DeltaFosB در هسته Accumbens برای تقویت اثر پاداش جنسی حیاتی است. (2010)

نظرات: Delta FosB نشانگر تمام اعتیادها ، اعم از رفتاری و شیمیایی است. با افزایش این مولکول در مدار پاداش ، رفتارهای اعتیاد آور نیز افزایش می یابد. این یکی از مولکول های دخیل در تغییرات نوروپلاستیک است. این آزمایش نشان می دهد که با تجربه جنسی ، به طور مشابه با اعتیاد به مواد مخدر ، افزایش می یابد. در این آزمایش آنها از مهندسی ژنتیک استفاده کردند تا سطح آن را بیش از حد نرمال افزایش دهند. این منجر به افزایش تسهیل فعالیت جنسی می شود. ما فکر می کنیم این اتفاق با اعتیاد به پورنو رخ می دهد.

مطالعه کامل

Pitchers KK، Frohmader KS، Vialou V، Mouzon E، Nestler EJ، Lehman MN، Coolen LM.

ژنهای مغز به آب 2010 Oct؛ 9 (7): 831-40 doi: 10.1111 / j.1601-183X.2010.00621.x. Epub 2010 Aug 16.

گروه آناتومی و زیست شناسی سلولی، دانشکده پزشکی و دندان پزشکی شولیک، دانشگاه غرب یونان انتاریو، لندن، انتاریو، کانادا.

چکیده

رفتار جنسی در موش صحرایی نر و ماده تقویت کننده است. با این حال، در مورد مکانیزم های سلولی و مولکولی خاصی که میان پاداش جنسی یا اثرات تقویت پاداش را در بیان بعد رفتار جنسی شناخته می شوند، کم است. این مطالعه فرضیه را بررسی می کند که ΔFosB، شکل پایدار بیان شده از FosB، نقش مهمی در تقویت رفتار جنسی و تسهیل انگیزه و عملکرد جنسی ناشی از تجربه دارد.

تجربه جنسی نشان داد که تجمع ΔFosB در چندین ناحیه مغز لنفاوی از جمله هسته accumbens (NAc)، قشر پیش مدینی پیشانی، قسمت قاعده و پاتامن caudate، اما نه هسته preoptic medial نشان می دهد.

بعد، القاء c-Fos، یک هدف پایین دست (ers) از ΔFosB، در حیوانات تجربه شده و ناخودآگاه جنسی اندازه گیری شد. تعداد سلولهای c-Fos-immunoreactive ناشی از جفتگیری در حیوانات تجربه شده از نظر جنس به طور معنی داری در مقایسه با گروه شاهد مبتلا به جنس نر بود.

در نهایت سطح ΔFosB و فعالیت آن در NAc با استفاده از انتقال ژن منتقل شده توسط ویروس به منظور بررسی نقش بالقوه آن در میانجیگری تجربه جنسی و تسهیل شدن عملکرد جنسی ناشی از تجربه دستکاری گردید. حیوانات با بیان بیش از حد ΔFosB نشان داد که بهبود عملکرد جنسی با تجربه جنسی نسبت به کنترل نشان داده شده است. در مقابل، بیان ΔJunD، یک سلول منفی غلط گیرنده ΔFosB، تسهیل عملکرد جنسی را ناشی از تجربه جنسی ایجاد کرده و مانع نگهداری طولانی مدت پروتئین در مقایسه با پروتئین فلورسانس سبز و گروه بیش از حد افسردگی ΔFosB می شود.

با هم، این یافته ها نقش مهمی در بیان ΔFosB در NAc برای تأثیرات تقویت کننده رفتار جنسی و تسهیل شدن عملکرد جنسی ناشی از تجربه جنسی دارد.

معرفی

رفتار جنسی بسیار جالب و تقویت کننده برای جوندگان مرد (Coolen et al 2004; پافوس و همکاراناست. 2001) علاوه بر این، تجربه جنسی باعث تغییر رفتار جنسی و پاداش (تانک و همکاراناست. 2009) با تجربه متناوب تکرار، رفتار جنسی تسهیل می شود و یا "تقویت"، نشان می دهد که کاهش تاخیر برای شروع جفت گیری و تسهیل عملکرد جنسی (بالفور و همکاراناست. 2004; پافوس و همکاراناست. 2001) با این حال، سازوکارهای سلولی و مولکولی پاداش و تقویت جنسی درک می شود. رفتار جنسی و نشانه های مشروط که پیش بینی جفت شدن نشان داده شده است به طور موقت بیان ژن فاکتور اولیه c-fos را در سیستم mesolimbic موش های صحرایی نر (بالفور و همکاراناست. 2004; پافوس و همکاراناست. 2001) علاوه بر این، اخیرا نشان داده شده است که تجربه جنسی باعث ایجاد نئوپلاستیکی طولانی مدت در سیستم Mesolimbic موش صحرایی (فرهادر و همکاراناست. 2009; کوزه و همکاراناست. 2010). علاوه بر این، در موش های صحرایی نر، تجربه جنسی نشان داده است که باعث ΔFosB، a عضو خانواده فوز، در هسته accumbens (NAc) (والاس و همکاراناست. 2008) ΔFosB، یک نوع فشرده سازی کوتاه شده از FosB، یک عضو منحصر به فرد از خانواده Fos به علت ثبات بیشتر آن است (کارل و همکاراناست. 2007; اولی رینولدز و همکاراناست. 2008; Ulery و همکاراناست. 2006) و نقش مؤثر در افزایش انگیزه و پاداش برای داروهای سوء استفاده و پلاستیک عصبی درازمدت، میانجیگری اعتیاد (نستلر و همکاراناست. 2001) ΔFosB یک پروتئین فاکتور رونویسی هتروژنیک (پروتئین فعال کننده 1 (AP-1)) با پروتئین های ژن، ترجیحا JunD (چن و همکاراناست. 1995; هیروی و همکاراناست. 1998). از طریق القاء بیش از حد بیان ΔFosB، عمدتا به استفاده از استریاتوم با استفاده از موش های بی تحرک، فنوتیپ رفتاری مانند معتاد به مواد مخدر تولید می شود، با وجود عدم حضور مواد مخدر قبلی (McClung و همکاراناست. 2004) این فنوتیپ رفتاری شامل یک پاسخ هوشی حساس شده به کوکائین (کلز و همکاراناست. 1999)، اولویت افزایش کوکائین (کلز و همکاراناست. 1999) و مورفین (زکریو و همکاراناست. 2006) و افزایش خودکامه کوکائین (کلبی و همکاراناست. 2003).

شبیه به پاداش دارو، ΔFosB با رفتارهای پاداش طبیعی تقویت می شود و بیان این رفتارها را میسر می سازد. بیش از حد بیان ΔFosB در NAc با استفاده از مدل جوندگان باعث افزایش چرخ داوطلبانه می شود (ورم و همکاراناست. 2002), سازگار با مواد غذایی (الاوسون و همکاراناست. 2006), مصرف سوکروز (والاس و همکاراناست. 2008), و مرد را تسهیل می کند (والاس و همکاراناست. 2008) و زن (برادلی و همکاراناست. 2005) رفتار جنسی بنابراین، ΔFosB ممکن است در میانجیگری اثرات تجربیات پاداش طبیعی دخیل باشداست. Tاو در مطالعه حاضر مطالعات قبلی را با بررسی خاصی از نقش ΔFosB در NAc در نتایج بلند مدت تجربه جنسی در رفتار پس از جفتگیری و فعال سازی عصبی در سیستم mesolimbic گسترش می دهد.

