نظرات: اریک نستلر بسیاری از جزئیات مربوط به DeltaFosB و اعتیاد را بیان می کند. (بیشتر از این کشف شده است.) به زبان ساده ، DeltaFosB در پاسخ به مصرف مزمن داروهای سو abuse مصرف و برخی از پاداش های طبیعی در مدار پاداش افزایش می یابد. هدف تکاملی آن این است که شما آن را دریافت کنید در حالی که بدست آوردن آن خوب است (غذا و رابطه جنسی) - یعنی مرکز پاداش را حساس کنید. با این حال ، نسخه های فوق العاده طبیعی پاداش های طبیعی می تواند منجر به مصرف بیش از حد و تجمع DeltaFosB… و تغییرات مغزی شود که باعث ولع مصرف بیشتر و خم شدن بیشتر می شود. جالب اینجاست که نوجوانان DeltaFosB بسیار بیشتری نسبت به بزرگسالان تولید می کنند ، این یکی از دلایل حساسیت بیشتر آنها به اعتیاد است.
10.1098 / rstb.2008.0067 فیلیپس ترانس. R. Soc. B 12 اکتبر 2008 جلد 363 شماره 1507 3245-3255
+ وابستگی نویسنده گروه علوم اعصاب، دانشکده پزشکی کوه سینا
نیویورک، NY 10029، ایالات متحده آمریکا
چکیده
تنظیم بیان ژن با توجه به ثبات ناهنجاری های رفتاری که حالت اعتیاد را تعریف می کنند ، مکانیسم قابل قبولی برای اعتیاد به مواد مخدر در نظر گرفته می شود. در میان بسیاری از عوامل رونویسی شناخته شده برای تأثیر در روند اعتیاد ، یکی از بهترین ویژگی ها ΔFosB است که با قرار گرفتن در معرض مزمن تقریباً با تمام داروهای سو abuse استفاده در مناطق پاداش مغز ایجاد می شود و واسطه پاسخ های حساس به قرار گرفتن در معرض مواد مخدر است. از آنجائیکه ΔFosB یک پروتئین بسیار پایدار است، این مکانیسم را نشان می دهد که به وسیله آن داروها تغییرات پایدار در بیان ژن را طولانی پس از پایان استفاده از مواد مخدر می سازد. مطالعات در حال انجام است برای کشف مکانیزم های مولکولی دقیق که توسط آن ΔFosB تنظیم ژن هدف و تولید اثرات رفتاری آن. ما در حال نزدیک شدن به این سوال با استفاده از آرایه های بیان DNA همراه با تجزیه و تحلیل تغییرات کروماتین در تغییرات posttranslational از هیستون ها در پروتئین های تنظیم شده توسط دارو - برای شناسایی ژن های که توسط مواد مخدر سوء استفاده از طریق القاء ΔFosB تنظیم شده و به دست آوردن بینش به مکانیزم های مولکولی دقیق درگیر شده است. یافته های ما کرماتین را به عنوان یک مکانیسم قانونی مهم در زمینه پلاستیک رفتار ناشی از مواد مخدر تحت تاثیر قرار می دهد و وعده می دهد که بینش عمیق جدیدی را در مورد چگونگی اعمال ژن هدف مشخص در مسیرهای پاداش مغز ایجاد کند.
1. معرفی
مطالعه مکانیسم های رونویسی اعتیاد مبتنی بر فرضیه است که تنظیم بیان ژن یک مکانیزم مهم است که از طریق آن، قرار گرفتن در معرض مزمن از یک سوء مصرف مواد، باعث تغییرات طولانی مدت در مغز می شود که بر اساس ناهنجاری های رفتاری است که حالت اعتیاد را تعریف می کنند (نسترن 2001). نتيجه اين فرضيه اين است كه تغييرات ناشي از دارو در انتقال دوپامينرژيك و گلوتاماترژيك و در مورفولوژي انواع سلولهاي عصبي در مغز، كه با يك دولت معتاد همبستگي دارند، از طريق تغييرات بيان ژن، به صورت ميانجي بهوجود مي آيند.
کار در 15 سال گذشته شواهد فزاینده ای را در مورد نقش بیان ژن در اعتیاد به مواد مخدر فراهم کرده است ، زیرا چندین عامل رونویسی - پروتئین هایی که به عناصر واکنش خاص در مناطق پروموتر ژن های هدف متصل می شوند و بیان آن ژن ها را تنظیم می کنند - اقدام به مواد مخدر. نمونه های برجسته شامل ΔFosB (یک پروتئین خانواده Fos)، پروتئین اتصال دهنده به عنصر cAMP پاسخ (CREB)، repressor سابقا القاء cAMP (ICER)، فعال کردن عوامل رونویسی (ATF)، پروتئین پاسخ رشد اولیه (EGRs)، هسته accumbens 1 (NAC1 )، فاکتور هسته ای κB (NFκB) و گیرنده گلوكوكورتیكوئید (اودونوان و همکاران 1999; مکلر و همکاران 2000; آنگ و همکاران 2001; Deroche-Gamonet و همکاران. 2003; کارلزون و همکاران 2005؛ گرین و همکاران 2006, 2008) این بررسی بر روی ΔFosB تمرکز دارد که به نظر می رسد نقش منحصر به فردی در فرآیند اعتیاد داشته باشد، به عنوان راهی برای نشان دادن انواع روش های تجربی که برای بررسی مکانیزم های رونویسی اعتیاد استفاده شده اند.
2 القاء ΔFosB در هسته accumbens توسط مواد مخدر سوء استفاده
ΔFosB توسط ژن fosB (شکل 1) و هماهنگی با دیگر فاکتورهای رونویسی خانواده Fos که شامل c-Fos، FosB، Fra1 و Fra2 (Morgan & Curran 1995) این پروتئین های خانواده Fos با استفاده از پروتئین های خانواده Jun (c-Jun، JunB یا JunD) heterodimerize را برای ایجاد پروتئین فعال پروتئینی 1 (AP-1) که به سایت های AP-1 متصل می شوند (توالی توافق: TGAC / GTCA) موجود در رونویدهای ژنهای خاص برای تنظیم رونویسی آنها. این پروتئین های Fos خانواده به سرعت و به طور موقت در مناطق مغز خاص بعد از تجویز حاد بسیاری از داروهای سوء استفاده (شکل 2; Graybiel et al 1990; جوان و همکاران 1991; امید و همکاران 1992) این واکنش ها بیشترین اهمیت را در هسته آکومبن و استریاتوم پشتی دیده اند، که واسطه های مهم عملکردهای جبری و حرکتی مواد مخدر است. با این حال، تمام این پروتئین های خانواده Fos بسیار ناپایدار هستند و در عرض چند ساعت پس از تجویز دارو به سطح پایه باز می گردند.
شکل 1
اساس بیوشیمیایی ثبات منحصر به فرد ΔFosB: (a) FosB (338 aa، Mr تقریبا 38 kD) و (b) ΔFosB (237 aa، Mr تقریباً 26 کیلو دالتون) توسط ژن fosB رمزگذاری می شود. ΔFosB با اتصال متناوب تولید می شود و فاقد 101 اسید آمینه C ترمینال موجود در FosB است. دو مکانیسم شناخته شده است که ثبات ΔFosB را حساب می کنند. اول ، ΔFosB فاقد دو حوزه دگرون موجود در انتهای C از FosB تمام طول است (و در سایر پروتئین های خانواده Fos نیز وجود دارد). یکی از این دامنه های دگرون ، FosB را برای ubiquitination و تخریب در پروتئازوم هدف قرار می دهد. دامنه دگرون دیگر تخریب FosB را با یک مکانیسم مستقل از یوبی کویتین و پروتئازوم هدف قرار می دهد. دوم ، ΔFosB توسط کازئین کیناز 2 (CK2) و احتمالاً توسط سایر پروتئین کینازها (؟) در انتهای N فسفریله می شود ، که پروتئین را بیشتر تثبیت می کند.
شکل 2
طرح نشان دهنده تجمع تدریجی ΔFosB در برابر القای سریع و موقت دیگر پروتئین های خانواده Fos در پاسخ به داروهای سوء استفاده. (a) autoradiogram نشان می دهد که القاء دیفرانسیل از پروتئین خانواده Fos در هسته accumbens توسط تحریک حاد (1-2 ساعت پس از یک قرار گرفتن در معرض کوکائین تک) و تحریک مزمن (1 روز پس از تکرار مکیدن کاکائوین). (b) (i) امواج چندین پروتئین خانواده Fos (حاوی c-Fos، FosB، ΔFosB (33 kD isoform) و احتمالا (؟) Fra1، Fra2) در هسته accumbens و نورونهای پشتی استریاکتیک بوسیله حاد حاد مواد مخدر سوء استفاده همچنین ایزوفرم های اصلاح شده بیوشیمیایی ΔFosB (35-37 kD) القا شده است. آنها با استفاده از داروهای حاد دارویی در سطوح پایین القا می شوند، اما در طول مدت طولانی با توجه به ثبات در مغز ادامه می یابند. (ii) با تجویز مکرر (به عنوان مثال دو بار در روز) دارو، هر محرک حاد موجب ایجاد سطح پایین ایزوفرمهای ΔFosB پایدار می شود. این توسط مجموعه پایین تر از خطوط همپوشانی نشان داده شده است که نشان دهنده ΔFosB ناشی از هر محرک حاد است. نتیجه یک افزایش تدریجی در کل سطوح ΔFosB با محرک های مکرر طی دوره درمان مزمن است. این نشانگر خط افزایش گام در نمودار است.
پاسخ های بسیار متفاوت پس از تجویز مزمن داروهای سوء تغذیه (شکل 2) ایزوفرم های اصلاح شده بیوشیمیایی ΔFosB (Mr 35-37 kD) در موشهای همان مغز بعد از قرار گرفتن در معرض مواد مضر تجمع پیدا می کند، در حالیکه تمام اعضای خانواده Fos تحمل می کنند (یعنی کاهش القاء در مقایسه با اثرات اولیه دارو؛ چن و همکاران 1995, 1997; هیروی و همکاران 1997) چنین انباشت ΔFosB برای تقریبا تمام داروهای سوء مصرف (جدول 1; امید و همکاران 1994; نای و همکاران 1995; موراتالا و همکاران 1996; نای و نستلر 1996; پیک و همکاران 1997; مولر و آنتروالد 2005; McDaid و همکاران 2006b)، گرچه داروهای مختلف تا حدی در میزان نسبی القاء در هسته هسته accumbens هسته در برابر پوسته و striatum پشتی (Perrotti و همکاران 2008) حداقل برای برخی از مواد مخدر سوء استفاده، القاء ΔFosB به نظر می رسد برای زیر مجموعه ای از دینورفین از نورون های کروی متوسط واقع در این مناطق مغزی (نای و همکاران 1995; موراتالا و همکاران 1996; مولر و آنتروالد 2005; لی و همکاران 2006)، اگر چه کار بیشتر برای ایجاد این اطمینان لازم است. ایزوفرمهای 35-37 kD ΔFosB عمدتا با JunD دایر می کنند تا یک پروتئین AP-1 فعال و طولانی مدت در این مناطق مغزی ایجاد شود (چن و همکاران 1997; هیروی و همکاران 1998; پرز اوتائو و همکاران 1998) القاء دارو ΔFosB در هسته accumbens به نظر می رسد واکنش به خواص دارویی این دارو است و نه مربوط به مصرف داروهای احتمالی، از آنجایی که حیواناتی که کوکائین خود را تزریق می کنند یا تزریق داروهای تزریقی دریافت می کنند، القاء معکوس این عامل رونویسی را نشان می دهد در این منطقه مغزی (Perrotti و همکاران 2008).
