Iritzia. Penilezko muntaketa kontrol zentrala: Oxytocinaren papera eta bere dopamina eta azido glutamikoen arteko elkarrekintza arratoien gizonezkoetan (2011)

Neurosci Biobehav Rev. 2011 Jan: 35 (3): 939-55. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2010.10.014. Epub 2010 Nov 2.

Melis MR¹, Argiolas A.

¹Bernard B. Brodie Neurozientzia Departamentua, Cagliari Unibertsitatea, Cittadella Universitaria, 09042 Monserrato, CA, Italia. [posta elektroniko bidez babestua]

LABURPENA

Oxytocin penile erection indukzio indartsu bat da nerbio-sistema zentralean injektatzen denean. Rats gizonezkoetan, oxytocinaren zuntz-efektu zorrotzaren garuneko eremu sentikorra hipotalamoaren nukleotidoen nukleoa da. Nukleoa eta inguruko eskualdeak neuronaren zelulen organo zelularrak dituzte, garuneko hipotalamenaren eta bizkarrezurreko kablearen bidez. Berrikusketek frogatzen dute oxytocinek ere penile ereketa eragiten duela eremu horietako batzuetan injektatzen direnean (adibidez, hipertentsio arterial ventral, hipocampo ventral subiculum, amigdalaren kardiograma posteromediala eta bizkarrezurraren lumbar korda). Mikroinjekziozko ikerketak, intra-cerebral microdialysis eta immunofluorescence ikasketekin batera, iradokitzen dute eremu horietan oxitokina zuzenean edo zeharka (batez ere azido glutamiko bidez) neuron dopaminergiko mesolimikoak aktibatzen dituela. Nukleoa accumbens-en kaleratu den dopamina ere aktibatzen du neuraleko bideetan parabentrikularraren nukleoko dopaminergiko ez-hipotalamikoen aktibazioan. Horrek bizkarrezurraren kablearen eta penilezko muntaketaren bitartekaritzan eragiten ditu neurona oxytokinergikoek, baina hipotalamikako gainontzeko hipotalamoetaraino aurreikusten dute, zuzenean edo zeharka (azido glutamiko bidez) motibazioa eta saria kontrolatzeko neuron dopaminergikoen mesolimbicaren jarduera. Bide neural horiek elkarrekin zirkuitu hipotetiko konplexu bat osatzen dute, eta sexu-jarduera (funtzionaltasun funtzionala eta kupulazioa) kontsumitutako fasean ez ezik, sexu jokabidearen aurresuposizioaren alderdi motiboak eta aberasgarriak ere badira.

1.Introduction

Penilezko muntaketa gizonezko ugaztunen ugalketa erreproduzitzeko funtsezko papera betetzen duen sexu-erantzun sexuala da, eta erreproduzitzeko estuki lotuta dauden testuinguruetan ere ikus daiteke. Penilezko muntaketa testuinguruaren arabera, mekanismo neural eta / edo humoral zentral eta periferiko desberdinek erregulazioan parte hartzen dute (ikusi Meisel eta Sachs, 1994; Argiolas eta Melis, 1995, 2004, 2005; Sachs, 2000, 2007; McKenna, 2000; Giuliano eta Rampin, 2000, 2004; Andersson, 2001; Melis eta Argiolas, 1995a, 2003; Hull et al., 2002). Neurotransmisore zentralek eta penile erección kontrolatzen duten neuropeptidoen artean ezagunenak dira dopamina, serotonina, excitatory amino acids, oxido nitrikoa, adrenocorticotropin, oxytocin eta opioideen peptidoak. Penileen muntaketa errazten edo inhibitzen dute hainbat garunetan jardutean, hau da, preoptibitako eremu medikoa, hipotalamoaren zentrokostruko nukleoa, segmentu ventralarea, hipocampoa, amigdalala, stria terminalisaren ohearen nukleoa, nucleus accumbens, medulla oblongata eta bizkarrezur-muinekoa (1 taula) (ikus Meisel eta Sachs, 1994; Witt eta Insel, 1994; Stancampiano et al., 1994; Argiolas eta Melis, 1995, 2005; Argiolas, 1999; Bancila et al., 2002; Giuliano eta Rampin, 2000, McKenna, 2000, Andersson, 2001; Hull et al., 2002; Coolen et al., 2004).

Oxytocin-a, haurdunaldiaren eta parturizazioaren ezaugarri hormonalak ezagutzen dituen peptido neurohiofisikoa, emakumezkoen eta gizonezkoen presentzia da, ez bakarrik neuronak zelularen gorputzetan, neurohypophysis proiektatzen duten hipotalamoaren erdigune parabentrikoetan eta supraoptikoan dauden neuronetan ere. Paraventricular nukleotik eta inguruko egiturak garuneko estereotipetalameneko zeluletatik (hau da, septumoa, hodi tegmental ventrala, hipocampoa, amigdalala, medulla oblongata eta bizkarrezur-muina). Neurona horiek funtzio zentraletako hainbat funtzioetan parte hartzen dute, esate baterako, memoria, ikaskuntza, afiliazio eta jokabide sozio-sexualak, penilezko muntaketa eta copulatory portaera (ikus Buijs, 1978, Sofroniew, 1983; Argiolas eta Gessa, 1991; Pedersen et al. .1992; Carter, 1992; Wagner eta Clemens; 1993; Ivell eta Russel; Izan ere, oxytocin-ek funtzio zutarria eta saguaren, arratoien, untxien eta tximinoen portaera sexuala errazten du (ikus Argiolas eta Gessa, 1995; Carter, 1997; Pedersen et al., 1998; Argiolas eta Melis, 1999, 1991; Argiolas, 1992). Hau ere gertatzen da gizakietan; izan ere, plasma-oxytocin sexu-estimuluen bidez handitzen da, batez ere ejakulazioan (Carmichael et al., 1992, Murphy et al., 1995) eta bularreko eta genitalen manipulazioa, elkarrizketa (Tindall, 2004).

Oxytocinaren eragin erraztzailea gizonezkoen jokabide sexualari buruz frogatu zen lehenik eta behin, oxytocin endokrinoko gaitasuna frogatu zuen lehenengo eyakulazioa gutxitzeko eta haurdun dauden emeekin (Melin eta Kihlstrom, 1963) elkarrekin loturiko untxi sexualen nekeak atzeratzea. Hala ere, oxytocinaren sexu-efektuak behin betiko onartu ziren 80ko hamarkadan. Nanogramaren zentralitatean emandako zitokinoa aurkitu zen penilezko muntaketa (Argiolas et al., 1985, 1986) eta arratoien kopulazio portaera (Arletti et al., 1985) hobetzeko eta lordosis handitzeko arratoietan (Arletti eta Bertolini, 1985, Caldwell et al., 1986), itxuraz umetokiko hartzaileen oxytocinergic receptors jarduten (ikus Argiolas eta Melis, 1995, 2004; Argiolas, 1999; Melis eta Argiolas, 2003; eta erreferentziak bertan). Oxytocinek sexu-jokaera hobetzen du, ez bakarrik arratoien sexu-indarra (Arletti et al., 1985), baita arratoien gizonezkoen artean (Arletti et al., 1990) ere, eta gizonezkoen urtxintxako tximino nagusietan (baina ez subordinatuetan) (Winslow eta Insel , 1991).

Oxytocinaren eragina zutarria da testosterona-menpekotasuna, hipofisektomia eta castration-ek indargabetzen baitu eta testosterona edo bere metabolitoek, estradiolek eta 5_-dihydro-testosteroneek osatutako gehigarriek berreskuratu dute. (Melis et al., 1994a). Garuneko eremu sentikorrena oxytocinaren penilezko indukzioaren induzitzea hipotalamoa (Melis et al., 1986) nuklearraren nukleotidoen nukleoa da. Prozesu zitokinergikodun hipotalamiko guztiak sortzen dira (ikus goian). Hemen, oxytocin aurkitu da penile erection (eta yawning) 3 pmol gisa beheko injektatu ahal izateko (ikus Atal 2.1 azpitik). Oxytocinek penilezko muntaketa induzitzen du, halaber, hippocampus CA1 eremuan bilaterik gabe injektatzen denean, baina ez atzeko dentsitatean (ikusi 2.3 azpitik), alboko septumea, caudate nukleoa, medula preoptikoa, hipotalamoaren nukleo ventromediala eta Nukleo supraoptikoa (Melis et al., 1986). Oxytocin-ek parasitoen nukleoan jarduten duen mekanismoari erantzun sexu hori eragiteko, hainbat ikerketek iradokitzen dute oxytocin-ek bere neuronak aktibatzen dituela. Hipotesi honen arabera, sexu elkarreraginak FOS, genearen hasierako berehalako geneak c-fosfatoa sortzen du, zesioaren belaunaldiko zentrokideen zentrokintergia paraventricularrekin (ikus Witt eta Insel, 1994 eta erreferentziak). Horren ondorioz, sexu-inpotentzia (adibidez, gizonezkoen arratoi maskuririk ez izatea estrogenoa-progesterona opresikularrez osatutako emakumezko harkorra) kopiatu egin da gizonezkoen arratoiarekin, oxitokina mRNA maila baxuko hipotalamoaren zentrokarriko nukleoan (Arletti et al., 1997).

Oxytocinek aurrea hartzeko fasean edo sexu jokabidearen fase kontsumigarrian eragina duten ala ez adierazten du gaur egun. Oxytocinek penilezko muntaketa eragiten du eta oxytocinaren eragin nagusiak copulatory jokabidearen gainean arratoi maskulinoak post-ejaculatory tartea (Arletti et al., 1985) gutxitzea da, arrazoizkoa da peptido sexu-errendimendua hobetzen dela suposatuz. Hala ere, oxytocinek elkarrekintza sozio-sexuala ere handitzen dute (ikusi Pedersen et al., 1992, Carter et al., 1997, Ivell eta Russel, 1995) eta oxytocin hartzailearen antagonistek eztarriko kontaktuak ekiditen dituzte (Melis et al., 1999a). sexu-jazarpenaren indizea (ikus Sachs, 1997, 2000, 2007, Melis et al., 1998, 1999b eta erreferentziak), sexu-jazarpena eta sexu-motibazioa duten oxytocin rola ezin dira baztertu.

Berrikuspen honek azken ikerketen argitaratutako eta argitaratutako emaitzak laburbiltzen ditu Oxytocinek penilezko muntaketa bultzatzen du hipotalamoaren zentrokarriko nukleora injected denean, baina beste garuneko hipotalamika beste eremu batzuetan, hala nola, ventral area tegmental (Melis et al., 2007, 2009a; Succu et al., 2008), tHipokampoaren subdukzioa eta amigdalaren atzeko nukleoa ventral zuen (Melis et al., 2009b, 2010), sistema limbicaren osagai garrantzitsuak dira eta motibazioan eta sari-prozesuetan funtsezko eginkizuna izaten dute. Azterketa horiek agerian uzten dute oxytocinek zirkuitu neuralekoetan parte hartzen dutela, besteak beste, neurotransmisoreak, besteak beste, dopamina eta azido glutamikoa, eta paraventricular nukleoaren beste garuneko eremu batzuk, esate baterako, segmentu ventralaren eremua, nukleoaren nukleoak, hipocampus eta eremu oraindik identifikatu. Zirkuitu horiek mesolimbicaren eta sistema dopaminergikoaren aurkako hipotalamika arteko elkarreraginaren bitartekaritza ahalbidetuko dute eta sexu-jokabide sexualaren (adibidez, penile erection eta copulation) kontsumitutako fasean egongo dira, baina sexu-motibazioan eta sexualean arousal, eta, beraz, jarduera sexualaren propietate motiboak eta aberasgarriak azaltzeko substratu neuralzko bat eskaintzen du.

2. Oxytocinek penilezko muntaketa eragiten du garuneko eremu desberdinetan

2.1. Hipotalamoaren nukleotidoen nukleoa

Hipotalamoaren zentrokarrizko nukleoaren gainetik gogoratzen zen laster, garuneko eremua oxytocinaren eragina zorrotzeko sentikorena bezala identifikatu zen. Nukleo horretan unilaterikoki injektatzen denean, oxytocin aurkitu zen aktiboa dosi gisa 3 ng (3 pmol) bezain baxua (Melis et al., 1986). Egitura-jardueren arteko harremana aztertzeko, oxytocin-induced penile erection zen uterinetype oxytocin hartzaileen bitartekaritza, Ca2 + bat bultzatu neurona oxytocinergic organo zelulak garuneko hipotalamika eremuak eta oxidoa-sintase nuklearra aktibatzen sartu. Oxidazio nitrikoa, aldi berean, mekanismo oraindik ezezaguneko mezularizazio zelular gisa jokatzen du (irabiatuz cyclase cyclasean parte hartzen du) bizkarrezur-kablea eta garuneko hipotalamen-zelulek sorturiko neurona oxytocinergicen aktibazioa eragiten du, penilezko muntaketa eraginez (Fig. 1) (ikus Beheko eta Argiolas eta Melis, 1995, 2004, 2005 eta erreferentziak). Oxytocinaren gaitasuna bere neuronak aktibatzeko

1 irudia. (DEFINIZIOA) Neurona oxytokinergikoen irudikapen eskematikoa, hipotalamoaren paraventricular nuklearraren eta garuneko hipotalamenaren inguruko proiektua, esaterako, bizkarrezur-muina, VTA, hipocampoa, amigdalala, eta abar. Neurona hauen aktibazioa dopamina, excitatory amino acids, oxytocin bera, hexarelina analogikoa duten peptidoak eta VGF-deribatutako péptidoak ere penilezko muntaketa dakar, eta horrek GABAergic, opioide eta cannabinoid CB1 hartzaileen estimulazioa murriztu eta / edo ezabatu dezake. Neurona oxytocinergicen aktibazioa neuron hauen presentzia oxido-sintasa da. Dopamina, excitatory amino acid edo oxytocin receptors edo oxigenoa nitrogeno exogenoaren bidez lortzen den oxido nitrogeno endogenoa, nukleido parabentrikoan zuzenean emandako oxidozko emaile emaileetatik eratorritakoek, neuronak oxytokinergikoak aktibatzen dituzte mekanismo oraindik identifikatu gabeak, Irabazlearen cyclasearen estimulazioa. Horrek, aldi berean, oxytocinaren askapena eragiten du bizkarrezurreko kablean eta garuneko hipotalamika eremuetan. Oxytocinek zakila eratzea eragiten duten mekanismoei buruzko zenbait xehetasun ematen ditu, esate baterako, eremu horietan askatzen direnean, adibidez, VTA, ventral subiculum eta amygdala dagokion garuneko ataletan deskribatzen dira. Hemen, oxytocin-ek bere errezeptore propioekin egiten du lan, eta ekoizpen NOA handitzen du. PVNn aurkitutako penilezko muntaketa dakar. Hala ere, PVN-rekin alderantziz, VTA NO fluxua irabazten duen cyclase-a aktibatzen du. Horrek cGMP kontzentrazioa handitzea eragiten du neuron dopaminergikoen mesolimbicaren aktibazioa eta muntaketa penala. VS NO aktibatzen neurona glutamatergikoak eremu extra-hipocampoak proiektatzen, VTA barne. Azido glutamikoan VTA-k neurona dopaminergiko mesolimikoak aktibatzen ditu oxytocin-ekin. Aurreko deskribatutakoen antzeko mekanismoek litekeena ere eragiten dute penileen muntaketa testuinguru fisiologikoetan, hau da, gizonezko arratoiak emakume hartzaile eskuraezin baten (esate baterako, ez-loturiko erezioak) edo kopulazioan daudenean.

Paraventricular nuklearraren bidez, ikerketek erakusten dute: (1) oxytocin hartzaileak hipotalamo nuklearrean daude (Freund-Mercier et al., 1987; Freund-Mercier eta Stoeckel, 1995); (2) oxytocin-ek in vitro eta in vivo askatzea errazten du (Freund-Mercier eta Richard, 1981, 1984; Moos et al., 1984); eta (3) oxytocin-ek bere neuronak liluratzen ditu paraventricular nukleoan jarduten dutenean (Yamashita et al., 1987). Gainera, neuron magnitelularreko oxytocinergic organo zelularretan sartzen diren sinapsi oxytokinergikoak ere hipotalamoaren nukleotidoen eta supraoptiologikoetan identifikatu dira. (Theodosis, 1985). Azkenik, neurona zitokinergikoen zentral nuklearren elektrolitiko edo kimikoko lesioen suntsipena, zikinoko sistema zentralaren eta bizkarrezur muineko oxytocin edukia guztiz suntsitzen duten osagaiak suntsitzen dituena, oxytocinaren efektu zorrotzekoa ez ezik, droga-induzituak ere kaltetzen ditu penile erection eta noncontact erections (ikus azpitik eta Argiolas et al., 1987a, b; Liu et al., 1997 eta erreferentziak bertan). Paraventricular nukleoko lesioekin aurkitutakoen antzeko emaitzak zortzi oxidokinaren aurkako antagonistekin indartsu eta selektiboak dira. Izan ere, nukleodunaren nukleoen injected konposatu horiek nanogramaren kopuruetan erabat oxidokinek eragindako penilezko muntaketa saihesten zuten bitartean, alboko ventrikuluetan eragiten zuten bitartean, oxytokinoak berak eragindako penilezko erezioak ekiditen zituen bitartean, baina baita drogazidun penilezko muntaketa ere (ikus 3 atala azpitik eta Argiolas eta Melis, 1995, 2004, 2005 eta erreferentziak bertan) eta ez-konikoa (Melis et al., 1999a), eta, gainera, eraginkorra izan zen arratoien sexu-potentziaren portaera kopulatzailea kaltetzea (Argiolas et al., 1988). Gainera, sexu-elkarreraginek FOS-ek, genearen hasierako gene kromatikoaren gene-produktua, penilezko muntaketa kontrolpean sartutako bizkarrezurraren gaineko giltzurrun-zuntz zelularrean (ikusi Witt eta Insel-ek, 1994 eta erreferentziak) eragiten dute. Azkenean, sexu inpotentzia (adibidez, gizonezkoen gizonezko arratoi batek estrogenoa-progesteronaren aurpegieraren aurpegieraren aurpegian emakumezkoarekin kopulatzea) hOxitocina mRNA maila baxuko gizonezko arratoiarekin eta hipotalamoaren nukleodunaren nukleotido sintesia sintetizatu bezala ere lotuta egon da (Benelli et al., 1995; Arletti et al., 1997) (azterketa horien azterketa sakona egiteko, ikus Argiolas, 1999, Argiolas eta Melis, 2004, 2005).