  • اولا مشخص شد که مناطق مغزي كه در مدار پاداش دخالت دارند و رفتار جنسی بیانگر ΔFosB ناشی از تجربه جنسی است.
  • بعد، اثر ΔFosB ناشی از تجربه جنسی در بیان جفتگیری c-Fos، یک هدف پایین دست که توسط ΔFosB (Renthal و همکاراناست. 2008)، مورد بررسی قرار گرفت.
  • در نهایت، اثر کنترل فعالیت ΔFosB در NAc (بیان ژن بیش از حد و بیان یک شریک منفی غلط غلط) بر رفتار جنسی و تسهیل شدن انگیزه و عملکرد جنسی ناشی از تجربه با استفاده از فن آوری انتقال ویروس ویروس تعیین شد.
رفتن به:

مواد و روش ها

حیوانات

موش صحرایی نر بالغ اسپاگا داولی (200-225 گرم) از آزمایشگاههای چارلز رود (Senneville، QC، کانادا) به دست آمد. حیوانات در سلول های پلکسی گلاس با یک لوله تونل در جفت های رابطه ای مشابه در طول آزمایش قرار گرفتند. اتاق مستعمره تحت کنترل دما قرار گرفت و در یک چرخه تاریک نور با 12 / 12 نگهداری شد و غذا و آب موجود بود ad libitum به جز در آزمایشات رفتاری. زنان تحریک کننده (210-220 گرم) برای جلسات جفتگیری یک ایمپلنت زیر جلدی حاوی 5٪ استرادیول بنزوات و کلسترول٪ 95 پس از تخریب دو طرفه تحت بیهوشی عمیق (0.35g کتامین / 0.052g Xylazine) دریافت کردند. حساسیت جنسی از طریق تزریق پروتئین 500μg پروژسترون در روغن زنجبیل 0.1 mL تقریبا 4 ساعت قبل از آزمایش ایجاد شد. تمام مراحل توسط کمیته های مراقبت از حیوانات و استفاده از دانشگاه انتاریو غرب تایید شده و مطابق با دستورالعمل CCAC مربوط به حیوانات مهره دار در تحقیقات است.

رفتار جنسی

جلسات جفت گیری در فاز اولیه تاریک (بین 2-6 ساعت پس از شروع دوره تاریک) در نور کم نور قرمز اتفاق می افتد. قبل از شروع آزمایش، حیوانات به طور تصادفی به دو گروه تقسیم شدند. در طی جلسات بستن موشهای نر به مجذوب شدن به انزال یا ساعت 1 اجازه داده شد و پارامترهای رفتار جنسی شامل ضریب اطمینان (ML؛ زمان از معرفی زن تا اولین قدم)، زمان تأخیر (IL، زمان از معرفی پس از انزال اولین انقباض (PEI؛ زمان انزال تا اولین انقباض پس از آن)، تعداد مونت ها (M؛ انقباض لگن بدون واژینال) نفوذ)، تعداد intromissions (IM؛ سوار شدن از جمله نفوذ واژن) و بهره وری copulation (CE = IM / (M + IM)) (Agmo 1997) تعداد مورچه ها و اینترفیس ها در تجزیه و تحلیل برای حیواناتی که انزال را نشان نمی دادند، شامل نمی شد. تأخیر زمانی کوه و intromission پارامترهایی است که نشان دهنده انگیزه جنسی است، در حالی که زمان تأخیر انزال، تعداد دفعات و انعطاف پذیری، عملکرد جنسی را نشان می دهد (هال 2002).

آزمایش 1: بیان ΔFosB

موش های صحرایی نابالغ جنسی در قفسه های آزمایش تمیز مجاز شدند (60 × 45 × 50 سانتی متر) برای 5 متوالی، جلسات جفت گیری روزانه یا باقی مانده از نظر جنسی نابالغ. جدول اضافی 1 پارامترهای رفتاری برای گروه های آزمایشی را نشان می دهد: جنسیت ساده (NNS؛ n = 5)، جنسی نابالغ (NS؛ n = 5)، بدون جنسیت (ENS؛ n = 5) و جنس با تجربه (ES؛ n = 4). حیوانات NS و ES پس از انزال در روز نهایی جفت شدن، به مدت 1 قربانی شدند تا به بررسی بیان c-Fos ناشی از جفتگیری بپردازند. حیوانات NNS به طور همزمان با حیوانات ENS قربانی 24 ساعت پس از جلسه نهایی جفت شدن برای بررسی جنس تجربه ΔFosB قربانی شدند. گروه های با تجربه جنسی قبل از آزمایش بعدی رفتار جنسی داشتند. اختلاف معنی داری بین گروه ها برای هر گونه اقدام رفتاری در جلسه همجنسگرای مناسب وجود نداشت و تسهیل رفتار جنسى رفتار جنسى توسط دو گروه تجربه شده (جدول اضافی 2) کنترل شامل مردان نابالغی بود که همزمان با جفتگیری حیوانات کار میکردند و حاکی از قرار گرفتن در معرض بوی زنانه و آوازگیری بدون تماس مستقیم با زنان بودند.

برای قربانی شدن، حیوانات با استفاده از پنتوباربیتال سدیم (270mg / kg؛ ip) بطور عمیق بیهوش شدند و به صورت intracardially با 50 mL از٪ 0.9٪ saline، با 500 میلی لیتر از 4٪ پارافمرالدهید در بافر فسفات 0.1 M مورد بی حسی قرار گرفتند. مغز برداشته شد و پس از ثابت برای 1 ساعت در دمای اتاق در ثابت کننده همان، و سپس در 20٪ ساکارز و 0.01 آزید سدیم٪ در 0.1 M PB غوطه ور شده و ذخیره شده در 4 ° C. بخش های کرونال (35 μm) با میکروتوم انجماد (H400R، Micron، Germany) برش داده شد و در چهار سری موازی در محلول گریو محافظ (30٪ سقز و 30٪ اتیلن گلیکول در 0.1 M PB) جمع آوری شد و در دمای -20 ° C ذخیره شد. بخش های شناور آزاد به طور گسترده ای با 0.1 M فسفات بافر شور (PBS، pH 7.3-7.4) بین انکوباسیون ها شسته شدند. بخش ها با 1٪ H قرار گرفتند2O2 برای 10 دقیقه در دمای اتاق برای از بین بردن پراکسیدازهای اندوژن، پس از آن در محلول انکوباسیون PBS + که شامل PBS حاوی 0.1٪ آلبومین سرم گاوهای گوشتی (کاتالوگ مورد 005-000-121، آزمایشگاه های ایمکس تحقیقاتی جکسون، West Grove، PA) و 0.4٪ Triton X -100 (مورد کاتالوگ BP151-500؛ سیگما-آلاگریچ) برای 1 ساعت. بخش ها پس از آن یک شب در 4 درجه سانتیگراد در یک FosB پان آنتی بادی پلی کلونال خرگوش انکوبه شدند (1: 5K؛ SC-48 سانتا کروز بیوتکنولوژی، سانتا کروز، CA، USA). آنتی بادی pan-FosB در برابر یک منطقه داخلی مشترک با FosB و ΔFosB مطرح شد. سلول ΔFosB-IR بطور خاص ΔFosB مثبت بود زیرا در زمان پس از محرک (24 ساعت) تمامی FosB ناشی از محرک تشخیصی تخریب می شود (Perrotti و همکاراناست. 2004; Perrotti و همکاراناست. 2008) علاوه بر این، در این آزمایش، حیواناتی که در روز نهایی (جفت شدن)، NS، ES، 1 h پس از جفت شدن، قبل از بیان FosB قربانی شدند. آنالیز وسترن بلات، تشخیص ΔFosB را در حدود 37 kD تایید کرد. پس از انکوباسیون اولیه آنتی بادی، بخش ها برای 1 h در IgG ضد خرگوش بز بروکلی (1: 500 در PBS +، Vector Laboratories، Burlingame، CA، USA) انکوباتور شدند و سپس 1 h در پیدایش اودین بیوتین-Hoseradish پراکسیداز (ABC elite ؛ 1: 1K در PBS؛ آزمایشگاه های بردار، Burlingame، CA، USA). پس از این بخش های انکوباسیون در یکی از روش های زیر مورد پردازش قرار گرفت:

1 برچسب زدن تنها پراکسیداز

بخش هایی از حیوانات NNS و ENS برای تجزیه مغز از انباشت ΔFosB ناشی از تجربه جنسی استفاده شد. پس از انکوباسیون ABC، پس از درمان برای 10 دقیقه، مجتمع پراکسیداز به یک محلول کروموژن حاوی 0.02٪ 3,3'Diaminobenzidine tetrahydrochloride (DAB؛ Sigma-Aldrich، St. Louis، MO) با 0.02٪ سولفات نیکل در 0.1 M PB افزایش یافت. پراکسید هیدروژن (0.015٪). بخش ها به طور کامل در 0.1 M PB شسته شدند تا فورا واکنش خنک شوند و بر روی اسلایدهای شیشه ای Superfrost plus اضافه شده (فیشر، پیتسبورگ، PA، ایالات متحده آمریکا) با ژلاتین 0.3٪ در ddH20 پس از کمبود آب، تمام اسلایدها با DPX (دیواتیل فتالیت زایلن) پوشیده شده بودند.