جدول 1
مواد مخدر که به علت ایجاد ΔFosB در هسته accumbens پس از مداخله مزمن است.
| مواد مخدرa |
| كوكائينa |
| مادهای بفرمول که بصورت بخور یا محلول بعنوان مسکن استعمال میشود |
| متامفتامین |
| نیکوتینa |
| الکل اتیلیکa |
| فنسیکیدیدین |
| کانابینوئیدهای |
· ↵یک القاء برای داروهای خودمدار علاوه بر داروی تجویز گزارش شده است. القاء دارو ΔFosB در هر دو موش و موش نشان داده شده است، به جز موارد زیر: تنها موس، کانابینوئید؛ فقط موش، متامفتامین، فنسیکیدیدین.
Tاو ایزوفرم 35-37 kD ΔFosB با توجه به نیمی از عمر طولانی خود (چن و همکاران 1997; Alibhai و همکاران. 2007) در مقابل، شواهدی وجود ندارد که فشردن ΔFosB یا پایداری mRNA آن توسط تزریق دارو تنظیم شود. بنابراین، در نتیجه ثبات آن، پروتئین ΔFosB به مدت چند هفته پس از پایان قرار گرفتن در معرض دارو در نورون ها ادامه می یابد. اکنون می دانیم که این ثبات به دلیل دو عامل زیر است (شکل 1): (i) عدم وجود دو دامنه Degron در ΔFosB، که در C-terminus FosB کامل و تمام پروتئین های خانواده Fos وجود دارد و آن پروتئین ها را به تخریب سریع می رساند و (ii) فسفریابی شدن ΔFosB در آن N-terminus توسط کازئین کیناز 2 و شاید پروتئین کیناز های دیگر (Ulery و همکاران 2006; کارل و همکاران 2007). Tثبات ایزوفرم های ΔFosB باعث ایجاد یک مکانیزم مولکولی جدیدی می شود که تغییرات ناشی از دارو در بیان ژن می تواند با وجود دوره های نسبتا طولانی از ترک اعتیاد ادامه یابد. بنابراین، ما پیشنهاد کردیم که ΔFosB به عنوان یک سوئیچ مولکولی پایدار عمل می کند که به آغاز و پس از آن، حالت معتاد را حفظ می کند (نستلر و همکاران 2001; McClung و همکاران 2004).
3 نقش ΔFosB در هسته accumbens در تنظیم پاسخ های رفتاری به مواد مخدر سوء استفاده
بینش نسبت به نقش ΔFosB در اعتیاد به مواد مخدر عمدتا از مطالعه موش های بتای زنجیری است که در آن ΔFosB می تواند به طور انتخابی در داخل هسته accumbens و striatum پشتی حیوانات بالغ (کلز و همکاران 1999). مهم این موش ها بیش از حد ΔFosB بطور انتخابی در نورون های نخاعی حاوی دینورفین قرار دارد که معتقد است که این دارو ها باعث ایجاد پروتئین می شود. فنوتیپ رفتاری از موش های ΔFosB بیش از حد بیان، که به روش های خاص شبیه حیوانات پس از قرار گرفتن در معرض دارو مزمن، در خلاصه جدول 2. موش ها پس از درمان حاد و مزمن واکنش های حرکتی کوکائین را افزایش می دهند (کلز و همکاران 1999) آنها همچنین حساسیت بالایی را نسبت به اثرات سودمند کوکائین و مورفین در آزمایش های آماده سازی موضعی نشان می دهند (کلز و همکاران 1999; زاچاریو و همکاران 2006) و خودكارآمد كردن كودكان كم كوكائين نسبت به كودكاني كه فاقد اكسيداسيون ΔFosB (کلبی و همکاران 2003) همچنین بیان بیش از حد ΔFosB در هسته accumbens، فراتر از توسعه وابستگی فیزیولوژیکی به مواد مخدر را افزایش می دهد و باعث تحمل تحمل مسکن می شود (زاچاریو و همکاران 2006) در مقابل، ΔFosB-expressing mice در چندین حوزه رفتاری دیگر طبیعی است، از جمله یادگیری فضایی به عنوان ارزیابی در ماز آب موریس (کلز و همکاران 1999).
مکانیزم های رونویسی اعتیاد: نقش ΔFosB
جدول 2
فنوتیپ رفتاری پس از القاء ΔFosB در دینورفین + نورون هسته accumbens و striatum پشتیa.
| STIMULUS | PHENOTYPE |
| كوكائين | پاسخ های حرکتی حرکتی به تزریق حاد افزایش می یابد |
| افزایش حساسیت حرکتی به مداخله مکرر | |
| افزایش ترجیحات مکان های شرطی در دوزهای پایین تر | |
| افزایش مصرف خودسرانه کوکائین در دوزهای پایین تر | |
| افزایش انگیزه انگیزشی در رویکرد روابط مترقی | |
| مورفین | افزایش ترجیح محل های تهویه در داروهای پایین تر دارو |
| افزایش رشد وابستگی فیزیکی و خروج | |
| کاهش پاسخ های ضد درد اولیه، تحمل بیشتر | |
| الکل | افزایش پاسخ های انکسيوليتيک |
| چرخ در حال اجرا | افزایش چرخ در حال اجرا |
| ساکارز | افزایش انگیزه برای سقز در روش پیشرونده نسبت |
| چربی بالا | افزایش پاسخ اضطراب مانند برداشتن رژیم غذایی با چربی بالا |
| ارتباط جنسی | افزایش رفتار جنسی |
· ↵a فنوتيپ هايي که در اين جدول شرح داده شده بر روي فراتر از بيان ايزوله ΔFosB در موش هاي بيوتانسژنيک که در آن ΔFosB بيان شده به دينورفين + نورون هسته آکومبنوس و استرياتوم پشتي متمرکز شده است، تأييد شده است؛ سطوح پایین تر ΔFosB در هیپوکامپ و قشر جلویی دیده می شود. در بسیاری از موارد، فنوتیپ به طور مستقیم با بیان بیان ΔFosB در هسته accumbens per se با استفاده از انتقال ویروسی منتقل شده ژن ارتباط دارد.
هدف خاصی از بیان بیش از حد ΔFosB به هسته accumbens، با استفاده از انتقال ویروسی توسط ژن داده، داده های معادل (زاچاریو و همکاران 2006)، که نشان می دهد که این منطقه ویژه مغز می تواند فنوتیپ مشاهده شده در موش های بتانسژنیک را مشاهده کند، جایی که ΔFosB نیز در استریاتوم پشت و به میزان کمتر در برخی مناطق دیگر مغز بیان می شود. علاوه بر این، هدف قرار دادن نورون های کروی متوسط درون هسته ای در acumbens nucleus و striatum پشتی در خطوط مختلف موش های بتانسژنیک که قادر به نشان دادن بیشتر این فنون های رفتاری نیستند، به طور خاص اشاره می کند نورون های دونورفین + هسته accumbens در این پدیده ها.
در مقایسه با بیش از حد بیان ΔFosB، بیش از حد بیان پروتئین جهنم Jun (ΔcJun یا ΔJunD) که به عنوان یک آنتاگونیست منفی غلط گیرنده پروتئینی متصل AP-1 عمل می کند، با استفاده از موش های بتانسژنیک یا انتقال ژن منتقل شده توسط ویروس، اثرات رفتاری (Peakman و همکاران 2003; زاچاریو و همکاران 2006). Tاین داده ها نشان می دهد که القای ΔFosB در نورون های خاردار متوسط هسته دار حاوی دینورفین ، هسته حساسیت حساسیت حیوان را نسبت به کوکائین و سایر داروهای سو of مصرف افزایش می دهد و ممکن است مکانیسم حساسیت نسبتاً طولانی مدت به داروها باشد.
اثرات ΔFosB ممکن است به مراتب فراتر از تنظیم حساسیت به مواد مخدر در خود به رفتارهای پیچیده تر مربوط به فرایند اعتیاد. موش های بیش از حد بیان ΔFosB کار خود را برای کنترل کوکائین خود در سنجش خودمراقبتی نسبتا متریک کار می کنند، که نشان می دهد ΔFosB ممکن است حیوانات را به ویژگی های انگیزشی کوکائین حساسیت دهد و به این ترتیب منجر به تمایل به عود پس از خارج شدن دارو (کلبی و همکاران 2003). موش های بیش از حد FosB بیش از حد نشان می دهد اثرات ضد الکل افزایش یافته است (پیکتی و همکاران 2001), یک فنوتیپ است که با افزایش مصرف الکل در انسان همراه است. با هم، این یافته های اولیه نشان می دهد که ΔFosB علاوه بر افزایش حساسیت به مواد مخدر سوء استفاده، تغییرات کیفی در رفتار که رفتار جستجوی مواد مخدر را تبلیغ می کند، تولید می کند و از دیدگاه فوق بیانگر آن است که ΔFosB به عنوان یک سوئیچ مولکولی پایدار برای معتادان عمل می کند حالت. یک سوال مهم در تحقیقات فعلی این است که آیا انباشت ΔFosB در اثر مصرف دارو موجب بهبود رفتار مصرف مواد مخدر پس از دوره های طولانی تر، حتی پس از ΔFosB در مقادیر طبیعی (نگاه کنید به پایین).