2.2. Bentrikuluaren area tegmentala

Bentrikulu tegmentalaren azalera duela gutxi berriki aurkitu zuten garuneko gune gisa, eta oxytocinek penilezko muntaketa bultzatzen du. Eremu honetan parasitoen nukleoaren eta oxytocin-hartzaileen (Freund-Mercier et al., 1987, Vaccari et al., 1998) nukleuroen endokrinergia bukaerak sortzen dira. Hain zuzen ere, oxitokina aurkitu nuen gaipenile erectionaren nukleoa unilateraltasunean injektatzen denean, baina ez atal barraren azalean dosi menpeko moduan (Melis et al., 2007). Dosi aktiboak paraventricular nukleoan injektatzen direnean eta penile erektura indukzioaren antzekoak ziren, hipocampo ventral subikloan injektatzen direnean edo amygdalaren kormikula posteromedialean (ikus beherago). Dirudienez, zuntz erako efektua nuklearren accumbens-eko maskorraren dopaminergiko neuronak mesolimbicak aktibatzen ditu. Neurona bidezko neurona ezezagunek ere aktibatzen dute neuron dopaminergikoen aurkako hipotalamikaren bidez, neurona zitokinergikoen paraventricular bidez eragiten dutenak. (Melis et al., 2007, 2009a).

Oxytocin-ek neurotransmisio dopaminergikoa aktibatzen duen mekanismoari dagokionez, datu erabilgarriek iradokitzen dute Oxytocin neurona mesolimiko dopaminergikoetako organo zelularretan kokatzen diren errezeptore oxytokinergikoak estimulatzen ditu. Ca2 + neurona dopaminergikoen gorputz zelularretan handitzen da, horrela, oxido-sintasa nitrikoa aktibatzen (Succu et al., 2008). Paraventricular nuklearekin alderantziz (ikus 3 atala azpitik), oxido nuklearrak aktibatzen du irabiataren cyclase-a, beraz GMP ziklikoaren kontzentrazioa handitzen du. Mekanismo horrekin bat egin behar da, bai d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasotocin, potentziala oxytocin antagonistarekin, edo S-methyl-thio-l-citrulline, oxido sintetiko nitrikoaren inhibitzaile indartsua Oxytocinaren aurreko gorputz-atal ventral abdominala, penilezko muntaketa abolitu eta estigmatikoki dopamina kontzentrazioa handitzea oxytocin-en induzitutako nukleoaren azalean. Gainera, 8-bromo-zikliko GMP, phosphodiesterase erresistenteak diren GMP analogiko zikliko aktiboak, penile erezioa induzitzen du tenperatura-eremu ventral abdominaletan injektatzen denean eta nukleoen accumbens zelula extra-zelularreko dopamina kontzentrazioa handitzen du, oxytocin-ekin injected Zirkunferentziako eremu ventral abar (Succu et al., 2008; Melis et al., 2009a) (ikus 2 irudia ere).

Mekanismo honekin beti, haloperidol, D2 receptor antagonistaren dopamina indartsu bat, accumbens nuklearraren intzidentzian injektatuta, ziztaketa ventralean injektatutako oxytocin-ek eragindako penilezko muntaketa murrizten du (Melis et al., 2007). Aurreko mekanismoak ere immunofluoreszentzia bikoitzaren ikerketen bidez onartzen ditu, oxytocin zuntzak dopaminergikozko neuronetan gorputz zelularretan eragina dutela adierazten dutenean, lehenago, fluorogold retrograde trazadore batekin etiketatu zuten. Melis et al., 2007; Succu et al., 2008). Neurona dopaminergikoen eta dopamina-hartzaileen aktibazioen aktibazioak nukleoan gertatzen diren aktibazioek neural bidezko aktibazioen aktibazioa ekidin dute oraindik identifikatu gabe. Horrek nukleotidoen nukleotidoan dopamina askatzeko dopamina askeko hipotalamika dopaminergikoak estimulatzen ditu. Horrela, neurona oxytokinergikoen bidez aktibatzen da. bizkarrezur-muina eta penile erection bitartezko (ikusi goiko eta Melis et al., 2007; Succu et al., 2007, 2008). Izan ere, oxytocin injektatu zentral ventral tegmental eremuan penile erection induzitzen duen dosi batean, zelulak esterilizatutako dopamina kontzentrazioa handitu egin zen, nukleoan accumbens-etik lortutako dialisatuan, baina parabentrikoen nukleotik ere (Succu et al., 2007).

2.3. Hipokampus

Hipokampoaren CA1 eremua zuntz oxytokinergikoetan aberastutako beste garuneko eremu bat zen. eta oxytocinaren injekzioan penilezko muntaketa injekzioan (ikus Bujis, 1978, Sofroniew, 1983). Hala eta guztiz ere, paraventricular nuklearekin alderatuta, hemen oxytocin aurkitu zen penilezko muntaketa ineriatuz, parabentricular nukleoan aktibo daudenean aurkitutakoak (Melis et al., 1986, Chen et al., 1992). Oxitokinaren injekzioak subikulora inaktiboak aurkitu dira aurreko ikasketetan. Hala eta guztiz ere, mikroinjekzio ikerketen azken eta kontu handiagoek identifikazioa egiten dute ventral subiculum eskualdea Oxytocinaren injekzioa dosi-menpeko menpekotasunarekin (Melis et al., 2009b) eragiten du penile erectionean. Garuneko eremu honetan injektatutako oxytocin-ekin eragindako zuntz prozeptiboa zentral nuklearraren inguruan (Melis et al., 2007) aurkitutako bateragarritasun-eremuetan aktibo dagoenean aurkitutako dosietan ikusi zen, paraventricular nukleoan aurkitutako moduan. Dirudienez, sudurreko ventraletan injektatutako oxytocinek penilezko muntaketa bultzatzen du oxidokinergikoen errezeptoreak aktibatzen dituena, oxido sintetiko nuklearra duten neuronetan, oxido nitrikoen produkzioa areagotu baita. Oxigeno nitikoa, aldi berean, intercelular mezularitzan jarduten du, azido glutamiko neurotransmisorea aktibatzen du, agian ventral subiculum-en proiekzio neuralen (glutamatergiko) proiekzioen bidez burmuineko hipoparamangarri estandarrak neurona dopaminergikoen mesolimbicaren jarduera modulatzen du (adibidez, tegmentazio eremu ventral, prefrontal cortex, paraventricular nukleoa) (ikusi behean eta Melis, 2007, 2009b, Succu et al., 2008).

Ekuazio mekanismo hau burmuineko mikrodialisi esperimentuen bidez onartzen da. Horrek erakusten du oxytocinek ventral subiculum injektatzen duela penilezko muntaketa induzitzen duten dosietan, oxidoaren ekoizpen nitrikoaren eta azido glutamic azetarreko kontzentrazioa handitzen du ventral subiculumetik (Melis et al.). , 2010) eta dopamina extrarazularra nukleoan accumbens (Melis et al., 2007). Erantzun hauek ez ziren soilik oxytocin receptor antagonistaren d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasotocinek, baina baita S-methyl-thio-lcitrulline-oxido-sintasaren inhibitzaile nitrogenatuaren eta oxidatu nitrikoen hemoglobina nitrogenatuaren bidez Ventral subiculumean minutu gutxiren buruan oxytocin (Melis et al., 2010).

Gainera, ekintza mekanismo honekin bat datorrenean, subgrupo ventraletan injektatutako NMDAren neurotransmisio glutamaterikoko aktibazioak induzitzen du penilezko muntaketa (Melis et al., 2010). Substantzia ventraletik proiekzio erradioaktiboen fenotipoa gaur egun ezezaguna da neuron dopaminergiko mesolimikoen aktibazioa eta dopamina estra-zelulen hazkundea nukleoan gertatzen direnean. Hala eta guztiz ere, ventral subikuluan injektatutako oxytocin-ek induzitutako penilezko muntaketa bateraezina gertatzen da azido glutamiko estra-zelularraren gehikuntzari dagokionez, segmentu ventralaren azpitik, baina ez nukleoaren osagaietatik eta MK-801 (+) antagonizatzen da. NMDA azpikategoriako excitatory amino acid receptors (Woodruff et al., 1987) aminoazidoaren azpiegituraren kontrako lehiakorrak ez diren lehiakorrak diren potentzialak, ventral tegmental eremuan injektatuta daude, baina ez nukleoan accumbens (ikus Fig. 2 eta Melis et al., 2009b) , Proiekzio horiek neurotransmisio glutamaterikoko aktibazioa eragiten dute ventral tegmental eremuan, eta, aldi berean, nukleoaren eraginez, neurona dopaminergiko mesolimikoak aktibatzen ditu. Azido glutamikoan azido glutamikoaren kontzentrazioa handitzen den ala ez adierazten du oxigenoaren injekzioan oxigenoaren injekzioaren ondoren sudurreko edo garuneko beste eremuetan (adibidez, prefrontal cortex) sortzen diren neuronak gaur egun ezezagunak dira. Hala ere, Horrek neurona dopaminergikoen mesolimbicaren aktibazioa eragiten du eta nukleotidoen dopamina-. Hemen, dopamina-errezeptoreen aktibazioak neuron dopaminergikoen aurkako hipotalamika aktibatzen du, dopamina parabentriularrean askatzen delarik, horrela bizkarrezur-kablea egituratzen duten neurona oxytokinergikoak aktibatzen ditu eta penile erection bitartezkoak (ikusi goiko eta Melis et al., 2007, 2009a; Succu et al., 2008).

2.4. Amygdala

Amygdala beste zelula-eremu bat da oxytocin zuntzetan eta hartzaileetan (ikus Freund-Mercier et al., 1987; Vaccari et al., 1998; Uhl-Bronner et al., 2005). Oxytocin hemen hainbat funtzioetan parte hartzen du: anxiolisiaren, memoria sozialaren eta kognizioaren artean, ikaskuntza sozialki sendotua, enpatia emozionala, aurpegi emozionala tratatzea eta beldurra gizakietan, funtzio zutarria eta portaera sexuala (ikus Kondo et al., 1998; Dominguez et a., 2001; Ebner et al., 2005; Huber et al., 2005; Domes et al., 2007; Petrovic et al., 2008; Lee et al., 2009; Donaldson y Joven, 2009; Hurlemann et al. , 2010). Hala eta guztiz ere, oxytocinaren gaitasuna azelerazio maskulinoaren induzitzea amigdalaren posteromedial cortical nucleus-en induzitu zenean bakarrik aurkitu zen (Melis et al., 2009b). Erantzun hori konplexuagoa gertatu da zuntz estandarreko dopamina kontzentrazioaren gehikuntzarekin, nucleus accumbens-eko shell-ean lortutako dialisatarekin, oxytocin injekzioaren ondoren aurkitutako ventral subiculum-ekin (Melis et al., 2009b). Amigdalaren kormikula posteromedialaren atomo injected oxytocin-ekin induzitzen duen mekanismoa une honetan ezezaguna da. Datu erabilgarriek erakusten dute bai penileen muntaketa eta zelularen gaineko akupuntzetan lortutako dialisatiboko estra-zelulen dopamina kontzentrazioa gehitzea errezeptore oxytokinergikoen aktibazioa bitartekarizatzen dela, bai erantzunek oxytocin receptor antagonistaren d (CH2) 5Tyr ( Me) 2-Orn8-vasotocin injected amygdala nukleoan minutu gutxiren buruan oxytocin (Melis et al., 2009b).

Edozein mekanismo oxytocin amygdalaren nukleo cortical posteromedialean aktibatzen denez, peptidoak eragindako sexu-erantzunaren ondorioz, nukleoen accumbens-en eta NMDA hartzaileen blokeoaren bidez injected cis-flupenthixol-en hartzaileen dopaminergiko guztien blokeoarekin ( +) MK-801 segmentu ventralaren barrutian injektatzen da, baina ez nukleoan sartzen direnean, oxidokina ventral subikuluan injektatutako penile erectionerako aurkitu den bezala (Melis et al., 2009b). Horrek iradokitzen du amygdalaren posteromedialaren erdian injektatzen duen oxytocinek azido glutikoaren neurotransmisioa aktibatzen du ventral tegmental eremuan. Neurona dopaminergiko mesolimikoen aktibazioa ere eragiten du, penilezko muntaketa egiteko. Amurionaren nukleoa subgrupo ventralarekin (Canteras et al., 1995, Frantziar eta Totterdell, 2003) nukleoen nukleo horri lotzen zaizkion ikerketen arabera, aurkikuntza horiek bi garuneko eremu horien arteko elkarrekintza ahalbidetzen dute. Amigdalaren bideetatik bai nukleoaren osagaiak edo azaleko segmentu ventralak deskribatu dira (Kelley eta Domesick, 1982; Witter, 2006).

2.5. Bizkarrezur kablea

Bizkarrezur-kablea zuntz eta errezeptore oxytokinergikoen (Freund-Mercier et al., 1987, Uhl-Bronner et al., 2005) zitrikoen nerbio-sistemako beste eremu bat da. Oxytocinek penilezko muntaketa induzitzen du (Tang et al., 1998 Veronneau-Longueville et al., 1999; Giuliano eta Rampin, 2000; Giuliano et al., 2001). Goian aipatu dugun moduan, zuntz okinokinergiko hauek hipotalamoaren nukleodunaren nukleotidoan sortzen dira eta penizilinaren bitartezko neuronak dituzten neuron autonomoen neuronak kontrolatzen laguntzen dute. Izan ere, zuntzek kontaktu sinaptikoak egiten dituzte dorsal adarretan, zelula pilula-lumbarrek eta lumbo-sakrarioak, zelula zutabe simpatiko eta parasympatheticekin, eta penilezko korapiloaren (Marson eta McKenna, 1996; Giuliano eta Rampin, 2000; Giuliano et al. , 2001). Kontaktu sinaptiko horiek zizakineko neurona bizkarrezuraren etiketatzeak frogatu zituzten eta korda zulodunetan injektatutako atzera-traktore espezifikoetara iritsi ziren bizkarrezur-kablea, immunofluoreszentzia bikoitzarekin eta laser bidezko mikroskopia konoze konbinatuarekin konbinatuta (Tang et al., 1998; Veronneau-Longueville et al., 1999). Azterketa horiekin bat eginez, arratoi maskuri anesthetizatuek lumbo-sacraleko oxytocinaren dosi metatuak intsulazio injektatzen dituztenean, baina ez toraxo-lumbarretan, presio intracavernous lortzen da dosi menpeko moduan. Efektu horiek zirkulazio oxidokinergikoen blokeoa ezabatu zuten, d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasotocin eta nerbio pélvicoen atalek (Giuliano eta Rampin, 2000; Giuliano et al., 2001). Emaitzek frogatzen dute oxytocin-ek, lumbo-sakraren bizkarrezurreko kablean jarduten dutenak, intracavernous presioa areagotzen duela eta zitoplasmaren nukleoaren aktibazio fisiologikoan oxytocin-a garatzen dela. Interesgarria denez, zuntz prokurkularrak diren oxytocinek esterilizazio aldetik eragiten duten neuronak direnez, neuron serotoninergikoen kontaktu sinaptikoak ere jasotzen dituzte medulla oblongata (Marson eta McKenna, 1992; Tang et al. ., 1998). Neurona serotoninergikoen suntsipena erraztu egiten du emaculazioa eta penile erreflexuak gizonezko arratoietan (Marson eta McKenna, 1992, Yells et al., 1992). 5HT2C hartzaileek estimulatzen duten sendagaiak errazago pilatzen direnez, 5HT2C hartzaileek dopamina-agonistek eta oxytocin-ekin eragindako penilezko muntaketa ere murrizten dituzte. Dopamina antagonistek, ordea, ez dute 5HT2C agonistek eragindako penilezko muntaketa murrizten. ikus Stancampiano et al., 1994 eta erreferentziak), oxytocin-ek 5HT2C zuntz prozetaduraren ekintzak errazten ditu lumbo-sakraren bizkarrezur-muinean (Stancampiano et al., 1994). Bestela, oxytocin-ek neuron serotoninergikoen inguruko bizkarrezurraren jarduera eragin dezake, nukleoaren paragigantokelularra zuzenean jarduten baitu, neuronak sortzen direnean (ikus Stancampiano et al., 1994).

3. Oxytocin, dopamina eta azido glutmiko arteko elkarrekintzak nerbio sistemako zentraletan eta penilean erecting

1 atalean gogorarazitakoan, nerbio-sistema zentralean presentatutako neurona oxytokinergiko guztiak paraventricular nukleoan eta inguruko egiturak sortzen dira. Neurona horien jarduera neurotransmisore eta / edo neuropeptido desberdinen kontrolpean dago. Paraventricular mailan aztertu direnen artean, dopamina, azido glutamikoa, azido gamma-aminobutiroikoa (GABA), oxido nitrikoa, endocannabinoids, opioideen peptidoak, hazkunde hormona-askatzeko peptidoak, VGF lotutako peptidoak eta oxytocin bera dira. Dopamina, azido glutamikoa, hazkuntza hormona peptidoak askatuz, VGF-eratorriak eta peptidoak estimulatzaileak dira, adibidez, konposatu horiek eta haien agonistak errazago pilatzen diren zuloak nuklearraren erdialdean injektatzen direnean, GABA, opioideen peptidoak eta endocannabinoids inhibitzaileak dira, adibidez, konposatu horiek edo bere agonistek penilezko muntaketa inhibitzen dute (ikus Meisel eta Sachs, 1994; Witt eta Insel, 1994; Argiolas eta Melis, 1995, 2004, 2005; Giuliano eta Rampin, 2000, 2004; McKenna, 2000; Andersson, 2001; Hull et al., 2002).

Hainbat froga esperimentalen ildoak iradokitzen du neurona oxytocinergic horiek eta goiko neurotransmisoreak eta neuropeptidoak funtzio zutitzearen eta sexu-jokabidearen kontrola sartzen ari direla testuinguru fisiologiko desberdinetan. Gainera, garuneko hipotalamika estandarretan argitaratutako oxytocinek, esate baterako, zatiketa segmental ventrala, hipocampoak eta eskualdeak, amigdalak eta bizkarrezur-muinek eragin ditzaketen sinapsi oxytocinergicen neuronen jarduera eragiten dute. Oraingoz, sinapsi oxytocinergicek segurtasunarekin identifikatzen duten penizilazio sintetikoa duten neurona bakarrak dira nuklearren accumbens (Melis et al., 2007, ; Succu et al., 2008), eta lumbar sagrarioaren gorputz zaldunetik ateratzen diren neuronak ere (ikus Giuliano eta Rampin, 2000, Giuliano et al., 2001) (ikus 2.2 eta 2.5 atalak ere) . Izan ere, sinapsi eta errezeptore oxytokinergikoak bentrikulu subikloan, amigdalan eta bizkarrezur-kablean ere identifikatu dira, penile ereketa egiteko garrantzitsuak diren eremuak (ikus goian), eremu horietako neuronetan dauden neurotransmisore motak Nerbio oxytokinergikoek eragina izaten dute oraindik ere.

