قانون پاداش طبیعی و دارو بر روی مکانیسم های پلاستیکی عصبی مشترک با ΔFosB به عنوان یک واسطه کلید (2013)

این مطالعه اثرات پاداش جنسی بر DeltaFosB و اثرات DeltaFosB بر رفتار و پاداش جنسی را بررسی کرد. مشخص شد تغییرات مولکولی استانداردی که در اعتیاد به مواد مخدر اتفاق می افتد همان است که در رابطه جنسی رخ می دهد. به عبارت دیگر ، DeltaFosB برای تحریکات جنسی تکامل یافته است ، اما داروها همین مکانیسم را ربوده اند. این بحث در مورد اینکه اعتیاد به مواد مخدر با اعتیاد رفتاری متفاوت است و اینکه چگونه اعتیاد رفتاری صرفاً اجباری است (این به معنای معنی آن است) پایان می یابد. مدارهای مشابه ، مکانیسم های مشابه ، تغییرات سلولی یکسان ، رفتارهای مشابه مشابه - با تفاوت های جزئی.

J Neurosci. 2013 Feb 20;33(8):3434-3442.

مطالعه کامل

کیک کیک, Vialou V, نستلر EJ, Laviolette SR, Lehman MN, Coolen LM.

منبع

گروه آناتومی و زیست سلولی ، دانشکده پزشکی و دندانپزشکی شولیچ ، دانشگاه غربی انتاریو ، لندن ، انتاریو N6A 3K7 ، کانادا ، گروه فیزیولوژی مولکولی و تلفیقی ، دانشگاه میشیگان ، آن آربور ، میشیگان 48109 ، گروه علوم عصبی فیشبرگ و فریدمن انستیتوی مغز ، دانشکده پزشکی Mount Sinai ، نیویورک ، نیویورک 10029 و بخش های نوروبیولوژی و علوم تشریحی و فیزیولوژی و بیوفیزیک ، مرکز پزشکی دانشگاه می سی سی پی ، جکسون ، می سی سی پی 39216.

چکیده

داروهای سوء استفاده باعث ایجاد عصبی پلاستیک در مسیر پاداش طبیعی، به ویژه هسته accumbens (NAc)، در نتیجه باعث توسعه و بیان رفتارهای اعتیادآور می شود. شواهد اخیر نشان می دهد که پاداش های طبیعی ممکن است تغییرات مشابهی در NAc ایجاد کند، که نشان می دهد که مواد مخدر ممکن است مکانیسم های پلاستیسیته را با پاداش های طبیعی به اشتراک بگذارد، و اجازه می دهد تا منافع منحصر به فرد بین پاداش های طبیعی و دارو.

در این مطالعه، ما نشان می دهیم که تجربه جنسی در موش های نر که پس از دوره کوتاه یا طولانی از دست دادن پاداش جنسی، افزایش پاداش آمفتامین را افزایش می دهد، با توجه به جایگزینی موضعی تهیه شده با حساسیت برای آمفتامین کم (0.5 mg / kg) نشان داده شده است. علاوه بر این، شروع، اما نه بیان بلند مدت، پاداش افزایش amfetamine با افزایش گذرا در ستون دندریتیک در NAc همبستگی داشت. سپس، نقش مهمی در عامل فاکتور رونویسی ΔFosB در پاداش افزایش amfetamine افزایش ناشی از تجربه جنسی و افزایش همراه با ستون دندریتیک در نورون NAc، با استفاده از انتقال ژن بردار ویروسی از ΔJunD وابسته غالب غلظت منفی ایجاد شد. علاوه بر این، نشان داده شده است که پاداش افزایش دارو، افزایش ΔFosB و اسپینوژنز ناشی از تجربیات جنسی وابسته به فعال شدن گیرنده D1 ناشی از جفتگیری در NAc است. محرک فارماکولوژیک گیرنده D1، اما گیرنده D2 در NAc در طی رفتار جنسی، القاء ΔFosB را کاهش داد و مانع افزایش اسپینوژنز و پاداش آمفتامین حساسیت شد.

TOtegher، این یافته ها نشان می دهد که داروهای سوء استفاده و رفتار پاداش طبیعی بر روی مکانیسم های پویایی مولکولی و سلولی تاثیر می گذارد که آسیب پذیری را به اعتیاد به مواد مخدر کنترل می کند و این آسیب پذیری افزایش یافته بوسیله ΔFosB و اهداف رونویسی پایین آن است.

معرفی

رفتارهای پاداش طبیعی و پاداش مواد مخدر در یک مسیر عصبی مشترک، سیستم دوپامین mesolimbic (DA)، که در آن هسته accumbens (NAc) نقش مرکزی (کلی، 2004) داروهای سوءمصرف باعث ایجاد عصب پلاستیسیتی در سیستم mesolimbic می شود که نقش قابل توجهی در انتقال از مصرف مواد به اعتیاد به مواد مخدر دارد (ایمن و همکاران، 2006; کائور و Malenka، 2007; کالیواس، 2009; چن و همکاران، 2010; کوب و ولکوف، 2010; گرگ، 2010a; ماملی و لوشر، 2011). فرض شده است که داروها و پاداش های طبیعی نورون های مشابه را در سیستم mesolimbic فعال نمی کند و بنابراین داروها منحصر به فرد فعال می شوند و این مدار را تغییر می دهند (کامرون و Carelli، 2012) با این حال، به طور فزاینده ای روشن شده است که پاداش های طبیعی و مواد مخدر بر سیستم های mesolimbic در روش های مشابه و متفاوت تاثیر می گذارد که اجازه می دهد تا یک اثر متقابل بین پاداش طبیعی، به طور خاص پاداش جنس و اثرات داروهای سوء استفاده (Frohmader و همکاران، 2010a; Pitchers و همکاران، 2010a; اولسن، 2011).

رفتار جنسی بسیار جالب است (Tenk et al.، 2009),

این یافته ها حاکی از آن است که تجربیات پاداش طبیعی و مواد مخدر مکانیسم های معمول پلاستیک عصبی را به اشتراک می گذارند که به نوبه خود آسیب پذیری به سوء مصرف مواد را تحت تاثیر قرار می دهد.

هدف از مطالعه حاضر تعیین مکانیزم های سلولی است که باعث ارتقاء پلاستیک ناشی از تجربه جنسی می شود که به نوبه خود سبب افزایش پاداش دارو می شود. به طور خاص، نقش عامل رونویسی ΔFosB مورد بررسی قرار گرفت، زیرا در اثر پاداشهای طبیعی و دارو دخیل است (نستلر و همکاران، 2001; Werme و همکاران، 2002; Olausson et al.، 2006; والاس و همکاران، 2008; Hedges و همکاران، 2009; Pitchers و همکاران، 2010b). علاوه بر این، نقش گیرنده های D1 دوپامین (D1R) برای پریشایی عصبی ناشی از تجربه جنسی بررسی شده است، زیرا القاء NAc ΔFosB و افزایش تراکم ستون فقرات پس از تجویز روان درمانی بیان شده در نورون های حاوی D1R (لی و همکاران، 2006; کیم و همکاران، 2009) و وابسته به فعال شدن D1R (ژانگ و همکاران، 2002).

در اینجا، ما از بیان ویروسی میانجی کننده ی عامل همبستگی غالب منفی برای ΔFosB، برچسب زدن دیو الیستیک و دستکاری های دارویی استفاده کردیم تا فرضیه را بررسی کنیم که اثرات متقابل حساسیت تجربه جنسی به دنبال پاداش پاداش در پاداش Amph افزایش می یابد توسط یک القاء D1R وابسته به ΔFosB در NAc و بعد افزایش تراکم ستون فقرات NAc. با هم، یافته ها نشان می دهد که پاداش های طبیعی و مواد مخدر مکانیسم های شایع مکانیسم های عصبی را با استفاده از ΔFosB به عنوان یک واسطه انتقادی به اشتراک می گذارند.

مواد و روش ها

حیوانات

موش های اسپراگ داولی (آزمایشگاه های رودخانه چارلز) در سلول های پلکسی گلاس در جفت های جنس یکسان در طول آزمایشات تحت تنظیم دما و رطوبت قرار گرفتند و در 225 / 250 h چرخه نور / تاریک با غذا و آب آزادانه در دسترس است. شرکای زن برای جلسات جفت گیری تخمدان و تخمدان های زیر پوستی حاوی 210٪ استرادیول بنزوات (Sigma-Aldrich) و تزریق 220 μg پروژسترون (در ml MN12 روغن، Sigma-Aldrich) 12 h قبل از آزمایش قرار گرفتند. تمام مراحل توسط کمیته های مراقبت از حیوانات و استفاده از دانشگاه انتاریو و دانشگاه میشیگان تایید شده و مطابق با شورای کانادایی مراقبت های حیوانی و موسسات ملی دستورالعمل های بهداشتی مربوط به حیوانات مهره دار در تحقیقات است.

رفتار جنسی

جلسات جفت گیری در فاز اولیه تاریک (بین 2 و 6 ساعت بعد از شروع دوره تاریک) در نور کم نور قرمز در قفسه های آزمایش تمیز (60 × 45 × 50 سانتی متر) رخ داد. موش های نر در جلسات جفت گیری روزانه 4 یا 5 به انزال متصل می شوند. پنج جلسه انتخاب شد زیرا ما قبلا نشان داده ایم که این پارادایم موجب تسکین رفتار جنسی درازمدت می شود (Pitchers و همکاران، 2010b)، حساسیت متقابل به فعالیت حرکتی آمف (Pitchers و همکاران، 2010a) و پاداش (Pitchers و همکاران، 2010a) انزال به عنوان نقطه پایانی هر جلسه جفت گیری انتخاب شد زیرا ما قبلا آن را برای اثرات تجربه جنسی در Sensitization حرکت دهنده آمف (Pitchers و همکاران، 2010a)، که زمانی رخ نداد که حیوانات مجبور به همکاری با زنان بدون نمایش انزال بودند. پارامترهای رفتار جنسی (به عنوان مثال، تاخیر به اولین سوار شدن، انعطاف پذیری و انزال، تعداد مورچه ها و اینترفیس ها) همانطور که قبلا شرح داده شد (Pitchers و همکاران، 2010b) برای تمام آزمایشات، گروه های متاثر از جنسیت برای رفتار جنسی (تعداد کل انزال و تاخیر در انزال در طی هر جلسه ملاقات) مطابقت داشتند. پس از جلسه پنجم جلسه، مردانی با همسر مسن تر باقی ماندند و در طول دوره های سستی جنسی 1، 7 یا 28 d مجاز به همسایه نبودند. حیواناتی که از نظر جنس مخلوط باقی مانده بودند، در اتاق های مشابه به عنوان مردانی که تجربه جنسی داشتند، در آنجا قرار می گرفتند. علاوه بر این، کنترل های ساده و ساده در روزهای متوالی 5، بدون دسترسی به یک زن گیرنده، در قفسه های آزمایش تمیز قرار گرفتند.

