratatsuagoak izan zituzten. Beste ikerketa batzuek dopamina antagonistek zehatzagoak erabili beharko lituzkete dopamina funtzioak murrizteko funtzionaltasuna murriztu dezakeen gizakietan.

Dopamina efektu dominanteetan jabea den heinean eragina izatea da, hala nola hurbiltzea eta kontsumitzea.Parkinson et al., 2002). Efektu horiek koherentea dute pizgarrien ongizatea eraikitzeko garrantziarekin.Berridge, 2007; Robinson eta Berridge, 2008) eta zailagoa da ikasketetan kontuan hartzea, berez. Dopaminak baldintzatutako eta baldintzatutako erantzunen bitartekaritza impulsloviar Pavloviar kontzeptuarekin lotuta dago. Bertan, lehen mailako balioak lehen mailako erantzunak sortzen dituzte, eboluzionatutako zehaztutako ekintza multzo bat baita, eta batzuetan beste batzuekin batera, hala nola, ohitura-. oinarritutako eta helburu zuzendutako ekintza (Dayan et al., 2006; Seymour et al., 2009). Garrantzitsuena, "Pavlovian balioak eta ekintzak" ezaugarri horiek espazialean eta denboran hurbiltasuna ezaugarri dira, eta, beraz, ematen dute posible mekanismo horren bidez, dopamina denbora deskontua itxurazko tasa kontrolatzeko zitekeela. Prozesu batek dopamina eragindako inpaktibitatea zeregin honetan murgilduko balu, berezko erantzuna (Pavlovian) sistema honek gaur egun estimatzen duen testuinguru zabalago batean funtzionatzen duela iradokitzen zuen, zeregin honetan sariak 1 gutxieneko saritzen bigarren mailakoak baitira. astean. Azalpen hau sistemaren hobekuntza dopaminergikoa gaitzeslearen ideiaren aurrean dago (eremu limbikoetan oinarritutakoa) epe laburreko sarietan soilik balio duena.McClure et al., 2004). Aurreko ikasketekin bateratzea zaila izango litzateke horrelako izandako bi kontu-sistema.Kable eta Glimcher, 2007; Pine et al., 2009), iradokitzen du limbic arloak atzerapen guztietan baloratzen direla.

Horrelako kontuak gure datuetan ikusi genuen dopamina-eraginpeko emozioaren menpekotasun amyddalaren inguruko galdera garrantzitsuak planteatzen ditu. Hemen, amygdala jarduera erantzunez D portaera horren ondorioz ahalegin handiagoa egin zen l-dopa jarraituz. Pavlovian – instrumental transferentzia (PIT), amigdalaren eta estriaren arteko konektibitatearen menpe dagoen fenomenoa.Cardinal et al., 2002; Seymour eta Dolan, 2008), eta horren adierazpena dopamina modularra dela ezagutzen da (Dickinson et al., 2000; Lex eta Hauber, 2008), Pavloviako balore apetitiboek saritzen duten erantzuna handitzen dute. Nabarmen, eragin horren banakako sentikortasuna amigdalaren jarduerarekin erlazionatzen da.Talmi et al., 2008), amigdalak lehen mailako baldintzatuen eta baldintzatu gabeko sarien balioak neurtuko liratekeela eragina izan dezakeela iradokitzen du. Hau da, hain zuzen ere, orduan, aldi baterako aukeran sari banatuen aurkezpen independenteak eta aldi bateratuak aurresatea aurreikusten du denbora-impulsividad hobetua sor ditzakeela amigdala menpeko mekanismo baten bidez. Amigdalaren basolaterako lesioak aukeratzen duten karraskariak hazten direla frogatzen dugu.Winstanley et al., 2004b), gaur egungo datuetan oinarrituta espero genuenaren aurkako behaketa. Aitzitik, amigdalaren jarduera aldez aurretik jakinarazi da fMRI azterketan denboraren beherapenaren magnitudearekin erlazionatu dela.Hoffman et al., 2008). Gai hauek etorkizuneko ikerketen oinarria da gizakietan iragarpen dibergente horiek modu sistematikoan probatzeko.