Berrikuspenaren atal honetan laburtu egiten den oxytocin-en efektu zorrozionalaren azpiko mekanismoak azpimarratu egiten dira azken hurrenkeran, hipocampoaren eta bizkarrezur muineko hipertentsioaren ventral subgimenean. Dopamina eta azido glutamikoekin peptidoaren elkarrekintzan arreta berezia ematen zaie eremu horietan eta funtzio harkorra kontrolatzeko duen funtzioan. Dopamina eta glutamiko azidoen efektuak laburbilduz, zuntz zelularraren nukleoko zuntz nuklearreko funtzioetan funtsezko eginkizuna betetzen duten zuntz-nukleoen gaineko azterketa laburra ematen da lehenik eta behin, irakurleak ikerketa honen hasierako egoera jakitunari ekin ahal izateko. Ikerketa horiek berriki aztertu dira (ikusi Argiolas eta Melis, 1995, 2004, 2005; Melis eta Argiolas, 2003). Kasu honetan ere, arreta berezia ematen zaie emaitzen berriei, dopamina-oxytocin link bat eta azido glutamic-oxytocin lotzen dituztela, sexu-errendimenduan (penile erection and copulation) ez ezik sexualitate sexualean ere garrantzi handia ematen dutela. arousal eta sexu motibazioa.

3.1. Dopamina-oxytocin elkarrekintza paraventricular nukleoan

The dopamina agonistei esker, penilezko muntaketa bultzatzen dute neuronak zitokinergikoen bidez aktibatzeko Apomorfinek zeliakoen nukleoa (Melis et al., 1987) injected denean injektatu oxytocin hartzailea antagonistaren d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasotocin injected intracerebroventricularly (icv) aurkitu ondoren berehala aurkitu zen. ia-ia penizilina erectinga eragiten duen oxitocina ez ezik, apomorfina ere ematen du, subcutaneously (Argiolas et al., 1987b). Emaitza hauei jarraitu zitzaien beste ikasketek emaitza berdinak erakusten zituztela d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasotocin emv eta apomorfina paraventricular nukleoan (Melis et al., 1989b)dopamina agonistei penilezko muntaketa bultzatzen dutela iradoki ahal izateko garuneko hipertalamikako zelulak eta, batez ere, bizkarrezur-muineko garuneko zelulen zitokinergia paraventricular aktibatzen dutela (ikus Argiolas eta Melis, 1995, 2004, 2005). Hipotesi honen arabera, arratoiak anestesiatuetan, apoxorina ez-optokinergikoen aurkako oxytocinergic blokeoen blokeoa aurkitu da azkenaldian, apomorfina induzitutako igoerak presio intracavernousan apomorfina agonistarengandik eragindako presio abolikularrak abolitzeko gai izan dira. Paraventriculo-spinal oxytocinergic path penile erection parte hartzen (Baskerville et al., 2009).

Ikasketak zuzenduta Dopamina-hartzaileen agonistei esker, dopamina-errezeptoreen indukzioaren erantzule diren dopamina-hartzaileen identifikazioak agerian uzten du ere dopamina-hartzaileen agonistei zakila eratzea eragiten dutenak, D2 familiako dopamina-errezeptoreetanDopamina hartzaile agonistei sistematikoki aurkitutako moduan (ikusi Melis et al., 1987, Eaton et al., 1991; Melis eta Argiolas, 1995a). Horregatik, apomorfina, D1 / D2 errezeptore agonistaren nahasketa indartsu bat, eta quinpirole, D2ceptor agonistaren indar gaixo bat, baina ez SKF 38393, D1 errezeptore agonistiko selektiboa, hipotalamenaren nukleoa injected aurkitu penile erection bultzatu dosifikatutako menpeko modu batean , eta D2 hartzailearen agonistei eragindako sexu-erantzunaren ondorioz D2 hartzailearen antagonistek, hala nola haloperidol eta l-sulpiride, baina ez SCH 23390-ek, D1 hartzailearen antagonistei (Melis et al., 1987) selektiboaren bidez abolitu zuten. Halaber, apomorfina gaixotasuna pilularen muntaketa bultzatzeko paraventricular nukleoan injektatzen denean telemetria-azterketek baieztatu zuten parabentrikularraren nukleoan emandako dopamina agonistaren presio intracavernosa areagotzea presiozko presio arteriala handitu ahal izateko, odol-presio sistemikoa aldatu gabe (Chen et al. , 1999; Giuliano eta Allard, 2001), injekzio sistemaren ondoren aurkitutakoa (Bernabé et al., 1999). Ikasketa hauek ere D2 hartzaileen eginkizun nagusia baieztatu zen, D1 hartzailearen agonistek normalean ez zuten presio intracavernosa handitu ahal izateko paraventricular nukleoan injektatzen zutenean (Chen et al., 1999).

Hainbat froga esperimentalen lerro ziren, beraz, D2 hartzaile paraventricularrek, zeinaren estimulazioa penilezko muntaketa induzitzen dutenez, neuronen oxytocinergic organo zelularretan kokatzen diren. Lehenik eta behin, paraventricular nukleoak nerbio dopaminergiko terminalak ditu, neuron dopaminergikoen aurkako incertohypothalamic izenekoak. Neurona horien zelula organoak A13 eta A14 taldeetan daude Dahlstrom eta Fuxeren (1964) funtzioak hipotalamikako hainbat egitura barne hartzen ditu barnean, hala nola neurona oxytocinergic paraventricular neurohypophysis eta / edo garuneko eremu hipotalamikoetara (Buijs et al., 1984, Lindvall et al., 1984).

Neurona dopaminergiko horien parte-hartzea zakilaren eraketa eta kupula kontrolatzeko mekanismoen parte hartzeak mikrodialisiaren ikerketetan oinarritzen du, dopamina extracelular eta 3,4-dihydroxyphenylacetic acid (DOPAC) kontzentrazioak, metabolito nagusia, handitzen ari diren dialisiarekin Arratoien sexu-indar indartsuaren nukleotidoen nukleoa, ez-loturiko intsulaketak agertzen direnean, estrogenoa ovariectomized eskuraezinaren bidez (progesterona-primed hartzailea) (Melis et al., 2003).

Dopamina eta DOPAC kontzentrazioen gehikuntza are handiagoa izan zen emakumezko hartzailea emakumezkoen kopulazioarekin (Melis et al., 2003), preoptibitako eremu medikoan (Hull et al., 1995) eta nuklearren accumbens (Pfaus) eta Everitt, 1995). Bigarrenik, hainbat ikerketek erakusten dutenez, D2 paraventricularreko errezeptoreen estimulazioa eragiten duten penileen muntaketa arlo horietan oxitokina mediatua da. Horregatik, penizilina induzitzen duten dosi bidez emandako apomorfina aurkitu zen oxytocinaren kontzentrazioa handitzeko, ez bakarrik arratoien eta tximinoen plasma (Melis et al., 1989a; Cameron et al., 1992), baina garuneko hipotalamika ere eremuak, esate baterako, hipocampoak (Melis et al., 1990). Emaitza horiekin bat etorriz, apomorfina paraventricular nukleoan injektatzen da, penizilinaren induzitzea eragiten duen dosi batean, azukre nuklearreko extra-zelula dopamina kontzentrazioa ere handitu ahal izan da. Oxytocin receptor antagonistaren d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasotocin ventral tegmental eremuan injektatu (Succu et al., 2007; Melis et al., 2009a) (ikus ere 4 atala). Hirugarrenik, paraventricular nukleoaren alboetako elektrolito lesioak, garuneko hipotalamen estetikoko oxytocin erabat desagerrarazten dutenak (Hawthorn et al., 1985), apomorfina induzitutako penilezko muntaketa (Argiolas et al., 1987a), eta oxytocin gaitza hartzitzaile antagonistei abolitzea Alboko bentrikuluen kasuan, baina ez paraventricular nuklearretan, dosi-menpekoak apomorphinean induzitutako penilezko muntaketa murrizten du, oxytocin hartzaileen blokeoa konposatu horiekin paraleloan duen potentzia (Melis et al., 1989b). Oxytocin receptor antagonists ere oso indartsuak dira oxytocinek ez ezik, baina apomorfina (Argiolas et al., 1988, 1989) eragindako sexu-portaera erraztea murrizteko.

Dopamina edo dopamina receptor agonistek eragindako D2 errezeptoreei dagokienez, neuronen oxytocinergicaren jarduera areagotu egiten da, horrela, oxytocin garuneko hipertrofianetan eta bizkarrezurraren kablean askatzen da, datu esperimental ugari sD2 hartzaileen estimulazioa Ca2 + zelulak zelularen barruko zelulen barruan kontzentrazioa handitzen du, oxidoen sintesiar nitrikoa aktibatzen baita. Ca2 + -calmodulin-dependent entzima, hau da, zelula-gorputzetan presente dago (Vincent eta Kimura, 1992; Torres et al., 1993; Sanchez et al., 1994; Sato-Suzuki et al., 1998). Oxido nitrosioaren produkzioa handitu egiten da, beraz, neuronak oxytocinergic aktibatzeko. Hori dela eta, (1) apomorphineinduced penile erection kaltzio organikoaren blokeatzaileak organikoa eta by_-conotoxin GVIA, N-motako Caxnumx + tentsioko menpekotasunen blokeatzaile indartsu eta selektiboa (McCleskey et al., 2) blokeatzaile indartsu eta selektiboa, paraventricular Nukleoa (ikus Argiolas et al., 1987 eta erreferentziak); (1990) apomorphine-induced penile erection zen paraventricular nukleoaren (Melis et al., 2c) sartu oxidoa-sintasa inhibitzaile inhibitzaileak prebenitu; eta (1994) apomorfina eta beste D3 hartzaile agonistei esker, penilezko muntaketa induzitzen dutenak, oxigeno nitrikoaren produkzioa handitu egin da intraindekularizazio dialisiarrean, mikrodialisi intraindukularek lortutakoa, hau da, oxigenoa sintesiaren paraventricular oxido sintasean inhibitzaileek murriztu dute D2 hartzailearen agonizazioa penile erection (Melis et al., 2). Oxigeno nuklearrek nitrogenozko oxidokinergia-neuronak aktibatzen dituzten mekanismoak ezezagunak dira oraindik, nahiz eta datu erabilgarriek ihiztaile nitrikoa zelula zelularra bezala funtzionatzen dutela eta ganlate cyclase hori ez dagoela. Izan ere, GMP ziklikoen fosfodiesteraseroaren analisi aktiboa, 1996-bromo-zikliko GMPa aurkitu zitekeen penile erezioa induzitzeko paraventricular nukleoan (Fig. 8) (ikus Melis eta Argiolas, 2b eta erreferentziak).

Aurreko interpretazioa sarritan ez da konbentzitzen, batez ere dopamina D2 errezeptoreen estimulazioa akzidentalki ohi denez, G-ren proteina desberdinen arteko akoplamenduen bidez (ikus Sokoloff eta Schwartz, 1995). Hala eta guztiz ere, desadostasun horren azalpen posible bat da, dopamina-ren parabentrikozko oxytocinergic neuronak estimulatzeko zuzenean loturik. G proteina-akoplamendu dopamina D4 hartzailea, D2 hartzaileen familiako kide bat (D2, D3 eta D4), zeinaren estimulazioa Ca2 + hazkundea handitzen du zelula-prestakinetan, hartzaileen azpiproduktu honen bertsio klonatua dutenak (Moreland et al., 2004). Are gehiago, D4 errezeptore agonistaren (adibidez, ABT 724) (N-methyl-4- (2-cyanophenyl) piperazynil-3methylbenzamide maleate) aurkitu zen sistemikoki emandako erizepzioan (Brioni et al., 2004). Efektu hau ez zen aurkitu D2 hartzailearen azpikontratudun agonistekin PNU-95666E (R-5,6-dihydro-N, N-dimethyl-4Himidazo [4,5,1-i] quinolin-5-amine) (Hsieh et al., 2004). Ca2 hartzailearen azpikontratatutako bertsio klonatuarekin (Brioni et al., 4; Moreland et al., 2004) bertsio klonatuaren bertsioan zelulen prestazioak handitzeko ezin zen Ca2004 + ere inolako eraginik izan. Aurreko hipotesien eta aurkikuntzen arabera, PD 168,077 (N-metil-4- (2-cyanophenyl) piperazynil-3methylbenzamide maleate), PIP-3EA (2- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-ymethyl] imidazo [1,2-a] pyridine) eta beste D4 hartzaile agonistei (Heier et al., 1997, Melis et al., 2006b; Löber et al., 2009) aurkitu zituzten penile erección sistemikoki injektatzen, Paraventricular nukleoa, apomorfina baino gutxiagokoa den arren. D4 errezeptore agonistei eragiten dien protokoloak L-745,870 (3- (4- [chlorophenyl] piperazin-1-yl) -methyl-1H-pyrrolo [2,3-B] pyridine trihydrochloride), D4 hartzaile selektiboa Antagonista (Patel et al., 1997; Melis et al., 2005, 2006b; Löber et al., 2009).

Azkenik, D4 errezeptore agonistikoen gaineko zutarrien eragina ere murriztu zen paraventricular nuklearraren bidez, eta d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasotocin-a, oxytocinaren hartzaile antagonistena icv baina ez paraventricular nukleoan. Emaitza horiek D4 hartzailearen agonistek oxigeno-nitrato nuklearra aktibatzen duten eta neuronen oxytokinergia estimulatzen duten hipotesiarekin bat egiten dute, eta zitoplasma estereotipaleko garuneko zeluletan oxytocin askatzen dute. Gainera, penilezko muntaketa errazten du apomorfina eta D2 agonistei (Melis et al. ., 2005, 2006b; Löber et al., 2009).

Aurreko aurkikuntzek ere hipotesia onartzen dute dopamina duten penilezko muntaketa induzitzen dutenak, zelularen gorputz zelularretan kokatzen diren D4 errezeptoreetan jarduten baitu neuronak oxytocinergic paraventricularrekin eta Ca2 + hazkundea eragiten du neuron oxytocinergic organo zelularretan, eta oxido nitrikoen produkzioa handitu egiten da. Oxigeno nitrikoa, aldi berean, oxytokinergikozko neuronak aktibatzen ditu oxytocin askatzeko hipertalamenezko garuneko eremuetan eta bizkarrezurraren kablean, dagoeneko eztabaidatu bezala. Zentzu honetan, Nabarmentzekoa da dopamina-errezeptoreek zelularen nukleotidoen nukleoengan zelulen organoetan identifikatu dituztela. Duela gutxi, immunorefluoreszentziazko ikasketen bikoitza D2 selektibo handiko, D3 eta D4 errezeptore antigorputzekin eta oxytocin antigorputzekin. Ikerketa horiek hiru D2receptor azpimotako (D2, D3 eta D4) hiru dimentsioen adierazpena erakutsi dute, nerbio paraventrikularrean (eta baita nukleo supraoptikoan eta preoptibitako eremu medialean) kokatutako zelulen zelulak elkarlotuz. Baskerville eta Douglas, 2008; Baskerville et al., 2009).

Horrek laguntza neuroanatomiko sendoa ematen dio D2 motako dopamina eta dopamina-agonistei esker, penileen muntaketa bultzatzen du, gogorarazten zaion garuneko esterehidopotalamenaren inguruko neuronak zuzenean oxytocinergic bidez., esate baterako, bizkarrezur-muinekoa, ventral area tegmentala, hipocampo eta amygdala. Hala eta guztiz ere, aurkikuntza horiek ez dute D2 hartzailearen azpikontze / s identifikatzeko laguntzarik ematen, eta horrek estimuluak erantzun zutarria eragiten du. Zoritxarrez, ez da laguntzarik lortu dopamina receptor agonistikak parabentriularraren nukleoan aktibatutako neuronak ere identifikatu ahal izateko. Izan ere, dopamina-motako beste hainbat errezeta motako jardueretan izan ezik, dopamina-agonista mistoak (adibidez, apomorfina) edo D2 hartzaile agonistei (adibidez, quinpirole, D2 hartzaileen azpiko mota guztietan jarduten dutenak) edo D4 hartzaile agonistei eragiten dieten kausa Nerbio zitokinergikoen aktibazioa, parasitoen nukleoko parabentrikoen parekotasun zitokinergikoetan (Bitner et al., 2006) FOS proteina gehitzearen arabera. Hala eta guztiz ere, aurkikuntza hori duela gutxi zalantzan jarri da, FOS proteinak parzentrikozko oxytocinergic neuronetan gehitzen baitziren kaolinolaneak eragindako penilean, hau da, D2 eta D3 hartzaileen azpimotak nagusitzen dira, baina ez PD 168077, D4 hartzailearen agonistaren bidez, Bai konposatuek gaitasun sexuala bultzatu arren (Baskerville et al., 2009).

Beste D2 hartzaileen azpizipeko (batez ere, D2 eta D3) agonistei dagozkien esperimentu gehiago beharrezkoak dira dopamina-hartzaileen azpiproiektuaren eginkizuna zehazteko zubi-funtzioaren zuntzezko funtzioaren kontrolpean. Zentzu honetan, dagoeneko gogora ekarri dugun bezala, apomorfina, potentzialki dopamina receptor azpimota guztietan (ikusi Brioni et al., 2004, eta erreferentziak), askoz eraginkorragoa da D4 hartzaileen agonistak penile erection inducing paraventricular sartu injektatzen denean nukleoa. Hau apomorfinaren afinitate handiagoa azaldu daiteke D4 errezeptoreetan D4 hartzailearen agonistei probetxuarekin alderatuta, edo, bestela, D4 hartzailearen agonistak D4 hartzailearen agonistei partziala edo Dopamina hartzaileen azpimota desberdinak aktibatzeko aukera ematen du apomorfina arabera. Neurona oxytokinergikoen aktibazio handiagoa egiten du penilezko muntaketa bitartezkoan, D2 hartzailearen agonistaren aktibazioa D4 hartzailearen azpimota bakarrik dela.