4 القاء ΔFosB در هسته accumbens پاداش های طبیعی
اعتقاد بر این که هسته accumbens به طور معمول با تنظیم پاسخ به پاداش های طبیعی مانند غذا، نوشیدن، رابطه جنسی و تعاملات اجتماعی عمل می کند. به عنوان یک نتیجه، علاقه قابل توجهی به نقش احتمالی این ناحیه مغز در اعتیاد به اصطلاح طبیعی (مانند پرخوابی پاتولوژیک، قمار، ورزش و غیره) وجود دارد. مدل های حیوانی از چنین شرایطی محدود هستند با این وجود ما و دیگران متوجه شده اند که مصرف بالای انواع مختلف پاداش های طبیعی منجر به انباشت ایزوفرم های پایدار 35-37 kD ΔFosB در هسته accumbens. این پس از بالا رفتن سطح چرخ ها دیده می شود (ورمه و همکاران 2002) و همچنین پس از مصرف مزمن ساکارز، غذای پرچرب و جنس (Teegarden & Bale 2007; والاس و همکاران 2007; Teegarden و همکاران در مطبوعات). در برخی موارد، این القایی برای دینورفین + زیر مجموعه نورون های کروی متوسط انتخاب شده است (ورمه و همکاران 2002). مطالعات مربوط به موش های القاء شده، transransgenic و انتقال ویروسی توسط ژن نشان داده اند که بیش از حد بیان ΔFosB در nucleus accumbens باعث افزایش راندمان و مصرف برای این پاداش های طبیعی می شود، در حالی که بیان بیش از حد از پروتئین منفی غالب منجر به اثر متقابلt (جدول 2; ورمه و همکاران 2002; Olausson و همکاران 2006; والاس و همکاران 2007). این یافته ها نشان می دهد که ΔFosB در این منطقه مغز حیوانات را نه تنها برای پاداش دارو، بلکه برای پاداش های طبیعی نیز حساسیت می دهد و همچنین ممکن است به اعتیاد به مواد طبیعی کمک کند.
5 القاء ΔFosB در هسته accumbens توسط استرس مزمن
با توجه به شواهد قابل توجهی که نشان می دهد ΔFosB در هسته accumbens ناشی از قرار گرفتن در معرض مواد مخدر و پاداش های طبیعی القا شده است، جالب توجه است که ΔFosB نیز در این ناحیه مغز، پس از چندین تن از استرس مزمن، از جمله استرس محدودیت، تنش غیر قابل پیش بینی مزمن و شکست اجتماعی (Perrotti و همکاران 2004; Vialou و همکاران 2007). با این حال، بر خلاف داروها و پاداش های طبیعی، این القا در این مغناطیسی گسترده تر دیده می شود، زیرا در هر دو دینورفین + و انکفاالین + زیر مجموعه های نورون های کروی متوسط دیده می شود. شواهد اولیه نشان می دهد که این القاء ΔFosB ممکن است یک پاسخ مثبت و مقابله ای است که به فرد کمک می کند تا با استرس سازگار شود. این فرضیه توسط یافته های اولیه پشتیبانی می شود که بیش از حد بیان ΔFosB در هسته accumbens، با استفاده از موش های القاء شده، transgenic موشی و یا انتقال ژن به وسیله ویروسی، پاسخ های مشابه ضد افسردگی در برخی از آزمون های رفتاری (مانند شکست اجتماعی، آزمون شنا کردن اجباری)، در حالی که بیان ΔcJun باعث اثرات طرفدار افسردگی (Vialou و همکاران 2007) علاوه بر این، تجویز مزمن داروهای ضد افسردگی استاندارد اثری مشابه استرس دارد و باعث ایجاد ΔFosB در این ناحیه مغز می شود. در حالی که برای تأیید این یافته ها نیاز به کار بیشتر لازم است، چنین نقش با مشاهداتی که مطابقت دارد، سازگار خواهد بود ΔFosB حساسیت مدار پاداش مغز را افزایش می دهد و در نتیجه ممکن است به حیوانات کمک کند تا تحت دوره استرس کنار بیایند. جالب توجه است، این فرضیه ای برای ΔFosB در nucleus accumbens مشابه آن است که اخیرا برای خاکستری پرایکتون نشان داده شده است که در آن فاکتور رونویسی نیز توسط استرس مزمن ایجاد می شود (برتون و همکاران 2007).
6 ژن هدف برای ΔFosB در هسته accumbens
از آنجایی که ΔFosB فاکتور رونویسی است، احتمالا این فنوتیپ رفتاری جالب را در nucleus accumbens با افزایش یا سرکوب کردن بیان ژن های دیگر تولید می کند. همانطور که در نشان داده شده است شکل 1، ΔFosB یک محصول مختل شده از ژن fosB است که بیشترین دامنه ترانسکتاسیون C-terminal موجود در FosB کامل نیست، اما دامنه های متمرکز سازی و دامنه سازی را حفظ می کند. ΔFosB به اعضای خانواده Jun مربوط می شود و دیمر در نتیجه پیوند AP-1 را در DNA متصل می کند. برخی از مطالعات in vitro نشان می دهد که چرا ΔFosB از دامنه ترانسکتاسیون آن کم است، به عنوان یک تنظیم کننده منفی از فعالیت AP-1 عمل می کند، در حالی که چندین نفر دیگر نشان می دهند که ΔFosB می تواند رونویسی را در سایت های AP-1 فعال (Dobrazanski و همکاران. 1991; Nakabeppu & Nathans 1991; ین و همکاران. 1991; چن و همکاران 1997).
با استفاده از موش های القاء شده، transransgens که بیش از حد ΔFosB یا آن ΔcJun منفی منفی و تجزیه بیان ژن در تراشه Affymetrix، ما نشان داد که در هسته accumbens in vivo، ΔFosB توابع عمدتا به عنوان یک فعال کننده رونویسی، در حالی که آن را به عنوان یک repressor برای یک زیر مجموعه کوچک از ژن ها خدمت می کنند (مک کلونگ و نستلر 2003). منبه طور مشخص، این فعالیت دیفرانسیلی از ΔFosB عملکرد تابش و درجه بیان ΔFosB است، با کوتاه مدت، سطوح پایین تر منجر به سرکوب ژن بیشتر و بلند مدت، سطوح بالاتر منجر به فعال سازی ژن بیشتر. این مطابق با یافته های این است که بیانات کوتاه مدت و طولانی مدت ΔFosB منجر به اثرات متضاد در رفتار می شود: بیان کوتاه مدت ΔFosB، مانند بیان ΔcJun، اولویت کوکائین را کاهش می دهد، در حالی که بیان طولانی تر ΔFosB، ترجیح کوکائین را افزایش می دهد (مک کلونگ و نستلر 2003) ساز و کار مسئول این تغییر در حال حاضر در حال بررسی است؛ یکی از احتمالات رمان، که با احتقان ادامه دارد، این است که ΔFosB، در سطوح بالاتر، ممکن است homodimers هایی را ایجاد کند که AP-1 را فعال کنند (Jorissen et al 2007).
چندین ژن هدف ΔFosB با استفاده از یک روش ژن کیندل (جدول 3). یک ژن نامزد GluR2 است, یک اسید آلفا آمینو-3-هیدروکسی-5-متیل-4-ایزوکسول پپونیک (AMPA) زیرمجموعه گیرنده گلوتامات (کلز و همکاران 1999) بیش از حد بیان ΔFosB در موش های بتانسژنیک القا شده به طور انتخابی بیان GluR2 را در هسته accumbens افزایش می دهد، و هیچ تاثیری در چندین زیرمجموعه دیگر گیرنده گلوتامات AMPA مشاهده نشده است، در حالی که بیان ΔcJun بلوک توانایی کوکائین برای بالا بردن GluR2 (Peakman و همکاران 2003) مجتمع های AP-1 شامل ΔFosB (و به احتمال زیاد JunD) یک سایت مشترک AP-1 در پروموتر GluR2 را به هم پیوند می دهد. علاوه بر این، بیش از حد بیان GluR2 از طریق انتقال ژن منتقل شده توسط ویروس، اثرات سودمند کوکائین را افزایش می دهد، بسیار شبیه بیان بیش از حد طولانی ΔFosB (کلز و همکاران 1999) از آنجایی که کانالهای AMPA حاوی GluR2 دارای هدایت کلی پایین تر نسبت به کانال های AMPA است که این زیرمجموعه را ندارند، تنظیم کوکائین- و ΔFosB به وسیله GluR2 که در هسته accumbens متمرکز شده است، می تواند حداقل برای برخی از پاسخ های کاهش Glutamatergic دیده شده در این نورونها پس از مصرف داروهای مزمن (Kauer & Malenka 2007; جدول 3).
نمونه هایی از اهداف معتبر برای ΔFosB در هسته accumbensa.
| هدف | منطقه مغز |
| ↑ GluR2 | کاهش حساسیت به گلوتامات |
| ↓ دینورفینb | ضعیف بودن حلقه بازخورد κ-opioid |
| ↑ Cdk5 | گسترش فرآیندهای دندریتیک |
| ↑ NFKB | گسترش فرایندهای دندریتیک؛ تنظیم مسیرهای بقا سلولی |
| ↓ c-Fos | سوئیچ مولکولی از پروتئین های خانواده کوتاه مدت Fos به شدت منجر به ΔFosB ایجاد شده به طور مداوم |
· ↵a اگرچه ΔFosB بیان ژنهای متعددی را در مغز تنظیم می کند (به عنوان مثال مک کلونگ و نستلر 2003) ، اما جدول فقط آن ژنهایی را لیست می کند که حداقل دارای سه معیار زیر باشند: (i) افزایش (↑) یا کاهش (expression) بیان بر ΔFosB بیان بیش از حد ، (ii) تنظیم متقابل یا معادل آن توسط ΔcJun ، یک مهار کننده منفی غالب نسخه برداری با واسطه AP-1 ، (iii) مجتمع های AP-1 حاوی ΔFosB به سایت های AP-1 در منطقه پروموتر ژن متصل می شوند ، و ( IV) ΔFosB باعث اثر مشابهی در فعالیت پروموتر ژن در شرایط in vitro می شود که در داخل بدن مشاهده می شود.
· ↵b علیرغم مدرکی مبنی بر اینکه ΔFosB ژن دینورفین را در مدلهای سوء مصرف مواد (Zachariou et al. 2006) سرکوب می کند، شواهدی دیگر وجود دارد که ممکن است ژن را در شرایط مختلف فعال کند (see Cenci 2002).
جدول 3
نمونه هایی از اهداف معتبر برای ΔFosB در هسته accumbensa.
یکی دیگر از نامزدهای هدف ژن ΔFosB در nucleus accumbens است پپتید مخدر، دینورفین. به یاد بیاورید که به نظر می رسد ΔFosB بوسیله مواد مخدر مورد سوء استفاده قرار می گیرد به ویژه در سلول های تولید کننده دینورفین در این منطقه مغز. مواد مخدر از اثرات پیچیده ای بر بیان دینورفین با افزایش یا کاهش دیده می شود بسته به شرایط درمان استفاده می شود. ژن دینورفین حاوی مکان های مشابه AP-1 است که می تواند مجموعه های AP-1 حاوی ΔFosB را درگیر کند. علاوه بر این، ما نشان داده ایم که القاء ΔFosB سرکوب بیان ژن دینورفین را در nucleus accumbens (زاچاریو و همکاران 2006). گمان می رود که دینورفین گیرنده های κ-اپوئیدی را در نورون های دوپامین VTA فعال کرده و انتقال دوپامینرژیک را مهار کند و بدین ترتیب مکانیسم پاداش را کاهش دهد (Shippenberg & Rea 1997). Hسرکوب ΔFosB در بیان دیورفین می تواند به افزایش مکانیسم های پاداش با واسطه این عامل رونویسی کمک کند. اکنون شواهد مستقیمی مبنی بر دخالت سرکوب ژن دیورفین در فنوتیپ رفتاری ΔFosB وجود دارد. (زاچاریو و همکاران 2006).