2 ایمونوفلورسانس دوگانه

برای تجزیه و تحلیل ΔFosB و c-Fos از هر چهار گروه تجربی حاوی NAc و mPFC استفاده شد. پس از انكوباسيون ABC، بخش ها براي 10 min با بياتينيل تيروميد (BT، 1: 250 در PBS + 0.003٪ H2O2 Tyramid سیگنال تقویت کیت، NEN علوم زیستی، بوستون، MA) و برای 30 دقیقه با strepavidin چک 488 کونژوگه (1: 100؛ جکسون Immunoresearch آزمایشگاه، غرب گراو، PA). سپس بخش ها به مدت یک شب با یک آنتی بادی پلی کلونال خرگوش به طور خاص شناسایی شدند که به طور خاص C-FOS (1: 150؛ sc-52؛ Santa Cruz Biotechnology، سانتا کروز، CA)، با انکوباسیون دقیقه 30 با آنتی بادی های ثانویه کونژوگه Cy3، (1: 200؛ آزمایشگاه Immunoresearch جکسون، West Grove، PA، ایالات متحده آمریکا). پس از رنگ آمیزی، بخش ها به طور کامل در 0.1 M PB شسته شده و بر روی اسلایدهای شیشه ای کدگذاری شده با ژلاتین 0.3٪ در ddH20 و پوشش با استفاده از یک محیط تنظیم کننده آب (ژولاتول) حاوی عامل ضد فشرده 1,4-diaazabicyclo (2,2) اکتان (DABCO؛ 50 میلی گرم / میلی لیتر، سیگما آلدریچ، سنت لوئیس، MO). کنترل ایمونوهیستوشیمی شامل حذف یک یا هر دو آنتی بادی اولیه است که باعث عدم وجود برچسب در طول موج مناسب می شود.

تحلیل دادهها

تجزیه مغز از ΔFosB

دو آزمایش کننده کور به درمان، اسکن گسترده مغز را روی اسلاید های کد شده انجام دادند. سلول های ΔFosB-immunoreactive (-IR) در سرتاسر مغز به صورت نیمه کمی با استفاده از یک مقیاس برای نشان دادن تعداد سلول های مثبت ΔFosB مثبت به عنوان مشخص شده در جدول 1. علاوه بر این، بر اساس یافته های نیمه کمی، تعداد سلولهای ΔFosB-IR با استفاده از مناطق استاندارد تحلیل در مناطق مغز که در پاداش و رفتار جنسی با استفاده از یک منعکس میسازد دوربین رسم لوله متصل به میکروسکوپ لایکا DMRD (لایکا مایکروسیستمز شرکت، وتسلار شمارش شد ، آلمان): NAc (هسته (C) و پوسته (S)؛ 400 × 600μm) در سه سطح rostral-caudal (بالفور و همکاراناست. 2004)؛ منطقه تکتونال شکمی (VTA؛ 1000 × 800μm) در سه سطح روستل-کادال (بالفور و همکاراناست. 2004) و دم VTA (Perrotti و همکاراناست. 2005)؛ قشر prefrontal (منطقه قدامي قدامي قدامی (ACA)؛ قشر پيش قلیکس (PL)؛ قشر infralimbic (IL)؛ 600 × 800μm هر کدام)؛ پودامن کادات (CP؛ 800 × 800μm)؛ و هسته preoptic مدیا (MPN؛ 400 × 600 μm) (شکلهای اضافی 1-3) دو بخش در هر زیرمجموعه شمارش شد و برای هر محاسبه میانگین میانگین برای هر حیوان محاسبه شد. میانگین میانگین سلول های ΔFosB-IR در میان گروه های سنی نابالغ و گروه تجربه شده برای هر زیرمجموعه با استفاده از آزمون t مستقل مقایسه شد.

جدول 1    

خلاصه ای از بیان ΔFosB در حیوانات ناخوشایند و با تجربه
تجزیه و تحلیل ΔFosB و c-Fos

تصاویر با استفاده از دوربین خنک کننده CCD (Microfire، Optronics) به میکروسکوپ Leica (DM5000B، Leica Microsystems، Wetzlar، آلمان) و نرم افزار Neurolucida (MicroBrightfield Inc) با تنظیمات ثابت دوربین برای همه افراد (با استفاده از اهداف 10x) اسکن شدند. تعداد سلولهای بیان شده c-Fos-IR یا ΔFosB-IR در مناطق استاندارد تجزیه و تحلیل در هسته NAc و پوسته (400 × 600μm هر کدام؛ شکل اضافی 1) و ACA mPFC (600 × 800μm؛ شکل اضافی 3) به صورت دستی شمارش شده توسط یک ناظر کور به گروه های تجربی، در بخش 2 در هر حیوان با استفاده از نرم افزار Neurolucida (MBF Bioscience، ویلیستون، VT) و به طور متوسط ​​در هر حیوان. میانگین میانگین گروه سلولهای c-Fos یا ΔFosB با استفاده از روش آنالیز واریانس دو طرفه (عوامل: تجربه جنسی و فعالیت جنسی) و LSD فیشر برای مقایسه های پس آزمون در سطح معنی داری 0.05 مقایسه شد.

آزمایش 2: دستکاری بیان ΔFosB

انتقال ژن به وسیله ویروسی بردار

موش صحرایی نر نژاد Sprague Dawley به طور تصادفی به گروه های قبل از جراحی Stereotaxic تقسیم شدند. همه حیوانات دو طرفه میکروویژن تزریق ویروسی (rAAV) نوترکیب با استفاده از GFP (کنترل، n = 12)، نوع ΔFosB (n = 11) و یا گیرنده اتصال منفی حاوی ΔFosB نامیده می شود ΔJunD (n = 9) به NAc. ΔJunD رونویسی mediated ΔFosB را کاهش می دهد با رقابت هتروزیدهی کردن با ΔFosB قبل از اتصال منطقه AP-1 در پروموترهای ژنی (وینستنلی و همکاراناست. 2007) تيتر ويروس توسط qPCR تعيين و ارزيابي شد در داخل بدن قبل از شروع مطالعه تیتان 1-2 × 10 بود11 ذرات عفونی در میلی لیتر. بردارهای rAAV در حجم 1.5 μL / طرف بیش از 7 دقیقه (مختصات: AP + 1.5، ML +/- 1.2 از Bregma، DV -7.6 از سطح جمجمه با توجه به Paxinos و واتسون، 1998) با استفاده از یک سرنگ Hamilton (5μL ؛ Harvard Apparatus، Holliston، MA، USA). این بردارها هیچ سمیت بالاتری نسبت به تزریقات کنترل ندارند (Winstanley و همکاران، 2007؛ برای جزئیات آماده سازی AAV، ببینید Hommel و همکاران، 2003) آزمایش های رفتاری از هفته 3 پس از تزریق بردار شروع به عفونت ویروسی بهینه و پایدار کردند (والاس و همکاراناست. 2008) بیان ترانسژن در گونه های قارچ گونه در روز 10 و همچنان برای حداقل ماه 6 (وینستنلی و همکاراناست. 2007) در پایان آزمایش، حیوانات به صورت Transcardially perfused و بخش NAc برای کنترل GFP (1: 20K، آنتی بادی ضد GFP خرگوش، پروبیای مولکولی) با استفاده از واکنش ABC-peroxidase-DAB (همانطور که در بالا شرح داده شد) به صورت بافت شناسی بررسی سایت های تزریق با استفاده از GFP به عنوان نشانگر (شکل اضافی 4) بردارهای ΔFosB و ΔJunD نیز دارای یک بخش بیان GFP است که توسط یک سایت ورودی ریبوزومی داخلی جدا شده است، که امکان تایید صحت تزریق توسط تجسم GFP را در تمام حیوانات فراهم می کند. فقط حیوانات با محل تزریق و گسترش ویروس محدود به NAc در تجزیه و تحلیل آماری قرار گرفتند. گسترش ویروس به طور کلی به بخشی از NAc محدود شده و در سراسر هسته رسترال نفوذ ناپذیر نیست. علاوه بر این، گسترش ویروس به طور عمده به پوسته یا هسته بستگی دارد. با این حال، تغییر مکان های تزریق و گسترش در NAc بر روی رفتار تاثیر نمی گذارد. در نهایت، تزریق GFP بر رفتار جنسی یا تسهیل رفتار جنسی در مقایسه با حیوانات غیر جراحی از مطالعات قبلی تاثیر نمی گذارد (بالفور و همکاراناست. 2004).