بیان ΔFosB.

حیوانات عمیقا بیهوش شد (پنتوباربیتال سدیم، 390 mg / kg و Ip) و به صورت intracardially با 50 میلی لیتر 0.9٪ سالین، و سپس 500 میلی لیتر از 4٪ پارا فرمالدهید (Sigma-Aldrich) در 0.1 m فسفات بافر (PB) آزمایشات متقاطع نقطه و DR. مغزها برداشته شده و برای 1 ساعت در دمای اتاق در همان فیتاکس قرار می گیرند، سپس در 4 ° C در 20٪ سقز و 0.01٪ سدیم آزید در 0.1 m PB ذخیره می شود. برای آزمایشات ضد انعقاد DR، مغزها در طول محور ساژیتال برداشته شده و به نصف کاهش یافتند. یک نیمی در PB ذخیره شده و برای DiOlistics مورد استفاده قرار می گیرد، و دیگری برای ΔFosB پردازش می شود. بخش های کرونال (35 μm) با میکروتوم انجماد (میکروم H400R) برش داده شد و در چهار سری موازی در محلول گریو محافظ (30٪ سقز و 30٪ اتیلن گلیکول در 0.1 m PB) جمع آوری شد و در -20 ° C ذخیره شد. بخش های آزاد شناور به طور گسترده ای با 0.1 m PBS، pH 7.35، بین انکوباسیون ها، و تمام مراحل در دمای اتاق شسته شد. بخش ها با 1٪ H قرار گرفتند2O2 (10 دقیقه) و محلول انکوباسیون (1 ساعت؛ PBS حاوی 0.1٪ BSA، فیشر و 0.4٪ Triton X-100، سیگما-آلدریچ). سپس بخش ها به مدت یک شب درون آنتی بادی پلی کلونال خرگوش Pan-FosB (1: 5K؛ sc-48 Santa Cruz Biotechnology)، که قبلا مورد تایید (Perrotti و همکاران، 2004, 2008; Pitchers و همکاران، 2010b) آنتی بادی pan-FosB در برابر یک منطقه داخلی مشترک توسط FosB و ΔFosB مطرح شد ، و قبلا مشخص شده بود که به طور خاص سلولهای ΔFosB را در نقاط زمانی استفاده شده در این مطالعه تجسم می کند (> 1 روز بعد از محرک) (Perrotti و همکاران، 2004, 2008; Pitchers و همکاران، 2010b) بعد از آن، بخش ها در اتیل ضد خرگوش بز زنبور عسل کنسانتره (1 h؛ 1: 500 در PBS +؛ Laboratory vectors)، پوردویدین آیدین-بیوتین-هوررادیش (1 h؛ ABC elite؛ 1: 1000 در PBS؛ Laboratory vectors) و 0.02٪ 3,3'-diaminobenzidine tetrahydrochloride (10 min؛ Sigma-Aldrich) با 0.02٪ سولفات نیکل در 0.1 m PB با پراکسید هیدروژن (0.015٪). بخش ها بر روی اسلایدهای شیشه ای Superfrost plus (فیشر) نصب شده و با دیویدیل فتالات زایلن ساخته می شوند.

تعداد سلول های ΔFosB-IR در پوسته NAc و هسته در مناطق استاندارد تجزیه (400 × 600 μm) به عنوان قبلا شرح داده شده (Pitchers و همکاران، 2010b) دو بخش در هر زیرمجموعه NAc، به طور میانگین در هر حیوان مورد شمارش قرار گرفتند. در آزمایش نقطه ای، تعداد سلول های ΔFosB-IR به عنوان تغییرات برابر در گروه کنترل ساده و بی نظیر در نقطه زمان مناسب بیان شد و در مقایسه با گروه های تجربه شده و ساده لوح برای هر منطقه در هر نقطه از زمان، t آزمون با سطح معنی دار از p <0.05 در آزمایش های آنتاگونیست ΔJunD-AAV و DR ، به ترتیب از یک روش ANOVA دو طرفه یا یک طرفه و از روش هولم-سیداک استفاده شد. علاوه بر این ، سلولهای ΔFosB-IR در جسم مخطط پشتی (منطقه تجزیه و تحلیل: 200 × 600 میکرومتر) ، بلافاصله پشتی به NAc و مجاور بطن جانبی ، در تمام حیوانات در آزمایش آنتاگونیست DR شمارش شدند. ANOVA یک طرفه و t برای مقایسه بین گروه ها از آزمون ها استفاده شد.

DiOlistics

برای نقطه زمان و آزمایش بردار ویروسی ΔJunD، موش ها به صورت intracardially با 50 میلی لیتر سالین (0.9٪)، سپس 500 میلی لیتر از 2 درصد پارا فرمالدهید در 0.1 m PB، perfused شدند. مغزها (100 μm coronal) با استفاده از ارتعاشی (میکروم) و بخش هایی که در 0.1 m PB با 0.01٪ سدیم آیزید در 4 ° C ذخیره می شدند، برش داده شد. پوشش ذرات تنگستن (قطر 1.3 μm، Bio-Rad) با لیپوفیلیک دی اکسید کربوکیانین DiI (1,1'-dioctadecyl-3,3,3'3'-tetramethylindocarbocyanine perchlorate؛ Invitrogen) همانطور که قبلا شرح داده شد (Forlano و Woolley، 2010) ذرات تنگستن با DiI پوشش داده شده در 160-180 psi با استفاده از سیستم ژیروسکوپ Helios (Bio-Rad) از طریق یک فیلتر با اندازه 3.0 μm مورب (BD Biosciences) به داخل بافت 0.1 m PB منتشر شد و به وسیله غشاهای نورون منتشر شد. 24 h در حالی که نور با 4 ° C محافظت می شود. سپس برش ها در 4٪ پارا فرمالدهید در PB برای 3 ساعت در دمای اتاق قرار گرفتند، در PB شسته شده و در اتاق های قاب مهر و موم شده (Bio-Rad) با ژلوتول حاوی عامل ضد فشرده 1,4-diazabicyclo (2,2) اکتان 50 mg / ml، سیگما-الدریچ) (لنت، 1978).

با استفاده از تصویر برداری از DiI برچسب زده شد زایس میکروسکوپ اپتیکال LSM 510 m (کارل زایس) و لیزر 543 نیکل هلیوم / نئون. برای هر حیوان، نورونهای 2-5 در هر زیرمجموعه NAc و یا در پوسته (براساس محل در ارتباط با نشانه ها، از جمله بطن جانبی و کمر قدام قدامی) در آزمایش های آنتاگونیست ΔJunD-AAV و DR، برای قرار دادن یک منطقه از علاقه به دندریت دوم برای اندازه گیری ستون فقرات. برای هر نورون، دندریت های 2-4 برای اندازه گیری طول کامل دندریتیک 40-100 μm مورد تحلیل قرار گرفتند. بخش های دندریتیک با استفاده از هدف 40 × آب غوطه وری در فواصل μm 0.25 در امتداد zAxis و یک تصویر 3D بازسازی شد (زایس) و با استفاده از تنظیم سازگار (نابینا) و نظری PSF که توسط نرم افزار توصیه می شود، deconvolution (Autoquant X، Media Cybernetics) مورد استفاده قرار می گیرد. تراکم ستون فقرات با استفاده از ماژول رشته ای از بسته نرم افزاری Imaris (نسخه 7.0، Bitplane) محاسبه شد. تعداد ستون های دندریتیک در هر 10 μm بیان شد، برای هر نورون و سپس برای هر حیوانی به طور میانگین. اختلاف آماری با استفاده از روش ANOVA دوطرفه در آزمایش سری زمانی بین حیوانات ناگوار و تجربه شده در هر نقطه زمانی (عوامل: تجربه جنسی و زیرمجموعه NAc) و در آزمایش ΔJunD (عوامل: تجربه جنسی و ویروس ویروسی) و یکی آنالیز واریانس در آزمایش ضد انعقاد DR. مقايسه گروه ها با روش هولم سيداک با سطح معني داري انجام شد p <0.05

ترجیح محل موثر

طراحی تجربی CPP همانطور که قبلا شرح داده شد (Pitchers و همکاران، 2010a)، با استفاده از یک دستگاه سه محفظه ناعادلانه (Med Associates) و طراحی بی طرفانه، با آزمایش محفظه تک سلولی d-Amph sulfate (Amph؛ Sigma-Aldrich؛ 0.5 mg / ml / kg Sc بر اساس مبنای آزاد) در اتاق زوج و محلول در اتاق مجلل در طول روزهای متناوب، و در نیمه اول فاز نور انجام شد. حیوانات کنترل در هر دو اتاق سالین دریافت کردند.

نمرات CPP برای هر حیوان به عنوان زمان صرف شده (در ثانیه) در اتاق زوج در طی آزمون پس از آزمون منهای پیش آزمون محاسبه شد. آنالیز واریانس یک طرفه و روش Holm-Sidak برای مقایسه گروه ها در آزمایش های زمان مورد استفاده قرار گرفتند. بدون شک t آزمون با اهمیت در مجموعه p برای مقایسه Naive-Sal و Naive Amph در هر نقطه زمانی در آزمایش نقطه زمان و در هر درمان ناقل ویروسی در آزمایش ΔJunD از 0.05/7 استفاده شد. در آزمایش زمان ، از ANOVA یک طرفه و روش Holm-Sidak برای مقایسه گروههای با تجربه جنسی (Exp-Sal ، 28 d Exp Amph و XNUMX d Exp Amph) و غیر جفت استفاده شد. t برای مقایسه گروه های ساده و بی تکلف 2 از آزمون استفاده شد. روش ANOVA دو طرفه و روش Holm-Sidak برای مقایسه همه گروه ها در آزمایش آنتاگونیست DR مورد استفاده قرار گرفت. دو طرفه t برای مقایسه مقادیر Naive-Sal و Naive Amph با هر یک از شرایط درمان ویروس ویروسی (GFP یا ΔJunD) از آزمون استفاده شد، زیرا داده ها در گروه های ΔJunD بسیار متغیر بودند تا تحلیل ANOVA آن ها را انجام دهد. تمام سطوح معنی داری در p <0.05

آزمایش های بردار ویروسی.