Azkenik, emaitza horiek testuinguru kliniko zabalagoa hitz egiten dute eta portaera impulsive eta arriskutsuen hazkundea zergatik erakusten dute dopamina-erregulazioaren araberako sindromea, menpekotasuna eta TDAHa, dopamina estresako uholdeek sortutako estatu hiperestaminergikoekin lotutakoak. sentsibilizazioa (Solanto, 1998, 2002; Seeman eta Madras, 2002; Berridge, 2007; Robinson eta Berridge, 2008; Dagher eta Robbins, 2009; O'Sullivan et al., 2009). Tesi honen alde, Voon et al. (2009) aurkitu du dopamina botiken egoera, bulkada kontrolatzeko nahasteak dituzten PD gaixoetan, denborazko beherapen tasa handiagoekin lotu dela Bukatzeko, hemen aurkeztutako emaitzek dopaminak gizakiaren inpultsibitatea hobetzeko duen gaitasuna erakusten dute eta denborazko deskontuaren testuinguruan aukera inpultsiboa modulatzeko duen eginkizunaren ikuspegi berria eskaintzen dute. Aurkikuntza horiek iradokitzen dute gizakiek inpultsibitate handiko aldi baterako aldi batzuk jasan ditzaketela, dopaminaren jarduera areagotzen duten faktoreak, hala nola sarien zentzumenen ezaugarriak, erabakiak hartzerakoan.

Material osagarria

informazio gehigarria

Eskertzak

Lan hau Wellcome Trust Programari emandako dirulaguntza finantzatu zuen RJDri, eta APk mediku ikerketa batzordeko ikasleen laguntza izan zuen. K. Friston, J. Roiser eta V. Curran eskerrak eman nahi dizkiegu plangintza eta azterketarako laguntza eta eztabaida sakonak lortzeko.