رفتار جنسی

سه هفته پس از تحویل بردار ویروسی، حیوانات به یک انزال (یا برای 1 ساعت) برای جلسات 4 پیوسته، جفتگیری روزانه برای به دست آوردن تجربه جنسی (جلسات تمرین) و بعد از آن برای بیان طولانی مدت از تجربیات ناشی از رفتار جنسی 1 آزمایش شدند. و 2 هفته (جلسات آزمون 1 و 2) پس از جلسه نهایی تجربه. پارامترهای رفتار جنسی در طول تمام جلسات جفتگیری، همانطور که در بالا شرح داده شد، ثبت شد. (: درمان و جلسه جفت گیری عوامل) و یا یک طرفه تحلیل واریانس (زمان تاخیر انزال، تعداد مانت و intromissions؛ عامل: تفاوت آماری برای همه پارامترها در هر جلسه از جفت گیری در داخل و بین گروه با استفاده از دو طرفه مقادیر مکرر ANOVA مقایسه شد درمان و یا جفت گیری جلسه) و سپس آزمون Fisher LSD یا نیومن کولز برای مقایسه های پسا هس در سطح معنی دار 0.05 تست شده است. به طور خاص، اثربخشي تجارب جنسي بر پارامترهاي جفت شدن در جلسات تجربه 1 (نامعين) و جلسات تجربي 2، 3 يا 4 هر و نيز بين گروه هاي آزمايش در هر جلسه تجربه، مقايسه شد. علاوه بر این، برای تجزیه و تحلیل اثرات درمان (بردار) در تسهیل درازمدت رفتار جنسی، پارامترهای جفتگیری در جلسه تمرین 4 و جلسه آزمون 1 و 2 در هر گروه درمان و در طی هر جلسه آزمون مقایسه شد.

رفتن به:

نتایج

تجربه جنسی باعث انباشت ΔFosB می شود

در ابتدا، یک مطالعه نیمه کمی از تجمع ΔFosB در مغز در مردان مبتلا به جنس مذکر در مقایسه با گروه شاهد نابالغ جنسی انجام شد. خلاصه ای از یافته های کلی ارائه شده است جدول 1. تجزیه و تحلیل ΔFosB-IR با تعیین تعداد سلول های ΔFosB-IR در چند منطقه مغز مرتبط با لنفوبایل با استفاده از زمینه های استاندارد تجزیه و تحلیل شد. شکل 1 تصاویر نماینده DAB-Ni رنگ آمیزی NAc از حیوانات نابالغ و تجربه شده را نشان می دهد. مقادیر بالا ΔFosB در مقیاس mPFC (شکل 2A)، هسته NAc و پوسته (2B)، پاتامن Caudate (2B) و VTA (2C). در NAc اختلاف معنی داری در همه سطوح روسترال کادال در هسته و پوسته NAc وجود داشت و داده های نشان داده شده در شکل 2 متوسط ​​بیش از همه سطوح rostro-caudal است. در مقابل، افزایش قابل توجهی در ΔFosB-IR در هسته preoptic داخلی هیپوتالاموس وجود ندارد (NNS: میانگین 1.8 +/- 0.26؛ ENS: میانگین 6.0 +/- 1.86).

شکل 1    

 

تصاویر نماینده نشان می دهد ΔFosB-IR سلول (سیاه و سفید) در NAc بدون هیچ رابطه جنسی (A) و تجربه هیچ جنس (B) گروه. ایکو: کمربند قدامی نوار مقیاس نشان می دهد 100 μm.
شکل 2     

تعداد سلولهای αFosB-IR در زیرمجموعه های قارچی پیشروی فوندال: A. infralimbic (IL)، prelimbic (PL) و قشر ساق پا قدامي قدامي (ACA)؛ B. هسته و هسته اکلوم هسته و پوسته و پاتامن Caudate (CP)؛ C. Rostral، Middle، Caudal و دم ...

تجربه جنسی ضعیف جفت گیری ناشی از c-Fos

اثر تجربه جنسی بر روی سطح ΔFosB در NAc با استفاده از تکنیک های رنگ آمیزی فلورسانس تایید شد. علاوه بر این، اثرات تجربی جنس بر روی بیان c-Fos مورد تجزیه و تحلیل قرار گرفت. شکل 3 در تمام گروه های آزمایش (A، NNS، B، NS، C، ENS، D، ES) تصاویر نماینده ΔFosB- (سبز) و c-Fos (قرمز) -IR را نشان می دهد. تجربه جنسی به طور قابل توجهی بیان ΔFosB در هسته NAc (شکل 4A: F1,15 = 12.0؛ p = 0.003) و پوسته (شکل 4C: F1,15 = 9.3؛ p = 0.008). در مقابل، جفت گیری 1 ساعت قبل از پرفیوژن، بر روی بیان ΔFosB (شکل 4A، C) و هیچ گونه تعامل بین تجربه جنسی و جفت گیری بلافاصله قبل از پرفیوژن شناسایی نشد. اثر کلی جفتگیری قبل از پرفیوژن بر بیان c-Fos در هر دو هسته NAc (شکل 4B: F1,15 = 27.4؛ p <0.001) و پوسته (شکل 4D: F1,15 = 39.4 p <0.001). علاوه بر این ، یک اثر کلی از تجربه جنسی در هسته NAc تشخیص داده شد (شکل 4B: F1,15 = 6.1؛ p = 0.026) و پوسته (شکل 4D: F1,15 = 1.7؛ p = 0.211) و تعامل بین تجربه جنسی و جفتگیری قبل از پرفیوژن در هسته NAc (F1,15 = 6.5؛ p = 0.022)، با روند در پوسته (F1,15 = 1.7؛ p = 0.211؛ F1,15 = 3.4؛ p = 0.084). تجزیه و تحلیل Post hoc نشان داد که بیان c-Fos ناشی از جفتگیری در هسته و پوسته ای از مردان نابالغ جنسی (شکل 4B، D) با این حال، در مردان مبتلا به رابطه جنسی، c-Fos در هسته NAc به طور قابل توجهی افزایش نیافت (شکل 4B) و به طور قابل توجهی در پوسته (شکل 4D) بنابراین، تجربه جنسی باعث کاهش بیان c-Fos ناشی از جفت شد. مقادیر P برای مقایسه های جفتی خاص در افسانه ها شکل می گیرند.

شکل 3     

تصاویر نماینده نشان می دهد ΔFosB (سبز) و c-Fos (قرمز) در NAc برای هر گروه تجربی. نوار مقیاس نشان می دهد 100 μm.
شکل 4     

ΔFosB ناشی از سکس با تجربه و c-Fos ناشی از جفتگیری. تعداد سلولهای ايمونوگرام فعال در ΔFosB (Core، A، Shell، C؛ ACA، E) يا c-Fos (Core، B، Shell، D، ACA، F) برای هر گروه: NNS (n = 5)، NS (n = 5)، ENS (n = 5) یا ES (n = 4). داده ها بیان می شوند ...

اثر تجربه جنسی در سطح c-Fos ناشی از جفتگیری به NAc محدود نشد. ضعیف مشابهی از بیان c-Fos در ACA در حیوانات تجربه شده از نظر جنسی در مقایسه با گروه شاهد نابالغ دیده شد. تجربه جنسی تاثیر معناداری بر بیان ΔFosB در ACA (شکل 4E: F1,15 = 154.2 ؛ p <0.001). جفت شدن قبل از پرفیوژن تأثیری در بیان ΔFosB نداشت (شکل 4C) اما به طور قابل توجهی افزایش یافته است c-Fos (شکل 4F: F1,15 = 203.4 P <0.001) در ACA. علاوه بر این ، بیان c-Fos ناشی از جفت گیری در ACA با تجربه جنسی به طور قابل توجهی کاهش یافت (شکل 4F: F1,15 = 15.8؛ p = 0.001). تعامل دو طرفه ای بین تجربه جنسی و جفت گیری قبل از پرفیوژن برای بیان c-Fos (شکل 4F: F1,15 = 15.1 ؛ p <0.001). مقادیر P برای مقایسه های زوجی خاص در افسانه های شکل وجود دارد. سرانجام ، کاهش قابل توجهی در بیان c-Fos ناشی از جفت گیری در هسته زودرس داخلی وجود ندارد (NS: Avg 63.5 +/− 4.0؛ ES: Avg 41.4 +/− 10.09) ، منطقه ای که تجربه جفت گیری باعث ایجاد قابل توجهی نمی شود افزایش بیان ΔFosB ، نشان می دهد که بیان c-Fos ناشی از جفت گیری در تمام مناطق مغز تحت تأثیر قرار نگرفته است.