اخیرا شواهد نشان داده است که ΔFosB همچنین ژن c-fos را که باعث ایجاد سوئیچ مولکولی از القای چند پروتئین خانواده کوتاه مدت Fos می شود، رد می کند پس از اعتیاد حاد دارو به انباشت غالب ΔFosB پس از قرار گرفتن در معرض دارو مزمن-شدیدتر از قبل (Renthal و همکاران در مطبوعات) مکانیزم برای سرکوب ΔFosB بیان c-fos پیچیده است و در زیر پوشش داده شده است.
روشی دیگر که برای شناسایی ژنهای هدف ΔFosB مورد استفاده قرار می گیرد، تغییرات بیان ژن را که بر روی بیش از حد بیان القا شده ΔFosB (یا ΔcJun) در هسته accumbens با استفاده از آرایه های بیان DNA مطرح می شود اندازه گیری کرده است، همانطور که قبلا توضیح داده شد. این رویکرد منجر به شناسایی بسیاری از ژن ها شده است که با بیان ΔFosB در این ناحیه مغز بالا یا پایین می رود (Chen et al. 2000, 2003; آنگ و همکاران 2001; مک کلونگ و نستلر 2003) Tژن های wo که به نظر می رسد از طریق اقدامات ΔFosB به عنوان یک فعال رونویسی القا می شوند ، وابسته به سیکلین هستند-kinase-5 (Cdk5) و فاکتور آن P35 (بیب و همکاران 2001; مک کلونگ و نستلر 2003) Cdk5 همچنین بوسیله کوکائین مزمن در nucleus accumbens بوجود می آید، اثری که بر بیان ΔcJun مسدود شده است و ΔFosB به ژن Cdk5 متصل می شود و از طریق یک AP-1 در پروموتر آن (چن و همکاران 2000; Peakman و همکاران 2003). Cdk5 هدف مهمی از ΔFosB است، زیرا بیان آن به طور مستقیم با تغییرات در حالت فسفوریلاسیون پروتئین های سیناپسی متعدد شامل واحدهای گیرنده گلوتامات (بیب و همکاران 2001), و همچنین افزایش تراکم ستون فقرات دندریتیک (Norholm و همکاران 2003; لی و همکاران 2006)، در هسته accumbens، که همراه با مصرف مزمن کوکائین (رابینسون و کولب 2004) اخیرا تنظیم فعالیت Cdk5 در nucleus accumbens به طور مستقیم با تغییرات در اثرات رفتاری کوکائین (تیلور و همکاران 2007).
یکی دیگر از هدف ΔFosB که توسط میکرواراساس شناسایی شده است NFκB است. این فاکتور رونویسی در اکسپمبن هسته بوسیله بیان بیش از حد ΔFosB و کوکائین مزمن القا شده است، اثری که توسط بیان ΔcJun مسدود شده است (آنگ و همکاران 2001; Peakman و همکاران 2003) شواهد اخیر نشان داده است که القای NFκB همچنین ممکن است به توانایی کوکائین در القای ستون فقرات دندریتیک در سلولهای عصبی هسته اکومبنس کمک کند (روسو و همکاران 2007) علاوه بر این، NFκB در برخی از اثرات عصبی عصبی متامفتامین در مناطق استرس زا (Asanuma & Cadet 1998) مشاهداتی که NFκB یک ژن هدف برای ΔFosB است، بر پیچیدگی مکانیسم هایی که از طریق آن ΔFosB می کوشد تا اثرات کوکائین را بر بیان ژن متمرکز کند، تاکید می کند. بنابراین، علاوه بر ژن هایی که توسط ΔFosB مستقر از طریق سایت های AP-1 در پروتئین های ژنی تنظیم شده اند، ΔFosB انتظار می رود تنظیم بسیاری از ژن های اضافی را از طریق بیان تغییری از NFκB و احتمالا دیگر پروتئین تنظیم کننده رونویسیs.
آرایه های بیان DNA حاوی لیست غنی از بسیاری از ژن های اضافی هستند که می توانند به طور مستقیم یا غیر مستقیم توسط ΔFosB هدف قرار گیرند. در میان این ژنها، گیرنده های بیشتری از انتقال دهنده های عصبی، پروتئین هایی هستند که در توابع پیش و پسیناپتیک وجود دارند، بسیاری از انواع کانال های یونی و پروتئین های سیگنالینگ داخل سلولی، و همچنین پروتئین هایی که سلول های عضلانی و رشد سلولی را تنظیم می کنندمک کلونگ و نستلر 2003) برای تأیید هر یک از این پروتئین های متعدد به عنوان اهداف بی هوازی کوکائین از طریق ΔFosB و ایجاد نقش دقیق هر پروتئین در میانجیگری جنبه های پیچیده عصبی و رفتاری کوکائین نقش دارد. در نهایت، قطعا، فراتر از تجزیه و تحلیل ژنهای هدف فردی به تنظیم گروه هایی از ژن ها که مقررات هماهنگ شده برای ادعای دولت معتاد نیاز دارد، بسیار مهم است.
7 القاء ΔFosB در دیگر مناطق مغز
بحث تا به امروز تنها بر روی هسته accumbens متمرکز شده است. در حالی که این یک منطقه پاداش اصلی مغز است و برای اعتیاد به مواد مخدر کوکائین و دیگر مواد سوء استفاده مهم است، بسیاری از مناطق مغز دیگر نیز در توسعه و حفظ وضعیت اعتیاد نقش مهمی دارند. یک سوال مهم پس از آن، این است که آیا ΔFosB در مناطق مغز فراتر از هسته accumbens عمل می کند همچنین ممکن است تحت تاثیر قرار اعتیاد به مواد مخدر. مندر حال حاضر شواهد در حال افزایش است که داروهای محرک و مخدر دارویی سوء استفاده باعث ایجاد ΔFosB در مناطق مختلف مغز می شود که در جنبه های مختلف اعتیاد دخالت دارندn (نای و همکاران 1995؛ Perrotti و همکاران 2005, 2008; McDaid و همکاران 2006a,b; لی و همکاران 2007).
یک مطالعه اخیر به طور سیستماتیک القاء ΔFosB در این مناطق مختلف مغز را در چهار دارو مختلف سوء استفاده مقایسه کرد: کوکائین؛ مورفین؛ کانابینوئید؛ و اتانول (جدول 4; Perrotti و همکاران 2008). هر چهار دارو داروی فاکتور رونویسی را در مقادیر مختلف در هسته آکومبن و استریاتوم پشتی و همچنین در قشر قبل از فرونتال، آمیگدال، هیپوکامپ، هسته بستر ترمینال استریو و هسته بینهایت اندام خلفی کمر قدام. کوکائین و اتانول به تنهایی منجر به ΔFosB در سپتوم جانبی می شوند، تمام داروها به غیر از کانابینوئید ها باعث ΔFosB در خاکستری پرآبی می شوند، و کوکائین در القاء ΔFosB در سلول های ارگانیک اسید گاما آمینو بوتیریک (GABA) منحصر به فرد در منطقه تنگنال ساطع خلفی (Perrotti et آل 2005, 2008). علاوه بر این، مورفین باعث ایجاد ΔFosB در pallidum شکمی می شود (McDaid و همکاران 2006a) در هر یک از این مناطق، ایزوفرمهای 35-37 kD از ΔFosB که در معرض داروهای مزمن قرار می گیرند و برای دوره های نسبتا طولانی در هنگام خروج از بدن ادامه می یابند.
جدول 4
مقايسه مناطق مغزي که القاء ΔFosB را پس از قرار گرفتن در معرض داروهاي تجويز شده نشان مي دهندa.
| كوكائين | مورفین | الکل اتیلیک | کانابینوئیدهای | |
| هسته accumbens | ||||
| هسته | + | + | + | + |
| صدف | + | + | + | + |
| استریاتوم پشتی | + | + | + | + |
| pallidum شکمیb | nd | + | nd | nd |
| قشر بجلو مغزc | + | + | + | + |
| سپتوم جانبی | + | - | + | - |
| سپتوم داخلی | - | - | - | - |
| BNST | + | + | + | + |
| IPAC | + | + | + | + |
| هیپوکامپ | ||||
| سلام | + | + | - | + |
| CA1 | + | + | + | + |
| CA3 | + | + | + | + |
| آمیگدال | ||||
| basolateral | + | + | + | + |
| مرکزی | + | + | + | + |
| میانی | + | + | + | + |
| خاکستری پرآبی | + | + | + | - |
| منطقه تکتونال شکمی | + | - | - | - |
| توده سیاه | - | - | - | - |
· ↵a جدول مقدار نسبی ΔFosB را با داروهای مختلف نشان نمی دهد. به Perrotti et al نگاه کنید. (2008) برای این اطلاعات.
· ↵b اثر کوکائین، اتانول و کانابینوئید ها بر القاء ΔFosB در پالیدوم شکمی هنوز مورد بررسی قرار نگرفته است اما چنین واکنشی در پاسخ به متامفتامین مشاهده شده است (McDaid et al. 2006b).
· ↵القاء C ΔFosB در چندین زیرمجموعه قشر پیشانی، از جمله infralimbic (مدفون پیش فرنتال) و قشر اوربیتوفرناتال دیده می شود.
هدف اصلی تحقیقات آینده این است که مطالعات انجام شده، همانند آنچه که در بالا برای nucleus accumbens توصیف شده است، انجام شود تا فنوتیپ های عصبی و رفتاری که توسط ΔFosB به وسیله ΔFosB برای هر یک از این مناطق مغز تعریف می شود، تعریف شود. این نشان دهنده یک تعهد عظیم است، اما برای فهم نفوذ جهانی ΔFosB در فرایند اعتیاد بسیار مهم است.