موش های صحرایی نر با کتامین (87 میلی گرم / میلی لیتر / کیلوگرم Ip) و Xylazine (13 میلی گرم / میلی لیتر / کیلوگرم Ip) بیهوش شدند، به یک دستگاه Stereotaxic (Kopf Instruments) گذاشتند و میکروسیمین دو طرفه بردارهای ویروسی نوترکیب GFP تنها (پروتئین فلورسنت سبز) یا ΔJunD (همبستگی منفی غلظت ΔFosB) و GFP به NAc (مختصات: AP + 1.5، ML ± 1.2 از برگی، DV -7.6 از جمجمه) در حجم 1.5 μl / نیمکره بیش از 7 دقیقه با استفاده از یک سرنگ همیلتون (دستگاه هاروارد). ΔJunD کاهش رونویسی ΔFosB با استفاده از ΔFosB را به طور رقابتی و از این رو جلوگیری از اتصال ΔFosB به منطقه AP-1 در مناطق پروموتر ژن هدف (Winstanley و همکاران، 2007; Pitchers و همکاران، 2010b) با وجود اینکه ΔJunD با افزایش وابستگی به ΔFosB ارتباط دارد، ممکن است برخی از اثرات مشاهده شده از ΔJunD ممکن است با متوقف کردن آنتاگونیزه کردن سایر پروتئین AP-1 مورد استفاده قرار گیرد. با این حال، به نظر می رسد که ΔFosB پروتئین غالب AP-1 بیان شده در شرایط آزمایش شده است (Pitchers و همکاران، 2010b) بین هفته های 3 و 4، حیوانات تجربه جنسی در جلسات پیوند زودرس 4 را تجربه کردند یا برای ایجاد گروه های 4 از نظر جنسی گمراه کننده، GFP غالبا جنسی، GFP تجربه شده از نظر جنسی، ΔJunD غیر جنسی غیر طبیعی و ΔJunD تجربه شده از نظر جنسی. تجربه جنسی شامل 4 پیوسته جلسه جفت گیری روزانه بود. حیوانات برای CPP و diOlistics مورد آزمایش قرار گرفتند. بررسی سایت های تزریق به صورت زیر انجام شد (Pitchers و همکاران، 2010b) بخش های NAc (coronal؛ 100 μm) برای GFP (1: 20,000، آنتی بادی ضد خرگوش خرگوش، Invitrogen) برای سیستم ایمنی مورد استفاده قرار گرفتند. گسترش ویروس در درجه اول به قسمت پوسته NAc محدود شد و با گسترش بیشتر به هسته.

آنتاگونیستهای D1R / D2R.

موش های صحرایی نر با تزریق داخل صفاقی (0.1 میلی لیتر / کیلوگرم) کتامین (87 میلی گرم / میلی لیتر) و زایلازین (13 میلی گرم / میلی لیتر) بیهوش شدند و به دستگاه Stereotaxic (Kopf Instruments) گذاشتند. کانال های هدایت کننده 21 دو طرفه (Plastics One) به سمت NAc در AP + 1.7، ML ± 1.2 از برگما کاهش یافت؛ -6.4 DV از جمجمه و ایمن با اکریلیک دندان، به سه پیچ در جمجمه بستگی دارد. حیوانات روزانه برای اعتیاد به روش تزریق در طول دوره بهبودی هفته 2 مورد استفاده قرار گرفتند. 15 دقیقه قبل از شروع هر جلسه جفتگیری روزانه 4 با معرفی زن گیرنده، موش های صحرایی ناقل دو طرفه از آنتاگونیست D1R R (+) SCH-23390 hydrochloride (Sigma-Aldrich)، گیرنده D2 (D2R) S- ( -) هیدروکلراید اتیکلوپرید (سیگما-الدریچ) در محلول استریل (0.9٪؛ هر کدام در 10 μg در 1 μl در هر نیمکره حل شده در محلول 0.9 درصد شور) یا محلول نمک (1.0 μl در هر نیمکره) با سرعت جریان 1.0 μl / min بیش از یک فاصله min 1 بعد از 1 دقیقه با کانول تزریق در محل برای انتشار مواد مخدر. حجم این تزریق هر دو هسته و پوسته را تزریق می کند، چرا که تزریقات 0.5 μl به قسمت های پوسته یا هسته محدود می شود (Laviolette et al.، 2008) دوزها بر اساس مطالعات قبلی نشان دادند که این دوزهای پایین یا پایین تر از داروها یا رفتار پاداش طبیعی (Laviolette et al.، 2008; رابرتز و همکاران، 2012) پس از قرار دادن در قفسه تست خالی، در طی جلسات تمرین 4 روزانه، مردان کنترل شده باقی مانده از ابتلا به ابتلا به بیماری جنسی نازک بودند، اما قبل از قرار دادن در قفسه خالی آزمایش، داخل سالن نمک دریافت کردند. یک هفته پس از پیوند نهایی و یا دست زدن به جلسه، مردانی برای آمف CPP و تحلیل های ستون فقرات و ΔFosB آزمایش شدند. استفاده از چهار جلسه، به جای پنج جلسه مانند دیگر آزمایش ها، برای از بین بردن آسیب بیش از حد به NAc ناشی از تزریق مکرر انتخاب شد و به همین ترتیب برای تجزیه و تحلیل ستون فقرات و ΔFosB. در واقع، آسیب آشکار نشد، و تجزیه و تحلیل ستون فقرات و ΔFosB در NAc حیوانات تزریق سالین نشان داد که داده های مشابه در گروه های غیر تزریق شده در آزمایش های قبلی. روش ANOVA دوطرفه و روش هولم-سیداک با اهمیت تعیین شده در p برای تعیین تسهیل رفتار جنسی ناشی از تجربه جنسی 0.05/XNUMX <استفاده شد.

نتایج

تقویت ΔFosB تحریک شده با سابقه طولانی مدت است

اولا، همبستگی زمانی بین تغییر جنسیت ناشی از تحریکات در بیان ΔFosB، ستون دندریتیک در NAc و Amph-CPP به ویژه پس از دوره کوتاه و طولانی از سستی از پاداش جنسی (7 یا 28 d) تعیین شد. پیش از این، نشان داده شده است که تجربه جنسی از جلسات جفتگیری روزانه 5 باعث انباشت ΔFosB در سراسر سیستم mesolimbic شد، به ویژه در NAcوالاس و همکاران، 2008; Pitchers و همکاران، 2010b) در این مطالعات گذشته، سطح ΔFosB در داخل 1 d پس از رفتار جنسی اندازه گیری شد و معلوم نشد که آیا انباشت ΔFosB پس از مدت زمان طولانی از رعایت پاداش ادامه می یابد. پسران نابالغ 1، 7 یا 28 d پس از نهایی جلسات جفتگیری 5 روزانه، که در طی آن مردان به یک انزال متصل می شدند، از نظر جنسی تجربه می کردند. پس از نهایی جلسات دست زدن به روزانه 5، کنترل های ساده و بی عیب و نقص جنسی در همان زمان از بین می روند. تعداد سلول های ΔFosB-IR در پوسته NAc و هسته به طور قابل توجهی بالاتر از کنترل های جنسی نابالغ در تمام نقاط زمان (شکل 1A، پوسته؛ 1 d p = 0.022؛ 7 d p = 0.015؛ شکل 1B: هسته؛ 1 d p = 0.024؛ 7 d p <0.001 28 روز ، p <0.001) ، به جز در پوسته NAc پس از 28 روز پرهیز (p = 0.280) بنابراین، upregulation ΔFosB همچنان در طول شستشو پس از تجربه جنسی برای یک دوره حداقل 28 د.

شکل 1.      

تجربه جنسی باعث افزایش فوری و مداوم تعداد سلولهای αFosB-IR شد. تغییر شکل تعداد سلول ΔFosB-IR در پوسته NAc (A) و هسته (B) در حیوانات با تجربه جنسی (سیاه) در مقایسه با کنترل های جنسی ساده (سفید) (n = 4 هر گروه). داده ها به ترتیب میانگین ± SEM است. *p 0.05/1 <، تفاوت معنی داری در مقایسه با گروه کنترل ساده لوح داشت. نماینده تصاویر Naive XNUMX d (C)، Exp 1 d (D)، Exp 7 d (E) و Exp 28 d (F) ac، کمر قدامي. نوار مقیاس، 100 μm.

افزایش سن در ناحیه دندریتیک ناشی از افزایش طول عمر است

Pitchers و همکاران (2010a) قبلا با استفاده از تکنیک های آغشتگی Golgi که تجربه جنسی پس از 7 d، اما نه 1 d، از رعایت پاداش، موجب شد که شاخه های دندریتیکی و تعداد ستون های دندریتی بر روی پوسته NAc و نورون های هسته ای (Pitchers و همکاران، 2010a) در اینجا اسپینوژنز در مردان مبتلا به ناتوان جنسی و تجربی 7 d یا 28 d بعد از جلسه پیوند نهایی مورد بررسی قرار گرفت. یافته های جاری با استفاده از روش برچسب زدن دی الیستیک تایید کرده است که تجربه جنسی پس از یک دوره سقط جنین 7 d افزایش تعداد ستون های دندریتیکF(1,8) = 9.616، p = 0.015؛ شکل 2A-C) به طور خاص، تعداد ستون های دندریتیک در پوسته NAc و هسته (شکل 2A: پوسته، p = 0.011؛ هسته، p = 0.044) با این حال، این افزایش تراکم ستون فقرات گذرا بود و بعد از سقط طولانی مدت 28 d در ناحیه NAc (شکل 2B).

شکل 2.     