ΔFosB در NAc باعث تقویت رفتار جنسی می شود

برای کشف یک مکانیزم بالقوه مولکولی برای تقویت رفتار جنسی که به وسیله تسهیل رفتار جنسی ناشی از تجربه نشان داده شده، اثرات دستکاری موضعی سطح ΔFosB و فعالیت رونویسی آن تعیین شده است. تجربه جنسی در طی چهار جلسه تمرین متوالی تأثیر معنی داری بر زمان تأخیر (شکل 5A: F1,23 = 13.8؛ p = 0.001)، تاخیر intromission (شکل 5B: F1,23 = 18.1؛ p <0.001) ، و تأخیر انزال (شکل 5C: GFP، F11,45 = 3.8؛ p = 0.006). حیوانات کنترل GFP تسهیل رفتار جنسی ناشی از تجربیات پیش بینی شده را نمایش دادند و تاخیرهای قابل ملاحظه ای را برای اولین بار، اولویت بندی و انزال در طی جلسه تجربه 4 نسبت به جلسه تجربه 1 (شکل 5A-C؛ شاهد شکل افسانه ای برای مقادیر p). این تسهیل رفتار جنسی ناشی از تجربه در گروه ΔFosB نیز برای تأخیر در زمان بستن و تعامل، مشاهده شد اما تفاوت معنی داری در تأخیر انزال (شکل 5A-C) در مقابل، حیوانات ΔJunD یک تسهیل خالی را نشان دادند؛ حتی اگر تاخیر برای نگهداری، تعامل و انعقاد با جلسات مکرر جفتگیری کاهش پیدا کرد، هیچ یک از این پارامترها در مقایسه با جلسات تجربه 1 و 4 (شکل 5A-C) بین مقایسه گروه برای هر جلسه تجربه نشان می دهد که ΔJunD تاخیر به طور قابل توجهی طولانی تر برای سوار شدن، intromit و انزال در طول جلسات تجربه در مقایسه با ΔFosB و GFP (شکل 5A-C) علاوه بر این، هر دو تجربه جنسی و درمان تاثیر معنی داری بر کارآیی مجدد داشتند (شکل 5F: تجربه جنسی، F1,12 = 22.5؛ p <0.001؛ درمان ، F1,12 = 3.3؛ p = 0.049). ΔFosB مردان در طول جلسه تجربه 4 در مقایسه با جلسه تجربه 1 (شکل 5F) علاوه بر این، حیوانات ΔFosB در طول روز تجربه 4 نسبت به جلسه تجربه 1 (شکل 5D: F10,43 = 4.1؛ p = 0.004) و مردان ΔJunD تا قبل از انزال به طور قابل توجهي بيشتري داشتند و به طور معني داري كاهش كارآيي مسكن نسبت به دو گروه ديگر (شکل 5D و F) بنابراین، حیوانات GFP و ΔFosB نشان دهنده تسهیل آغازگر رفتار جنسی و عملکرد جنسی بود، در حالی که حیوانات ΔJunD نداشتند.

شکل 5     

رفتار جنسی از GFP (n = 12)، ΔFosB (n = 11) و ΔJunD (n = 9) حیوانات: زمان تأخیر (A)، زمان تاخیر اینترمیزی (B)، مدت زمان انزال (C)، تعداد نگهداری (D) تعداد اینترمیزسیون ها (E) و بهره وری copulation (F). داده ها بیان می شوند ...

برای آزمون فرضیه که بیان ΔFosB برای بیان طولانی مدت از تسهیل رفتار جنسی ناشی از تجربه حیاتی است، حیوانات پس از جلسه نهایی تجربه، هفته 1 (جلسه آزمون 1) و هفته 2 (جلسه آزمون 2) را آزمایش کردند. در واقع، رفتار جنسی تسهیل شده در هر دو گروه GFP و ΔFosB نگهداری شد زیرا هیچ یک از پارامترهای رفتاری در بین جلسات آزمون 1 یا 2 و جلسه نهایی جلسه 4 در گروه GFP و ΔFosB (شکل 5A-C؛ به جز برای تأخیر انزال و راندگی copulation در جلسه آزمون 1 برای حیوانات ΔFosB). تفاوت معنی داری بین حیوانات ΔJunD و گروه های GFP یا ΔFosB در هر دو جلسه آزمون برای تمام پارامترهای رفتار جنسی (شکل 5A-F) در مقایسه با تعداد اینترمیزسیون ها، PEI یا درصد حیواناتی که تخلیه شده اند، هیچ تفاوتی بین گروه یا درون گروه ها مشاهده نشد (100٪ از مردان در تمام گروه ها در طی چهار جلسه چهارگانه اواخر مجزا).

رفتن به:

بحث

مطالعه حاضر نشان داد که تجربه جنسی باعث انباشت ΔFosB در مناطق مغزی مرتبط با لنفوبایل می شود، از جمله هسته NAc و پوسته، mPFC، VTA و پاتامن caudate. علاوه بر این، تجارب جنسی کاهش بیان اسپرم c-Fos در NAc و ACA را کاهش می دهد. در نهایت، ΔFosB در NAc در حین دستیابی به تجربه جنسی و بیان طولانی مدت از تسهیل رفتار جنسی ناشی از تجربه، نقش مهمی در تسهیل درگیری میان زن و مرد دارد.. به طور خاص، کاهش ΔFosB-رونویسی کاهش یافته، تسهیل انگیزه و عملکرد جنسی ناشی از تجربه، در حالی که بیش از حد بیان ΔFosB در NAC باعث افزایش تسهیل رفتار جنسی در زمینه افزایش عملکرد جنسی با تجربه کمتر شد. با هم، یافته های فعلی از فرضیه حمایت می کند که ΔFosB یک واسطه مولکولی بحرانی برای پلاستیک های عصبی و رفتاری درازمدت ناشی از تجربه جنسی است.

یافته های کنونی مطالعات قبلی نشان می دهد که ΔFosB ناشی از تجربه جنسی در NAc در موش های صحرایی نر است (والاس و همکاراناست. 2008) و همسترهای زن (هجز و همکاراناست. 2009). والاس و همکاران (2008) نشان داد که rAAV-ΔFosB بیش از بیان در NAc افزایش رفتار جنسی در حیوانات نابالغ جنسی در طول جلسه اول جفت گیری، همانطور که از طریق گذراندن کمتر انزال به انزال و کوتاهتر شدن فواصل بعد از انزال، نشان داده شده است، اما در مردان دارای تجربه جنسی (والاس و همکاراناست. 2008).

در مقابل، مطالعه حاضر هیچ اثری از بیان بیش از حد ΔFosB در مردان نابالغ جنسی را در طی اولین آزمایش نشان داد، بلکه در طی و پس از دستیابی به تجربه جنسی. ΔFosB بیش از اکسپرس نشان داد افزایش عملکرد جنسی (افزایش بهره وری copulation) نسبت به حیوانات GFP.

علاوه بر این، مطالعه حاضر، نقش ΔFosB را با مسدود کردن رونویسی ΔFosB با استفاده از یک ویروس ویروسی بیان ΔJunD مورد آزمایش قرار داد. پیشگیری از افزایش تجربه در بیان ΔFosB منجر به تضعیف انگیزه های جنسی ناشی از تجربه (افزایش تاخیر کوه و intromission) و همچنین عملکرد جنسی (افزایش زمان انزال و تعداد مونت ها) و بیان طولانی مدت رفتار جنسی تسهیل شده است.

از این رو، این داده ها برای اولین بار نشان دهنده یک نقش واجب برای ΔFosB در دستیابی به تسهیل رفتار جنسی از ناشی از تجربه است. علاوه بر این، این داده ها نشان می دهد که ΔFosB نیز در بیان طولانی مدت رفتار تسهیل شده ناشی از تجربه دخالت دارد. ما پیشنهاد می کنیم که این بیان بلند مدت رفتار تسهیل شده نشان دهنده یک نوع حافظه برای پاداش طبیعی است، از این رو ΔFosB در NAc یک واسطه حافظه پاداش است. تجربه جنسی نیز سطح ΔFosB در VTA و mPFC را افزایش داد، مناطقی که در پاداش و حافظه دخیل بودند (بالفور و همکاراناست. 2004; فیلیپس و همکاراناست. 2008). مطالعات آینده برای شناسایی اهمیت بالقوه ΔFosB up-regulation در این مناطق برای حافظه پاداش لازم است.