DXMUMX eta D1 errezeptoreen arteko elkarrekintzak sexu-jokabidearen kontrolean deskribatu dira preoptibitate medialaren mailan (ikus Hull et al., 2). D2 errezeptore agonistei derrigorrezko portaera ezartzeko gaitasuna (Hsieh et al., 2004) berretsi egingo da (ikus Depoortère et al., 2009), esate baterako, konposatu horien injekzioaren ondoren paraventricular nuklearantz D3 errezeptoreek edo D4 hartzaileek osagai nagusiak aztertu behar dituzte penile erection bidez bitartekaritza duten neurona oxytocinergic aktibazioan (ikusi Baskerville et al., 2009). Zoritxarrez, D2 eta D3 errezeptore agonistei (adibidez, bi hartzaileen azpisistema horienganako afektibitateak gutxienez lau / bost magnitudeko in vitro aginduak dituztenak) ez daude eskuragarri une honetan. Hori dela eta, D3 errezeptoreek D2 errezeptore agonistei eragiten dioten penizilinaren eraketa bitartekaritza dela eta, D3 errezeptore antagonista putativoen gaitasunean oinarritzen da, in vitro esperimentuen bidez, D2 agonistei kateak eragindako penile erección murrizteko. apomorphine, quinpirole eta pramipexole, potentzialki aktibatzen dopamina D2 hartzaileen azpiprozesu guztiak (Collins et al., 2009), beste esperimentu batzuekin baliozkotu behar dira. Balidazio hori beharrezkoa da, halaber, D4 hartzaile agonistei eragiten ez zitzaien penile erekulan ikerketa honetan, goian aipaturiko ikerketen emaitzekin alderatuz, D4 hartzailearen agonistei eragiten dien eragin zorrotz bat erakusten dutelako. Izan ere, apomorfina gaitasuna penile ereketa (eta bostezina) D4 hartzailearen knockout saguak D4 hartzailearen knockout saguak eta D3 hartzailearen antagonistek gaitasuna duten animalia horien erantzuna apomorphine abolitzeko gaitasuna duten berdin-berdina bultzatzea da. Collins et al., 2009) ezin dira D3 hartzailearen azpikontratatzeko D2 hartzaile agonistaren penizilinari erantsitako DXNUMX errezeptore azpiko aukerazko froga gisa hartu. Espezieen arteko ezberdintasunak, neurotransmitter / neuropeptide eta / edo neurotransmitter / neuropeptide receptor gene ablation (neurotransmitter / neuropeptide eta / edo neurotransmitter / neuropeptide hartzailearen knockout animaliak) normalean nahasketa eta konplikazioak gehiago gehitu dute neurotransmitters rol sexu putativo berrespena eta / edo neuropeptidoak eta haien errezeptoreak. Hau da, oxytocin gene-ablazioa ekoizten du oxytocin-ekin, normalean normalean katu egiten zaizkion saguak botatzen dituena, oxitokina ez delako beharrezkoak diren estaltzea eta kupula. Gainera, oxytocinaren okinokinaren saguzarrezko homozigotoek aztarna eta parturatze normala erakusten dute, nahiz eta esne-deabruaren (Nishimori et al., 1996; Young et al., 1996) narriadura nabarmeneko markak izan. Geneen kodifikazioa oxido nitriko sintetiko neuronala kodetzeaz gain, oxido nitrosoa sintasa ere ekoizten du normalean normalean (Huang et al., 1993). Hala eta guztiz ere, aurkikuntza horiek nabarmenki ugalketa fisiologiaren ezaugarri garrantzitsuak adierazten dituzte, hau da, erdiko eta periferikoan kontrolatzen duten sistemen erredundantzia.

Erredundantzia hori, zalantzarik gabe, eboluzio-jatorria du, geneak igarotzea hurrengo belaunaldirako, espeziearen biziraupenerako. Hori dela eta, D4 hartzailearen geneen ablazioa ez da apomorfina-ren eragina zorrotzekoa aldatzen, iradokitzen du D4 errezeptoreak, oxitokina eta oxido nitrikoa bezalakoak, zuntzezko funtzioa kontrolatzen duten sistemetan lan egiten duten bitartekari batzuk besterik ez direla. errezeptore horien rola ez dagoela ere penile erection eta sexu portaera kontrolatzeko. D4 agonistei eragiten dieten akatsak penile erection-a bultzatuta, tentsio desberdinetako gizonezko arratoiei sistematikoki eman zitzaien berriki beste ikerketa batek (Depoortère et al., 2009). Hala ere, Collins et al. (2009), eta D2 hartzailearen azpiproiektuen papera ere areagotu egiten da penile erectionaren kontrolean. Azterketa honek erakusten du, halaber, sistematikoak diren D3 hartzaile antagonistei emandako botika selektiboa apomorfina induzitutako penileen muntaketa murrizteko tximinoen arratoien gizonezkoak apomorfina efektu zorrotzarekiko sentikorragoa izateak, sexu-erantzunaren (eta bortxatzeaz gain) L-2 (741,626 - [[3- (4-chlorophenyl) -4-hydroxypiperidin- -4-yl] methyl-1H-indole), egileek D1 errezeptoreak, D2 eta D3 errezeptoreak baino, D4 agonistek eragindako penileen muntaketan (Depoortère et al., 2) duten rol garrantzitsuena da. Azkenik, dopamina-errezeptore agonistei eragiten dieten efektu kitzikagarria, penile erekturako bitartekaritza-neuronetan eragiten duen neuron oxytokinergikoen bidez, zeharkakoena da, zuzenean, adibidez, neurotransmisoreak beste neurotransmisoreen jardueretan bitartekotzat edo eragindako aldaketak eragin ditzakeela. Paraventricular nukleoko neuron oxytokinergikoak ezin dira erabat baztertu.

3.2. Azido zitokinoko azido-oxytocin elkarrekintza paraventricular nukleoan

Hipotalamoaren nukleotidoen nukleoa oso sinapsi aberatsa da aminoazido kitzikagarri bat, neurotransmisore gisa (adibidez, azido glutamikoa eta azido aspartikoa)) (Van Den Pol, 1991). Nukleoa duten aminoazido zirraragarriek hainbat funtzioetan parte hartzen dute, penile ereción eta sexu portaera (Roeling et al., 1991; Melis et al., 1994b, 2000, 2004b). Horregatik, N-methyl-d-aspartic acid (NMDA), NMDA hartzailearen azpikontinentearen agonista selektiboa, baina ez (±) -_- amino-3-hydroxy-5-methyl-isoxazole-4-propionic acid (AMPA) , AMPAren hartzailearen azpikontratudun edo (±) -trans (1) -amino-1,3-cyclopentane dicarboxilic acid (ACPD), hartzaile metabotropoaren azpimotako agonista selektiboaren agonista selektiboa, penile injekzioa indukzioan jartzea izan zen. Parasitoen nukleoa arratoiak libreki mugitzen (Melis et al., 1994b). 948 MR Melis, A. Argiolas / Neurozientzia eta Biobehavioren berrikuspenen xNUMX (35) 2011-939 NMDA (+) MK-955, NMDA hartzaile antagonistarik ez lehiakorragoa (Woodruff et al., 801, ), paraventricular nukleoan injektatzen (Melis et al., 1987b). Emaitza horiekin bat etorriz, presio intracavernous jarraipena egiteko telemetria-ikasketetan, NMDA aurkitu zen aminoazidoaren beste subdukzio zirkunferentziaren agonistei agonistak baino askoz ere aktiboagoak izan zirela paraventricular nukleoan injektatzen denean arratoi maskotsuak edo anesthetizatuak presio intracavernosala handituz (Zahran et al., 1994; Chen eta Chang, 2000).

Oxytocinaren eta dopaminaaren gainetik iradokitzen den moduan, litekeena da NMDA hartzaileek penilezko muntaketa bitartekaritza dutela neuronen oxytocinergic organo zelularretan, excitatory aminoazidoen nerbio-bukaerak zelularen zelula oxytocinergicetan eragiten baitituzte paraventricular nukleoan (Van Den Pol, 1991). Dopamina-hartzailearen agonistekin alderatuta, nMDAren efektu zorrozgabea neurotransmisio oxytocinergicaren aktibazioaren bidez bitartekotzat jotzen da, oxytocin antagonistaren (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasotocin emultsioaren bidez ezabatua, baina ez paraventricular nukleora (ikus Argiolas eta Melis, 1995, 2004, 2005 eta erreferentziak). Halaber, neurotransmisio oxytocinergicaren NMDA induzitzea ere oxido sintesiar nitrikoaren aktibazioa da. Izan ere, NMDA induzitutako penilezko muntaketa ozonoaren sintesi nitrikoen inhibitzaileek (N-Nitro-N-methyll-arginine methyl ester eta N- metil-thio-l-citrulina) paraventricular nukleoan sartu eta NMDA paraventricular nukleoan injektatzen penile erection induzitzen diren dosi batean, oxidoaren ekoizpen nuklearra handitzen du hipotalamoaren nukleoan (ikus Argiolas eta Melis, 1995, 2004, 2005 eta erreferentziak. ). Dopamina-hartzaileen agonistei dagokienez, NMDAk oxigenosaren nitratoak aktibatzeko induzituak ere Ca2 + zelularen zelula oxytokinergikoen ugaritzea izan liteke bigarren mailako Ca2 + kanaleko NMDA hartzaileen bidez, neuraleko zenbait errezeta bidez (ikus Snyder, 1992; Southam eta Garthwaite, 1993, Schuman eta Madison, 1994 eta erreferentziak). Oxigeno nitrikoa aldi berean neurotransmisore oxytokinergikoa aktibatzen du (ikus goian). Prozesu glutamatergikoen jatorria ez da ezezaguna, nahiz eta zenbait neuroanatomiko eta elektrofisiologikoren ebidentziak iradokitzen baitute parte-hartzea hippocampusean (Saphier eta Feldman, 1987, Chen et al., 1992) . Prozesu glutamatergikoen parabentriularraren nuklearraren jatorria hobetzeko lan gehiago behar bada ere, azido glutamikoan parasentrikoaren nukleoaren inplikazioa penileen muntaketan eta sexu jokabidea kontrolatzean argi eta garbi onartzen da mikrodialisiaren ikerketek. Horregatik, azido astero eta azido glutamikoen kontzentrazio estrak zelulak handitu egin ziren azido maskulinikoen erdigune parabentrikoetatik lortutako dialisiatan, non estrogenoa eskuraezinak diren (progesterona-primed hanturazko emakumezkoen arratoiak (Melis et al., 2010) 2004b), ziztaileen erezioak transmisio zentraleko transmisio zentralizatuaren aktibazioaren bidez bitartegabe (Melis et al., 1999a, b). Gehikuntza horiek are handiagoa izan zen emakumezko hartzailea emakumezkoen kopulazioarekin (Melis et al., 2004a). Amazino kitzikagarrien jarduera handitzen duten hipotesiaren arabera hipertentsioaren eta kupulazioaren arteko erlazio zurrunbiloetan gertatzen den hipotesiaren arabera, bi nukleotidoen eraketak eta copulatory portaera (kopula penileen erezioak gertatzen direnean) NMDA hartzaileen blokeoa murrizten dute paraventricular nukleoan , eta murrizketa hori gero eta handiagoa da oxigeno nitrikoaren produkzioa hazkundearen hipotalamoan gertatzen den testuinguru fisiologikoetan (Melis et al., 2000). Azido glutamic azetilsalizatuaren kontzentrazioa GABAergic nerbio-bukaerako GABA askapenean jaitsiz gero, zelulen zelula oxytocinergicetan josita zetzan sinapsi aminoazidiko aminoazidoen eraginez, CB1 antagonista SR1 CB141761 antagonista cannabinoidearen blokeoaren ondoren ere aurkitu zen. alboko ventrikuluetan edo zuzenean parabentriularraren erdigunean sartzen diren penizilean (ikus Succu et al., 2006; Castelli et al., 2007). Hazkunde horren ondorioz, oxido-sintasa nitrikoa aktibatzen da neuronak oxytocinergic organo zelularretan, oxido nitrikoaren produkzioa areagotuz. Oxigeno nitrikoa aldi berean aktibatzen da, penizilinaren erdialderako neurona oxytokinergikoen bidez. Mekanismo horren arabera, SR 141761Ak penilezko muntaketa induzitu zuen NMDA hartzaileen blokeoa eta oxido sintetizatzaile nukleikoen inhibitzaileek murriztu zuten, baina ez zen dopamina edo oxytocin-hartzaileen blokeoa paraventricular nukleoan, eta blokeoa saihesten zuen bitartean Oxytocinaren errezeptore zentrala oxytocin receptor antagonistek emandako bidez

3.3. Oxytocin-dopamina elkarrekintza ventral tegmental eremuan

Oxytocinek penilezko muntaketa induzitzen du gorputz ventralaren eremu zatalean injektatzen denean dosifikatutako menpekotasunean (Melis et al., 2007). Unitatean injektatutako dosi aktibo txikiena 20 ng zen, dosi handienak probatu ziren 100 ng. Oxytocin efektua errezeptore oxytokinergikoen aktibazioaren bitartekaritza da, oxytocin antagonistaren d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasotocin-en aurrizkiaren injekzioaren aurreko injekzioan abolitzen den bitartean. Hartzaile hauek neuron dopaminergikoetako organo zelularretan kokatzen dira, nukleoaren oskolaren egituran nagusitzen dena. Horregatik, (1) fluorozentsio bikoitzaren ikerketek frogatzen dute zuntzezko hodi bentrikularretan zelulak oxytocinergic neuronak diren dopaminergikoen gorputz zelularrekin kontaktuan daude, gehienak tirosina-hidroxilasa etiketatuta zeuden gehienak eta fluorogold retrograde trazadoreak aurretiaz Nukleoa accumbens-en (Melis et al., 2007) eta (2) eremu zatiketa ventralean oxytocin-ekin induzitutako penilezko zuntzaren intzidentzian injektatuta gertatzen da, dopamina estra-zelularraren kontzentrazioa handitu egiten baita. nukleoa accumbens (Melis et al., 2007). Oxytocin-induced penile erection-a ere gertatzen da batera oxigeno nitrikoaren produkzioan oxigeno ekoizpenaren hazkundea areagotzen denean, d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasotocin eta N-oxidoaren sintasaren inhibitzailea S- metil-thio-l-citrulline, baina baita ere, _-conotoxin-a, Ca2 + kanaleko blokeatzaile baten tentsio-menpekoak eta ODQ (1H- [1,2,4] oxadiazole [4,3-a] quinoxalin-1-one) Cyclase, guztiak oxytocin-ean (Succu et al., 2008) aurretik oxigenoaren eremu ventral abdominalean emandakoak. Fluorogoldek etiketatutako zelula dopaminergiko askok zuntz okinokinergikoen bidez kontaktatu zutenez, tirosina hidroxilasa positiboa izan zitekeen tenperaturan, oxigeno sintetizatu nitrikoa eta ganlate cyclase (Succu et al., 2008) positiboki etiketatu zuten, oxytocin - Penilezko muntaketa eraginda honako mekanismoak bitartekari izan daitezke. Zelulen zelula dopaminergikoek hartutako oxytocinergic receptors aktibatzen dute peptidoaren bidez Ca2 + neurona dopaminergikoen gorputz zelularretan. Oxigeno-sintasa nuklearra aktibatzen du, Ca2 + -calmodulin-dependent entzima, horrela oxido nitrikoen ekoizpena handitzen du. Oxido nitrikoa aktibatzen du irabiatan cyclase-a, GMP ziklikoaren kontzentrazioa handitu baita. GMP ziklikoak neuron dopaminergikoak aktibatzen ditu nucleus accumbens-ekin proiektatuz. GMP ziklikoak egituraz osaturiko zitoplasma oxigenoan injektatutako penile erectionaren papera ere onartzen du 8-bromo-ziklikoen GMPa, GMP ziklikoaren fosfodiesterasa erresistentzia aktiboa duen aktibitatea, penile erectionaren aurkako indarra bultzatzeko. Arrazoi ventral abdominala, eta dopamina estra-zelularra handitzeko nukleoan accumbens (Succu et al., 2008; Melis et al., 2009a). Orokorrean, nukleotidoen nukleotidoen neurona oxytokinergikoak aktibatzen dituen mekanismoaren arabera, 8-bromo-zikliko GMP ezin da penilezko muntaketa bultzatu nukleo horretan injektatzen denean (Melis eta Argiolas, 1995b) (Fig. 2). Nukleoan dopamina aktibatzen duten bide neuralei dagokienez, penile erectionra eramaten dutenak, oraindik ezezagunak dira. Hala eta guztiz ere, eskuragarri dauden datuek iradokitzen dute bide horiek dopamina neurotransmisorea hipotalamoaren zentrokiduraren nukleoan aktibatzen dutela. Horregatik, oxytocin-ekin induzitutako penilezko muntaketa bateraezina gertatzen da extra-zelularreko dopamina-an gehitzean, ez bakarrik Nukleoa accumbens, baina paraventricular nukleoan ere, eta anestesiologoaren dopamina receptor haloperidol nuklearraren nuklearraren erdian injektatzen da (Melis et al., 2007). AElkarrekin elkarrekin egotean, emaitza horiek parabentriularraren nukleoa sortzen duten neurona oxytokinergikoen ideia onartzen dute, eremu horretan, oxidokina aktibatzen denean, eta NO-zikliko GMP seinaleztapen sistema aktibatzen dute., Neurona dopaminergikoen mesolimbicak aktibatzen ditu aldi berean (Melis et al., 2007, 2009a; Succu et al., 2008). Nukleoan emandako dopamina ere aktibatzen da neurona dopaminergikoen aurkako hipotalamika aktibatzen duten bide neuralak aktibatzen dituena, eta horrek parasitoen arteko oxikonergia neuronak estimulatzen ditu. Aldi berean, parabentrikoaren nukleoan askatutako dopamina ere aktibatzen da garuneko hipotalamika estralurtarantz eragiten duten neurona oxytokinergikoak, esate baterako ventral tegmental eremua, hipocampoak, amigdalak eta, beharbada, garuneko beste gune batzuk.