Erreferentziak

  1. Acheson A, de Wit H. Bupropionek arreta hobetzen du baina ez du eraginik heldu gazte osasuntsuetan. Exp Clin Psychopharmacol. 2008: 16: 113-123. [PubMed]
  2. Ainslie G. Saria espezifikoa: impulsivenessaren eta bultzada kontrolaren teoria portaera. Psychol Bull. 1975: 82: 463-496. [PubMed]
  3. Berridge KC. Dopaminaren sariaren rolaren inguruko eztabaida: pizgarrien kasua. Psikofarmakologia. 2007; 191: 391-431. [PubMed]
  4. Bickel WK, Marsch LA. Droga-menpekotasunaren jokaera ekonomikoaren inguruko ulermen baterantz: atzerapenak deskontatzeko prozesuak. Addiction. 2001: 96: 73-86. [PubMed]
  5. Bickel WK, Miller ML, Yi R, Kowal BP, Lindquist DM, Pitcock JA. Droga-mendetasunaren portaera eta neuroekonomia: lehian dauden neuron sistemak eta denbora deskontuen prozesuak. Droga Alkoholaren menpekoa. 2007; 90 (Suppl 1): S85 – S91. [PMC doako artikulua] [PubMed]
  6. Bizot JC, Chenault N, Houzé B, Herpin A, David S, Pothion S, Trovero F. Metilfenidatoa Wistar gazteen arratoietan portaera bortitza murrizten du, baina ez helduen Wistar, SHR eta WKY arratoietan. Psikofarmakologia (Berl) 2007; 193: 215 – 223. [PubMed]
  7. Bond AJ, Lader MH. Eskala analogikoak erabiltzea sentimendu subjektiboen balorazioan. Br J Med. Psychol. 1974: 47: 211-218.
  8. Botvinick MM. Gatazken jarraipena eta erabakiak hartzea: aurreko cingulate funtzioa bi ikuspegiak bateratzea. Cognitive Behav Neurosci eragina. 2007: 7: 356-366. [PubMed]
  9. RN Cardinal, Robbins TW, Everitt BJ. D-amfetaminaren, klordiazepoxidoaren, alfa-flixentixoloaren eta jokabidearen manipulazioaren ondorioak arratoien seinaleztapenen eta atzeratuen indargabetze aukeratzeko. Psychopharmacology. 2000: 152: 362-375. [PubMed]
  10. Cardinal RN, Parkinson JA, Hall J, Everitt BJ. Emozioa eta motibazioa: amigdala, ventral estriatum eta prefrontal cortex-en rola. Neurosci Biobehav Rev. 2002; 26: 321 – 352. [PubMed]
  11. Cardinal RN, Winstanley CA, Robbins TW, Everitt BJ. Limbic corticostriatal sistemak eta atzeratu indartzea. Ann NY Acad Sci. 2004: 1021: 33-50. [PubMed]
  12. Charrier D, Thiébot MH. Droga psikotropikoak efektuen arratoi armadore atzeratuen artean aukeratutako paradigma operante batean. Pharmacol Biochem Behav. 1996: 54: 149-157. [PubMed]
  13. Clark L, Robbins TW, Ersche KD, Sahakian BJ. Hausnarketa impulsivity egungo eta antzinako substantzia erabiltzaile. Biol Psikiatria. 2006: 60: 515-522. [PubMed]
  14. Dagher A, Robbins TW. Nortasuna, mendekotasuna, dopamina: Parkinson gaixotasunaren inguruko ezagutzak. Neuronak. 2009; 61: 502-510. [PubMed]
  15. Dalley JW, Mar AC, Economidou D, Robbins TW. Impulsibotasunaren portaera mekanikoa: fronto-estriatala eta neuro-kimika funtzionala. Pharmacol Biochem Behav. 2008: 90: 250-260. [PubMed]
  16. Dayan P, Niv Y, Seymour B, Daw ND. Balioaren portaeraren eta borondateen diziplinaren gaizki portaera. Neurona. 2006: 19: 1153-1160. [PubMed]
  17. Deichmann R, Gottfried JA, Hutton C, Turner R. EPI optimizatua orbitofrontal cortex fMRI azterketetarako. NeuroImage. 2003: 19: 430-441. [PubMed]
  18. de Wit H, Enggasser JL, Richards JB. D-amfetaminaren agudo administrazioa boluntario osasuntsuetan impulsivity gutxitzen. Neuropsychopharmacology. 2002: 27: 813-825. [PubMed]
  19. Dickinson A, Smith J, Mirenowicz J. Ikaskuntza pavloviarra eta instrumentala disoziazio dopaminaren agonistekin. Behav Neurosci. 2000: 114: 468-483. [PubMed]
  20. Evenden JL. Inpultsibotasun-aldaerak. Psychopharmacology. 1999: 146: 348-361. [PubMed]
  21. Evenden JL, Ryan CN. Arratoietan portaera inpultsiboa duen farmakologia: botiken erantzunak aukeratzerakoan, sendatze atzerapen desberdinak. Psychopharmacology. 1996: 128: 161-170. [PubMed]
  22. Floresco SB, Tse MT, Ghods-Sharifi S.. Ahalegina eta atzerapenean oinarritutako erabakiak hartzeko erregulazio dopaminergikoa eta glutamaterikoa. Neuropsychopharmacology. 2008: 33: 1966-1979. [PubMed]
  23. Frank MJ, O'Reilly RC. Dopamina estriatalaren funtzioaren kontakizun mekanikoa gizakiaren ezagutzan: ikerketa psikofarmakologikoak cabergoline eta haloperidolekin. Behav Neurosci. 2006; 120: 497-517. [PubMed]