بیان ΔFosB بسیار پایدار است، بنابراین آن را به عنوان یک واسطه مولکولی سازگاری مداوم مغز پس از اختلالات مزمن (نستلر و همکاراناست. 2001). ΔFosB ثابت شده است که به تدریج در NAc در تزریق چندین کوکائین افزایش می یابد و تا چند هفته ادامه دارد (امید و همکاراناست. 1992; امید و همکاراناست. 1994). این تغییرات در بیان NAF ΔFosB با حساسیت به مواد مخدر و اعتیاد همراه است (Chao & Nestler 2004; مک کلونگ و نستلر 2003; McClung و همکاراناست. 2004; نسترن 2004, 2005, 2008; نستلر و همکاراناست. 2001; زکریو و همکاراناست. 2006) در مقابل، نقش ΔFosB در واسطه پاداش طبیعی مورد بررسی قرار گرفته است. شواهد اخیر نشان داده اند که القاء ΔFosB در NAc در پاداش طبیعی دخیل است. ΔFosB سطوح به طور مشابه در NAc پس از دریافت سوکروز و چرخ در حال افزایش است. بیش از حد بیان ΔFosB در striatum با استفاده از موش های بتانسژنیک یا بردارهای ویروسی در موش باعث افزایش در مصرف سوکارز می شود، افزایش انگیزه برای غذا و افزایش چرخش خود به خود (الاوسون و همکاراناست. 2006; والاس و همکاراناست. 2008; ورم و همکاراناست. 2002) داده های جاری به طور قابل توجهی به این گزارش ها افزوده می شود و از این مفهوم پشتیبانی می کند که ΔFosB یک واسطه مهم برای تقویت پاداش و حافظه پاداش طبیعی است.

ΔFosB می تواند باعث تقویت رفتار جنسی ناشی از تجربه شده توسط القاء پلاستیک در سیستم mesolimbic شود. در واقع، تجربه جنسی باعث تعدادی تغییرات طولانی مدت در سیستم mesolimbic می شود (بردلی و مایسل 2001; فرهادر و همکاراناست. 2009; کوزه و همکاراناست. 2010). سطح رفتاری، پاسخ حرکتی حساس شده به آمفتامین و پاداش افزایش amfetamine در موش های صحرایی ناتوانی جنسی (کوزه و همکاراناست. 2010)؛ پاسخ هیجانی حرکتی به آمفتامین نیز با همسترهای زن (بردلی و مایسل 2001) علاوه بر این، افزایش تعداد دندانهای دندریتیک و پیچیدگی دایره های دندریتی به دنبال یک دوره رعب و وحشت از تجربه جنسی در موش های صحرایی نر (کوزه و همکاراناست. 2010). مطالعه حاضر نشان می دهد ΔFosB ممکن است یک واسطه مولکولی خاصی از پیامدهای طولانی مدت تجربه جنسی باشد. در توافق، ΔFosB به تازگی نشان داده شده است که برای ایجاد الگوی تغییرات ستون فقرات دندریتیک در پاسخ به تجویز مزمن کوکائین (دیست و همکاراناست. 2009; پیچ و خم و همکاراناست. 2010).

مشخص نیست که انتقال دهنده های عصبی بالادست (UTI) مسئول تشخیص ΔFosB در NAc است، اما DA به عنوان یک نامزد پیشنهاد شده است (نای و همکاراناست. 1995). تقریبا تمام داروهای سوء استفاده، از جمله کوکائین، آمفتامین، مواد مخدر، کانابینوئید و اتانول، و همچنین پاداش های طبیعی، افزایش ΔFosB در NAc (Perrotti و همکاراناست. 2005; والاس و همکاراناست. 2008; ورم و همکاراناست. 2002). هر دو دارو سوء استفاده و پاداش طبیعی افزایش غلظت DA سیناپسی در NAc را افزایش می دهد (Damsma و همکاراناست. 1992; هرناندز و هوبل 1988a, b; جنکینز و بکر 2003). القاء ΔFosB توسط داروهای سوءمصرف در سلول های حاوی گیرنده DA دیده شده است و ΔFosB بوجود می آید توسط کوکائین توسط آنتاگونیسم گیرنده D1 DAt (نای و همکاراناست. 1995). به این ترتیب، آزادی DA برای تحریک بیان ΔFosB فرض شده است و به این ترتیب عصبی پلاسمایی مرتبط با پاداش. علاوه بر حمایت از این ایده که سطح ΔFosB وابسته به DA است، پیدا کردن آن است که مناطقی مغز که در آن تجربه جنسی باعث تغییر سطح ΔFosB دریافت ورودی قوی Dopaminergic از VTA، از جمله قشر پیشانی فرسوده و آمیگدال ناحیه پشتی.

با این حال، در مقابل، ΔFosB در منطقه preoptic medial افزایش نمی یابد، حتی اگر این منطقه دریافت ورودی dopaminergic، هر چند از منابع هیپوتالامیک (میلر و لونستین 2009) مطالعات آینده برای بررسی اینکه آیا بیان ΔFosB ناشی از جفتگیری و اثرات تجربه جنسی بر انگیزه و عملکرد جنسی بستگی به فعالیت DA دارد مورد نیاز است. نقش DA در جایزه جنسی در موشهای نر در حال حاضر کاملا مشخص نیست (Agmo & Berenfeld 1990; Pfaus 2009) شواهد فراوانی وجود دارد که DA در ناحیه NAc در هنگام قرار گرفتن در معرض یک زن یا جفت (Damsma و همکاراناست. 1992) و نورون های DA در طول رفتار جنسی فعال می شوند (بالفور و همکاراناست. 2004) با این حال، تزریق سیستمیک آنتاگونیست گیرنده DA باعث جلوگیری از جایگزینی موضعی ناشی از پاداش جنسی نمی شود (Agmo & Berenfeld 1990) و فرضیه ای مبنی بر اینکه DA برای تقویت تجربه جفتگیری ناشی از تجربه است، تست نشده است.

همچنین مشخص نیست که آیا میانجی های پایدار اثر ΔFosB در رفتار جنسی هستند. ΔFosB نشان داده شده است که به عنوان فعال کننده رونویسی و repressor از طریق یک مکانیزم وابسته به AP-1 عمل می کند (مک کلونگ و نستلر 2003; Peakman و همکاراناست. 2003) بسیاری از ژن های هدف شناسایی شده اند، از جمله ژن فوری اولیه c-fos (امید و همکاراناست. 1992; امید و همکاراناست. 1994; Morgan & Curran 1989; Renthal و همکاراناست. 2008; ژانگ و همکاراناست. 2006), cdk5 (Bibb و همکاراناست. 2001), دینورفین (زکریو و همکاراناست. 2006)، sirtuin-1 (Renthal و همکاراناست. 2009), واحد های NFκB (آنگ و همکاراناست. 2001)، یکGluR2 گیرنده گلوتامات AMPA است (کلز و همکاراناست. 1999) نتایج کنونی نشان می دهد که سطوح c-Fos ناشی از جفتگیری با تجربه جنسی در ناحیه مغز با افزایش ΔFosB (NAc و ACA) کاهش می یابد. سرکوب c-Fos به نظر می رسد وابسته به دوره پس از جفت گیری و جلسات مکرر مکرر است، همانطور که در مطالعات قبلی، چنین کاهش c-Fos در موش های صحرایی ناتوانی 1 پس از جلسه نهایی جفت گیری (بالفور و همکاراناست. 2004) یا پس از تجربه جنسی که تنها شامل یک جلسه پیوند تنها (لوپز و اتنبرگ 2002) علاوه بر این، یافته های فعلی با شواهدی همراه است که ΔFosB ژن c-fos را پس از قرار گرفتن در معرض آمفتامین مزمن (Renthal و همکاراناست. 2008) در راستای این یافته ها، تزریق چندین mRNA ژن فوری (c-fos، fosB، c-jun، junB و zif268) پس از تزریق مکمل تکراری در مقایسه با تزریق حاد دارو (امید و همکاراناست. 1992; امید و همکاراناست. 1994) و C-FOS ناشی از آمفتامینی پس از قطع مصرف از مصرف مزمن آمفتامین سرکوب شد (جابر و همکاراناست. 1995; Renthal و همکاراناست. 2008) ارتباط کاربردی تنظیم مقادیر بیان c-Fos پس از درمان مزمن دارو و یا تجربه جنسی هنوز معلوم نیست و پیشنهاد شده است که یک مکانیزم مهمی برای تنظیم حساسیت حیوان به مواجه شدن با پاداش مکرر (Renthal و همکاراناست. 2008).

در نتیجه، مطالعه حاضر نشان می دهد که ΔFosB در ناحیه NAc یک نقش جدایی ناپذیر در حافظه پاداش جنسی دارد و از احتمال این که ΔFosB برای تقویت حافظه و پاداش عمومی مهم است، نقش دارد.. یافته های مطالعه حاضر بیشتر درک ما از مکانیزم های سلولی و مولکولی را که بیننده ی پاداش و انگیزه ی جنسی را به عهده دارند، درک می کنند و به مجموعه ای از ادبیات نشان می دهند که نشان می دهد ΔFosB یک بازیکن مهمی در توسعه اعتیاد است با نشان دادن نقش ΔFosB در پاداش طبیعی تقویت.