تجربه جنسی باعث افزایش تعداد ستون های دندریتیک در NAc شد و پاداش آمف را حساسیت داد. A, B، تعداد ستون های دندریتیک در پوسته NAc و هسته 7 d (A) یا 28 د (DB از ناسازگار جنسی [سفید] و تجربه [سیاه] حیوانات؛ n = 4 یا 5). داده ها به ترتیب میانگین ± SEM است. #p 0.05/XNUMX <، تفاوت معنی داری در مقایسه با گروه کنترل ساده لوح داشت. Cبخش های دندریتی نماینده از گروه های Naive 7 d و Exp 7 d برای اندازه گیری تراکم ستون فقرات استفاده می شود. نوار مقیاس، 3 μm. Dمقدار زمان صرف شده در اتاق زوج (آمف یا سالین) در طی پس آزمون بدون در نظر گرفتن پیش آزمون (نمره CPP) برای حیوانات ناخوشایند جنسی (سفید) یا تجربه (سیاه)، 7 d یا 28 d پس از جفت نهایی یا دست زدن به جلسه: Naive-Sal (7 d بعد از دست زدن؛ n = 8)، Naive Amph (7 d پس از دست زدن؛ n = 9)، Exp-Sal (گروه های ترکیب حیوانات 7 d یا 28 d پس از جفت گیری آزمایش می شوند؛ n = 7)، 7 d Exp Amph (7 d پس از جفت گیری؛ n = 9) و 28 d Exp Amph (28 d پس از جفتگیری؛ n = 11) گروه های Sal با Sal ازدواج کردند. *p 0.05/XNUMX <، تفاوت معنی داری در مقایسه با گروه کنترل با نمکی وجود دارد.

سابقه طولانی مدت سونوگرافی Amph، حساس به تحریک جنسی است

ما قبلا نشان دادیم که تجربه جنسی پس از 7-10 d از تمجید منجر به افزایش پاداش Amph (Pitchers و همکاران، 2010a) به طور خاص، حیوانات تجربه شده از لحاظ جنسی از نظر آماری (0.5 یا 1.0 mg / kg) که CPP را در کنترل های جنسی ناچیز ایجاد نمی کردند، ترجیح می دادند که مقادیر قابل توجه محرمانه (CPP) برای دوزهای پایین تر باشد. این مطالعه تایید شده و این نتایج قبلی را با نشان دادن پاداش Amph پاداش در حیوانات تجربه شده پس از هر دو پس از 7 d و همچنین دوره 28 D سکس (شکل 2D; F(2,24) = 4.971، p = 0.016) به طور خاص، حیوانات تجربه شده از نظر جنسی و یا 7 یا 28 د abstinence دوره صرف زمان قابل ملاحظه ای بیشتر در اتاق Amph همراه در طول پس از آزمون در مقایسه با کنترل های منفی تجربه شده از نظر جنسی که سالین در هر دو اتاقشکل 2D: Exp-Sal در مقابل 7 d Exp AMPH، p = 0.032؛ در مقابل 28 d Exp AMPH، p = 0.021) با تایید یافته های قبلی، حیوانات ناخوشایند جنسی در زمان امتحان پس از آزمایش بیشتر در اتاق احاطه شده Amph صرف نمی شدند و در گروه کنترل از نظر جنسی غیر طبیعیشکل 2D) (Pitchers و همکاران، 2010a).

فعالیت ΔFosB برای پاداش Amph با حساسیت ناشی از تجربه جنسی بسیار مهم است

نتایج تا کنون نشان می دهد که تجربه جنسی باعث انقباض طولانی مدت ΔFosB در نورون NAc شده است با پاداش Amph افزایش یافته است. برای تعیین اینکه آیا افزایش فعالیت ΔFosB برای افزایش پاداش Amph مهم است، ΔJunD، یک همکار اتصال منفی غالب غلظت ΔFosB که سرکوب رونویسی ΔFosB (Winstanley و همکاران، 2007)، بیش از حد بیان شده توسط انتقال ویروس توسط ویروس انتقال ژن در NAc (شکل 3A,B) نتایج آزمایشات Amph CPP نشان داد که تضعیف فعالیت ΔFosB با بیان ΔJunD در NAc جلوگیری از اثرات تجربیات جنسى و 7 d در رابطه با پاداش جنسى در افزایش پاداش Amph. حیوانات ΔJunD تجربه شده با سابقه جنسی CPP قابل توجهی برای آمف نداشتند و از حیوانات ΔJunD (شکل 3B) در مقابل، حیوانات کنترل شده مبتلا به GFP مبتلا به CPP برای Amph شکل گرفتند که نشان دهنده میزان قابل توجهی CPP در مقایسه با کنترل جنسی GFPشکل 3B, p =

شکل 3.     

تضعیف فعالیت ΔFosB در NAc موجب مسدود شدن پاداش AMPH حساسیت شده و افزایش تعداد ستون های NAc در حیوانات تجربه شده از نظر جنسی. Aتصاویر نماینده بیان GFP در سه حیوان که تزریق ویروسی-ΔJunD نوترکیب آدنوئیدی مرتبط با هسته accumbens را نشان می دهد، نشان دهنده مکان های کوچک (چپ)، متوسط ​​(متوسط) و بزرگ (راست) است. ac، Commissure قدامي؛ LV، بطن جانبی. نوار مقیاس، 250 μm. B، نقشه برداری از مکان های برجسته ترین و الگوهای گسترش ویروس. در تمام حیوانات، GFP در پوسته تشخیص داده شد، اما به هسته گسترش یافت و متغیر بود. C، مقدار زمان صرف شده در محفظه احاطه شده Amph در طی پس آزمون منهای پیش آزمون (نمره CPP) برای حیوانات ناخوشایند (سفید) و با تجربه (سیاه) که یا تزریق بردار کنترل GFP (Naive، n = 9؛ Exp، n = 10) یا بردار ΔJunD (نامعین، n = 9؛ Exp، n = Dتصاویر نماینده از بخش های دندریتیک از GFP و ΔJunD که از نظر جنسی تجربه شده اند برای اندازه گیری تراکم ستون فقرات استفاده می شود. نوار مقیاس، 3 μm. E، تعداد دندانهای دندریتیک در NAc حیوانات نابالغ (سفید) و با تجربه (سیاه) که یا تزریق بردار کنترل GFP یا ΔJunD vector دریافت کرده اند. داده ها به ترتیب میانگین ± SEM است. *p 0.05/XNUMX <، تفاوت معنی داری در مقایسه با گروه کنترل ساده لوح داشت. #p 0.05/XNUMX <، تفاوت معنی داری با کنترلهای با تجربه GFP داشت.

اثرات تضعیف بیش از حد بیان ΔJunD منجر به اختلال رفتار جنسی در هنگام کسب تجربه جنسی نمی شود. بیان ΔJunD در NAc قبلا نشان داده شده است که جلوگیری از تسهیل رفتار جنسی پس از تجربه جنسی (Pitchers و همکاران، 2010b) در واقع، این در آزمایش فعلی تایید شد. حیوانات کنترل GFP نشان داد که تاخیرهای کوتاهتر برای سوار شدن، تعامل و انزال، مونتاژ و تعویض کمتر در طول چهارمین روز متوالی تستهای جفت گیری، در مقایسه با روز اول جفت گیری (جدول 1) در مقابل، حیوانات تزریقی ΔJunD در طول روز چهارم جفتگیری نسبت به اولین بار، تأخیر به طور مکرر کوتاهی را برای سوار شدن یا درهم ریختن یا تعداد کمتری از مونتاژ نشان ندادند. بنابراین، تزریق ΔJunD به NAc اثرات تجربه جنسی را کاهش می دهد. با این حال، هیچ یک از پارامترهای جفتگیری بین کنترل GFP و گروه های تزریق شده توسط ΔJunD در هر یک از آزمایشهای جفتگیری تفاوت معنی داری نداشت، که نشان می دهد که اثرات تزریق ΔJunD بر حساسیت آمپر CPP ناشی از تجربه جنسی ناشی از تفاوت در جفت گیری تجربه در خود (جدول 1).

مشاهده این جدول:      

جدول 1.     

پارامترهای رفتار جنسی در هنگام کسب تجربه جنسی در گروه هایی که تزریق NAc از بردارهای ویروسی GFP- یا ΔJunD را دریافت کردندa

ΔFosB برای افزایش سن در ناحیه دندریتیک NAc بسیار مهم است

فعالیت ΔFosB نیز برای افزایش تراکم ستون فقرات NAc پس از تجربه جنسی و سقط جنین پاداش 7 d مورد نیاز بود (شکل 3C,D) برای تجزیه و تحلیل ستون فقرات در NAc حیوانات شرح داده شده در بالا برای CPP، آنالیز واریانس دو طرفه اثرات قابل توجهی از هر دو تجربه جنسی (F(1,34) = 31.768، p <0.001 <) و درمان ناقل ویروسی (F(1,34) = 14.969، p = 0.001)، و نیز تعامل (F(1,34) = 10.651، p = 0.005) به طور خاص، حیوانات کنترل GFP با تجربه جنسی تعداد بیشتری از ستون فقرات NAc را در مقایسه با کنترل جنسی گلوگاه GFP (شکل 3D: p <0.001) ، تایید یافته قبلی ما (Pitchers و همکاران، 2010a) در مقابل، حیوانات ΔJunD تجربه شده از نظر جنسی به طور قابل توجهی از گروه های ΔJunD نابالغی متفاوت نبودند و در مقایسه با حیوانات کنترل GFP (شکل 3D: p <0.001) بنابراین ، بیان ΔJunD در NAc جلوی اثرات تجربه جنسی و پرهیز از پاداش را در اسپینوژنز NAc می گیرد.

آنتاگونیست D1R بلوغ ΔFosB را ایجاد می کند

برای تعیین اینکه آیا فعال شدن D1R یا D2R در NAc در طی جفت گیری برای ارتقاء ΔFosB ناشی از تجارب جنسی و آمف CPP حساس شده است، حیوانات تزریق موضعی یا آنتاگونیست D1R یا D2R (یا محلول شور) به NAc 15 دقیقه قبل از هر 4 جلسات جفت گیری متوالی متوالی. مهم این است که تزریق آنتاگونیست D1R یا D2R به NAc مبتلا به شروع یا بیان رفتار جنسی در هر جلسه تمرین (شکل 4D-F) به همین ترتیب، آنتاگونیسم D1R یا D2R مانع از افزایش اثربخشی تجربیات جنسی در جفتگیری نشد، چرا که همه گروه ها توانستند رفتار جنسی را نشان دهند، نشان دهنده تأخیر انزال کوتاهتر در روز 4 در مقایسه با روز 1 (شکل 4F) (F(1,40) = 37.113، p <0.001 سال ، p = 0.004؛ D1R مورچه p = 0.007؛ D2R مورچه p 0.001/XNUMX>

شکل 4.     