  24. Frank MJ, Samanta J, Moustafa AA, Sherman SJ. Eutsi zaldiak: impulsividad, garuneko estimulazio sakona eta botikak parkinsonismoan. Zientzia. 2007: 318: 1309-1312. [PubMed]
  25. Hamidovic A, Kang UJ, de Wit H. Pramipexolaren pramipexolaren dosi akutuen txikiko edo moderatuaren ondorioak boluntario osasuntsuetan impulsividad eta kognizioan daude. J Clin Psychopharmacol. 2008: 28: 45-51. [PubMed]
  26. Helms CM, Reeves JM, Mitchell SH. Tentsioaren eta D-anfetaminaren inpaktua inpultsibotasunean (atzerapenaren deskontua) sagu inbredetan. Psikofarmakologia (Berl) 2006; 188: 144 – 151. [PubMed]
  27. Ho MY, Mobini S, Chiang TJ, Bradshaw CM, Szabadi E. Teoria eta metodoa "hautaketa oldarkorra" portaeraren analisi kuantitatiboan: psikofarmakologiarako inplikazioak. Psychopharmacology. 1999: 146: 362-372. [PubMed]
  28. Hoffman WF, Schwartz DL, Huckans MS, McFarland BH, Meiri G, Stevens AA, Mitchell SH. Aktibazio kortikoa atzerapeneko metanfetaminaren menpeko gizabanakoen deskontatzean. Psychopharmacology. 2008: 201: 183-193. [PMC doako artikulua] [PubMed]
  29. Uharteak AR, Humby T, Wilkinson LS. Saguen inpaktibitatea neurtzeko sagu indartuzko zeregin berritzaile berria erabiliz: portaera manipulazioen efektuak eta d-anfetamina. Psikofarmakologia (Berl) 2003; 170: 376 – 382. [PubMed]
  30. Kable JW, Glimcher PW. Balio subjektiboaren korrelazio neuralak aldi baterako aukeran. Nat Neurosci. 2007: 10: 1625-1633. [PMC doako artikulua] [PubMed]
  31. Kuczenski R, Segal DS. Metilfenidatoaren ondorioak dopanola, serotonina eta norepinefrina extraselularrean: anfetaminarekin konparatzea. J Neurochem. 1997: 68: 2032-2037. [PubMed]
  32. Lex A, Hauber W. Dopamina D1 eta D2 errezeptoreek nukleoa core eta shell mediatzen dute. Ikasi Mem. 2008: 15: 483-491. [PMC doako artikulua] [PubMed]
  33. Logue AW, Tobin H, Chelonis JJ, Wang RY, Geary N, Schachter S. Kokaina arratoien auto-kontrola gutxitzen du: aurretiazko txostena. Psychopharmacology. 1992: 109: 245-247. [PubMed]
  34. Mai JK, Assheuer J, Paxinos G. Giza buruaren Atlasa. Ed 2 akademikoa; San Diego: 2003.
  35. Mazur JE. Indargarri atzeratua aztertzeko prozedura egokitua. Commons: Mazur JE, Nevin JA, Rachlin H, editoreak. Portaeraren analisi kuantitatiboak. V. Atzerakadaren efektua eta indarrean dauden gertakarien arteko indarraldia. Lawrence Erlbaum; Hillsdale, NJ: 1987. pp. 55 – 73.
  36. McClure SM, Laibson DI, Loewenstein G, Cohen JD. Neurona sistema bereiziak berehalako eta atzeratutako diru sariak balioesten ditu. Zientzia. 2004: 306: 503-507. [PubMed]
  37. Mobini S, Chiang TJ, Al-Ruwaitea AS, Ho MY, Bradshaw CM, Szabadi E. 5-hydroxytryptamine zentralaren aukeraketa agortzearen efektua: analisi kuantitatiboa. Psikofarmakologia (Berl) 2000; 149: 313 – 318. [PubMed]
  38. O'Sullivan SS, Evans AH, Lees AJ. Dopaminaren desregulazio sindromea: haren epidemiologiaren, mekanismoen eta kudeaketaren ikuspegi orokorra. CNS Drogak. 2009; 23: 157-170. [PubMed]
  39. Parkinson JA, Dalley JW, Cardinal RN, Bamford A, Fehnert B, Lachenal G, Rudarakanchana N, Halkerston KM, Robbins TW, Everitt BJ. Dopinaren agortzea eragin dezake Nucleus accumbens dopploraren ikuspegi apetitiboaren portaeraren gaitzespena: mesoaccumbensen dopamina funtziorako inplikazioak. Behav Brain Res. 2002: 137: 149-163. [PubMed]
  40. Pine A, Seymour B, Roiser JP, Bossaerts P, Friston KJ, Curran HV, Dolan RJ. Denbora tarteka dagoen erabilgarritasun marjinalaren kodeketa giza garunean. J Neurosci. 2009: 29: 9575-9581. [PMC doako artikulua] [PubMed]
  41. Pochon JB, Riis J, Sanfey AG, Nystrom LE, Cohen JD. Erabakien gatazken irudi funtzionala. J Neurosci. 2008: 28: 3468-3473. [PubMed]
  42. Poulos CX, Parker JL, Le AD. Dexfenfluramine eta 8-OHDPAT modulutasunaren modulua saritzen atzerapenaren paradigma batean: alkoholaren kontsumoarekin erlazionatutako korrespondentzia. Behav Pharmacol. 1996: 7: 395-399. [PubMed]
  43. Gorrixka AD. Addiction konputazio prozesua gaizki ateratzen da. Zientzia. 2004: 306: 1944-1947. [PubMed]