اخیرا گام مهمی در این زمینه با استفاده از انتقال ژن منتخب ویروسی برای مشخص کردن فعالیت ΔFosB در یک زیرمجموعه قشر پیشانی، یعنی قشر اوربیتوفرنتال داریم. این منطقه به شدت به اعتیاد وابسته است، به ویژه در مشارکت در امتناع و تندروی که وضعیت یک معتاد را مشخص می کند (کالیواس و ولوکو 2005) جالب توجه است، بر خلاف هسته accumbens که در آن کوکائین خودکارشناسی و کج به نظر می رسد سطوح قابل مقایسه از ΔFosB همانطور که قبلا اشاره شد، ما مشاهده كردیم كه خودكار كردن كوكائين سبب افزايش القاء بيشتر ΔFosB در قشر اوربيتوفرنتال مي شود كه نشان مي دهد اين پاسخ ممكن است به جنبه هاي حكمي مديريت داروي مرتبط باشد (Winstanley و همکاران 2007) سپس از آزمون های جویدن و توجه به تصمیم گیری (مانند زمان واکنش سریال پنج گزینی و تست های تخفیف تاخیری) استفاده کردیم تا تعیین کنیم که آیا ΔFosB درون قشر اوربیتال غلظت باعث تغییرات ناشی از دارو در شناخت می شود. ما دریافتیم که درمان مزمن کوکائین تحمل به اختلالات شناختی ناشی از کوکائین حاد را ایجاد می کند. بیش از حد بیان ویروس ΔFosB در این منطقه اثرات کوکائین مزمن را نشان می دهد، در حالی که بیان بیش از حد از آنتاگونیست منفی غالب، ΔJunD، مانع از این سازگاری رفتاری می شود. تجزیه و تحلیل میکروارگانیس های بیان DNA شناسایی چندین مولکول مولکولی بالقوه زیرمجموعه این تغییر رفتاری، از جمله افزایش کوکائین و ΔFosB در رونویسی از گیرنده متوتروپیک گلوتامات mGluR5 و GABAA گیرنده و همچنین ماده P (Winstanley و همکاران 2007) تأثیر این و بسیاری دیگر از اهداف ΔFosB قابل پیش بینی، نیازمند بررسی بیشتر است.
این یافته ها نشان می دهد که ΔFosB کمک می کند تا تحمل به اثرات تخریبی شناختی کوکائین را متوقف کند. افرادی که تجربه تحمل به اثرات زیان آور کوکائین دارند بیشتر احتمال دارد که به کوکائین وابسته شوند، در حالی که کسانی که دارو یا دارو را بیشتر در معرض انفجار در محل کار یا مدرسه قرار می دهند، کمتر معتاد می شوند (Shaffer & Eber 2002) بنابراین تحمل به اختلال شناختی ناشی از کوکائین حاد در افراد مبتلا به کوکائین ممکن است به حفظ اعتقادات کمک کند. به این ترتیب، القاء ΔFosB در قشر اوربیتوفرنتال می تواند حالت معتاد را تحریک کند، شبیه به اقدامات آن در nucleomb accumbens که در آن ΔFosB باعث افزایش اعتياد با افزايش اثرات انگیزشی پاداش دهنده و انگیزشی دارو می شود.
8 مکانیزم های اپيگنتيک عمل ΔFosB
تا همین اواخر ، تمام مطالعات تنظیم رونویسی در مغز به اندازه گیری سطح mRNA در حالت پایدار متکی بودند. به عنوان مثال ، جستجو برای ژن های ΔFosB شامل شناسایی mRNA در تنظیم یا افزایش بیش از حد بیان بیان ΔFosB یا ΔcJun است ، همانطور که قبلاً گفته شد. این سطح از تجزیه و تحلیل در شناسایی اهداف فرضی برای ΔFosB بسیار مفید بوده است. با این وجود ، ذاتاً در ارائه بینش در مورد مکانیزمهای اساسی درگیر محدود است. در عوض ، تمام مطالعات مکانیسم ها به اقدامات in vitro مانند اتصال ΔFosB به توالی های پروموتر ژن در سنجش های تغییر ژل یا تنظیم ΔFosB از فعالیت پروموتر ژن در فرهنگ سلول متکی بوده اند. این رضایت بخش نیست زیرا مکانیسم های تنظیم رونویسی تغییرات چشمگیری را از نوع سلول به نوع دیگر نشان می دهند ، و این کاملاً ناشناخته است که چگونه داروی سو abuse استفاده یا ΔFosB ژن های خاص خود را در مغز در داخل بدن تنظیم می کند.
مطالعات مکانیسم های اپيگنتي باعث می شود تا برای اولین بار پاکت را به یک مرحله برساند و به طور مستقیم مقررات رونویسی را در مغز حیوانات رفتار کند (Tsankova و همکاران 2007) از لحاظ تاریخی، اصطلاح اپی ژنتیک، مکانیسم هایی را مشخص می کند که از طریق آن صفات سلولی می توانند بدون تغییر در توالی DNA به ارث برده شوند. ما از این اصطلاح به طور وسیع تر استفاده می کنیم تا "سازگاری ساختاری مناطق کروموزومی را دربرگیریم تا به ثبت، سیگنال و یا حفظ حالت های تغییر یافته (پرنده 2007) بنابراین ، ما اکنون می دانیم که فعالیت ژن ها با اصلاح کووالانسی (به عنوان مثال استیلاسیون ، متیلاسیون) هیستون ها در مجاورت ژن ها و استخدام انواع مختلف منعقد کننده ها یا هسته های اصلی رونویسی کنترل می شود. سنجش های ایمنی برای رسوب کروماتین (ChIP) امکان استفاده از این دانش رو به رشد زیست کروماتین را برای تعیین وضعیت فعال شدن یک ژن در یک منطقه خاص مغزی از یک حیوان تحت درمان با داروی سو abuse استفاده فراهم می کند.
مثال هایی از چگونگی مطالعه تنظیمات کروماتین می تواند ما را در درک مکانیسم های مولکولی دقیق عمل کوکائین و ΔFosB در موارد زیر ارائه دهد شکل 3. همانطور که در بالا ذکر شد، ΔFosB می تواند به عنوان یک فعال کننده رونویسی یا رپرسور بسته به نوع ژن هدف مورد استفاده قرار گیرد. برای به دست آوردن بینش به این اقدامات، ما تجزیه و تحلیل وضعیت کروماتین دو هدف ژن نماینده برای ΔFosB، cdk5 است که توسط ΔFosB و c-fos تحریک شده است که در هسته accumbens سرکوب شده است. مطالعات ایمونوفروماتوگرافی کروماتین نشان داد که کوکائین ژن cdk5 را در این ناحیه مغز از طریق آبشار زیر فعال می کند: ΔFosB به ژن cdk5 متصل می شود و سپس هیستون استیل ترانسفراز (HAT؛ هیستون های اطراف استیلات) و عوامل SWI-SNF را جذب می کند. هر دو اقدام ژن رونویسی را پیشبرد می کنند (کومار و همکاران 2005; Levine et al 2005) کوکائین مزمن باعث افزایش استیلاییت هیستون می شود از طریق فسفوریلاسیون و مهار هیستون دیازتیلاس ها (HDAC که عموما ژن ها را دفع می کند و آنها را دفع می کند؛ Renthal و همکاران 2007) در مقابل، کوکائین ژن c-fos را سرکوب می کند: زمانی که ΔFosB به این ژن متصل می شود، HDAC و احتمالا هیستون متیل ترانسفراز ها (HMT که هیستون های متالیت هاتون را در بر می گیرد) را جذب می کند و بنابراین رونویسی c-fos راشکل 3; Renthal و همکاران در مطبوعات) یک س centralال اصلی این است: چه چیزی تعیین می کند که ΔFosB وقتی ژن به پروموتر آن ژن متصل می شود ، آن را فعال یا سرکوب می کند؟
شکل 3
مکانیزم های اپيگنتيک عمل ΔFosB. شکل این نتایج بسیار متفاوت را نشان می دهد که ΔFosB به یک ژن که آن را فعال می کند (به عنوان مثال cdk5) در مقابل سرکوب (به عنوان مثال c-fos) متصل می شود. (a) در پروموتر cdk5، ΔFosB عوامل HAT و SWI-SNF را جذب می کند که باعث تقویت فعال سازی ژن می شود. شواهدی وجود دارد که از HDAC ها حذف شود (متن را ببینید). (ب) در مقابل، در پروموتر c-fos، ΔFosB استخدام HDAC1 و همچنین شاید HMTs که سرکوب بیان ژن. A، P و M نشان دهنده استیلاسیون هیستون، فسفریلاسیون و متیلاسیون است.
این مطالعات اولیه مکانیسم های اپی ژنتیک اعتیاد به مواد مخدر هیجان انگیز است زیرا آنها وعده داده اند که اطلاعات اساسا جدیدی در مورد مکانیزم های مولکولی نشان داده شود که از طریق آن داروهای سوءاستفاده از بیان ژن در هسته اکوبنز و دیگر مناطق مغز تنظیم می شود. ترکیب آرایه های بیان DNA با اصطلاح Chip در آزمایش های تراشه (که در آن تغییرات در ساختار کروماتین یا اتصال فاکتور رونویسی می تواند ژنوم گسترده را تجزیه و تحلیل کند) منجر به شناسایی ژن های هدف دارویی و ΔFosB با سطوح بالایی از اعتماد و تکمیل می شود. علاوه بر این مکانیسم های اپیژنتیک، نامزدهای جذابی برای میانجیگری پدیده های بسیار طولانی مدت در مرکز اعتياد هستند. به این ترتیب، تغییرات ناشی از دارو و ΔFosB ناشی از تغییرات هیستون و تغییرات اپی ژنتیکی مرتبط، مکانیسم بالقوه ای را ایجاد می کند که تغییرات رونویسی آن می تواند طولانی مدت باشد پس از ترک سیگار، و حتی پس از کاهش ΔFosB به سطوح نرمال.
9 نتیجه گیری
الگوی القای ΔFosB در هسته accumbens در اثر قرار گرفتن مزمن در برابر پاداش های طبیعی ، استرس یا داروهای سو abuse استفاده ، فرضیه جالبی را در مورد عملکرد طبیعی پروتئین در این ناحیه مغزی مطرح می کند. همانطور که در شکل 2، در شرایط عادی سطح قابل ملاحظه ای ΔFosB در هسته اکومبنس وجود دارد. این برای مناطق مخطط منحصر به فرد است ، زیرا ΔFosB در جای دیگر در سراسر مغز در ابتدا قابل تشخیص نیست. ما فرض می کنیم که سطح ΔFosB در هسته اکومبنس نشان دهنده بازخوانی فرد در معرض محرک های عاطفی ، مثبت و منفی است که با توجه به ویژگی های زمانی پروتئین در مدت زمان نسبتاً طولانی یکپارچه شده است. تفاوت جزئی در ویژگی سلولی القای ΔFosB با تحریک پاداش در مقابل محرک ها به خوبی درک نشده است و برای روشن شدن پیامدهای عملکردی این تمایزات به کار بیشتری نیاز است. ما بیشتر فرض می کنیم که همانطور که سطوح بالاتر تحریک عاطفی باعث ΔFosB بیشتری در سلولهای عصبی هسته اکومبنس می شود ، عملکرد سلولهای عصبی تغییر می کند به طوری که آنها نسبت به محرک های پاداش حساس تر می شوند. به این ترتیب ، القای ΔFosB حافظه مربوط به پاداش (به عنوان مثال احساسی) را از طریق پروژه های آوران هسته اکومبنس تقویت می کند. در شرایط عادی ، القای سطح متوسط ΔFosB با محرک های پاداش دهنده یا منفور با افزایش تنظیمات یک حیوان در چالش های زیست محیطی سازگار خواهد بود. با این حال ، القا excessive بیش از حد ΔFosB که در شرایط پاتولوژیک دیده می شود (به عنوان مثال قرار گرفتن در معرض مزمن داروی سو of مصرف) منجر به حساسیت بیش از حد مدار هسته اکومبنس می شود و در نهایت به رفتارهای آسیب شناختی کمک می کند (به عنوان مثال جستجوی دارویی اجباری و مصرف آن) که با اعتیاد به مواد مخدر همراه است. القای ΔFosB در مناطق دیگر مغز احتمالاً به جنبه های متمایز یک حالت معتاد کمک می کند ، همانطور که یافته های اخیر عمل ΔFosB در قشر اوربیتوفرونتال پیشنهاد شده است.