آنتاگونیست های گیرنده دوپامین به NAc تزریق می کنند و رفتار جنسی را تحت تاثیر قرار نمی دهند. بخش های قارچ نازک (A، + 2.2؛ B، + 1.7؛ C، + 1.2 از bregma) نشان دهنده محل تزریق داخل NAc برای تمام حیوانات است. کانول ها دوجانبه بودند اما به صورت یک جانبه برای سهولت ارائه همه حیوانات (Naive-Sal، سفید، n = 7؛ Exp-Saline؛ خاکستری تیره، n = 9؛ Exp D1R مورچه، خاکستری نازک، n = 9؛ Exp D2R مورچه سیاه و سفید، n = 8) ac، Commissure قدامي؛ LV، بطن جانبی CPU، caudate-putamen. زمان تأخیر (D)، زمان تاخیر intromission (E)، و تاخیر انزال (F) برای همه گروه های تجربه شده از نظر جنسی (سالین، سفید، D1R مورچه، خاکستری؛ D2R مورچه، سیاه). داده ها به معنی ± SEM می باشند. *p 0.05/1 <، تفاوت معنی داری بین روز 4 و XNUMX در طول درمان وجود دارد.

تجزیه و تحلیل تعداد سلول ΔFosB-IR در NAc 7 d بعد از آخرین تزریق NAc و جفت گیری و یا دست زدن به جلسه نشان داد که تفاوت معنی دار بین گروه ها در هر دو پوسته NAcF(3,29) = 18.070، p <0.001) و هسته (F(3,29) = 10.017، p <0.001) اول ، تجربه جنسی در گروه های کنترل شده با نمک باعث تعدیل قابل توجهی از ΔFosB در مقایسه با کنترل های ساده لوحی جنسی (شکل 5A، پوسته p <0.001 شکل 5B: هسته، p <0.001) ، نتایج فوق را تأیید می کند. تضاد D1R ، اما نه D2R ، مانع یا ضعیف شدن این تعدیل ΔFosB می شود. در پوسته NAc ، آنتاگونیست D1R در مردان تحت درمان با رابطه جنسی هیچ افزایشی در سلولهای ΔFosB-IR در مقایسه با افراد کنترل ساده لوحی جنسی نشان نداد (شکل 5A: p = 0.110)، و بیان ΔFosB به طور قابل توجهی پایین تر از مردان سالم (شکل 5A: p = 0.002) در هسته NAc، آنتاگونیسم D1R تاثير جزئی داشت: ΔFosB به طور معنی داری در مردان تحت درمان با آنتاگونيست D1R افزايش يافت و در مقايسه با شاهد غير طبيعی شور (شکل 5B: p = 0.031)، اما این اصلاح شد در مقایسه با مردان مبتلا به سالین درمان شده از نظر جنسی (شکل 5B: p = 0.012) درمان آنتاگونیست D2R بر القاء ΔFosB تأثیری نداشت زیرا مردان مبتلا به سکسوپلاستی که آنتاگونیست D2R دریافت کرده بودند، تعداد قابل توجهی از سلول های αFosB-IR را نسبت به کنترل های ساده سالین مقایسه کردند (شکل 5A: پوسته، p <0.001 شکل 5B: هسته، p <0.001 <) و مردان تحت درمان با آنتاگونیست D1R (شکل 5A: پوسته، p <0.001 شکل 5B: هسته، p = 0.013)، و از مردان سالن نرمال تجربه نکردند.

شکل 5.      

مسدود کردن D1R در NAc موجب کاهش تعداد سلول های αFosB-IR در NAc حیوانات با تجربه جنسی می شود. تغییر شکل تعداد سلول ΔFosB-IR در پوسته NAc (A) و هسته (B) در حیوانات با تجربه جنسی (سیاه) در مقایسه با کنترل های جنسی نابالغ (سفید) (Naive-Sal، n = 6؛ Exp- Saline، n = 7؛ انفجار D1R مورچه، n = 9؛ انفجار D2R مورچه، n = 8) داده ها به ترتیب میانگین ± SEM است. *p 0.05/XNUMX <، تفاوت معنی داری در مقایسه با گروه کنترل ساده لوح داشت. #p 0.05/2 <، تفاوت معنی داری در مقایسه با شور و حیوانات باتجربه DXNUMXR وجود دارد. نماینده تصاویر Naive Sal (C)، Exp Sal ​​(D)، Exp D1R Ant (E) و Exp D2R Ant (وF) ac، کمر قدامي. نوار مقیاس، 100 μm.

برای کنترل گسترش بالقوه آنتاگونیستهای D1R یا D2R به استریاتوم پشتی، بیان ΔFosB در ناحیه بلافاصله پشتی به NAc و مجاور بطن جانبی، به عنوان القاء ΔFosB در استریاتوم پشتی توسط روان درمانی و opiates وابسته به D1R فعالیت (ژانگ و همکاران، 2002; مولر و Unterwald، 2005) تجربه جنسی افزایش تعداد سلول های ΔFosB-ir در استریاتوم پشتی در مردان مبتلا به شور (Naive-Sal: 35.6 ± 4.8 vs Exp-Sal: 82.9 ± 5.1؛ p <0.001) ، تأیید گزارش قبلی ما (Pitchers و همکاران، 2010b) علاوه بر این، تزریق آنتاگونیست D1R و D2R به داخل NAc باعث ایجاد ΔFosB ناشی از تجربه جنسی در ستون فقرات پشتی (سلول Exp-D1R: 82.75-2.64 و سلول های Exp-D2R: 83.9-4.4 و سلول های ip؛ p <0.001 در مقایسه با گروه کنترل Naive-Sal). این یافته ها نشان می دهد که گسترش تزریق آنتاگونیست در درجه اول به NAc محدود شده است.

آنتاگونیست D1R در بلوک NAc حساسیت Amph پاداش

انسداد D1R در NAc در طی جراحی همچنین باعث افزایش پاداش Amph پاداش ناشی از تجربه جنسی شد، پس از آخرین تزریق NAc 7 d را آزمایش کرد و آزمون جفت (F(3,29) = 2.956، p = 0.049) حیواناتی که از نظر جنسی تجربه شده بودند، نمک را در NAc در طی جلسات جفت گیری به میزان قابل ملاحظه ای در اتاق احاطه شده Amph در مقایسه با مردان نابالغ (شکل 6A, p = 0.025)، تایید نتایج بالا. در مقابل، حیواناتی که از نظر جنسی تجربه شده بودند، در طی جفتگیری درون ناحیه آنتی بادی D1R دریافت کردند، CPP برای آمف ایجاد نمی کرد. آنها از کنترل های جنسی ناگوار تفاوت نداشتند و در مقایسه با سالین (شکل 6A: p = 0.049) یا آنتاگونیست D2R (شکل 6A: p = 0.038) مردانی با تجربه جنسی را تزریق می کنند. تزریق آنتاگونیست D2R بر پاداش افزایش Amph به عنوان حیوانات تجربه شده با بیماری های ناشی از تزریق آنتاگونیست D2R ناشی از Amph-CPP قابل توجهی در مقایسه با کنترل های ساده سالین (شکل 6A: p = 0.040) و حیوانات با تجربه آنتاگونیست D1R (شکل 6A: p = 0.038)، و از مردان سالن نرمال تجربه نکردند.

شکل 6.      

مسدود کردن گیرنده های D1 در NAc، پاداش آمف را حساسیت می دهد و ستون های دندریتی را در حیوانات تجربه شده از نظر جنسی افزایش می دهد. A، مقدار زمان صرف شده در محفظه احاطه شده Amph در طی پس آزمون منهای پیش آزمون (نمره CPP، ثانیه) برای ناتوانی جنسی (سفید، n = 6) و حیوانات با تجربه (سیاه) که سالین دریافت کردند (n = 7)، آنتاگونیست D1R (n = 9) یا آنتاگونیست D2R (n = 8) داده ها به ترتیب میانگین ± SEM است. *p 0.05/XNUMX <، تفاوت معنی داری در مقایسه با شاهد های نرمال سالین داشت. #p 0.05/1 <، تفاوت معنی داری با حیوانات باتجربه DXNUMXR وجود دارد. Bتعداد دندانهای دندریتیک (در هر 10 میکرومتر) برای میل جنسی ناچیز (سفید، n = 7) و حیوانات با تجربه (سیاه) که سالین دریافت کردند (n = 8)، آنتاگونیست D1R (n = 8) یا آنتاگونیست D2R (n = 8) داده ها به ترتیب میانگین ± SEM است. *p 0.05/XNUMX <، تفاوت معنی داری در مقایسه با شاهد های نرمال سالین داشت. #p 0.05/XNUMX <، تفاوت معنی داری نسبت به گروه های کنترل با نمکی داشت.

درمان آنتاگونیست D1R بلوک اسپینوژنز NAc ناشی از تجربه جنسی است

تجزیه و تحلیل چگالی ستون فقرات در NAc این حیوانات مشابه نشان داد که فعال شدن D1R در هنگام جفت گیری برای افزایش تراکم ستون فقرات NAc پس از تجربه جنسی و 7 d از پاداش جنس (شکل 6B; F(3,26) = 41.558، p <0.001) به طور خاص ، کنترل های نمکی کنترل جنسی و حیوانات آنتاگونیست D2R تعداد خارهای قابل توجهی بیشتری در مقایسه با کنترل های شور نرمال جنسی داشتندشکل 6B: p <0.001) تأیید یافته های قبلی ما (Pitchers و همکاران، 2010a) و یافته های با بردارهای ویروسی کنترل GFP که در بالا شرح داده شده است. در مقابل، حیوانات تزریق شده توسط آنتاگونیست D1R که از نظر جنسی تجربه شده بودند، از کنترل های ضد التهاب جنسی ناخوشایند (شکل 6B) اثر بخشی تزریق آنتاگونیست D2R به عنوان حیوانات تزریقی D2R نشان داد که تراکم ستون فقرات به طور قابل توجهی پایین تر از کنترل های سالمی شاهدشکل 6B: p = 0.02)، اما تعداد قابل توجهی از ستون فقرات در مقایسه با کنترل های جنسی غیر طبیعی شور و D1R درمان مردان (p <0.001 شکل 6B) بنابراین، محاصره D1R در NAc در هنگام جفت گیری اثرات تجربه جنسی را متوقف و متعهد استقامت در spinogenesis NAc.