Aurrekoan aipatu bezala, hipotesi honen arabera, apomorfina paraventricular nukleoan injektatzen du penile erektorea induzitzen duen dosi batean, zelularen gaineko estromioen dopamina kontzentrazioa handitzen du nukleoan accumbens-en, oxytocin receptor antagonistaren d (CH2) 5Tyr (Me ) 2-Orn8-vasotocin ventral tegmental eremuan injektatu (Succu et al., 2007; Melis et al., 2009a). Elkarrekin, goiko bide neuralek dopamina, oxytocin eta beste neurotransmisore batzuek (adibidez, azido glutmatikoa, ikus beherago) zirkuitu neurotriko hipotetiko bat izan liteke, sexu-errendimendua ez ezik sexu-motibazioa eta sexu-motibazioa ere eragiten baitute. (ikus 4 atala).

3.4. Oxytocin-glutto azidoaren elkarrekintza hipocampo ventral subiculumean

Oxytocinek penilezko muntaketa induzitzen du ventralean injektatzen denean, baina ez atzeko dentsitatean, dosi menpeko moduan (Melis et al., 2009b). Erantzun sexuala oxytocinaren hartzaileen estimulazioaren bidez bitartegabe da, aurreko x (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasotocinaren aurreko injekzioan ezabatua, beste garuneko arloetan (ikusi goiko aldean). . Hartzaileen lokalizazioari dagokionez, eskuragarri dauden datuek iradokitzen dute oxido sintetiko nuklearrean aberastutako neuronak diren zelula-organoetan kokatzen direla.

Horregatik, mikrodialisiaren ikerketek frogatzen dute oxytocin-penilezko erezioa sortzen dela konjuntibilityan oxido nitrikoaren ekoizpena ventral subikloan, eta gehikuntza hori ez da soilik oxidoen nitrato nuklear inhibitzaile S-methyl-thio-l-citrulline lehenago injekzioan eta oxigeno nitrikoaren scavenger hemoglobina, baina baita d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasotocin ere, guztiak oxytocin-en gune berean emandako penile erection antagonize dosi batean (Melis et al., 2010). Garrantzitsuagoa da, oxytocin-induced penile erection gertatzen ere konbinatuz estralurtarren zelula azido glutamiko kontzentrazioa igo ventral subiculum, hori bakarrik partzialki NMDA ez-lehiakorra hartzailea antagonistaren (+) MK-801 antagoniko emandako Ventral subiculum (Melis et al., 2010). Elkarrekin, emaitzek iradokitzen dute oxigeno nitratoa sortu berri den zelulen arteko mezularitzaren bidez, azido glutamikoa neurotransmisioa aktibatzen duela penilezko muntaketa lortzeko, agian ventral neuralaren proiekzioetatik hipertentsioaren garuneko hipertentsioen subjektua. Hipotesi honen arabera, NMDA ventral subikuluan injektatzen du penile erekturak dosi-menpeko menpekotasunean eragiten du eta efektu hori aurreko (+) MK-801 (+) MK-2 gune berdinean kokatzen da, baina ez S-methyl-thio-l-citrulline , hemoglobina edo d (CH5) 2Tyr (Me) 8-Orn2010-vasotocin (Melis et al., XNUMX). Garuneko hipokanpoko eremuetan aminoazido kitzikagarriek (hau da, azido glutamikoa) aktibatzen duten garuneko hipokanpazio neuronalak proiektatzen dituztenean, glutamatergikoak dira, propano hanturazko hipokampal gehienak bezala. Oraingoz, proiekzio horiek neuron dopaminergikoen mesolimbicaren jarduera modulatzen dute, eta, aldi berean, nerbio paraventriularreko neuron dopaminergikoen aurkako hipotalamiken jarduera modulatzen dute. Neurona oxytokinergikoen aktibazioari esker, penile erection bitartekaritza dagoeneko eztabaidatu bezala (ikus goian).

Hori dela eta, subikzioko oxigeno ventralek induzitutako penilezko muntaketa konplexuagoa gertatzen da nukleoaren oskolaren gaineko dopamina extra-zelularraren kontzentrazioa handitzen denean, eta gehikuntza hau, penilezko muntaketa bezalakoak, d (CH2) 5Tyr (Me) 2- Orn8-vasotocina oxigenoaren aurretik ventral subiculumean (Melis et al., 2009b). Gainera, subdukziozko oxikokoa induzitutako penilezko esterilizazio ventralak ere (+) MK-801-ek (+) Mg-2009-ek injected ventral tegmental area murrizten du, baina ez nukleoan accumbens (Melis et al., 2b) sartu eta konplexuagoa gertatzen da estra-zelularraren gehikuntzara Azido glutmatikoan ventral tegmental eremuan, baina ez nukleoaren erantzulean, d (CH5) 8Tyr (Me) -Orn3-vasotocin-ek abolitako erantzunak izanik, oxytokinoaren aurreko bentrikuluaren azpian injektatzen dira (ikus XNUMX irudia). litekeena da neuron dopaminergikoen mesolimbicaren aktibazioa neurotransmisio glutamatergikoa handitzea bigarren mailako segmentu ventral batean. Horrek iradokitzen du azido glutamiciko-dopamina elkarrekintza penilezko muntaketa kontrolatzen duela azaleko segmentu ventralean. Azterketa gehiago behar dira zirkulazio zorrotzeko eta zirkulazio zuzeneko edo zeharkako zirkulazio bidezko glutametergiaren bidezko zutabeetan, hau da, prefrontal cortex edo beste garuneko eremu batzuetatik (ikus Melis et al., 2009b eta erreferentziak). Parabentrikoen nukleoak hipokampusetik proiekzio glutamatergikoak ere jasotzen ditu (ikus lehenago eta Saphier eta Feldman, 1987). Azido glutikoek paraventricular oxytocinergic neuronak aktibatzen dituzte ventral tegmental area proiektatzen dutenak barne (ikus Argiolas eta Melis, 2005 eta erreferentziak), eta Oxytocin zatiketa eremu ventral induces penile erection eta mesolimbic dopaminergic neuronaren jarduera handitzen dus (ikus goian), hori p especulatzen tentagarria daNeurona oxytocinergic araventricularrek ere parte hartzen dute, gutxienez, neuron dopaminergiko mesolimikoen aktibazioan, oxytocin ventral subikloan injektatutakoan (ikus 4 atala).

4. nabarmentzea Amaierako

Aztertu diren azterketek baieztatzen eta zabaldu egiten dituzte aurkikuntza hasieran, arratoien gizonezkoen oxytocin-en funtzioan funtsezko zeregina da penileen muntaketa zentralean, hipotalamoaren eta bizkarrezur muineko zentrokarrizko nukleoaren mailan. Bereziki, gehienakehun azterketek erakusten dutenez, oxytocinek penile erezioa eragiten du beste garuneko arlo batzuetan, esaterako, segmentu ventrala, ventral subiculum eta amygdala kormikula posteromediala.

Paraventricular mailan, aurkikuntza berri garrantzitsuena D2 familiako (D2, D3 eta D4) dopamina-errezeptoreen adierazpenean aurkitu daiteke paraventricular nukleoko (eta nukleo supraóptikoan) eta neuronak zitokinergikoen gorputz zelularretan. eremu mediko prebotiko) (Baskerville eta Douglas, 2008; Baskerville et al., 2009). Horrek neuroanatomiko sendoa eskaintzen du dopamina eta dopamina receptor agonistei buruzko hipotesia onartzen duten zuntz funtzioan parte hartzen duten neuronak zuzenean zitokinergikoak aktibatzea eta bizkarrezur kablea ez ezik, hipertalamenezko garuneko eremuei ere eustea.. Zentzu horretan, dopamina-hartzailearen agonistek eragindako presio intracavernousen hazkundea areagotu egiten da lumbarraren bizkarrezurreko lumbo-sakraren (Baskerville et al., 2009) hartzaileen oxytocinergic blockadeen bidez. Izan ere, nahiz eta arratoien anesthetizazio gizonezkoen frogak lortu arren, aurkikuntzak baieztatu du dopaminaren receptor agonist-induced penile erection-en parte hartzen duen paraventriculo-spinal oxytocinergic bidezko bidexka bat. HHala ere, D2 familia D2 (D3, D4 edo DXNUMX) motako dopamina-hartzaile espezifiko baten aktibazioa aktibatzeko bigarren mailako dopamina-errezeptoreen estimulazioa eragiten duen penile erectione bat da. edo hartzaile-azpiprotiak erantzun zutarria modulatzen dutenean, agian modu ezberdinetan, penileen muntaketa gertatzen den testuinguruan (ikus Moreland et al., 2004; Enguehard-Gueiffier et al., 2006; Melis et al. 2006a, b; Löber et al., 2009; Collins et al., 2009; Depoortère et al., 2009; Baskerville et al., 2009).

Beste aurkikuntza berri garrantzitsu bat zera da: oxytocinek penilezko muntaketa bultzatzen du, paraventricular nukleoan edo hipocampo CA1 eremuan injektatzen denean, baita ere, segmentu ventralarena, ventral subiculum eta amygdala atomiko kortomodiala. Garuneko eremu horiek ez ziren aztertu aurreko ikerketetan frogatzen oxytocin-ek arratoien gizonezkoen penilezko igortze-pasarteak handitu zituela, nahiz eta lumbarraren azaleko kapsula lumiko-oktokinergikoen proiekzioak paraventricular nukleotik ateratzen diren. Oxytocin ere aurkitu zen espontaneoko penilezko muntaketa-pasarteak handitzeko, gizonezkoen arratoiek sexu-estimulurik ez bazuten ere, esaterako, irisgarria edo eskuraezina den hartzailea (estrogenoa-progesterona primeduna) ovariectomized emakumezkoak arratoi edo genitalaren manipulazioa, parabentrikoen nukleoan eta hipocampo CA1 eremuan sartuta dagoenean, baina ez atzeko suduruan, alboko sekuentzietan, kautatuen nukleoan, preoptibitate medikoan, nukleo ventromedialean eta nukleo supraoptikoan (Melis et al. , 1986). Ikerketa horietan penile erection normalean zenbatzen zen penilezko sorbaldatik sortutakoak, esperimentuan zehar zuzenean emandako tratamenduak ez zituztela ikusi behatzaile batek edo geroago, bideokamera bidezko bideoan grabatutako esperimentua behatuz. Penilezko muntaketa pasarte bakoitzak 0.5-1 min irauten du eta normalean penile grooming eta / edo hip flexions-ekin gertatzen da. Esperimentazio sexuala, adina edo arratoiak maila baxuko edo altuetan banatzen direnean, esperimentua ez da normalean burmuineko eremuetan injektatutako oxytocin-ekin. Horrek ere eragiten du neuropeptidoen eta drogen aurkako botika berrien gaineko ikerketen gehiengoa, dopamina agonistak, excitatory amino acids, ACTH-MSH, hexarelin eta VGF peptidoak barne. Hala eta guztiz ere, konposatu horien eragina esterilizatu egin da behin eta berriz baieztatu telemetria-metodoek, penileen muntaketa agerraldia determinatzen baitu presio barneko presioaren gehikuntzaren bidez, modu berezian edo konposatu horien bidez bide desberdinen bidez administrazioaren ondoren, hau da, sistematikoki, intracerebroventricularly edo zuzenean garuneko nukleo zehatzetan, presio mikrotranslatorea zuzenean korapilarako kupulan sartu ondoren (ikus Bernabé et al., 1999). Gorputz-segmentu ventralean, subgrupo ventralak eta amygdalaren nukleoen posteromedioa ere oxytocinek penileen muntaketa bultzatzen dute hartzaile oxytokinergikoen bidez. Horrek neurona mesolimiko dopaminergikoen aktibazioa eragiten du ventral tegmentalaren eremuan eta nuklearren accumbens-eko intzidentzian sartzen da. Dopamina estra-zelulen kontzentrazioaren handitzearen arabera, dimentsioko nukleoen oskolean lorturiko dialisatuaren bidez eta zuntz hipotalamiko horietako injected peptidoak eragindako erantzun zuridunaren murrizketaren arabera, hartzaile dopaminergikoen blokeoaren ondoren aurkitu zuten. nukleoa accumbens (ikus beherago). Errezeptore oxytokinergikoen estimulazioa aktibatzen duten mekanismoei dagokienez, neurona dopaminergikoen mesolimbicak aktibatzea eta muntaketa penizentea aktibatzea ahalbidetzen duten mekanismoei dagokienez, argitu beharrekoak dira ardatzaren eremu ventral abdominalean gertatzen direnak. Izan ere, hemen farmakologiko eta immuno-fluoreszienteen emaitzek frogatzen dute oxytocin-en nerbio-bukaerak nuklearren accumbens-ekin (Melis et al., 2007, 2009a; Succu et al., 2008) izar dopaminergikoetako organo zelularretan eragina dutela. Neurona horietako askok oxido sintasa nitrikoan eta gaixoaren cyclasean aberatsak dira. Neuron dopaminergiko horien zelula organoetako receptor oxytocinergic estimuluak eragiten du oxido nitrosoa sintasa den oxido nitrikoaren produkzioa lortzeko. Oxido nitrikoa aktibatzen du irabiatan cyclase-a, eta, beraz, GMP ziklikoa kontzentratuz gero, neurona dopaminergikoen mesolimbicaren aktibazioa eta dopamina nukleoaren accumbens-en askatzea eragiten du, dopamina estra-zelulen hazkundea neurtuz, intra-cerebral microdialysis (Succu et al., 2008) lortutako nucleus accumbens-ekin ). Dopamina azukrearen nukleoan kaleratu zenean, aldi berean neural bideak aktibatzen ditu penilezko muntaketa egiteko. Dopamina receptor antagonists haloperidol eta / edo cis-flupentixol gaixotasuna onartzen du nukleoan sartzen direnean, ventral tegmental area oxytocin eragindako penilezko muntaketa murrizteko (Succu et al., 2008). Zelula zutitzetako bat neurona dopaminergikoen aurkako hipotalamika aktibatzen dela dirudi, bereziki zelularen organoek zelulen oxytocinergic paraventricular proiektatzen dutenak. Izan ere, oxigenoz hornituriko oxytocinaren hodi tegmentaleko eremuetan dopamina extrazellularra ez ezik nukleoaren nukleoan ere paraventricular nukleoan gertatzen da, eta parabentrikoaren nukleoko dopamina-hartzaileen blokeoa nabarmen murriztu egiten da oxytocinaren eragindako penilezko muntaketa ventralaren azalera (Succu et al. , 2007, 2008; Melis et al., 2007, 2009a). Dopamina-paraventricular dopamina-paraventricular oxytocin-ventral tegmental area oxytocin-dopamina esteken nukleoen existentzia Apomorfina dosi zorrotz baten eta D4 hartzailearen agonistaren PD 168077 dosi baten gaitasuna ere proposatzen zaie paraventricular nukleoan injektatutako zelula extra accumbens-ean (Succu et al., 2007). D (CH2) 5Tyr (Me) -Orn8-vasotocin-ek ventral tegmental eremuan (Melis et al., 2009a, ikus beherago) barnean abolitu da. Hala eta guztiz ere, lan gehiago behar dira nukleoak sistemaren aurkako hipotalamikari loturiko nukleoak konektatzeko.

Oxytocinek penileen muntaketa bultzatzen du eta neuron dopaminergiko mesolimikoak aktibatzen ditu ventral subikloan edo amigdalaren nukleosomialaren erdigunean sartu arte. Une honetan bakarrik partzialki ulertzen da. Arlo horietan ere, oxytocin-ek berezko errezeptoreak aktibatzen ditu, oxido-sintasa nuklearra aktibatzeko, eta horrela, oxido nitrosoa ekoizten da. Oxido nitrikoa aldi berean eferenteen proiekzio ezezagunak aktibatzen ditu; itxuraz, neurotransmisio glutamaterikikoa hodi bentrikularrean agertzen da. Azido glutamikoek neurgune mesolimiko dopaminergikoak estimulatzen dituzte penilezko muntaketarako. Hipotesi hau batez ere oxytocin-en gaitasunean oinarritzen da ventral subiculum-ean, estralurtarren zelulen azido glutamikoa handitzeko ventral tegmental eremuan (Fig. 3) eta NMDA hartzaile antagonistaren (+) MK-801 ez-lehiakorrarekin, segmentu ventralaren barrutian sartzen dira, baina ez nukleoan ere, zinkunezko injekzioan eragindako penizilina ere injektatzen da, sudurreko ventralean edo posteromedialaren erdian Amygdala (Melis et al., 2009b). Une honetan, xehetasun gehiago daude ventral subiculum oxytocin-ekin induzitutako penilean. Hemen oxytocin-induced penile erection agertzen oxidokinergikoa hartzaileen aktibazioa bigarren mailako oxido-synthase-nuklearra duten organo zelulak kokatzen zelulak. Horrek eragiten du oxido nitrikoaren ekoizpena, neurotransmisio glutamatergikoa aktibatzen duena, epe luzerako potentziarako deskribatutako antzeko mekanismo bat duena (ikus Snyder, 1992, Southam eta Garthwaite, 1993, Schuman eta Madison, 2004). . Hipotesi hau oxytocin-ekin induzitutako penileen muntaketarekin bat eginez konbinatzen da ventral subiculumeko diametroa azido glutamikoen extracelularra gehitzen dela eta NMDAren ventral subiculum aminoazido amido azidoen estimulazioa bultzatzen du penilezko muntaketa. Azido glutamikoek, aldi berean, neuralaren erradiografien proiekzioak aktibatzen dituzte, neuron dopaminergikoen neurketa mesolimikoak aktibatzen baitituzte, azaleko segmentu ventralean. Mekanismo horiek operatiboak badira ere amygdala posteromedialaren nukleoan gaur egun ezezaguna da. Gainera, ikasketa gehiago beharrezkoak dira (1) oxytocinergic nerbio-bukaerak eta hartzaileek ventral subiculum eta amygdala posteromedialaren nukleotidoen zeluletan kokatzen dira, oxido-sintasa nuklearrarekin (2) duten neuronen organo zelularrak neuronak azkenean aminoazido excitatorio (glutamatergiko) sinapsisen kontrolpean eta (3) oxido nitrikoa aktibatzeko seinaleztapen sistema identifikatzeko. Zentzu honetan, oxytocinaren gaitasuna oxidokinaren sintesiaren nitratoa jarduera handitzen du neuron dopaminergikoen gorputz zelularretan, bentrikulu ventralaren eremuan eta neuron oraindik ezezaguneko neuronetan, amigdalaren bentralaren eta posteromedialaren nukleoak gogoratzen dituena. Oxytocinaren gaitasuna oxidoko nitrosi-sintasan nitrikoen zeluletan aktibatzea da nerbio parabentriularreko neuronak (Melis et al., 1997). Hala ere, eremu ventralaren eremuan neuron dopaminergikoen organo zelularretan oxido nitrikoaren produkzioa areagotzeak neuronak aktibatzea ekar lezake ganlate cyclase aktibitatea eta GMP ziklikoa handituz, hau ez da paraventricular nukleoan gertatzen. Horregatik, 8-bromo-zikliko GMPa paraventricular nukleoan injektatzen ez denean penilezko muntaketa bultzatzen du, hala ere, ventral tegmental eremuan injektatzen denean. GMP sistema oxidecyclic nitrikoaren beste bide batetik seinale bide bat nerbio-zentrotik endogenoa eta / edo exogena (Melis eta Argiolas, 1995b; Melis et al., 1997) aldatzen duten neurona oxytocinergicen aktibazioan parte hartzen du. . 1). Bestalde, GMP ziklikoak azaleko segmentu ventralean ere funtsezko zeregina betetzen dute neuron dopaminergiko mesolimikoen aktibazioan eta dopamina extra zelularrean, arratoien gizonezkoen nukleoaren oskolatik ateratzen den dialisatuan hautatutako gaixoen ez-loturiko eztulak erakusten dituztenak, ovariectomized hartzailea (estrogenoa + progesterona tratatua) emakumezkoen arratoirik ez dagoenean. Baldintza esperimental hauetan, arratoien gizonezkoen kasuan, penizilina ez-konplexuaren aztarnak agertzen direnean, dopamina estra-zelularraren kontzentrazioa handitu egiten da espero zen bezala. Hazkundea areagotu egiten da, nahiz eta modestean, fosfodiesterasa inhibitzaileek aireztapen-eremu ventral abdominalean (Sanna et al., 2009).