اگر این فرضیه صحیح باشد ، احتمال جالب توجهی وجود دارد که می توان از سطح ΔFosB در هسته اکومبنس یا سایر مناطق مغز به عنوان نشانگر زیستی برای ارزیابی وضعیت فعال شدن مدار پاداش فرد و همچنین درجه ای از یک فرد استفاده کرد. هم در حین ایجاد اعتیاد و هم در تدریج ترک اعتیاد یا درمان ، "معتاد" است. استفاده از ΔFosB به عنوان نشانگر وضعیت اعتیاد در مدل های حیوانی نشان داده شده است. حیوانات نوجوان نشان می دهد که القاء ΔFosB نسبت به حیوانات مسن تر بسیار بیشتر است، که با آسیب پذیری بیشتری برای اعتیاد همراه است (Ehrlich و همکاران. 2002) علاوه بر این، محو شدن اثرات ارزشمند نیکوتین با GABAB گیرنده مولکول آلوستریک مثبت گیرنده با جلوگیری از القاء nicotine ΔFosB در هسته accumbens (Mombereau و همکاران. 2007). اگر چه بسیار محتاطانه است، ممکن است یک لیگاند مولکولی PET با وابستگی بالا به ΔFosB، بتواند برای تشخیص اختلالات اعتیادآور و همچنین نظارت بر پیشرفت در طول درمان استفاده شود.
سرانجام ، خود ΔFosB یا هر ژن متعددی که تنظیم می کند - شناسایی شده از طریق آرایه های بیان DNA یا ChIP در سنجش تراشه - نشان دهنده اهداف بالقوه ای برای توسعه درمان های کاملاً جدید برای اعتیاد به مواد مخدر است. ما معتقدیم که جستجوی فراتر از اهداف دارویی سنتی (به عنوان مثال گیرنده ها و انتقال دهنده های انتقال دهنده عصبی) برای عوامل بالقوه درمان اعتیاد ضروری است. نقشه های رونویسی در کل ژنوم که توانایی فناوری های پیشرفته امروزی را دارند ، منبع امیدوار کننده ای از چنین اهداف جدیدی را در تلاش ما برای درمان بهتر و در نهایت بهبود بیماری های اعتیاد فراهم می کند.
تشکر و قدردانی
افشای نویسنده هیچگونه تضاد منافع را در تهیه این بررسی گزارش نمی دهد.
پانویسها و منابع
· یک سهم از 17 مورد در یک جلسه بحث بحث "نوروبیولوژی اعتیاد: دیدگاه های جدید".
· © 2008 انجمن سلطنتی
منابع
1. ↵
1. Alibhai IN ،
2. TA سبز ،
3. Potashkin JA ،
4. Nestler EJ
مقررات 2007 بیان fosB و ΔfosB mRNA: مطالعات in vivo و in vitro. مغز رز 1143، 22-33. doi: 10.1016 / j.brainres.2007.01.069.
2. ↵
1. Ang E ،
2. چن J ،
3. Zagouras P ،
4. مگنا H ،
5. Holland J ،
6. شفر E ،
7. Nestler EJ
2001 القاء NFκB در هسته accumbens با تجویز مزمن کوکائین. J. Neurochem. 79، 221-224. doi: 10.1046 / j.1471-4159.2001.00563.x.
3. ↵
1. Asanuma M ،
2. Cadet JL
افزایش 1998 افزایش متفاتامین در فعالیت DNA اتصال NFκB موجب کاهش در موش های ترانسژنیک سوپر اکسید دیسموتاز می شود. مول. مغز رز 60، 305-309. doi:10.1016/S0169-328X(98)00188-0.
4. ↵
1. برتون او ،
2. و دیگران
2007 القاء ΔFosB در خاکستر پرایکتودکتیو توسط استرس موجب پاسخ های مقابله ای فعال می شود. نورون 55، 289-300. doi: 10.1016 / j.neuron.2007.06.033.
5. ↵
1. Bibb JA ،
2. و دیگران
2001 اثرات مواجهه مزمن با کوکائین توسط پروتئین عصبی Cdk5 تنظیم می شود. طبیعت 410، 376-380. doi: 10.1038 / 35066591.
6. ↵
1. پرنده A
درک اپی ژنتیک 2007. طبیعت 447، 396-398. doi: 10.1038 / nature05913.
7. ↵
1. Carle TL ،
2. Ohnishi YN ،
3. Ohnishi YH ،
4. Alibhai IN ،
5. Wilkinson MB ،
6. کومار الف ،
7. Nestler EJ
عدم وجود دامنه دگرون C ترمینال به ثبات بی نظیر ΔFosB کمک می کند. یورو J. Neurosci. 2007 ، 25–3009. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2007.05575.x.
8. ↵
1. کارلزن WA ، جونیور ،
2. Duman RS ،
3. Nestler EJ
2005 چهره های بسیاری از CREB. روند Neurosci. 28، 436-445. doi: 10.1016 / j.tins.2005.06.005.
9. ↵
1. Cenci MA
2002 عوامل رونویسی در پاتوژنز دیسکینزی ناشی از L-DOPA در یک مدل موش صحرایی از بیماری پارکینسون. آمینو اسید. 23 ، 105–109.
10. ↵
1. چن JS ،
2. نای او ،
3. کلز مگابایت ،
4. Hiroi N ،
5. Nakabeppu Y ،
6. امید BT ،
7. Nestler EJ
مقررات 1995 پروتئین ΔFosB و FosB با تشنج الکتروشیمیایی (ECS) و درمان های کوکائین. مول. فارماکول 48، 880-889.
11. ↵
1. چن J ،
2. کلز مگابایت ،
3. امید BT ،
4. Nakabeppu Y ،
5. Nestler EJ
FAT های مزمن مزمن 1997: انواع پایدار ΔFosB ناشی از درمان مزمن در مغز است. J. Neurosci. 17، 4933-4941.
12. ↵
1. چن JS ،
2. ژانگ YJ ،
3. کلز مگابایت ،
4. Steffen C ،
5. آنگ ES ،
6. Zeng L ،
7. Nestler EJ
2000 القاء کیناز وابسته به سیکلین 5 در هیپوکامپ توسط تشنج های الکتروکواسی مزمن: نقش ΔFosB. J. Neurosci. 20، 8965-8971.
13. ↵
1. چن J ،
2. نیوتن اس اس ،
3. Zeng L ،
4. آدامز DH ،
5. داو AL ،
6. Madsen TM ،
7. Nestler EJ ،
8. Duman RS
2003 تنظیم غلظت بتا پروتئین اتصال دهنده تقویت کننده CCAAT در موش های ترانس ژن ΔFosB و با تشنج های الکتروکوهال. نوروپسی فیش شناسی. 29، 23-31. doi: 10.1038 / sj.npp.1300289.
14. ↵
1. Colby CR ،
2. Whisler K ،
3. Steffen C ،
4. Nestler EJ ،
5. خود DW
2003 ΔFosB باعث تقویت کوکائین می شود. J. Neurosci. 23، 2488-2493.
15. ↵
1. Deroche-Gamonet V ،
2. و دیگران
2003 گیرنده گلوکوکورتیکوئید به عنوان یک هدف بالقوه برای کاهش سوء مصرف کوکائین. J. Neurosci. 23، 4785-4790.
16. ↵
1. Dobrazanski P ،
2. Noguchi T ،
3. کواری K ،
4. Rizzo CA ،
5. Lazo PS ،
6. Bravo R
1991 هر دو محصولات ژن fosB، FosB و فرم کوتاه آن، FosB / SF، فعال کننده های رونویسی در فیبروبلاست ها هستند. مول. سلول بیول 11، 5470-5478.
17. ↵
1. Ehrlich من ،
2. Sommer J ،
3. Canas E ،
4. Unterwald EM
2002 موش های نیمه ساعتی نشان دهنده افزایش قاعده ΔFosB در پاسخ به کوکائین و آمفتامین است. J. Neurosci. 22، 9155-9159.
18. ↵
1. Graybiel AM ،
2. Moratalla R ،
3. Robertson HA
1990 آمفتامین و کوکائین باعث فعال سازی داروهای خاصی از ژن c-fos در بخش های استریوزوم ماتریکس و بخش های اندام تحتانی استریاتوم می شوند. Proc ناتال Acad. علم ایالات متحده آمریکا. 87، 6912-6916. DOI: 10.1073 / pnas.87.17.6912.
19. ↵
1. TA سبز ،
2. Alibhai IN ،
3. Hommel JD ،
4. DiLeone RJ ،
5. کومار الف ،
6. Theobald DE ،
7. Neve RL ،
8. Nestler EJ
2006 القای بیان ICER در هسته accumbens توسط استرس یا آمفتامین باعث افزایش پاسخ های رفتاری به محرک های احساسی می شود. J. Neurosci. 26، 8235-8242.
20. ↵
1. TA سبز ،
2. Alibhai IN ،
3. Unterberg S ،
4. Neve RL ،
5. Ghose S ،
6. Tamminga CA ،
7. Nestler EJ
2008 القای عوامل فعال رونویسی ATF2، ATF3 و ATF4 در nucleum accumbens و تنظیم رفتارهای هیجانی آنها. J. Neurosci. 28، 2025-2032. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5273-07.2008.
21. ↵
1. Hiroi N ،
2. قهوه ای J ،
3. هایل C ،
4. Ye H ،
5. Greenberg ME ،
6. Nestler EJ
1997 موش FosB جهش یافته: از دست دادن القای مزمن کوکائین پروتئین های مرتبط با Fos و افزایش حساسیت به اثرات روانی و حرکتی کوکائین. Proc ناتل آکاد علمی ایالات متحده آمریکا. 94 ، 10 397–10 402. DOI: 10.1073 / pnas.94.19.10397.
22. ↵
1. Hiroi N ،
2. قهوه ای J ،
3. Ye H ،
4. سعودو اف
5. Vaidya VA ،
6. Duman RS ،
7. Greenberg ME ،
8. Nestler EJ
1998 نقش اساسی ژن fosB در فعالیت های مولکولی، سلولی و رفتاری تشنج های الکترواستاتیکی. J. Neurosci. 18، 6952-6962.