بحث

در مطالعه حاضر، ما بین حساسیت متقابل بین پاداش طبیعی و مواد مخدر را نشان دادیم، زمانی که پاداش طبیعی با یک دوره رعب و وحشت همراه بود. به طور خاص، ما نشان دادیم که تجربه با رفتار جنسی، به دنبال 7 یا 28 d از تمجید، موجب افزایش پاداش Amph. این یافته ها شباهتی به نقش حیاتی ناشی از دوره رهایی از داروهای سوء استفاده در انکوباسیون مصرف مواد دارویی (لو و همکاران، 2005; توماس و همکاران، 2008; گرگ، 2010b, 2012; Xue و همکاران، 2012). علاوه بر این، ΔFosB ناشی از پاداش طبیعی در NAc برای اثرات متقابل حساس بودن پاداش طبیعی بر پاداش روانشناسی بالقوه، به طور بالقوه از طریق اسپینوژنز در NAc در طول دوره پاداش استقامت ضروری است. ما نشان دادیم که انباشت ΔFosB در NAc پس از تجربه جنسی طولانی مدت است و وابسته به فعالیت NAX D1R در هنگام جفتگیری است. به نوبه خود، این تنظیم D1R ΔFosB در NAc نشان داده شده است برای پاداش افزایش یافته برای آمف و افزایش تراکم ستون فقرات در NAc، حتی اگر این نتایج تجربیات جنسی بستگی به یک دوره abstinence از پاداش جنسی نشان داده شده است (Pitchers و همکاران، 2010a) در نهایت، ما نشان دادیم که اسپینوژنز NAc ممکن است به توسعه اولیه برای بیان کوتاه مدت پاداش آمف حساسیت کمک کند، اما برای ادامه بیان پاداش افزایش دارو مهم نیست، زیرا افزایش چگالی ستون فقرات در NAc گذرا و پس از 7 d دیده می شود، اما نه 28 d، دوره رفع.

مدتها شناخته شده است که دوپامین در زمان تحریم طبیعی، از جمله رفتار جنسی، در NAc آزاد می شود. پس از معرفی یک زن گیرنده، دوپامین خارج سلولی در NAc افزایش می یابد و در طول جفت گیری افزایش می یابد (Fiorino و همکاران، 1997). مطالعه حاضر نشان داد که تزریق آنتاگونیست های گیرنده دوپامین به NAc در هنگام جفت گیری تاثیری بر شروع یا عملکرد رفتار جنسی نداشته است، که مطابق با این مفهوم است که دوپامین در بیان رفتار پاداش به تنهایی دخیل نیست، بلکه برای ارجاع نشانه های مرتبط با جنس از انگیزه (Berridge و Robinson، 1998) در واقع، نشانه های پیش بینی کننده پاداش جنسی موجب فعال شدن نورون ها در سیستم پاداش مازولیمبیک دوپامین می شود، از جمله سلول های dopaminergic در منطقه tentalent شکم و هدف آنها، NAcبالفور و همکاران، 2004). رفتار جنسی مجدد باعث ایجاد ΔFosB در NAc می شود که به نوبه خود باعث تقویت رفتار جنسی (Pitchers و همکاران، 2010b). نتایج کنونی نشان می دهد که تنظیم مقادیر ΔFosB ناشی از جفت گیری مستقیما به فعال شدن D1R در NAc در طی جفت بستگی دارد. این یافته با مطالعات قبلی مطابقت دارد که نشان می دهد که مصرف مداوم سوء هاضمه باعث افزایش فاز ΔFosB در نورون های کروی ناحیه NAc بیان کننده D1R (لی و همکاران، 2006; کیم و همکاران، 2009) و اینکه چنین تنظیماتی ΔFosB وابسته به فعالیت D1R (ژانگ و همکاران، 2002). علاوه بر این، واکنش های دارویی حساس شده که به طور معمول در حیوانات با تجربه دارویی مشاهده می شود، می تواند در غیاب پیشگیری از دارو با تجویز بیش از حد ΔFosB در D1R بیان نورون در striatum (کلزا و همکاران، 1999) Tهوس، هر دو پاداش طبيعي و دارويي، ΔFosB را در NAc افزايش مي دهند از طريق يك مکانيزم وابسته به D1R براي تحريك رفتارهاي پاداش.

علاوه بر این، یافته های کنونی نشان می دهد که ΔFosB یک واسطه مهم برای حساسیت متقابل بین تجربه پاداش طبیعی و پاداش روانی است. همانطور که اشاره شد، فعالیت ΔFosB در NAc قبلا در واکنشهای دارویی حساس شده است، زیرا ΔFosB overexpression در NAc حساسیت فعال سازی حرکت دهنده به کوکائین پس از تجویز حاد یا تکرارکلزا و همکاران، 1999)، حساسیت به کوکائین و مورفین CPP (کلزا و همکاران، 1999; زاکاریو و همکاران، 2006) و باعث سوء مصرف داروهای کم مصرف کوکائین (کلبی و همکاران، 2003) مطالعه حاضر نشان می دهد که مسدود شدن فعالیت D1R یا ΔFosB در NAc در طی جفت گیری حساسیت آمپر به آمف را ناشی از تجربه جنسی می کند.

مطالعه حاضر نشان داد که برای حساسیت پاداش Amph و Spinogenesis NAc یک دوره رهایی از پاداش جنسی مورد نیاز است. ما فرض می کنیم که ΔFosB در طول این دوره رفع تومورهای عصبی با تغییر بیان ژن پایینی به شروع اسپینوژنز و تغییر قدرت سیناپسی اثر می گذارد. در واقع، مسدود شدن القاء ΔFosB در NAc در طی جراحی باعث افزایش تراکم استخوانی ستون فقرات در ناحیه ناشی از تخلیه پس از پاداش شد. علاوه بر این، تزریق یک آنتاگونیست D1R به NAc قبل از هر جلسه ملاقات، مانع افزایش فعالیت ΔFosB و افزایش تراکم ستون فقرات شد.

ΔFosB فاکتور رونویسی است که می تواند به عنوان یک فعال کننده رونویسی یا رپرسور عمل کند تا بتواند بیان چندین ژن هدف را تحت تأثیر قرار دهد که ممکن است بر چگونگی تاثیر تراکم ستون فقرات و قدرت سیناپسی در NAc تاثیر بگذارد. (نستر، 2008) به طور خاص، ΔFosB باعث فعال شدن کیناز-5 وابسته به سیکل می شود (Bibb et al.، 2001; کومار و همکاران، 2005), فاکتور هسته ای κ B (NF-κB) (Russo et al.، 2009b), و Subunit GluA2 گیرنده گلوتامات AMPA (Vialou و همکاران، 2010) و ررونویسی ژن فوری اولیه c-fos را تسکین می دهد (Pitchers و همکاران، 2010b) و هیستون متیل ترانسفراز G9 (ماز و همکاران، 2010) سیوابسته به yclic وابسته به kinase-5 پروتئین های سیتو اسکلتیال و رشد عصبی را تنظیم می کند (تیلور و همکاران، 2007). علاوه بر این، فعال شدن NF-κB باعث افزایش تعداد ستون های دندریتیک در NAc می شود، در حالی که مهار NF-κB کاهش می یابد ستون دندریتیک پایه و بلوک افزایش ناشی از کوکائین در ستون فقرات (Russo et al.، 2009b). از این رو، پاداش جنسی افزایش می یابد ΔFosB در NAc، که ممکن است چگالی ستون فقرات NAc را از طریق اهداف متعدد (به عنوان مثال، وابسته به cyclic وابسته به kinase-5، NF-κB) را تغییر دهید و نتیجه کلی به عنوان پاداش مواد مخدر حساسیت، به عنوان فرضیه روسو و همکاران (2009a) برای اقدامات کوکائین مکرر.

مشاهدات غیرمنتظره در مطالعه حاضر این بود که افزایش تراکم ستون فقرات در NAc موقت بوده و در 28 d پس از تجربه جنسی یافت نشد. بنابراین، افزایش تراکم ستون فقرات با افزایش پاداش Amph افزایش یافته و ممکن است به توسعه اولیه یا بیان کوتاه مدت واکنش حساس شده Amph کمک کند. با این حال، افزایش تراکم ستون فقرات برای پایداری پاداش Amph حساسیت پس از دوره های رعایت طولانی مدت لازم نیست. قبلا نشان داده شده است که تجربه جنسی باعث کوتاه شدن (7، اما نه 28، روز پس از آخرین مونتاژ) افزایش NRDA-1 گیرنده NMDA در NAc، که پس از مدت زمان طولانی از رعایت پاداش (Pitchers و همکاران، 2012). این بیان افزایش گیرنده NMDA را نشان می دهد که نشان دهنده سیناپس خاموش ناشی از رابطه جنسی است (هوانگ و دیگران، 2009; براون و همکاران، 2011; Pitchers و همکاران، 2012), و نشانگر این است که احتمال افزایش رشد ستون فقرات ناشی از تجربه جنسی به افزایش فعالیت گیرنده NMDA بستگی دارد (همیلتون و همکاران، 2012).

در نتیجه، در مطالعه حاضر، حساسیت متقابل پاداش مواد مخدر با پاداش طبیعی (جنسیت) و وابستگی آن به دوره پاداش پاداش، مشخص می شود. علاوه بر این، این پلاستیکی رفتاری توسط ΔFosB بوسیله فعال سازی D1R در NAc مت starp می شود. بنابراین داده ها نشان می دهند که از دست دادن پاداش طبیعی پس از تجربه پاداش ممکن است افراد را در معرض ابتلا به اعتیاد به مواد مخدر قرار دهد و یکی از واسطه های این آسیب پذیری افزایش ΔFosB و اهداف رونویسی پایین آن است.

پانویسها و منابع

  • دریافت اکتبر 16، 2012.
  • ویرایش دسامبر 12، 2012 دریافت شد.
  • 23 دسامبر، 2012 پذیرفته شد.

  • این کار توسط موسسه تحقیقات بهداشت کانادا (LMC)، موسسه ملی بهداشت روان (EJN) و شورای تحقیقات علوم طبیعی و مهندسی کانادا (KKP و LMC) پشتیبانی شد. ما از دکتر کاترین ووللی (دانشگاه نورث وسترن) برای کمک به تکنیک های برچسب زنی استفاده می کنیم.