رفتن به:

مواد تکمیلی

Supp شکل S1-S4 و جدول S1-S2

رفتن به:

سپاسگزاریها

این تحقیق توسط کمک های مالی از موسسات تحقیقاتی بهداشت کانادا به LMC، موسسه ملی بهداشت روان به EJN و شورای تحقیقات علوم طبیعی و مهندسی کانادا به KKP و LMC حمایت شد.

رفتن به:

مراجع

  • Agmo A. رفتار جنسی جنس نر روستایی. مغز پروتئین رز مغز 1997.1: 203-209 [گروه]
  • Agmo A، Berenfeld R. خواص تقویتی انزال در موش های مردانه: نقش مواد مخدر و دوپامین. بهوان نوروزی. 1990.104: 177-182 [گروه]
  • Ang E، Chen J، Zagouras P، Magna H، Holland J، Schaeffer E، Nestler EJ. القاء فاکتور هسته ای - kappaB در هسته accumbens با تجویز مزمن کوکائین. J Neurochem 2001.79: 221-224 [گروه]
  • Balfour ME، Yu L، Coolen LM. رفتار جنسی و نشانه های زیست محیطی مرتبط با جنسی، سیستم mesolimbic را در موش های نر فعال می کند. Neuropsychopharmacology. 2004.29: 718-730 [گروه]
  • Bibb JA، Chen J، Taylor JR، Svenningsson P، Nishi A، Snyder GL، Yan Z، Sagawa ZK، Ouimet CC، Nairn AC، Nestler EJ، Greengard P. اثرات مواجهه مزمن با کوکائین توسط پروتئین عصبی Cdk5 تنظیم می شود. طبیعت. 2001.410: 376-380 [گروه]
  • برادلی KC، هااس AR، Meisel RL. ضایعات 6-Hydroxydopamine در همسترهای زن (Mesocricetus auratus) اثرات حساس شده تجربه جنسی را در اثر تعاملات متقابل با مردان را از بین می برد. بهوان نوروزی. 2005.119: 224-232 [گروه]
  • برادلی KC، Meisel RL. القاء رفتار جنسي c-Fos در هسته آكوامبنس و فعاليت حرکتي تحريک آمفتامين با تجربه جنسي پيشين در همسترهاي زن سوري حساسيت دارد. J Neurosci. 2001.21: 2123-2130 [گروه]
  • Carle TL، Ohnishi YN، Ohnishi YH، Alibhai IN، Wilkinson MB، Kumar A، Nestler EJ. مکانیزم های مستقل و وابسته به پروتئازوم برای بی ثباتی FosB: شناسایی دامنه های افرون FosB و دلایل آن برای پایداری DeltaFosB. Eur J Neurosci. 2007.25: 3009-3019 [گروه]
  • Chao J، Nestler EJ. نوروبیولوژی مولکولی اعتیاد به مواد مخدر. Annu Rev Med. 2004.55: 113-132 [گروه]
  • چن ج، نیه HE، کلز MB، Hiroi N، Nakabeppu Y، Hope BT، Nestler EJ. تنظیم پروتئین های دلتا FosB و FosB به وسیله تشنج الکتروشوک و درمان کوکائین. فارماکولوژی مولکولی. 1995.48: 880-889 [گروه]
  • کلبی CR، Whisler K، Steffen C، Nestler EJ، Self DW. بیش از حد بیان نوع خاصی از سلول Striatal DeltaFosB باعث افزایش انگیزه برای کوکائین می شود. J Neurosci. 2003.23: 2488-2493 [گروه]
  • Coolen LM، Allard J، Truitt WA، Mckenna KE. تنظیم مرکزی انزال فیزیول بوهو 2004.83: 203-215 [گروه]
  • Damsma G، Pfaus JG، Wenkstern D، Phillips AG، Fibiger HC. رفتار جنسی باعث انتقال پروتئین دوپامین در هسته ای accumbens و striatum از موش های صحرایی نر می شود: مقایسه با تازگی و حرکت. بهوان نوروزی. 1992.106: 181-191 [گروه]
  • Dietz DM، Maze I، Mechanic M، Vialou V، Dietz KC، Iniguez SD، Laplant Q، Russo SJ، Ferguson D، Nestler EJ. نقش اساسی برای ΔFosB در تنظیم کوکائین ستون های دندریتیک نورون های هسته ای accumbens. جامعه عصبشناسی چكيده. 2009
  • Frohmader KS، Pitchers KK، Balfour ME، Coolen LM. لذت ترکیب کردن: بررسی تاثیر داروها بر رفتار جنسی در انسان و مدل های حیوانی. هورم بوهو 2009 در مطبوعات.
  • Hedges VL، Chakravarty S، Nestler EJ، Meisel RL. بیش از حد دلتا FosB در هسته accumbens افزایش پاداش جنسی در همسترهای زن سوری. ژنهای مغز به آب 2009.8: 442-449 [PMC رایگان مقاله] [گروه]
  • هرناندز L، Hoebel BG. تغذیه و تحریک هیپوتالاموس باعث افزایش حجم پروتئین دوپامین می شود. فیزیول بوهو 1988a؛44: 599-606 [گروه]
  • هرناندز L، Hoebel BG. پاداش غذا و کوکائین باعث افزایش دوپامین خارج سلولی در هسته accumbens می شود که توسط میکرو دیالیز اندازه گیری می شود. علم زندگی 1988b؛42: 1705-1712 [گروه]
  • Hiroi N، Marek GJ، Brown JR، Ye H، سادو F، Vaidya VA، Duman RS، Greenberg ME، Nestler EJ. نقش اساسی ژن fosB در فعالیت های مولکولی، سلولی و رفتاری از تشنج های الکترواستاتیکی مزمن. J Neurosci. 1998.18: 6952-6962 [گروه]
  • Hommel JD، Sears RM، Georgescu D، Simmons DL، DiLeone RJ. نابودی ژن موضعی در مغز با استفاده از تداخل RNA متصل به ویروسی. Nat Med. 2003.9: 1539-1544 [گروه]
  • امید B، کوسفسکی B، Hyman SE، Nestler EJ. تنظیم بیان ژنی فوری و پیوند AP-1 در هسته موش صحرایی بوسیله کوکائین مزمن. Proc Natl Acad Sci USA A. 1992.89: 5764-5768 [PMC رایگان مقاله] [گروه]
  • امید BT، Nye HE، Kelz MB، Self DW، Iadarola MJ، Nakabeppu Y، Duman RS، Nestler EJ. القای یک پروتئین AP-1 طولانی مدت متشکل از پروتئین های Fos تغییر یافته در مغز توسط کوکائین مزمن و دیگر درمان های مزمن. نورون. 1994.13: 1235-1244 [گروه]
  • هال EM، Meisel RL، Sachs BD. رفتار جنسی نر هورم بوهو 2002.1: 1-139
  • Jaber M، Cador M، Dumartin B، Normand E، Stinus L، Bloch B. درمان های آمفیتامین حاد و مزمن به طور مرتب سطوح RNA messenger نوروپپتیدی و ایمونوئوراسیون فعال Fos را در نورون های موش صحرایی موش صحرایی نشان می دهد. علوم اعصاب. 1995.65: 1041-1050 [گروه]
  • Jenkins WJ، Becker JB. افزایش پویا در دوپامین در طی قدم زدن موش در موش ماده. Eur J Neurosci. 2003.18: 1997-2001 [گروه]
  • Kelz MB، Chen J، Carlezon WA، Jr، Whisler K، Gilden L، Beckmann AM، Steffen C، Zhang YJ، Marotti L، Self DW، Tkatch T، Baranauskas G، Surmeier DJ، Neve RL، Duman RS، Picciotto MR، نستلر EJ بیان فاکتور رونویسی deltaFosB در مغز حساسیت به کوکائین را کنترل می کند. طبیعت. 1999.401: 272-276 [گروه]
  • لوپز HH، اتنبرگ A. مواجهه با موشهای ماده، اختلالات القاء c-fos را در بین موش های نر نژاد نابالغ و ناتوان نشان می دهد. مغز رز 2002.947: 57-66 [گروه]
  • Maze I، Covington HE، 3rd، Dietz DM، LaPlant Q، Renthal W، Russo SJ، Mechanic M، Mouzon E، Neve RL، Haggarty SJ، Ren Y، Sampath SC، Hurd YL، Greengard P، Tarakhovsky A، Schaefer A، نستلر EJ نقش اساسی هیستون متیل ترانسفراز G9a در پلاستیک ناشی از کوکائین. علم. 2010.327: 213-216 [PMC رایگان مقاله] [گروه]