23. ↵
1. امید B ،
2. Kosofsky B ،
3. Hyman SE ،
4. Nestler EJ
تنظیم 1992 بیان IEG و اتصال AP-1 با کوکائین مزمن در هسته accumbens موش. Proc ناتال Acad. علم ایالات متحده آمریکا. 89، 5764-5768. DOI: 10.1073 / pnas.89.13.5764.
24. ↵
1. امید BT ،
2. نای او ،
3. کلز مگابایت ،
4. خود DW ،
5. Iadarola MJ ،
6. Nakabeppu Y ،
7. Duman RS ،
8. Nestler EJ
1994 القای یک پروتئین AP-1 طولانی مدت متشکل از پروتئین های Fos تغییر یافته در مغز توسط کوکائین مزمن و دیگر درمان های مزمن. نورون 13، 1235-1244. doi:10.1016/0896-6273(94)90061-2.
25. ↵
1. Jorissen H ،
2. Ulery P ،
3. هنری ل
4. Gourneni S ،
5. Nestler EJ ،
6. رودنکو جی
2007 Dimerization و خواص اتصال DNA - عامل فاکتور رونویسی ΔFosB. بیوشیمی 46، 8360-8372. doi: 10.1021 / bi700494v.
26. ↵
1. Kalivas PW ،
2. Volkow ND
2005 مبنای عصبی اعتیاد: آسیب شناسی انگیزه و انتخاب. صبح. ج. روانپزشکی 162، 1403-1413. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403.
27. ↵
1. Kauer JA ،
2. Malenka RC
پلاستیک 2007 Synaptic و اعتیاد. نات Rev. Neurosci. 8، 844-858. doi: 10.1038 / nrn2234.
28. ↵
1. کلز مگابایت ،
2. و دیگران
1999 بیان فاکتور رونویسی ΔFosB در مغز حساسیت به کوکائین را کنترل می کند. طبیعت 401، 272-276. doi: 10.1038 / 45790.
29. ↵
1. کومار الف ،
2. و دیگران
2005 Chromatin remodeling یکی از مکانیسم های اصلی پوکی استخوان ناشی از کوکائین در striatum است. نورون 48، 303-314. doi: 10.1016 / j.neuron.2005.09.023.
30. ↵
1. لی KW ،
2. Kim Y ،
3. Kim AM ،
4. Helmin K ،
5. Nairn AC ،
6. گرینگارد پ
شکل گیری ستون فقرات دندریتیک ناشی از کوکائین 2006 در D1 و D2 حاوی گیرنده های dopamin حاوی نورون های خاردار متوسط در هسته accumbens. Proc ناتال Acad. علم ایالات متحده آمریکا. 103، 3399-3404. DOI: 10.1073 / pnas.0511244103.
31. ↵
1. لوین A ،
2. گوان Z ،
3. بارکو A ،
4. Xu S ،
5. کندل E ،
6. شوارتز ج
پروتئین اتصال CREB 2005 پاسخ به کوکائین را با استیلایت هیستون ها در پروموتر FosB در استریاتوم ماوس کنترل می کند. Proc ناتال Acad. علم ایالات متحده آمریکا. 102، 19 186-19 191. DOI: 10.1073 / pnas.0509735102.
32. ↵
1. لیو HF ،
2. ژو WH ،
3. مقر فرماندهی زو ،
4. لای ام جی ،
5. Wen چن
Microinjection 2007 MI (5) oligonucleotide antisense receptor muscarinic به VTA مهار بیان FosB در NAc و هیپوکامپ موش های حساسیت هروئین است. Neurosci. بول 23، 1-8. doi:10.1007/s12264-007-0001-6.
33. ↵
1. Mackler SA ،
2. Korutla L ،
3. Cha XY ،
4. Koebbe MJ ،
5. Fournier KM ،
6. Bowers MS ،
7. Kalivas PW
2000 NAC-1 یک پروتئین POZ / BTB مغزی است که می تواند حساسیت ناشی از کوکائین را در موش ایجاد کند. J. Neurosci. 20، 6210-6217.
34. ↵
1. مک کلونگ کالیفرنیا ،
2. Nestler EJ
تنظیم 2003 بیان ژن و پاداش کوکائین توسط CREB و ΔFosB. نات Neurosci. 11، 1208-1215. doi: 10.1038 / nn1143.
35. ↵
1. مک کلونگ کالیفرنیا ،
2. Ulery PG ،
3. Perrotti LI ،
4. Zachariou V ،
5. برتون او ،
6. Nestler EJ
2004 ΔFosB: سوئیچ مولکولی برای سازگاری درازمدت در مغز است. مول. مغز رز 132، 146-154. doi: 10.1016 / j.molbrainres.2004.05.014.
36. ↵
1. مک دائید ج
2. Dallimore JE ،
3. مکی AR ،
4. Napier TC
تغییرات pCREB و αFosB بقایای مایع و پالیدی در موش های صحرایی حساس شده به مورفین: همبستگی با اندازه گیری های الکتروفیزیولوژیک ناشی از گیرنده در پالیدوم شکمی. نوروپسی فیش شناسی. 31، 2006a 1212-1226.
37. ↵
1. مک دائید ج
2. نماینده گراهام ،
3. Napier TC
حساسیت ناشی از مت آمفتامین باعث اختلاف پدیده pCREB و ΔFosB در کل مدار لیمبیک مغز پستانداران می شود. مول. فارماکول 70، 2006b 2064-2074. doi: 10.1124 / mol.106.023051.
38. ↵
1. Mombereau C ،
2. Lhuillier L ،
3. Kaupmann K ،
4. Cryan JF
2007 GABAB گیرنده-مثبت مداخله ناشی از بلوک خواص پاداش نیکوتین با کاهش در accumbens هسته accumulens تجمع ΔFosB همراه است. J. Pharmacol. Exp درمان. 321، 172-177. doi: 10.1124 / jpet.106.116228.
39. ↵
1. Moratalla R ،
2. Elibol R ،
3. Vallejo M ،
4. Graybiel AM
تغییرات 1996 در سطح شبکه در بیان پروتئین های Fos-Jun القایی در striatum در طول درمان و ترک سیگار مزمن کوکائین. نورون 17، 147-156. doi:10.1016/S0896-6273(00)80288-3.
40. ↵
1. مورگان JI ،
2. Curran T
1995 ژنهای زودرس: ده سال بعد. روند Neurosci. 18، 66-67. doi:10.1016/0166-2236(95)93874-W.
41. ↵
1. مولر DL ،
2. Unterwald EM
گیرنده های دوپامین 2005 D1 باعث القا شدن ΔFosB در موش صحرایی پس از اعمال مورفین متناوب می شود. J. Pharmacol. Exp درمان. 314، 148-155. doi: 10.1124 / jpet.105.083410.
42. ↵
1. Nakabeppu Y ،
2. Nathans D
1991 یک شکل طبیعی فسفات FosB است که فعالیت رادیویی Fos / Jun را مهار می کند. سلول. 64، 751-759. doi:10.1016/0092-8674(91)90504-R.
43. ↵
1. Nestler EJ
2001 مولکولی اساس اعتماد به نفس دراز مدت پلاستیک. نات Rev. Neurosci. 2، 119-128. doi: 10.1038 / 35053570.
44. ↵
1. Nestler EJ ،
2. Barrot M ،
3. خود DW
2001 ΔFosB: سوئیچ مولکولی پایدار برای اعتیاد. Proc ناتال Acad. علم ایالات متحده آمریکا. 98، 11 042-11 046. DOI: 10.1073 / pnas.191352698.
45. ↵
1. نورلهلم SD ،
2. Bibb JA ،
3. Nestler EJ ،
4. Ouimet CC ،
5. تیلور جی آر ،
6. گرینگارد پ
گسترش 2003 کوکائین ناشی از ستون دندریتیک در nucleus accumbens وابسته به فعالیت کییناز وابسته به kinase-5 است. عصبشناسی 116، 19-22. doi:10.1016/S0306-4522(02)00560-2.
46. ↵
1. نای او ،
2. Nestler EJ
1996 القای Fras مزمن (آنتی ژن های مرتبط با Fos) در مغز موش با استفاده از مورفین مزمن. مول. فارماکول 49، 636-645.
47. ↵
1. نای ه ،
2. امید BT ،
3. Kelz M ،
4. Iadarola M ،
5. Nestler EJ
1995 مطالعات فارماکولوژیک تنظیم توسط کوکائین Fra مزمن (آنتی ژن مربوط به FOS) در striatum و هسته accumbens. J. Pharmacol. Exp درمان. 275، 1671-1680.
48. ↵
1. O'Donovan KJ ،
2. Tourtellotte WG ،
3. Millbrandt J ،
4. باربان JM
1999 خانواده EGR عوامل تنظیم کننده رونویسی: پیشرفت در رابط علم مغز و اعصاب سیستم. روند Neurosci. 22، 167-173. doi:10.1016/S0166-2236(98)01343-5.
49. ↵
1. Olausson P ،
2. Jentsch JD ،
3. ترونسون N ،
4. Neve R ،
5. Nestler EJ ،
6. تیلور جونیور
2006 ΔFosB در هسته accumbens رفتار رفتار سازمانی و انگیزشی ابزار تقویت مواد غذایی را تنظیم می کند. J. Neurosci. 26، 9196-9204. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1124-06.2006.
50. ↵
1. Peakman M.-C ،
2. و دیگران
بیان خاصی از 2003 جهش منفی غالب جهش یافته در ناحیه مغز درون مغز در موش های ترانسژنیک حساسیت به کوکائین را کاهش می دهد. مغز رز 970، 73-86. doi:10.1016/S0006-8993(03)02230-3.
51. ↵
1. پرز-اوتانو I ،
2. Mandelzys A ،
3. مورگان JI
1998 MPTP-پارکینسونی با بیان مداوم پروتئین Δ-FosB مشابه در مسیرهای دوپامینرژیک همراه است. مول. مغز رز 53، 41-52. doi:10.1016/S0169-328X(97)00269-6.
52. ↵
1. Perrotti LI ،
2. Hadeishi Y ،
3. Ulery P ،
4. Barrot M ،
5. Monteggia L ،
6. Duman RS ،
7. Nestler EJ
2004 القاء ΔFosB در ناحیه مغز مرتبط با پاداش پس از استرس مزمن. J. Neurosci. 24، 10 594-10 602. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2542-04.2004.
53. ↵
1. Perrotti LI ،
2. و دیگران
2005 ΔFosB در یک جمعیت سلولی GABAergic در دم خلفی از منطقه تکتونمان شکمی پس از درمان با روان درمانی تجمع می یابد. یورو J. Neurosci. 21، 2817-2824. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2005.04110.x.