  • نویسندگان هیچگونه منافع مالی رقابتی را اعلام نمی کنند.

  • مکاتبات باید به دکتر لیک م. کولن، گروه فیزیولوژی و بیوفیزیک، مرکز پزشکی دانشگاه میسیسیپی، خیابان 2500 خیابان شمالی، جکسون، MS 39216، خطاب شود. [ایمیل محافظت شده]

منابع

  1. ↵
    1. بالفور من،
    2. یو لی،
    3. Coolen LM

    (2004) رفتار جنسی و نشانه های زیست محیطی مربوط به جنس سیستم mesolimbic را در موش های نر فعال می کند. Neuropsychopharmacology 29: 718-730.

  2. ↵
    1. Berridge KC
    2. Robinson TE

    (1998) نقش دوپامین در پاداش: تاثیر هودینی، یادآوری پاداش یا اهمیت انگیزه چیست؟ Brain Res Brain Res Rev 28: 309-369.

  3. ↵
    1. بیبر JA
    2. چن جی
    3. تیلور جی. ر.،
    4. Svenningsson P
    5. نیشی A
    6. اسنایدر GL
    7. یان ز،
    8. ساگاوا زک،
    9. Ouimet CC
    10. نایرن AC
    11. نستلر EJ
    12. Greengard P

    (2001) اثرات مواجهه مزمن با کوکائین توسط پروتئین عصبی Cdk5 تنظیم می شود. طبیعت 410: 376-380.

  4. ↵
    1. برادلی KC
    2. Meisel RL

    (2001) القاء رفتار جنسی از c-Fos در هسته accumbens و فعالیت حرکتی حرکتی تحریک آمفتامین با تجربه جنسی گذشته در همسترهای زن سوری حساسیت دارد. J Neurosci 21: 2123-2130.

  5. ↵
    1. براون TE،
    2. لی BR،
    3. مو P،
    4. فرگوسن د،
    5. Dietz D،
    6. اوینیسی یان،
    7. لین Y،
    8. Suska A،
    9. Ishikawa M،
    10. هوانگ YH
    11. شن ه،
    12. Kalivas PW
    13. سورگ BA،
    14. Zukin RS
    15. نستلر EJ
    16. دونگ ی،
    17. Schlüter OM

    (2011) مکانیسم مبتنی بر سیناپس خاموش برای حساسیت حرکتی ناشی از کوکائین است. J Neurosci 31: 8163-8174.

  6. ↵
    1. کامرون CM
    2. کارلی RM

    (2012) سقط متقابل کوکائین منجر به پویایی شلیک هسته accumbens در طی رفتار هدف هدف برای کوکائین و ساکارز. Eur J Neurosci 35: 940-951.

  7. ↵
    1. چن BT
    2. Hopf FW
    3. Bonci A

    (2010) پلاستیک سیپتیک در سیستم mesolimbic: پیامدهای درمانی برای سوء مصرف مواد. Ann نیویارک Acad Sci 1187: 129-139.

  8. ↵
    1. کلبی CR،
    2. Whisler K
    3. استیفن سی
    4. نستلر EJ
    5. خود DW

    (2003) بیان بیش از حد نوع سلول Striatal از ΔFosB باعث افزایش انگیزه برای کوکائین می شود. J Neurosci 23: 2488-2493.

  9. ↵
    1. Fiorino DF
    2. Coury A
    3. Phillips AG

    (1997) تغييرات پویا در هسته تک فاکتور تکامون دوپامین در اثر کوليج در موشهای صحرايی نر. J Neurosci 17: 4849-4855.

  10. ↵
    1. Forlano PM
    2. ووللی سی

    (2010) تجزیه و تحلیل کمی از تفاوت های جنسی قبل و بعد از رابطه جنسی در هسته accumbens. J Comp Neurol 518: 1330-1348.

  11. ↵
    1. Frohmader KS
    2. کیک کیک،
    3. بالفور من،
    4. Coolen LM

    (2010a) مخلوط کردن لذت: بررسی اثر داروها در رفتار جنسی در انسان و مدل های حیوانی. هورم بوهو 58: 149-162.

  12. ↵
    1. Frohmader KS
    2. Wiskerke J
    3. ویس آر،
    4. Lehman MN
    5. Coolen LM

    (2010b) متامفتامین در زیرگروه های نورون هایی که رفتار جنسی در موش های نر را کنترل می کنند، عمل می کند. علوم اعصاب 166: 771-784.

  13. ↵
    1. همیلتون AM،
    2. اوه وان
    3. Vega-Ramirez H،
    4. استین، IS
    5. جهنم JW
    6. پاتریک گین
    7. زیتو ک

    (2012) رشد وابسته به فعالیت های ستون فقرات دندریتیک توسط پروتئازوم تنظیم شده است. یاخته عصبی 74: 1023-1030.

  14. ↵
    1. Hedges VL
    2. چاکراواری S،
    3. نستلر EJ
    4. Meisel RL

    (2009) Δ FosB overexpression در هسته accumbens افزایش پاداش جنسی در همسترهای زن سوری است. ژنهای مغز به آب 8: 442-449.

  15. ↵
    1. هوانگ YH
    2. لین Y،
    3. مو P،
    4. لی BR،
    5. براون TE،
    6. Wayman G
    7. ماری ه،
    8. لیو W
    9. یان ز،
    10. سورگ BA،
    11. Schlüter OM
    12. Zukin RS
    13. دونگ ی

    (2009) تجربه کوکائین in vivo باعث ایجاد سیناپس خفیف می شود. یاخته عصبی 63: 40-47.

  16. ↵
    1. هیمان SE
    2. Malenka RC
    3. نستلر EJ

    (2006) مکانیسم عصبی اعتیاد: نقش یادگیری و حافظه مرتبط با پاداش. Annu Rev Neurosci 29: 565-598.

  17. ↵
    1. Kalivas PW

    (2009) فرضیه هوموستازیس گلوتامات اعتیاد. Nat Rev Neurosci 10: 561-572.

  18. ↵
    1. کاوور JA
    2. Malenka RC

    (2007) انعطاف پذیری سیناپتیک. Nat Rev Neurosci 8: 844-858.

  19. ↵
    1. کلی AE

    (2004) حافظه و اعتیاد: مدارهای عصبی مشترک و مکانیزم های مولکولی. یاخته عصبی 44: 161-179.

  20. ↵
    1. کلز MB،
    2. چن جی
    3. Carlezon WA Jr.،
    4. Whisler K
    5. گیلدن ل
    6. Beckmann AM
    7. استیفن سی
    8. ژانگ یج،
    9. ماروتتی ل
    10. خود DW
    11. Tkatch T
    12. Baranauskas G،
    13. DJ سوریمیر،
    14. Neve RL
    15. Duman RS
    16. Picciotto MR
    17. نستلر EJ

    (1999) بیان فاکتور رونویسی ΔFosB در مغز حساسیت به کوکائین را کنترل می کند. طبیعت 401: 272-276.

  21. ↵
    1. کیم ی،
    2. تیلان م.،
    3. بارون م،
    4. شنهای A،
    5. نایرن AC
    6. Greengard P

    (2009) شکل گیری ستون فقرات دندریتیک ناشی از متhylphenidate و بیان ΔFosB در هسته accumbens. Proc Natl Acad Sci USA 106: 2915-2920.

  22. ↵
    1. Koob GF
    2. ولکوف ND

    (2010) ساختار عصبی اعتیاد. Neuropsychopharmacology 35: 217-238.

  23. ↵
    1. کومار A
    2. چوی کوه،
    3. Renthal W
    4. Tsankova NM
    5. Theobald DE،
    6. Truong HT
    7. روسو SJ
    8. لاپلانت Q
    9. Sasaki TS
    10. ویستلر KN
    11. Neve RL
    12. خود DW
    13. نستلر EJ

    (2005) بازسازی کروماتین یکی از مکانیسم های اصلی پوکی استخوان ناشی از کوکائین در استریاتوم است. یاخته عصبی 48: 303-314.

  24. ↵
    1. Laviolette SR
    2. لئونس NM،
    3. اسقف اسفار،
    4. خورشید N
    5. قهوهای مایل به زرد

    (2008) سیگنال دوپامین از طریق گیرنده های D1 مانند D2 مانند هسته accumbens در مقابل پوسته به طور متفاوتی حساسیت پاداش نیکوتین را مدوله می کند. J Neurosci 28: 8025-8033.

  25. ↵
    1. لی KW
    2. کیم ی،
    3. کیم AM
    4. هلمین ک،
    5. نایرن AC
    6. Greengard P

    (2006) تشکیل ستون فقرات دندریتیک ایجاد شده در D1 و D2 حاوی گیرنده های dopamin حاوی نورون های کروی متوسط ​​در هسته accumbens. Proc Natl Acad Sci USA 103: 3399-3404.

  26. ↵
    1. لنت DA

    (1978) یک محیط مونتاژ بهبود یافته برای میکروسکوپ ایمنی فلوئورسانس. ام ج بالین پاتول 69: 647-648.

  27. ↵
    1. لو ل
    2. امید BT،
    3. دمپسی ج
    4. لی س SY
    5. Bossert JM،
    6. شاه یام

    (2005) مسیر سیگنالینگ ERK مرکزی آمیگدال برای انکوباسیون کوکائین حیاتی است. Nat Neurosci 8: 212-219.

  28. ↵
    1. ماملی م
    2. Lüscher C

    (2011) انعطاف پذیری و انعطاف پذیری Synaptic: مکانیزم های یادگیری از بین رفته اند. Neuropharmacology 61: 1052-1059.

  29. ↵
    1. ماز من،
    2. Covington HE 3rd.،
    3. دیتز DM
    4. LaPlant Q
    5. Renthal W
    6. روسو SJ
    7. مکانیک M
    8. موزون E
    9. Neve RL
    10. هگارتسی SJ
    11. رن یان
    12. Sampath SC
    13. Hurd YL
    14. Greengard P،
    15. Tarakhovsky A
    16. Schaefer A
    17. نستلر EJ

    (2010) نقش اساسی هیستون متیل ترانسفراز G9a در پلاستیک ناشی از کوکائین. علم 327: 213-216.