  44. Richards JB, Seiden LS. Serotoninaren agortzea areagotu egiten da arratoien portaera. Soc Neurosci Abstr. 1995: 21: 1693.
  45. Richards JB, Sabol KE, Wit H. Metanfetaminaren efektuak zenbateko egokitzapenaren prozeduran, arratoietan portaera oldarkorreko eredua. Psychopharmacology. 1999: 146: 432-439. [PubMed]
  46. Robinson TE, Berridge KC. Mendekotasunaren pizgarrien sentsibilizazioaren teoria: egungo arazo batzuk. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008: 363: 3137-3146. [PMC doako artikulua] [PubMed]
  47. Sagvolden T, JA sarjentua. Arreta defizita / hiperaktibitatea desoreka - garuneko disfuntzioetatik portaera. Behav Brain Res. 1998: 94: 1-10. [PubMed]
  48. Seeman P, Madras BK. Hiperaktibitatearen aurkako botikak: metilfeni datak eta anfetaminak. Mol Psikiatria. 1998: 3: 386-396. [PubMed]
  49. Seeman P, Madras B. Metilfenidatoa dopamina atseden-bultzada murrizten duen dopamina handitzen du: hipotesia. Behav Brain Res. 2002: 130: 79-83. [PubMed]
  50. Seymour B, Dolan R. Emozioa, erabakiak hartzea eta amigdalak. Neuron. 2008: 58: 662-671. [PubMed]
  51. Seymour B, Yoshida W, Dolan R. Ikaskuntza altruista. Behav Front Neurosci. 2009: 3: 23. [PMC doako artikulua] [PubMed]
  52. Solanto MV. Arreta-defizita hiperaktibitatearen nahastean droga estimulatzaile neuropsikofarmakologikoak: berrikuspena eta integrazioa. Behav Brain Res. 1998: 94: 127-152. [PubMed]
  53. Solanto MV. Dopamina disfuntzioa AD / HDn: neurozientzien oinarrizko ikerketa klinikoa eta integratzailea. Behav Brain Res. 2002: 130: 65-71. [PubMed]
  54. Solanto MV, Abikoff H, E Sonuga-Barke, Schachar R, Logan GD, Wigal T, Hechtman L, Hinshaw S, Turkel E. Atzerapenerako eta erantzuten den inhibizioaren baliozkotasun ekologikoa AD / HDen impulsivity neurri gisa: osagarri bat NIMH tratamendu anitzeko AD azterketa. J Abnorm Child Psychol. 2001: 29: 215-228. [PubMed]
  55. Talairach J, Tournoux P. Kooperatiben estereotaxikaren giza garuna. Thieme argitalpen taldea; Stuttgart: 1988.
  56. Talmi D, Seymour B, Dayan P, Dolan RJ. Giza-transferentzia instrumental poloniarra. J Neurosci. 2008: 28: 360-368. [PMC doako artikulua] [PubMed]
  57. Tanaka SC, Doya K, Okada G, Ueda K, Okamoto Y, Yamawaki S. Berehalako eta etorkizuneko sarien aurresatea ezberdintasunez kontratatzen duten ganglio kortiko-basaletako begiztak dira. Nat Neurosci. 2004: 7: 887-893. [PubMed]
  58. van Gaalen MM, van Koten R, Schoffelmeer AN, Vanderschuren LJ. Neurotransmisio dopaminergikoa inplikazio kritikoa erabakiak hartzeko prozesuan. Biol Psikiatria. 2006: 60: 66-73. [PubMed]
  59. Voon V, Reynolds B, Brezing C, Gallea C, Skaljic M, Ekanayake V, Fernandez H, Potenza MN, Dolan RJ, Hallett M. Aukeraketa bultzatzailea eta erantzuna dopaminaren agonistaren bultzadako kontrolaren jokabideetan. Psikofarmakologia (Berl) 2009; 207: 645 – 659. [PMC doako artikulua] [PubMed]
  60. Wade TR, de Wit H, Richards JB. Droga dopaminergien ondorioak sarreraren portaera oldarkorreko neurri gisa saria atzeratuarekin. Psychopharmacology. 2000: 150: 90-101. [PubMed]
  61. Winstanley CA, Dalley JW, Theobald DE, Robbins TW. 5-HT agortze globala arratoien deskontuak egiteko zereginetan hautematea murrizteko aukera anfetaminaren gaitasuna murrizten du. Psychopharmacology. 2003: 170: 320-331. [PubMed]
  62. Winstanley CA, Dalley JW, Theobald DE, Robbins TW. Frazentzio zatikatzailea: 5-HT zentralaren efektu kontrastatuak portaera oldarkorreko neurri desberdinetan. Neuropsychopharmacology. 2004a: 29: 1331-1343. [PubMed]
  63. Winstanley CA, Theobald DE, Cardinal RN, Robbins TW. Amigdalaren basolaterala eta orbitofrontal cortex-en funtzio impulsiboa aukeratuz. J Neurosci. 2004b: 24: 4718-4722. [PubMed]
  64. Winstanley CA, Eagle DM, Robbins TW. Jokabidearen ereduen ereduak TDAHrekin zerikusia dutenak: ikasketa klinikoen eta preclinikoen arteko itzulpena. Clin Psychol Rev. 2006; 26: 379 – 395. [PMC doako artikulua] [PubMed]
  65. Wogar MA, Bradshaw CM, Szabadi E. Goranzko indartzaileen artean aukeratutako 5-hidroxitriptaminin ibilbideen gaineko ondorioak. Psychopharmacology. 1993: 113: 239-243. [PubMed]