Oxytocinaren gaitasuna ventral tegmental eremuan, ventral subiculum eta amygdala atomiko kortomiko posteromedialean injektatuta, nerbio paraventrikularrerako injektatutako dopamina agonistekin batera, penileen muntaketa bultzatzeko eta mesolimbic dopaminergiko neuronak aktibatzeko komentarioa merezi du. . Lehenik eta behin, goian aipaturiko antzekoen mekanismoak operatiboak izan daitezke, penileen muntaketa testuinguru fisiologikoetan gertatzen denean, hala nola copulation (kopula penile erections gertatzen denean) edo penile erection ez-konplexuetan zehar. Zigorrak hauek dira feromonaz osatutako bitartekarizatutako penilezko indargarriak, drogen edo oxytocin-ek eragindakoak, sexu-indartsu arraza gizonezkoak direnean, arrazen emozionala (ovariectomized estrogenoa + progesterona primeduna) emakumezkoen arratoiaren aurrean jartzen direnean eta sexu-indize gisa kontsideratzen direnean arousal (Sachs, 1997, 2007). Izan ere, emaitzek ez dute frogatzen eremu horietako oxytocinek papera erein fisikoa duten testuinguru fisiologikoetan edo droga administrazioan gertatzen den papera betetzen dutenean, indar handiagoa ematen dute aurkikuntza hasieretan, garuneko eremu horiek zentralki eragiten dituzten oxytocins ez da soilik zuntz prostatikoen aurkako estres espontaneoa ere egin behar, baizik eta gizonezkoen (eta emakumezkoen) sexu-jokabidea hobetzeko (ikus Argiolas eta Melis, 2004 eta erreferentziak). Horregatik, oxytocinaren kontzentrazioa apomorfina dosi prozezilez tratatutako arratoien maskurien hipokampoan gehitzen da, dopamina agonista klasikoa (Melis et al., 1990) eta d (CH2) 5Tyr (Me) -Orn8-vasotocina, eta horrek blokea oxytocin hartzaileek oso eraginkorra da kopulatzaileen portaera kaltegarria (Argiolas et al., 1987a), baina, halaber, apomorfina gizonezko kopulazio portaera (Argiolas et al., 1987b) gizonezkoen arratoietan sexu indartsu arrotzak eragiten duen efektu efektua eragiten du. gertatzen dira. d (CH2) 5Tyr (Me) -Orn8-vasotocin ere oso indartsua da arratoien sexu-indartsu arinak murriztuz, nanograma-kantitateetan alboko bentrikuluetan ematen direnean, baina ez PVN-an (Melis et al., 1999a).

Bigarren neurona dopaminergiko mesolimikoek funtsezko eginkizuna dute indargarri naturaleko estimuluen propietate motiboak eta aberasgarriak, hala nola, janaria, ura eta sexu-jarduera (Fibiger eta Phillips, 1988; Wise eta Rompre, 1989; Everitt, 1990). Hain zuzen ere, neuronek emandako dopamina hori estimulu naturalen motibazio-alderdiak transposizioan jartzen duten jokabidearen helburua da, esate baterako, sexu-jarduera, sexu-harreman eta sexualitatearen bila saria eta gogobetetasuna lortzeko (Goto eta Grace, 2005). Horregatik, dopamina-kontzentriko estrakularra dialiseatuan gertatzen da sexu-indarraren arratoien sexu-potentziaren nukleoaren nukleo batetik, estrogenoa ovariektomizatu eskuraezinaren eta progesterona-primedaren emakumezkoen hanturarengan hartzerakoan, eta areagotu egin zen gizonezkoen arratoia emakumezko hartzaileekin kopulatzeko (Pfaus eta Everitt, 1995).

Hirugarrenik, emaitzen emaitzek hipotesia onartzen dute zirkuitu neuraleko zentral nuklearrari lotzen zaion zuzeneko edo zeharkako segmentu ventralarekin (ventral subiculum eta / edo amygdala nukleoaren kormomen posteromediala) eta nuklearren accumbens, eta hemendik ezezaguna bideak atzera berriro parabendikularraren erdigunean, neurona oxytokinergikoen jarduera kontrolatzeko, bizkarrezurrari eragiten dio penilezko muntaketa eta neuron oxytocinergic bidez burutzen diren protesiak, bentrikuluaren area, ventral subiculum eta amygdalaren nukleo cortical posteromediala proiektatuz. neurona dopaminergiko mesolimikoen jarduera (Fig. 4). Zirkuitu neuraleko konplexu honek sexu sexualaren jokabidearen alderdi fisiologikoetan jokaera sexu kontsumitzailearen (zutitze eta ejaculatory) eta aurrerapen (motiboak eta aberasgarria) kontrola hartzen dituen jarduera neuralen integrazioa izan dezake. Izan ere, dopamina estra-zelularra nukleoaren accumbens-en (Pfaus eta Everitt, 1995) eta arratoien sexu-indar handien nuklearraren nukleoa areagotzen du emakumezkoen arrazionala den hartzidura inaktibagarrian, ohiko kontakturako gertatzen direnean eta, are gehiago, kopulazioa onartzen denean, Adibidez, copula penilean erections gertatzen direnean (Melis et al., 2003). Horrela, azterketa gehiago beharrezkoak diren arren, oxytocin endogenoa sekundario eremu ventralean, ventral subiculum eta amigdalala erectures ez kontaktuetan eta sexu portaeran zehar argitu behar diren arren, zentzuzkoa litzateke zirkuitu neural hipotetiko hori, sexu portaeraren alderdi kontsumigarriak, aldi berean sexu-jardueraren aberastasunaren propietateak (Everitt, 1990, Pfaus eta Everitt, 1995) azaltzen duen neurona-substratuaren neurona-sistema dopaminergiko bat ere aktibatzea. Zentzu honetan, azpimarratu behar da oxigeno-sistema dopaminergiko mesolimiko bat ventral tegmental eremuan injektatutako oktokinek aktibatzen dutela, hala nola, opioideek, cannabinoideek, anfetaminek, kokaina eta alkoholek (Tanda et al., 1997) tratu txarrak eragindakoak; Oxytocin aurkitu zen kokaina, morfina, alkohola eta cannabinoidekiko tolerantzia eta mendekotasuna murrizteko (Kovacs et al., 1998; Cui et al., 2001). Ondorioz, ez dirudi oxytocin-a ez dela bakarrik azaleko segmentu ventralean, baina baita subgenero ventralean eta amigdalaren atomoaren kortiko nukleoaren posteromedialak neuron mesolimiko dopaminergikoak aktibatzeko aukera ematen du, sexu-jardueraren efektu erakargarriak eta aberasgarriak izan ditzakeela. . Neurona dopaminergiko mesolimikoen aktibazioa zuzena izan daiteke, neuron mesolimiko dopaminergikoen zelula organoetako errezeptore oxytokinergikoen bidez, edo zeharkako bidezko azido nitratoa eremu neurotransmisioaren aktibazioan zehar.

Dopamina azukre-nukleoan askatzen den neurrian, nukleo paraventrikularreko neuron dopaminergikoen aurkako hipotalamika-neuronak aktibatzen ditu aldi berean, penilezko muntaketa (bizkarrezur-muinean sortutako neuron oxytokinergikoen aktibazioa) edo sexu motibazioa eta saria (oxytocinergic aktibazioaren bidez) Neuronak azaleko segmentu ventrala, ventral subikula edo amygdala atomoaren kormona posteromediala proiektatuz). Dopamina azukre-nukleoaren eta paraventricular nukleoan askatzen denez, penileen muntaketa testuinguru fisiologikoetan gertatzen da (adibidez, ez-konikoa eta copulation) (Succu et al., 2007; Melis et al., 2003, 2007). seguruenik neurona zitokinergiko zentralek zirkuitu neuralekoetan parte hartzen dute mesolimbicaren eta sistema dopaminergikoaren aurkako hipotalamikaren arteko elkarrekintzan. Zirkuitu neuralekoek portaera sexuala (esaterako, penile erection eta copulation), baina baita sexu-motibazioa, sexu-jazarpena eta sexu-saria ere izan ditzakete.

Fig. 4.

Zitologia neurotze hipotetiko baten irudikapen eskematikoa, sexu motibazioa, aberasgarria eta performance sexuala eragiten duten oxytocin eragiten duena, kapitulu honen eta aurreko txostenen emaitzen arabera. Parabentriularraren nukleoa sortzen duten neuronak eta dopamina eta azido glutamikoak (baina baita beste neurotransmisore edo neuropeptido batzuek) aktibatzen duten neuron oxytokinergikoak errazten dituzte ereile penala eta sexu-errendimendua, bizkarrezur-muinetik ateratzen diren neurona oxytokinergikoak aktibatzeko. Dopamina eta azido glutiko (baina baita neurotransmisoreak eta neuropeptidoak) paraventricular nukleoan ere aktibatzen ditu oxigenoz hornitzen diren neuron oxytokinergikoak, hodi bentrikularraren bidez eragiten duten neuronak, neuron-dopaminergikoen mesolimbicak aktibatzen baitituzte nuklearren accumbens-ekin, sexu motibazioa eta saria aldatuz. Nuklearren accumbens-en (NS) kaleratu den Dopamina-k neurona dopaminergiko ezertxoetan (Daxstrom eta Fuxeren A13-A14 taldeen sortzailea) neuronak zelulen kontrako hanturazko hipotalamenaren jarduera handitzen du. bizkarrezur kablea, penilezko muntaketa eramaten duena. Zirkuitu horri esker, oxigenoarekin ere aktibatzen da oxigenoaren bidez, baina baita ventral subikuluan eta amigdalan ere, paraventricular nuklearrerako inbiderazio oxytocinergic bat jasotzen dutenak, agian ventral glutamaterikiko zuzen edo zeharkakoaren bidez. eremu tegmentala, motibazio sexuala eta penilezko muntaketa modulatzeko. Azkenik, goiko zirkuituari esker, sexu-estimuluen eta feromonek ere aktibatuta egon behar dute, estop-zelularreko dopamina eta azido glutamikoa paraventricular nuklearretan (eta preoptibitate eremu medialean) gehitzen diren feromonetan bitartekaritza ez-konbinatuen eta kopulazioen bidez (erreferentzi egokiak ikusita). Erreferentzia zerrenda).

Eskerrak Lan hau Estatu Batuetako Ministerioaren eta Ikerketen laguntzarekin partzialki onartzen zen AA eta MRM