    1. McCutcheon JE
    2. وانگ X
    3. Tseng KY
    4. گرگ ME،
    5. مارینلی م

    (2011) گیرندههای AMPA نفوذپذیری کلسیم در پساب طولانی مدت از خودکارش کوکائین در سیناپس اکسپمبن هسته وجود دارد، اما کوکائین تجویز نشده است. J Neurosci 31: 5737-5743.

  31. ↵
    1. Meisel RL
    2. مولینز AJ

    (2006) تجربه جنسی در جوندگان زن: مکانیسم های سلولی و عوارض عملکردی. با توجه به مغز 1126: 56-65.

  32. ↵
    1. مولر DL
    2. Unterwald EM

    (2005) گیرنده های dopamin D1 باعث القا شدن ΔFosB در striatum موش پس از مصرف مورفین متناوب. J Pharmacol Exp Ther 314: 148-154.

  33. ↵
    1. نستلر EJ

    (2008) مکانیزم های رونویسی اعتیاد: نقش ΔFosB. Philos Trans R Soc. Lond B Biol Sci 363: 3245-3255.

  34. ↵
    1. نستلر EJ
    2. باروت M،
    3. خود DW

    (2001) ΔFosB: سوئیچ مولکولی پایدار برای اعتیاد. Proc Natl Acad Sci USA 98: 11042-11046.

  35. ↵
    1. Olausson P
    2. Jentsch JD،
    3. ترونسون N
    4. Neve RL
    5. نستلر EJ
    6. تیلور جی. ر

    (2006) ΔFosB در هسته accumbens رفتار رفتار سازمانی و انگیزشی ابزار تقویت مواد غذایی را تنظیم می کند. J Neurosci 26: 9196-9204.

  36. ↵
    1. اولسن CM

    (2011) پاداش های طبیعی، عصب پلاستیکی و غیر وابستگی به مواد مخدر. Neuropharmacology 61: 1109-1122.

  37. ↵
    1. Perrotti LI
    2. حدیشی ی،
    3. Ulery PG
    4. باروت M،
    5. Monteggia L
    6. Duman RS
    7. نستلر EJ

    (2004) القاء ΔFosB در ساختار مغز مرتبط با پاداش پس از استرس مزمن. J Neurosci 24: 10594-10602.

  38. ↵
    1. Perrotti LI
    2. ویور RR
    3. رابینسون ب
    4. Renthal W
    5. ماز من،
    6. یزدانی S،
    7. المور RG
    8. ناپاپ دی جی
    9. سللی DE،
    10. مارتین بر،
    11. سیمللی ل
    12. باختر RK
    13. خود DW
    14. نستلر EJ

    (2008) الگوهای مشخصی القاء ΔFosB در مغز توسط داروهای سوء استفاده. محل تماس دو عصب 62: 358-369.

  39. ↵
    1. کیک کیک،
    2. بالفور من،
    3. Lehman MN
    4. Richtand NM
    5. یو لی،
    6. Coolen LM

    (2010a) Neuroplasticity در سیستم mesolimbic ناشی از پاداش طبیعی و پاداش پس از آن است. Biol روانپزشکی 67: 872-879.

  40. ↵
    1. کیک کیک،
    2. Frohmader KS
    3. Vialou V
    4. موزون E
    5. نستلر EJ
    6. Lehman MN
    7. Coolen LM

    (2010b) ΔFosB در هسته accumbens برای تقویت اثرات پاداش جنسی حیاتی است. ژنهای مغز به آب 9: 831-840.

  41. ↵
    1. کیک کیک،
    2. اسمید اس
    3. دی سباستینو آر.،
    4. وانگ X
    5. Laviolette SR
    6. Lehman MN
    7. Coolen LM

    (2012) تجربه پاداش طبیعی AMPA و NMDA گیرنده و توابع عملکرد هسته accumbens را تغییر دهید. PLOS یکی 7: e34700

  42. ↵
    1. روبرتس MD
    2. گیلپین ل
    3. پارکر KE،
    4. Childs TE،
    5. خواهد MJ
    6. غرفه FW

    (2012) مدولاسیون گیرنده Dopamine D1 در هسته accumbens، چرخهای داوطلبانه را در موشهای صحرایی اجرا می کنند تا فاصله های زیادی را بگذرانند. فیزیول بوهو 105: 661-668.

  43. ↵
    1. روسو SJ
    2. مازای رابینس MS
    3. آبل جی ل،
    4. نستلر EJ

    (2009a) عوامل نوروتروفیک و پلاستیک ساختاری در اعتیاد. Neuropharmacology 56 (پشتیبانی 1): 73-82.

  44. ↵
    1. روسو SJ
    2. ویلکینسون مگابایت
    3. مازای رابینس MS
    4. دیتز DM
    5. ماز من،
    6. کریشنان V
    7. Renthal W
    8. گراهام A،
    9. Birnbaum SG،
    10. سبز TA
    11. رابینسون ب
    12. کمتر A،
    13. Perrotti LI
    14. Bolaños CA،
    15. کومار A
    16. کلارک MS،
    17. Neumaier JF،
    18. Neve RL
    19. باکار ال
    20. بارک PA،
    21. و همکاران

    (2009b) سیگنال عامل فاکتور هسته ای κB تنظیم کننده مورفولوژی عصبی و پاداش کوکائین است. J Neurosci 29: 3529-3537.

  45. ↵
    1. تیلور جی. ر.،
    2. لینچ WJ
    3. سانچس ه،
    4. Olausson P
    5. نستلر EJ
    6. بیب جا

    (2007) مهار Cdk5 در هسته accumbens باعث افزایش اثرات حرکتی و انگیزشی-انگیزشی کوکائین می شود. Proc Natl Acad Sci USA 104: 4147-4152.

  46. ↵
    1. Tenk CM
    2. ویلسون ه
    3. ژانگ ک Q
    4. کیک کیک،
    5. Coolen LM

    (2009) پاداش جنسی در موشهای صحرایی نر: اثرات تجربیات جنسی در تنظیمات شرطی مرتبط با انزال و انقراض. هورم بوهو 55: 93-97.

  47. ↵
    1. توماس MJ
    2. Kalivas PW
    3. شاه یام

    (2008) Neuroplasticity در سیستم دوپامین mesolimbic و اعتیاد به مواد مخدر کوکائین. Br J Pharmacol 154: 327-342.

  48. ↵
    1. Vialou V
    2. رابینز AJ
    3. لاپلند QC
    4. Covington HE 3rd.،
    5. دیتز DM
    6. اوینیسی یان،
    7. موزون E
    8. Rush AJ 3rd.،
    9. واتس ال،
    10. والاس دلو،
    11. Iñiguez SD،
    12. اوهشی یحیی،
    13. استینر م.،
    14. وارن بل
    15. کریشنان V
    16. Bolaños CA،
    17. Neve RL
    18. Ghose S
    19. برتون O
    20. Tamminga CA،
    21. و همکاران

    (2010) ΔFosB در مدارهای پاداش مغزی واسطه انعطاف پذیری به استرس ها و پاسخ های ضد افسردگی. Nat Neurosci 13: 745-752.

  49. ↵
    1. والاس دلو،
    2. Vialou V
    3. ریوس لی
    4. کارل فلورانس TL
    5. چاکراواری S،
    6. کومار A
    7. گراهام DL،
    8. سبز TA
    9. کرک A
    10. Iñiguez SD،
    11. Perrotti LI
    12. باروت M،
    13. DiLeone RJ
    14. نستلر EJ
    15. Bolaños-Guzmán CA

    (2008) تأثیر ΔFosB در هسته accumbens بر رفتار طبیعی پاداش. J Neurosci 28: 10272-10277.

  50. ↵
    1. ورم م،
    2. Messer C
    3. اولسون ل
    4. گیلدن ل
    5. تورن P
    6. نستلر EJ
    7. Brené S

    (2002) Δ FosB چرخ چرخ را تنظیم می کند. J Neurosci 22: 8133-8138.

  51. ↵
    1. Winstanley CA،
    2. LaPlant Q
    3. Theobald DE،
    4. سبز TA
    5. باختر RK
    6. Perrotti LI
    7. DiLeone RJ
    8. روسو SJ
    9. گارت WJ
    10. خود DW
    11. نستلر EJ

    القایی (2007) ΔFosB در قشر orbitofrontal واسطه تحمل به اختلال شناختی ناشی از کوکائین. J Neurosci 27: 10497-10507.

  52. ↵
    1. گرگ من

    (2010a) مثلث برمودا تزریقات عصبی ناشی از کوکائین. روند Neurosci 33: 391-398.

  53. ↵
    1. گرگ من

    (2010b) مقررات قاچاق گیرنده AMPA در نوکلئوس اکومبنس توسط دوپامین و کوکائین است. Neurotox Res 18: 393-409.

  54. ↵
    1. گرگ من

    (2012) علوم اعصاب: اثرات رفتاری کوکائین معکوس شده است. طبیعت 481: 36-37.

  55. ↵
    1. Xue YX
    2. لو یکس
    3. وو P،
    4. شیعه HS
    5. Xue LF
    6. چن C
    7. Zhu WL
    8. دینگ ZB
    9. بائو یو پی،
    10. شی جی
    11. اپستین DH،
    12. شاه یام،
    13. لو ل

    (2012) یک روش حافظه بازیابی-انقراض برای جلوگیری از ولع مصرف و عود بیماری است. علم 336: 241-245.

  56. ↵
    1. زاکاریو V
    2. Bolanos CA،
    3. سللی DE،
    4. تئوبال د،
    5. MP Cassidy
    6. کلز MB،
    7. شاو لوچمن تی
    8. برتون O
    9. سیمللی جی جی،
    10. Dileone RJ
    11. کومار A
    12. نستلر EJ

    (2006) یک نقش اساسی برای ΔFosB در هسته accumbens در اثر مورفین. Nat Neurosci 9: 205-211.

  57. ↵
    1. ژانگ د،
    2. ژانگ ل
    3. لو DW،
    4. نابپپو ی،
    5. ژانگ ج،
    6. زو م

    (2002) گیرنده دوپامین D1 یک واسطه مهم برای بیان ژن ناشی از کوکائین است. J Neurochem 82: 1453-1464.

مقالات با ذکر منبع این مقاله

  • مشارکتهای احتمالی یک شکل جدید از پلاستیک سیناپسی در Aplysia به پاداش، حافظه و اختلالات آنها در مغز پستانداران یادگیری و حافظه ، 18 سپتامبر 2013 ، 20 (10): 580-591