  • McClung CA، Nestler EJ. مقررات بیان ژن و پاداش کوکائین توسط CREB و DeltaFosB. Nat Neurosci. 2003.6: 1208-1215 [گروه]
  • McClung CA، Ulery PG، Perrotti LI، Zachariou V، Berton O، Nestler EJ. DeltaFosB: سوئیچ مولکولی برای سازگاری طولانی مدت در مغز است. مغز Res Mol مغز Res. 2004.132: 146-154 [گروه]
  • میلر SM، Lonstein JS. پیش بینی های دوپامینرژیک به ناحیه preoptic medial موش های پس از زایمان. علوم اعصاب. 2009.159: 1384-1396 [PMC رایگان مقاله] [گروه]
  • مورگان JI، Curran T. Coupling of transcription-stimulus in neurons: نقش ژنهای فوری-زودهنگام سلولی. روند Neurosci. 1989.12: 459-462 [گروه]
  • نستلر EJ مکانیزم های مولکولی اعتیاد به مواد مخدر. عصب شناسی 2004.47 پشتیبانی 1: 24-32. [گروه]
  • نستلر EJ عصب شناسی اعتیاد کوکائین. علم عملی 2005.3: 4-10 [PMC رایگان مقاله] [گروه]
  • نستلر EJ مرور. مکانیزم های رونویسی اعتیاد: نقش DeltaFosB. Philos Trans R Soc. Lond B Biol Sci. 2008.363: 3245-3255 [PMC رایگان مقاله] [گروه]
  • Nestler EJ، Barrot M، Self DW. DeltaFosB: سوئیچ مولکولی پایدار برای اعتیاد. Proc Natl Acad Sci USA A. 2001.98: 11042-11046 [PMC رایگان مقاله] [گروه]
  • Nye HE، Hope BT، Kelz MB، Iadarola M، Nestler EJ. مطالعات فارماکولوژیک تنظیم القاء آنتی ژن مرتبط با FOS مزمن توسط کوکائین در striatum و هسته accumbens. J Pharmacol پرسم واردات. 1995.275: 1671-1680 [گروه]
  • Olausson P، Jentsch JD، Tronson N، ها Neve RL، Nestler EJ، تیلور JR. DeltaFosB در هسته accumbens رفتار رفتار سازمانی و انگیزشی ابزار تقویت مواد غذایی را تنظیم می کند. J Neurosci. 2006.26: 9196-9204 [گروه]
  • Peakman MC، Colby C، Perrotti LI، Tekumalla P، Carle T، Ulery P، Chao J، Duman C، Steffen C، Monteggia L، Allen MR، Stock JL، Duman RS، McNeish JD، Barrot M، Self DW، Nestler EJ ، Schaeffer E. بیان منحصر به فرد منطقه مغز موتاسیون غالب منفی c-Jun در موش های ترانس ژنیک حساسیت به کوکائین را کاهش می دهد. مغز رز 2003.970: 73-86 [گروه]
  • Perrotti LI، بولانوس CA، چوی KH، روسیه SJ، ادواردز S، Ulery PG، والاس DL، DW خود، Nestler EJ، بارو M. DeltaFosB تجمع می یابد در یک جمعیت سلولی گابا در دم خلفی منطقه تگمنتوم شکمی پس از درمان روان. Eur J Neurosci. 2005.21: 2817-2824 [گروه]
  • Perrotti LI، Hadeishi Y، Ulery PG، بارو M، Monteggia L، دومان RS، Nestler EJ. القاء deltaFosB در ساختار مغز مرتبط با پاداش پس از استرس مزمن. J Neurosci. 2004.24: 10594-10602 [گروه]
  • Perrotti LI، Weaver RR، Robison B، Renthal W، Maze I، Yazdani S، Elmore RG، Knapp DJ، Selley DE، Martin BR، Sim-Selley L، Bachtell RK، Self DW، Nestler EJ. الگوهای دلخواه القاء دلتا فسف در مغز توسط داروهای سوء استفاده. Synapse 2008.62: 358-369 [PMC رایگان مقاله] [گروه]
  • PFaus JG مسیرهای میل جنسی. J جنسی Med. 2009.6: 1506-1533 [گروه]
  • Pfaus JG، Kippin TE، Centeno S. تهویه و رفتار جنسی: بازبینی. هورم بوهو 2001.40: 291-321 [گروه]
  • Phillips AG، Vacca G، Ahn S. دیدگاه از بالا به پایین در مورد دوپامین، انگیزه و حافظه. Pharmacol Biochem Behav. 2008.90: 236-249 [گروه]
  • Pitchers KK، Balfour ME، Lehman MN، Richtand NM، Yu L، Coolen LM. Neuroplasticity در سیستم mesolimbic ناشی از پاداش طبیعی و پاداش بعدی پاداش. Biol روانپزشکی. 2010.67: 872-879 [PMC رایگان مقاله] [گروه]
  • Renthal W، Carle TL، Maze I، Covington HE، 3rd، Truong HT، Alibhai I، Kumar A، Montgomery RL، Olson EN، Nestler EJ. Delta FosB از کاهش حساسیت اپی ژنتیک ژن c-fos در برابر قرار گرفتن در معرض آمفتامین مزمن استفاده می کند. J Neurosci. 2008.28: 7344-7349 [PMC رایگان مقاله] [گروه]
  • Renthal W، Kumar A، Xiao G، Wilkinson M، Covington HE، 3rd، Maze I، Sikder D، Robison AJ، LaPlant Q، Dietz DM، Russo SJ، Vialou V، Chakravarty S، Kodadek TJ، Stack A، Kabbaj M، نستلر EJ تجزیه و تحلیل تنظیم ژنوم تنظیم کروماتین توسط کوکائین نقش سیرتویین را ایفا می کند. نورون. 2009.62: 335-348 [PMC رایگان مقاله] [گروه]
  • Tenk CM، Wilson H، Zhang Q، Pitchers KK، Coolen LM. پاداش جنسی در موش های صحرایی نر: اثرات تجربه جنسی در تنظیمات شرطی مرتبط با انزال و تعامل. هورم بوهو 2009.55: 93-97 [PMC رایگان مقاله] [گروه]
  • Ulery-Reynolds PG، کاستیلو MA، Vialou V، Russo SJ، Nestler EJ. فسفریلاسیون DeltaFosB، ثبات آن را در in vivo متمایز می کند. علوم اعصاب. 2008
  • Ulery PG، Rudenko G، Nestler EJ. مقررات پایداری DeltaFosB توسط فسفوریلاسیون. J Neurosci. 2006.26: 5131-5142 [گروه]
  • Wallace DL، Vialou V، Rios L، Carle-Florence TL، Chakravarty S، Kumar A، Graham DL، Green TA، Kirk A، Iniguez SD، Perrotti LI، Barrot M، DiLeone RJ، Nestler EJ، Bolanos-Guzman CA. نفوذ DeltaFosB در هسته accumbens رفتار مربوط به پاداش طبیعی است. J Neurosci. 2008.28: 10272-10277 [PMC رایگان مقاله] [گروه]
  • Werme M، Messer C، Olson L، Gilden L، Thoren P، Nestler EJ، Brene S. دلتا FosB تنظیم چرخ در حال اجرا است. J Neurosci. 2002.22: 8133-8138 [گروه]
  • Winstanley CA، LaPlant Q، Theobald DE، Green TA، Bachtell RK، Perrotti LI، DiLeone RJ، Russo SJ، Garth WJ، Self DW، Nestler EJ. القاء DeltaFosB در قشر اوربیتوفرنتال می تواند تحمل به اختلال شناختی ناشی از کوکائین را تحمل کند. J Neurosci. 2007.27: 10497-10507 [گروه]
  • Zachariou V، Bolanos CA، Selley DE، Theobald D، MP Cassidy، Kelz MB، Shaw-Lutchman T، Berton O، Sim-Selley LJ، Dileone RJ، Kumar A، Nestler EJ. یک نقش اساسی برای DeltaFosB در هسته accumbens در عمل مورفین. Nat Neurosci. 2006.9: 205-211 [گروه]
  • ژانگ ج، ژانگ L، جیائو H، ژانگ Q، ژانگ D، لو D، Katz JL، Xu M. C-FOS تسهیل در اکتساب و انقراض تغییرات مداوم ناشی از کوکائین. J Neurosci. 2006.26: 13287-13296 [گروه]