Erreferentziak

Andersson, KE, 2001. Penilezko muntaketa farmakologikoa. Pharmacol. Añorga 53, 417-450. Argiolas, A., 1994. Oxido nitrikoa penilezko muntaketa erdiko bitartekaria da. Neurofarmakologia 33, 1339-1344. Argiolas, A., 1999. Neuropeptidoak eta portaera sexuala. Neurosci. Biobehav. Añorga 23, 1127-1142. Argiolas, A., Gessa, GL, 1991. Oxytocinaren funtzio nagusiak. Neurosci. Biobehav. Añorga 15, 217-231. Argiolas, A., Melis, MR, 1995. Penilezko muntaketa Neuromodulazioa: neurotransmisoreak eta neuropeptidoen papera. Prog. Neurobiol. 47, 235-255. Argiolas, A., Melis, MR, 2004. Oxytocinaren papera eta ugaztun gizonezkoen sexu portaeraren nukleoen nukleoa. Physiol. BEHAV. 83, 309-317. Argiolas, A., Melis, MR, 2005. Penilezko muntaketa kontrol zentrala: hipotalamoaren paraventricular nucleusaren papera. Prog. Neurobiol. 76, 1-21. Argiolas, A., Collu, M., Gessa, GL, Melis, MR, Serra, G., 1988. Oxytocin antagonistaren d (CH2) 5Tyr (Me) -Orn8-vasotocin maskulinoa kopulazio portaera antagonizes arratoietan. Euro. J. Pharmacol. 149, 389-392. Argiolas, A., Collu, M., D'Aquila, P., Gessa, GL, Melis, MR, Serra, G., 1989. Gizonezkoen kopulazio portaeraren estimulazioa apoxorfina d oxitocina antagonista d (CH2) 5Tyr (Me) -Orn8-vasotocin arratoietan galarazten da. Pharmacol. Biochem. BEHAV. 33, 81-83. Argiolas, A., Melis, MR, Gessa, GL, 1985. Oxytocin intraventrikularrak arrastoak ere baditu bularkeria eta penilean. Euro. J. Pharmacol. 117, 395-396. Argiolas, A., Melis, MR, Gessa, GL, 1986. Oxytocin: penile erection inducer oso indartsua eta arratoien gizonezkoen badarabil. Euro. J. Pharmacol. 130, 265-272. Argiolas, A., Melis, MR, Mauri, A., Gessa, GL, 1987a. Paraventricular nukleoen lesioak saihesten ditu apomorfina eta oxytocinek ez dutela bularkeria eta zakulazioa, baina ez ACTHek arratoietan. Brain Res. 421, 349-352. Argiolas, A., Melis, MR, Vargiu, L., Mauri, A., Gessa, GL, XNUMxb. d (CH2) 5Tyr (Me) -Orn8-vasotocin, oxytocin potentzial antagonistaren aurka, penilezko muntaketa eta oxytocin eta apomorphine eragindako bokazioak antagonizes, baina ez ACTH 1-24 arabera. Euro. J. Pharmacol. 134, 221-224. Argiolas, A., Melis, MR, Stancampiano, R., Gessa, GL, 1990. _-Konotoxina apomorfina eta oxytocin-ekin sortutako penileen muntaketa eragozten du eta gizonezkoen arratoiak badaramatzate. Pharmacol. Biochem. BEHAV. 37, 253-257. Arletti, R., Bertolini, A., 1985. Oxytocinek arratoiak emakumezkoak lordosiaren portaera estimulatzen du. Neuropeptidoak 6, 247-255. Arletti, R., Bazzani, C., Castelli, M., Bertolini, A., 1985. Oxytocinek kopulazio errendimendu maskulinoa hobetzen du arratoietan. Horm. BEHAV. 19, 14-20. Arletti, R., Benelli, A., Bertolini, A., 1990. Gizonezkoen arraza zahartze portaera oxytocin bidez estimulatzen da. Euro. J. Pharmacol. 179, 377-382. Arletti, R., Calzà, L., Giardino, L., Benelli, A., Cavazzutti, E., Bertolini, A., 1997. Sexu-inpotentzia oxytocinaren ekoizpen murriztuarekin eta opioideen peptidoen ekoizpenean hipotalamo parabentrikoaren nukleoan. Neurosci. Lett. 233, 65-68. Bancila, M., Giuliano, F., Rampin, O., Mailly, P., Brisorgueil, MJ, Clas, A., Verge, D., 2002. Hipotalamoaren paraventricular nukleoaren proiekzio zuzeneko frogak paragigantokelularraren nukleotido serotoninergiko putatiboetan arratoien muntaketa kontrolpean hartzen du. Euro. J. Neurosci. 16, 1240-1249. Burnett, AL, Lowenstein, CJ, Bredt, DS, Chang, TSK, Snyder, SH, 1992. Oxido nitikoa: penile erectionaren bitartekari fisiologikoa. Zientzia 257, 401-403. Baskerville, TA, Douglas, AJ, 2008. Dopamina eta oxytocin arteko elkarreragina sexu-portaeraren kontrolpean. Prog. Brain Res. 170, 277-289. Baskerville, TA, Allard, J., Wayman, C., Douglas, AJ, 2009. Dopamina-oxytocin elkarrekintza penilean ereeratzean. Euro. J. Neurosci. 30, 2151-2164. Benelli, A., Bertolini, A., Poggioli, R., Cavazzutti, E., Calzà, L., Giardino, L., Arletti, R., 1995. Oxido nitikoa arratoien sexu-portaeraren gizonezkoetan parte hartzen du. Euro. J. Pharmacol. 294, 505-510. Bernabé, J., Rampin, O., Sachs, BD, Giuliano, F., 1999. Intracavernous presioa arratoien muntaketan zehar: grabazio telemetrikoan oinarrituriko ikuspegi integratzailea. Am. J. Physiol. 276, R441-R449. Bitner, RS, Nikkel, AL, Otte, S., Martino, B., Barlow, EH, Bhatia, P., Stewart, AO, Brioni, JD, Decker, MW, Moreland, RB, 2006. Dopamina D4 hartzailearen seinaleztapenean arratoiaren paraventricular hypothalamic nukleoan: akoplamendu naturalaren frogak berehala hasierako gene indukzioan eta mitogenean aktibatutako proteina kinase fosforilazioan. Neurofarmakologia 50, 521-531. Brioni, JD, Moreland, RB, Cowart, M., Hsieh, GC, Stewart, AO, Hedlund, P., Donnelly-Roberts, DL, Nakane, M., Lynch 3rd., J., Kolasa, T., Polakowski , JS, Osinski, MA, Marsh, K., Andersson, KE, Sullivan, JP, 2004. ABT-4ren dopamina D724 hartzaileen aktibazioak penileen muntaketa arratoietan induzitzen du. Proc. Legaz. Acad. Zientzia. USA 101, 6758-6763. Buijs, RM, 1978. Vasopresinaren eta oxitokinaren bidezko hipotalamika estra eta hipotalamikoa arratoietan. Zelulen ehuna. 192, 423-435. Buijs, RM, Geffard, M., Pool, CW, Hoorneman, EMD, 1984. Nerbio supraoptiko eta paraventricularren inerbazio dopaminergikoa. Azterketa mikroskopiko argi eta elektrikoa. Brain Res. 323, 65-72. Caldwell, JD, Prange, AJ, Pedersen, CA, 1986. Oxytocinek estrogenoak tratatutako arratoien sexu-hartzitasuna errazten du. Neuropeptidoak 7, 175-189. Cameron, JL, Pomerantz, SM, Layden, LM, Amico, JA, 1992. Oxitokinaren kontzentrazioen dopaminergia azukrefina eta D2 hartzailearen agonistaren artean tximinoen gizonezkoen eta emakumezkoen plasma batean. J. Clin. Endocrinol. Metab. 75, 855-860. Canteras, NS, Simerly, RB, Swanson, LW, 1995. Amigdalaren erdiko nukleoaren proiekzioak antolatzea: arratoiaren PHAL azterketa. J. Comp. Neurol. 360, 213-245. Carmichael, MS, Humbert, R., Dixen, J., Palmisano, G., Greeleaf, W., Davidson, JM, 1987. Plasma oxytocin giza erantzun sexuala handitzen du. J. Clin. Endocrinol. Metab. 64, 27-31. Carter, CS, 1992. Oxytocin eta portaera sexuala. Neurosci. Biobehav. Añorga 16, 131-144. Carter, CS, Lederhendler, II, Kirkpatrick, B., 1997. Afiliazioaren Neurobiologia Interaktiboa, New Yorkeko Zientzien Akademiako Annals, vol. 807. New York Academy of Sciences, New York. Castelli, MP, Piras, AP, Melis, T., Succu, S., Sanna, F., Melis, MR, Collu, S., Ennas, MG, Diaz, G., Mackie, K., Argiolas, A. , 2007. Cannabinoid CB1 errezeptoreak paraventricular nukleoan eta penile erection kontrol zentrala: immunokytochemistry, autoradiografia eta jokabide ikasketak. Neurozientzia 147, 197-206. Chen, KK, Chang, LS, 2003. Amitiozko azukre kitzikatzaileen agonistek eragindako efektua penileen muntaketan, administrazioaren ondoren, hipotalamoaren nukleoko parabentrikularra arratoietan. J. UROLA. 62, 575-580. Chen, KK, Chan, JYH, Chang, LS, Chen, MT, Chang, SHH, 1992. Penizilinaren ebilazioa, arratoiaren hipokumentazio formazioa aktibatu ondoren. Neurosci. Lett. 141, 218-222. Chen, KK, Chan, JYH, Chang, LS, 1999. Neurotransmisio dopaminergikoa hipotalamoaren erdiko paraventricularrean, arratoiaren penile erection erregulazio zentralean. J. UROLA. 162, 237-242. Collins, GT, Truccone, A., Haji-Abdi, F., Newman, AH, Grundt, P., Rice, KC, Husbands, SM, Greedy, BM, Enguehard-Gueiffer, C., Gueiffer, A., Chen , J., Wang, S., Katz, JL, Grandy, DK, Sunahara, RK, Woods, JH, 2009. Dopamina D2-agonistei eragiten dieten efektu zorrotzak arratoi eta saguen D3 hartzailea bitartekarazten dute. J. Pharmacol. Exp. Errorerik. 329, 210-217. Coolen, LM, Allard, J., Truitt, WA, McKenna, KE, 2004. Ekakulazioaren erregulazio zentrala. Physiol. BEHAV. 83, 203-215. Cui, SS, Bowen, RC, Gu, GB, Hannesson, BK, Yu, PH, Zhang, X., 2001. Litioaren kannabinoideen erretiratze sindromearen prebentzioa: aktibazio neuronal oxytocinergicaren parte hartzea. J. Neurosci. 21, 9867-9876. Dahlstrom, A., Fuxe, K., 1964. Nerbio-sistema zentraleko monoamineak dituzten neuronak izatea frogatzen du. I. Monoaminasen erakustaldia burmuineko neuronen organo zelularretan. Acta Physiol. Scand. 62 (Suppl. 232), 1-54. Depoortère, R., Bardin, L., Rodrigues, M., Abrial, E., Aliaga, M., Newman-Tancredi, A., 2009. Penizilinaren muntaketa eta dopamina D2-hartzaile agonistaren antzekoak diren dopamina-mina arratoietan: dopamina D2 tentsioaren eta ekarpenaren eragina, baina ez D3 eta D4 hartzaileek. BEHAV. Pharmacol. 20, 303-311. Domes, G., Heinrichs, M., Buchel, C., Braus, DF, Herpertz, SC, 2007. Oxytocin-ek amigdalaren erantzunei aurpegi emozionalei emandako erantzunak gutxitzen ditu. Biol. Psikiatria 62, 11871190. Dominguez, J., Riolo, JV, Xu, Z., Hull, ME, 2001. Kopulazio mediko amigdalala eta dopamina preoptiorako oharra askatzea. J. Neurosci. 21, 349-355. Donaldson, ZR, Young, LJ, 2009. Oxytocin, vasopressin eta gizarte-neurogenetika. Zientzia 322, 900-904. Eaton, RG, Markowski, VF, Lumley, LA, Thompson, JT, Moses, J., Hull, EM, 1991. D2 hartzaileek paraventricular nukleoan arratoien gizonezkoen erantzunak eta kopulazioa arautzen dituzte. Pharmacol. Biochem. BEHAV. 39, 177-181. Ebner, K., Bosch, OJ, Krömer, SA, Singewald, N., Neumann, ID, 2005. Oxytocinaren askapena arratoiaren erdiko amigdalan modulatzen du portaera estresagarria eta aminoazido kitzikagarrien askapena. Neuropsikofarmakologia 30, 223-230. Enguehard-Gueiffier, C., Hübner, H., El Hakmaoui, A., Allouchi, H., Gmeiner, P., Argiolas, A., Melis, MR, Gueiffier, A., 2006. 2 - [(4-Phenylpiperazin-1-yl) methyl] imidazo (di) azines D4-lehiatzaile selektibo gisa. 2- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-ymethyl] imidazo [1,2-a] pyridine (PIP3EA), D4 agonistaren indartsu eta selektiboa. J. Med. Chem. 49, 3938-3947. Everitt, BJ, 1990. Motibazio sexuala: arratoien gizonezkoen arrazionaltasuna eta kopulazio erantzunak azpian dauden mekanismoen analisi neuronal eta portaera. Neurosci. Biobehav. Añorga 14, 217-232. Fibiger, HC, Phillips, AG, 1988. Mesocorticolimbic dopamina sistema eta saria. Ann. N. Y. Acad. Zientzia. 5, 206-215. Frantsesa, SJ, Totterdell, S., 2003. Banakako nukleoa accumbens-proiekzioko neuronek amilgari basolaterala eta azentu substratu bentrikularrak jasotzen dituzte arratoietan. Neurozientzia 119, 19-31. 954 MR Melis, A. Argiolas / Neurozientzia eta biobehavioral berrikuspenak 35 (2011) 939-955 Freund-Mercier, MJ, Richard, P., 1981. Oxitokinaren intraventrikular injekzioen excitatory efektuak arratoiaren esnearen eiekzio erreakzioan. Neurosci. Lett. 23, 193-198. Freund-Mercier, MJ, Richard, P., 1984. Oxytocinek oxytocinaren bidez errazago kontrolatzeko froga elektrofisiologikoak arratoiaren gainean suckling bitartean. J. Physiol. (Lond.) 352, 447-466. Freund-Mercier, MJ, Stoeckel, ME, 1995. Oxytocin neuronetan autorezepzio somatodendrikoak. En: Ivell, R., Russel, JA (Eds.), Oxytocin, Zelularra eta Molekularra, Medikuntzan eta Ikerketan. Adv. Exp. Med. Biol., 365. Plenum Press, New York eta London, pags. 185-194. Freund-Mercier, MJ, Stoeckel, ME, Palacios, JM, Pazos, JM, Richard, PH, Porte, A., 1987. Ezaugarri farmakologikoak eta 3H zitokinen loturaren banaketa anatomikoa Warrior garuneko burmuinean garatutako burmuineko guneak autoradiografian. Neurozientzia 20, 599-614. Giuliano, F., Rampin, O., 2000. Penilezko muntaketa kontrol zentrala. Neurosci. Biobehav. Añorga 24, 517-533. Giuliano, F., Allard, J., 2001. Dopamina eta funtzio sexuala. Int. J. Impotentzia 13 (Suppl. 3), 18-28. Giuliano, F., Rampin, O., 2004. Eraikuntza kontrol neurala. Physiol. BEHAV. 83, 189-201. Giuliano, F., Bernabé, J., McKenna, KE, Longueville, F., Rampin, O., 2001. Oxitokinaren efektu protozgarri bizkorra anesthetizatutako arratoietan. Am J. Physiol. Regul. Integ. Comp. Physiol. 280, R1870-R1877. Goto, Y., Grace, AA, 2005. Nukleoaren unitatearen limbic eta cortical modulazio modulazio dopaminergikoa helburu-zuzendutako portaera batean accumbens. Nat. Neurosci. 8, 805-812. Hawthorn, J., Ang, VT, Jenkins, JS, 1985. Galopresinaren eta oxitocinaren gaineko garuneko eta bizkarrezurreko kordoietan vasopresina eta oxytocin hipotalamikoetan, supraopasikoan eta suprakasmatikoetan eragindako lesioen ondorioak. Brain Res. 346, 51-57. Heier, RF, Dolak, LA, Duncan, JN, Hyslop, DK, Lipton, MF, Martin, LJ, Mauragis, MA, Piercey, MF, Nichols, NF, Schreur, PJ, Smith, MW, Moon, MW, 1997. Sintesi eta jarduera biologikoak (R) -5,6-dihydro-N, N-dimethyl-4H-imidazo [4,5,1-ij] quinolin-5-amine) eta bere metabolitoak. J. Med. Chem. 40, 639-646. Hsieh, GC, Hollingsworth, PR, Martino, B., Chang, R., Terranova, MA, O'Neill, AB, Lynch, JJ, Moreland, RB, Donnelly-Roberts, DL, Kolasa, T., Mikusa, JP , McVey, JM, Marsh, KC, Sullivan, JP, Brioni, JD, 2004. Penalizazio mekanismoak erregulazio kontzienteetan erregulatzen dituzten mekanismo nagusiak: apomorfina efektu probectilearekin lotutako sistema dopaminergikoak. J. Pharmacol. Exp. Errorerik. 308, 330-338. Huang, PL, Dawson, TM, Bredt, DS, Snyder, SH, Fishman, MC, 1993. Oxido nitrikoaren sintesizazio genearen neurketa egokia. Gelaxka 75, 1273-1286. Huber, D., Veinante, P., Stoop, R., 2005. Vasopresina eta oxytocin-ek amidoaren erdiko populazio neuronal desberdinak pizten dituzte. Zientzia 308, 245-248. Hull, EM, Warner, RK, Bazzett, TJ, Eaton, RC, Thompson, JT, 1989. D2 / D1 erlazio mediko preoptiboan arratoien gizonezko kopulazioa eragiten du. J. Pharmacol. Exp. Errorerik. 251, 422-427. Hull, EM, Du, J., Lorrain, DS, Matuszewich, L., 1995. Dopamina extra zelularra eremu mediko prebotikoan: sexu motibazio eta kupula kontrol hormonalaren ondorioak. J. Neurosci. 15, 7465-7471. Hull, EM, Meisel, RL, Sachs, BD, 2002. Gizonezkoa sexu portaera. Non: Pfaff, DW, Arnold, AP, Etgen, AM, Fahrbach, SE, Rubin, RT (Eds.), Hormonas, Brain eta Behavior. Academic Press, New York, orrialdeak. 3-137. Hurlemann, R., Patin, A., Onur, OA, Cohen, MX, Baumgartner, T., Metzler, S., Dziobek, I., Gallinat, J., Wagner, M., Maier, W., Kendrick, KM, 2010. Oxytocinek amigdalaren menpekoak, gizartearekiko sendotutako ikaskuntza eta enpatia emozionala hobetzen ditu gizakietan. J. Neurosci. 30, 4999-5007. Ivell, R., Russel, JA, 1995. Oxytocin: Medikuntza eta Ikerketa Zentro Zelularra eta Molekularra. Medikuntza eta Biologia Esperimentaleko aurrerapenak, vol. 395. Plenum Press, New York. Kelley, AE, Domesick, VB, 1982. Prozesuaren banaketa hippocampal eraketa nukleoa ratioa accumbens: anterograde eta retrograde-horseradish peroxidase azterketa. Neurozientzia 7, 2321-2335. Kimura, Y., Naitou, Y., Wanibuchi, F., Yamaguchi, T., 2008. 5-HT (2C) hartzailearen aktibazioa apomorfina, oxytocin eta melanotan-II arratoien efektu probectileen mekanismo komun bat da. Euro. J. Pharmacol. 589, 157-162. Kondo, Y., Sachs, BD, Sakuma, Y., 1998. Amygdala mediala garuneko penile erection-en garrantzia, estrous femeninoko urruneko estimuluen bidez. BEHAV. Brain Res. 91, 215-222. Kovacs, GL, Sarnyai, Z., Szabo, G., 1998. Oxytocin eta mendekotasuna: berrikuspena. Psychoneuroendocrinology 23, 945-962. Lee, HJ, Macbeth, AH, Pagani, JH, Scott Young 3rd, W., 2009. Oxytocin: bizitzaren bideratzaile handia. Prog. Neurobiol. 88, 127-151. Lindvall, O., Bjorklund, A., Skagerberg, G., 1984. Dopamina terminaleko sistemen demostrazio istokimiko hautakorra eta telencephalon-en: hipotesalitate nukleotrikoen nukleotidoen dopaminergiaren aurkako ebidentzia berriak. Brain Res. 306, 19-30. Liu, YC, Salamone, JD, Sachs, BD, 1997. Hipotalamoaren zentrokiduraren nukleoen nukleoen lesioen ondoren sexu-erantzuna arratoien gizonezkoetan. BEHAV. Neurosci. 111, 1361-1367. Löber, S., Tschammer, N., Hübner, H., Melis, MR, Argiolas, A., Gmeiner, P., 2009. Azulenoa esparrua biozientzien nobel gisa: D4 hartzaileen dopamina indartsuaren diseinua, penile injekzioa induzitzeko. Chem. Med. Chem. 4, 325-328. McCleskey, EW, Fox, AP, Feldman, DH, Cruz, LJ, Olivera, BM, Tsien, RW, Yoshikami, D., 1987. _-Conotoxina: kaltzio-kanalen mota espezifikoen blokeo zuzena eta iraunkorra neuronetan baina ez muskuluan. Prot. Nat. Acad. Zientzia. USA 84, 4327-4331. McKenna, KE, 2000. Nerbio sistemako sistemaren antolamenduari buruzko proposamen batzuk penileen eraketa. Neurosci. Biobehav. Añorga 24, 535-540. Marson, L., McKenna, KE, 1992. 5-hydroxytryptamine-ren zeregina erreflexu bizkarrezur sexualen inhibizio beheranzkoa da. Exp. Brain Res. 88, 313-318. Marson, L., McKenna, KE, 1996. CNC zelulen taldeak, ischiocavernosus eta bulbospongiosus muskuluen kontrola hartzen dutenak: traumatologia transneurotala, seudorabia birusa erabiliz. J. Comp. Neurol. 374, 161-179. Meisel, RL, Sachs, BD, 1994. Gizonezkoen jokabide fisiologikoa. En: Knobil, E., Neil, J. (Eds.), Reproducción de Fisiología, vol. 2, bigarren edizioa. Raven Press, New York, pags. 3-96. Melin, P., Kihlstrom, JE, 1963. Oxitocina eragina gizonezkoen untxietan portaera sexualean. Endokrinologia 73, 433-435. Melis, MR, Argiolas, A., 1995a. Dopamina eta portaera sexuala. Neurosci. Biobehav. Añorga 19, 19-38. Melis, MR, Argiolas, A., XNUMxb. Oxido nitriko emaileek penileen muntaketa bultzatzen dute eta gizonezkoen arratoien erdiko nerbio-sistema injektatzen denean. Euro. J. Pharmacol. 294, 1-9. Melis, MR, Argiolas, A., 2003. Neurotransmisio zitokinergiko zentrala: zuntz dysfunctional psikogeneroaren terapia baten helburua. Curr. Droga-xedeen 4, 55-66. Melis, MR, Argiolas, A., Gessa, GL, 1986. Oxytocin-en jauzi eta penile erection induzitutakoa: garuneko ekintza gunea. Brain Res. 398, 259-265. Melis, MR, Argiolas, A., Gessa, GL, 1987. Apomorphine induzitutako buloigabea eta penilezko muntaketa: garuneko ekintza gunea. Brain Res. 415, 98-104. Melis, MR, Argiolas, A., Gessa, GL, 1989a. Apomorfina plasma oxitokinen maila handitzen da arratoietan. Neurosci. Lett. 98, 351-355. Melis, MR, Argiolas, A., Gessa, GL, XNUMxb. Frogak apomorfinak penilezko muntaketa eta oxytocin askatzea eragiten dio nerbio sistema zentralean. Euro. J. Phamacol. 164, 565-570. Melis, MR, Argiolas, A., Stancampiano, R., Gessa, GL, 1990. Apomorfina eragina oxytocin kontzentrazioetan burmuin eremu desberdinetan eta arratoien gizonezkoen plasma. Euro. J. Pharmacol. 182, 101-107. Melis, MR, Mauri, A., Argiolas, A., 1994a. Apomorphine- eta oxytocin-ekin induzitutako penilezko muntaketa eta ratioak gizonezkoak eta castrated bustoa: esteroide sexualen eragina. Neuroendokrinologia 59, 349-354. Melis, MR, Stancampiano, R., Argiolas, A., XNUMxb. NMDA injekzio paraventricularrek induzitutako penilezko muntaketa eta bustoa oxytocinek eragiten dute. Pharmacol. Biochem. BEHAV. 48, 203-207. Melis, MR, Stancampiano, R., Argiolas, A., 1994c. NG-nitro-l-arginine metil esteraren prebentzioa apomorfina- eta oxytocin-ekin induzitutako penilezko muntaketa eta bustiz: garuneko ekintza gunea. Pharmacol. Biochem. BEHAV. 48, 799-804. Melis, MR, Succu, S., Argiolas, A., 1996. Dopamina agonistek oxidoaren ekoizpen nuklearra areagotzen dute hipotalamoaren nuklearren nukleotidoan: korrelazioa penilezko muntaketa eta bozgorailuarekin. Euro. J. Neurosci. 8, 2056-2063. Melis, MR, Succu, S., Iannucci, U., Argiolas, A., 1997. Oxytocinek hipotalamoaren paraventricular nukleoko oxidoaren ekoizpena handitzen du: penilezko muntaketa eta bozketan korrelazioa. Reg. Peptidoak 69, 105-112. Melis, MR, Succu, S., Mauri, A., Argiolas, A., 1998. Oxido nitrikoaren produkzioa arratoien gizonezko hipotalamoaren zentrokiduraren nukleoa handitzen da, ez-kontaktu penileen eraketa eta kopulazioan zehar. Euro. J. Neurosci. 10, 1968-1974. Melis, MR, Spano, MS, Succu, S., Argiolas, A., 1999a. Oxytocin antagonistaren d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasotocin-ek ez du kontakturik penilezko erezioak arratoi maskurietan. Neurosci. Lett. 265, 171-174. Melis, MR, Succu, S., Spano, MS, Argiolas, A., XNUMxb. Hipotalamoaren nukleotidoen nukleotidoan injektatutako morfina ez da kontakturik eraketa eta kalteak kupulatzea eragozten du: oxido nitrikoaren inplikazioa. Euro. J. Neurosci. 11, 1857-1864. Melis, MR, Spano, MS, Succu, S., Argiolas, A., 2000. Amitoa excitatoria, dopamina eta oxytocin receptor antagonistaren efektua, penilezko ezintasuna duten zuntzetan eta oxigenorik parabentrikoen ekoizpenean gizonezkoen arratoietan. BEHAV. Neurosci. 114, 849-857. Melis, MR, Succu, S., Mascia, MS, Cortis, L., Argiolas, A., 2003. Dopamina gehigarriko zelulak arratoien zentrokideen nukleoa areagotzen du sexu-jarduera zehar. Euro. J. Neurosci. 17, 1266-1272. Melis, MR, Succu, S., Mascia, MS, Argiolas, A., 2004a. Cannabinoid CB1receptors antagonismo arratoien gizonezkoen paraventricular nukleoak penile erection bultzatzen du. Neurosci. Lett. 359, 17-20. Melis, MR, Succu, S., Mascia, MS, Cortis, L., Argiolas, A., XNUMxb. Extra-zelularreko excitatory amino acids arraza gizonezkoen paraventricular nukleoa areagotu sexu jarduera zehar: rol nagusiaNMDA hartzaileak funtzio zutitzean. Euro. J. Neurosci. 19, 2569-2575. Melis, MR, Succu, S., Mascia, MS, Argiolas, A., 2005. PD-168,077, D4 errezeptore agonistaren dopamina selektiboa, penileen muntaketa bultzatzen du arratoien zentrokiduraren nukleoa injektatzen denean. Neurosci. Lett. 379, 59-62. Melis, MR, Succu, S., Mascia, MS, Sanna, F., Melis, T., Succu, S., Castelli, MP, Argiolas, A., 2006a. SR 141716A induzitutako penilezko muntaketa arratoien gizonezkoetan: paraventricular azido glutamiko eta oxido nitrikoaren parte hartzea. Neurofarmakologia 50, 219-228. Melis, MR, Succu, S., Sanna, F., Mascia, MS, Melis, T., Enguehard-Gueiffier, C., Hubner, H., Gmenier, P., Gueiffier, A., Argiolas, A., 2006b. PIP3EA eta PD168077, bi dopamina D4 hartzaile agonistentzako dopamina selektiboa, gizonezko arratoien penile erezioa bultzatzen dute: garuneko ekintza gunea eta mekanismoa. Euro. J. Neurosci. 24, 2021-2030. Melis, MR, Melis, T., Cocco, C., Succu, S., Sanna, F., Pillolla, G., Boi, A., Ferri, GL, Argiolas, A., 2007. Oxytocin injektatu ventral tegmental eremuan induces penile erection eta extra-zelular dopamina handitzen nukleoa accumbens MR Melis, A. Argiolas / Neurozientzia eta Biobehavioral Berrikuspenak 35 (2011) 939-955 955 eta arratoien hipotalamoaren nukleoen parabentrikoaren nukleoa. Euro. J. Neurosci. 26, 1026-1035. Melis, MR, Sanna, F., Succu, S., Zarone, P., Boi, A., Argiolas, A., 2009a. Oxytocinaren papera gizonezkoen arratoien sexu-jokabidearen aurretiko eta kontsumitzaileen faseetan. Honako hauek dira: Jastrow, H., Feuerbach, D. (Eds.), Oxytocin Research-en eskuliburua: Sintesia, biltegiratzea eta askatzea, ekintzak eta droga-formak. Nueva Publishers Inc, Nueva York, AEB, pags. 109-125. Melis, MR, Succu, S., Sanna, F., Boi, A., Argiolas, A., XNUMxb. Oxytocin ventral subikulua edo amygdala atomiko kormikoko posteromedialean injektatzen du penile erezioa induzitzen du eta arratoi gizonezkoen nukleoen nukleotido dopamina handitzen du. Euro. J. Neurosci. 30, 1349-1357. Melis, MR, Succu, S., Cocco, C., Caboni, E., Sanna, F., Boi, A., Ferri, GL, Argiolas, A., 2010. Oxytocinek penilezko muntaketa bultzatzen du ventral subiculumean injektatzen denean: oxido nitrikoa eta azido glutamikoa. Neurofarmakologia 58, 1153-1160. Moreland, RB, Nakane, M., Donnelly-Roberts, DL, Miller, LN, Chang, R., Uchic, ME, Terranova, MA, Gubbins, EJ, Helfrich, RJ, Namovic, MT, El-Kouhen, OF, Masters, JN, Brioni, JD, 2004. Dopamina D giza farmakologiaren konparatiboak (2), Galpha (qo5) bidez kaltzio-fluxuarekin batera zelula zelula egonkorra duten zelula egonkorrak. Biochem. Pharmacol. 68, 761-772. Moos, F., Freund-Mercier, MJ, Guerne, Y., Guerne, JM, Stoeckel, ME, Richard, P., 1984. Oxitocina eta vasopresina askatzea, in vitro magnokelularraren nukleoak erabiliz: oxytocinaren efektu erraztasun espezifikoa bere oharra. J. Endocrinol. 102, 63-72. Murphy, MR, Seckl, JR, Burton, S., Checkley, SA, Lightman, SL, 1987. Oxytocinaren eta vasopresinen jariatzean aldaketak gizonezkoetan sexu-jardueran. J. Clin. Endocrinol. Metab. 65, 738-741. Nishimori, K., Young, LJ, Guo, Q., Wang, Z., Insel, TR, Matzuk, MM, 1996. Oxytocin erizaintzako behar da, baina ez da ezinbestekoa parturizazio edo ugalketa portaera egiteko. Proc. Legaz. Acad. Zientzia. USA 93, 11699-11704. Patel, S., Freedman, S., Chapman, KL, Emms, F., Fletcher, AE, Knowles, M., Marwood, R., Mccallister, G., Myers, J., Curtis, J., Kulagowski, JJ, Leeson, PD, Ridgill, M., Graham, M., Matheson, S., Rathbone, D., Watt, AP, Bristow, LJ, Rupniak, NM, Baskin, E., Lynch, JJ, Ragan, CI , 1997. L 745,870-ren profil biologikoa, dopamina D4 hartzailearekin duen afinitate goiztiarra duen antagonist selektiboa. J. Pharmacol. Exp. Errorerik. 283, 636-647. Pedersen, CA, Caldwell, JD, Jirikowski, GF, Insel, TR, 1992. Oxytocin Materiaren, Sexual eta Gizarte Behatokietan, New Yorkeko Zientzien Akademiako Annals, vol. 652. New York Academy of Sciences, New York. Petrovic, P., Kalisch, R., Singer, T., Dolan, RJ, 2008. Oxytocinek aurpegi baldintzatu eta amigdalaren jarduera ebaluazio afektiboak gutxitzen ditu. J. Neurosci. 28, 6607-6615. Pfaus, JG, Everitt, BJ, 1995. Sexualitatearen psikopharmakologia. Non: Knobil, FE, Kupfer, DJ (Eds.), Psicofarmakologia: Progresioaren laugarren belaunaldia. Raven Press, New York, pags. 742-758. Rajfer, J., Aronson, WJ, Bush, PA, Dorey, FJ, Ignarro, LJ, 1992. Oxido nitikoa corpus cavernosum-eko erlaxazio-bitartekari gisa, neuroendakzio ezadrenergiko eta ez-kolinergikoen aurrean. N. ENGL. J. Med. 326, 90-94. Roeling, TAP, Van Erp, AMM, Meelis, W., Kruk, MR, Veening, JG, 1991. NMDAren jokabide-efektuak arratoiaren hipertálamo paraventricular nuklearrerako injected. Brain Res. 550, 220-224. Sachs, BD, 1997. Eredua arratoien gizonezkoen estrousek eragindako arratoien artean evoked. Physiol. BEHAV. 62, 921-924. Sachs, BD, 2000. Fisiologiaren eta zutabearen funtzioaren sailkapen testuinguruan, zutitzearen disfuntzioa eta sexu sustapena. Neurosci. Biobehav. Añorga 24, 541-560. Sachs, BD, 2007. Sexual arousal gizonezkoen testuinguru definizioa. Horm. BEHAV. 51, 569-578. Sanchez, F., Alonso, JR, Arevalo, R., Blanco, E., Aijon, J., Vázquez, R., 1994. NADPH-diaphorasearekin bizikidetza, vasopresina eta oxytocinarekin arratoiaren neurosegurtasun hipokalitiko magnolikularretan. Zelulen ehuna. 276, 31-34. Sanna, F., Succu, S., Boi, A., Melis, MR, Argiolas, A., 2009. Phosphodiesterase motako 5 inhibitzaileek ez dute kontakturik egiten arratoien gizonezkoen erezioak: burmuinean ekintza mekanismoa eta ekintza mekanismoa. J. Sex. Med. 6, 2680-2689. Saphier, D., Feldman, S., 1987. Parasitoen nukleoen neuronetan zatidura eta hipokampalen estimuluen ondorioak. Neurozientzia 20, 749-755. Sato-Suzuki, I., Kita, I., Oguri, M., Arita, H., 1998. Izerdiarekiko arnasaren parabentrikozko nukleotidoen estimulazio elektriko eta kimikok eragindako erantzunez jositako estereotipatuak. J. Neurophysiol. 80, 2765-2775. Schuman, EM, Madison, DV, 1994. Oxido nitrikoa eta funtzio sinaptikoa. Ann. Añorga Neurosci. 17, 153-183. Snyder, SH, 1992. Oxido nitikoa: lehenengo neurotransmisore klase berri batean? Zientzia 254, 494-496. Sofroniew, MV, 1983. Vasopresina eta oxitocina ugaztunaren garunean eta bizkarrezur kablean. Trends Neurosci. 6, 467-472. Sokoloff, P., Schwartz, JC, 1995. Novo dopamina hartzaile hamarkada bat geroago. Trends Pharmacol. Zientzia. 16, 270-275. Southam, E., Garthwaite, J., 1993. Oxido nitriko-ziklikoen GMP bidezko seinaleztapena arratoiaren garunean. Neurofarmakologia 32, 1267-1277. Stancampiano, R., Melis, MR, Argiolas, A., 1994. Penileen muntaketa eta txertoa 5-HT1c arratoien gizonezkoetan agonistak: transmisio dopaminergiko eta oxytocinergicarekin duen harremana. Euro. J. Pharmacol. 261, 149-155. Succu, S., Mascia, MS, Sanna, F., Melis, T., Argiolas, A., Melis, MR, 2006. CB1 errezeptore antagonistaren cannabinoidea SR 141716Ak penilezko muntaketa bultzatzen du azido glutamiko estra-zelularra ratzo gizonezkoen paraventricular nukleoan. BEHAV. Brain Res. 169, 274-281. Succu, S., Sanna, F., Melis, T., Boi, A., Argiolas, A., Melis, MR, 2007. Dopamina-errezeptoreen estimulazioa arratoien hipotalamoaren nukleotidoen nukleotidoen nukleoan induzitzen du penileen muntaketa eta zelularen dopamina esterilizatzen du nucleus accumbens-en: oxytocin zentralaren inplikazioa. Neurofarmakologia 52, 1034-1043. Succu, S., Sanna, F., Cocco, C., Melis, T., Boi, A., Ferri, GL, Argiolas, A., Melis, MR, 2008. Oxytocinek penilezko muntaketa induzitzen du arratoien aztarna eremu ventralean injektatzen denean: oxido nitrikoa eta GMP ziklikoa. Euro. J. Neurosci. 28, 813-821. Tanda, G., Pontieri, FE, Di Chiara, G., 1997. Cannabinoids eta heroina dopamina mesolimbicaren transmisioa mu1 erreakzio opioide mekaniko arrunt baten bidez. Zientzia 276, 2048-2050. Tang, Y., Rampin, O., Calas, A., Facchinetti, P., Giuliano, F., 1998. Nukleo lumbosakral identifikatuen oxytocinergic and serotoninergic innumeration of penile erection in the male rat. Neurozientzia 82, 241-254. Theodosis, DT, 1985. Oxytocin-immunoreactive terminoak oximetinoko neuronetan sinapsiatzen dira nukleo supraopikoetan. Natura (Londres) 313, 682-684. Tindall, JS, 1974. Oxytocinaren askapena eragiten duten estigmak. In: Geiger, SR, Knobil, E., Sawyer, WH, Greef, R., Astwood, EB (Eds.), Fisiologia Eskuliburua. Sekta. 7, Endokrinologia, vol. IV. American Physiology Society, Washington DC, orrialdeak. 257-267. Torres, G., Lee, S., Rivier, C., 1993. Rats hipotalamikoa oxido nitrikoaren sintesia eta neuropeptidoekin kokalizatzea. Mol. Eskuko. Neurosci. 4, 155-163. Uhl-Bronner, S., Waltisperger, E., Martinez-Lorenzana, G., Condes, LM, Freund-Mercier, MJ, 2005. Sexu-dimorfismoaren adierazpena, aurpegiko eta bizkarrezurreko kordako lotuneen loturaren inguruko guneak. Neurozientzia 135, 147-154. Vaccari, C., Lolait, SJ, Ostrowski, NL, 1998. Vasopressin V1b eta oxytocin receptor messenger ribonucleic acids garunean banaketa konparatua. Endokrinologia 139, 5015-5033. Van Den Pol, A., 1991. Glutamatoaren eta aspartate immunoreactivity hipotalamikoa presinaptic axonsetan. J. Neurosci. 11, 2087-2101. Veronneau-Longueville, F., Rampin, O., Freund-Mercier, MJ, Tang, Y., Calas, A., Marson, L., McKenna, KE, Stoeckel, ME, Benoit, G., Giuliano, F. , 1999. Nukleoen autonomiarekin intseminazio oxytokinergikoa arintzeko penilezko muntaketa kontrolatzeko. Neurozientzia 93, 1437-1447. Vincent, SR, Kimura, H., 1992. Oxidazio nitriko sintasak mapan histokimikoan arratoiaren garunean. Neurozientzia 46, 755-784. Wagner, CK, Clemens, LG, 1993. Neurophysin-en hipotalamoaren zentrokarriko nukleoaren zentrotik abiatuta bizkarrezur lumbarraren motorraren mutur sexual dimorfikoa. J. Comp. Neurol. 336, 106-116. Winslow, JT, Insel, TR, 1991. Gizonezkoen estatusa, gizonezko urtxintxako tximinoen bikoteek portaera erantzuna zehazten dute oxytocin zentralaren administrazioari. J. Neurosci. 11, 2032-2038. Wise, RA, Rompre, P.-P., 1989. Brain dopamina eta saria. Ann. Añorga Psychol. 40, 191-225. Witt, DM, Insel, TR, 1994. Gizonek sexu-jokabideak hipotalamoaren zentrokiduraren nukleoen neurriz kanpoko zentrotan duten proteina-fos-proteina aktibatzen du. J. Neuroendocrinol. 6, 13-18. Witter, MP, 2006. Arrateko subikularen konexioak: topografiak columnar eta laminar antolakuntzari dagokionez. Behav Brain Res. 174, 251-264. Woodruff, GN, Foster, AC, Gill, R., Kemp, JA, Wong, EH, Iversen, LL, 1987. MK-801 eta N-methyl-d-aspartate-ren arteko hartzaileen arteko elkarrekintza: ondorio funtzionalak. Neurofarmakologia 26, 903-909. Yamashita, H., Shigeru, O., Inenaga, K., Kasai, M., Uesugi, S., Kannan, H., Kaneko, T., 1987. Oxytocin gehienetan intsulina suprarotikoa duen ratioaren oxytocin putativeak harrigarriak dira. Brain Res. 416, 364-368. Yells, DP, Hendricks, SE, Prendergast, MA, 1992. Paragigantokelularraren nukleoen lesioak: arratoien gizonezkoen portaerari buruzko ondorioak. Brain Res. 596, 73-79. Young, WS, Shepard, E., Amico, J., Hennighausen, L., LaMarca, ME, McKinney, C., Ginns, EI, 1996. Saguaren oxytocinaren gabeziak esnearen eiekzioa eragozten du, baina ez da emankortasuna edo partziala. J. Neuroendocrinol. 8, 847-854. Zahran, AR, Vachon, P., Courtois, F., Carrier, S., 2000. Penizilino intracavernousaren presioa igo egiten da aminoazido aminoazidoen hartzaileen agonistei intsuldatutako arratoiak anesthetizatutako nukleotido nuklear hipotalamikoan. J. UROLA.