54. ↵
1. Perrotti LI ،
2. و دیگران
2008 الگوهای واضح القاء ΔFosB در مغز توسط داروهای سوء استفاده. Synapse 62، 358-369. doi: 10.1002 / syn.20500.
55. ↵
اثرات اتانول Picetti، R.، Toulemonde، F.، Nestler، EJ، Roberts، AJ & Koob، GF 2001 در موشهای تراریخته ΔFosB. جامعه نوروسکی ABS 745.16.
56. ↵
1. Pich EM ،
2. Pagliusi SR ،
3. تساری م ،
4. Talabot-Ayer D ،
5. هوفت ون Huijsduijnen R ،
6. Chiamulera C
1997 عناصر عصبی مشترک برای خواص اعتیاد آور نیکوتین و کوکائین. علوم پایه. 275، 83-86. doi: 10.1126 / science.275.5296.83.
57. ↵
1. رانتال W
2. و دیگران
2007 Histone deacetylase 5 به صورت اپی ژنتیکی از سازگاری رفتاری با محرک های هیجانی مزمن کنترل می کند. نورون 56، 517-529. doi: 10.1016 / j.neuron.2007.09.032.
58. ↵
Renthal ، W. ، Carle ، TL ، Maze ، I. ، Covington III ، HE ، Truong ، H.-T. ، Alibhai ، I. ، Kumar ، A. ، Olson ، EN & Nestler ، EJ در مطبوعات. ΔFosB واسطه حساسیت زدایی اپی ژنتیکی ژن c-fos پس از آمفتامین مزمن است. J. Neurosci.
59. ↵
1. رابینسون TE ،
2. کلب ب
2004 پلاستیک ساختاری همراه با قرار گرفتن در معرض مواد مخدر سوء استفاده. عصب شناسی 47، S33-S46. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2004.06.025.
60. ↵
روسو، SJ و همکاران سیگنال 2007 NFκB سیگنالینگ رفتارهای انعطاف پذیری و سلولی را ایجاد می کند. سقوط Neurosci. Abs.، 611.5
61. ↵
1. Shaffer HJ ،
2. Eber GB
2002 پیشرفت های طولانی مدت علائم وابستگی کوکائین در تحقیقات ملی هماهنگی ایالات متحده. اعتیاد. 97، 543-554. doi: 10.1046 / j.1360-0443.2002.00114.x.
62. ↵
1. Shippenberg TS ،
2. Rea W
1997 حساسیت به اثرات رفتاری کوکائین: مدولاسیون توسط دونورفین و آگونیست گیرنده های کاپا اپوئیدی. فارماکول Biochem بهاو 57، 449-455. doi:10.1016/S0091-3057(96)00450-9.
63. ↵
1. تیلور جی آر ،
2. لینچ WJ ،
3. سانچز H ،
4. Olausson P ،
5. Nestler EJ ،
6. Bibb JA
مهار 2007 از Cdk5 در هسته accumbens باعث افزایش اثرات انگیزشی حرکتی و حرکتی کوکائین می شود. Proc ناتال Acad. علم ایالات متحده آمریکا. 104، 4147-4152. DOI: 10.1073 / pnas.0610288104.
64. ↵
1. Teegarden SL ،
2. Bale TL
2007 کاهش ترجیح غذا باعث افزایش عاطفه و ریسک عود در رژیم غذایی می شود. Biol روانپزشکی 61، 1021-1029. doi: 10.1016 / j.biopsych.2006.09.032.
65. ↵
Teegarden، SL، Nestler، EJ & Bale، TL در مطبوعات. تغییرات با واسطه ΔFosB در سیگنالینگ دوپامین توسط یک رژیم غذایی با چربی بالا و مطبوع نرمال می شود. بیول روانپزشکی.
66. ↵
1. Tsankova N ،
2. رانتال W
3. کومار الف ،
4. Nestler EJ
تنظیم اپی ژنتیک 2007 در اختلالات روانپزشکی. نات Rev. Neurosci. 8، 355-367. doi: 10.1038 / nrn2132.
67. ↵
1. Ulery PG ،
2. رودنکو G ،
3. Nestler EJ
تنظیم 2006 پایداری ΔFosB با فسفوریلاسیون. J. Neurosci. 26، 5131-5142. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4970-05.2006.
68. ↵
Vialou، VF، Steiner، MA، Krishnan، V.، Berton، O. & Nestler، EJ 2007 نقش ΔFosB در هسته هسته در شکست اجتماعی مزمن. جامعه نوروسکی مطلق ، 98.3.
69. ↵
Wallace، D.، Rios، L.، Carle-Florence، TL، Chakravarty، S.، Kumar، A.، Graham، DL، Perrotti، LI، Bolaños، CA & Nestler، EJ 2007 تأثیر ΔFosB در هسته accumbens در مورد رفتار طبیعی پاداش جامعه نوروسکی مطلق ، 310.19.
70. ↵
1. Werme M ،
2. مسر C ،
3. اولسون L ،
4. Gilden L ،
5. تورن P ،
6. Nestler EJ ،
7. Brené S
2002 ΔFosB چرخ چرخ را تنظیم می کند. J. Neurosci. 22، 8133-8138.
71. ↵
1. Winstanley CA ،
2. و دیگران
القاء 2007 ΔFosB در قشر اوربیتوفرنتال می تواند تحمل به اختلال شناختی ناشی از کوکائین را تحمل کند. J. Neurosci. 27، 10 497-10 507. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2566-07.2007.
72. ↵
1. ین J ،
2. Wisdom RM ،
3. Tratner I ،
4. Verma IM
1991 یک فرم جایگزین FosB یک تنظیم کننده منفی فعال سازی و تبدیل رونویسی توسط پروتئین Fos است. Proc ناتال Acad. علم ایالات متحده آمریکا. 88، 5077-5081. DOI: 10.1073 / pnas.88.12.5077.
73. ↵
1. ST جوان ،
2. Porrino LJ ،
3. Iadarola MJ
کوکائین 1991 القاء پروتئین c-fos-immunoreactive را از طریق گیرنده های D1 dopaminergic آغاز می کند. Proc ناتال Acad. علم ایالات متحده آمریکا. 88، 1291-1295. DOI: 10.1073 / pnas.88.4.1291.
74. ↵
1. Zachariou V ،
2. و دیگران
2006 یک نقش اساسی برای ΔFosB در هسته accumbens در اثر مورفین. نات Neurosci. 9، 205-211. doi: 10.1038 / nn1636.
· خوشبختی
· کانوتا
· کاربر
· فیس بوک
· توییتر
مقالات با ذکر منبع این مقاله
o EW Klee ،
o JO Ebbert ،
o اشنایدر ،
o RD Hurt ،
o و SC Ekker
Zebrafish برای بررسی اثرات بیولوژیک نیکوتین نیکوتین Tob Res May 1، 2011 13: 301-312
o چکیده
o متن کامل
o LA Briand ،
o FM Vassoler ،
o RC پیرس ،
o RJ Valentino ،
o و JA Blendy
Afferents قطعه ای شکمی در ریکاوری استنتاج: نقش پروتئین گیرنده عنصر واکنش cAMP. Neurosci. دسامبر 1، 2010 30: 16149-16159
o چکیده
o متن کامل
o V. Vialou ،
o I. Maze ،
o W. رانتال ،
o QC LaPlant ،
o EL Watts ،
ای موزون ،
o S. Ghose ،
o CA Tamminga ،
ای و ای جی نستلر
فاکتور پاسخ سرم مقاومت در برابر فشارهای شدید اجتماعی را از طریق القاء {دل} FosBJ ترویج می کند. Neurosci. اکتبر 27، 2010 30: 14585-14592
o چکیده
o متن کامل
o F. Kasanetz ،
o V. Deroche-Gamonet ،
o N. Berson ،
ای. بالادو ،
o M. Lafourcade ،
o O. Manzoni ،
o و PV Piazza
گذار به اعتياد با يک اختلال ماندگار در علوم پلاستيک سيناپتيک همراه است. ژوئن 25، 2010 328: 1709-1712
o چکیده
o متن کامل
o Y. Liu ،
o BJ Aragona ،
o KA Young ،
o DM Dietz ،
o M. Kabbaj ،
o M. Mazei-Robison ،
o EJ Nestler ،
او و ز. وانگ
هسته اكومبنس دوپامین، اختلال ناشی از آمفیتامین در پیوند زدن اجتماعی را در گونه های گیاهی مونوفیك می گذارد. ناتل آکادم علم ایالات متحده آمریکا ژانویه 19، 2010 107: 1217-1222
o چکیده
o متن کامل
o I. Maze ،
o HE Covington،
o DM Dietz ،
o Q. LaPlant ،
o W. رانتال ،
o SJ Russo ،
o مکانیک ،
ای موزون ،
o RL Neve ،
o SJ Haggarty ،
o Y. Ren ،
o SC Sampath ،
o YL Hurd ،
o P. Greengard ،
o A. Tarakhovsky ،
o A. شفر ،
ای و ای جی نستلر
نقش اساسی هیستون متیل ترانسفراز G9a در پوکی استخوان ناشی از کوکائین ژانویه 8، 2010 327: 213-216
o چکیده
o متن کامل
o SJ Russo ،
o MB Wilkinson ،
o MS Mazei-Robison ،
o DM Dietz ،
o I. Maze ،
o V. Krishnan ،
o W. رانتال ،
o A. Graham ،
o SG Birnbaum ،
o TA Green ،
o B. Robison ،
o A. Lesselyong ،
o LI Perrotti ،
o CA Bolanos ،
o A. Kumar ،
o MS کلارک ،
o JF Neumaier ،
o RL Neve ،
o AL Bhakar ،
o PA Barker ،
ای و ای جی نستلر
سیگنالینگ فاکتور هسته ای {cappa} B تنظیم کننده ی مورفولوژی عصبی و پاداش کوکائین است. Neurosci. مارس 18، 2009 29: 3529-3537
o چکیده
o متن کامل
o Y. Kim ،
o MA Teylan ،
o M. Baron ،
o A. Sands ،
o AC Nairn ،
o و P. Greengard
شکل گیری ستون فقرات دندریتیک ناشی از متhylphenidate و بیان {Delta} FosB در هسته accumbensProc. ناتل آکادم علم ایالات متحده آمریکا فوریه 24، 2009 106: 2915-2920
o چکیده
o متن کامل
o RK Chandler ،
o BW فلچر ،
o و ND Volkow
درمان سوء مصرف مواد و اعتیاد در سیستم عدالت جنایی: بهبود سلامت عمومی و ایمنی JAMA ژانویه 14، 2009 301: 183-190
o چکیده
o متن کامل
o D. L Wallace ،
o V. Vialou ،
o L. Rios ،
o TL کارل-فلورانس ،
o S. Chakravarty ،
o A. Kumar ،
o DL Graham ،
o TA Green ،
o A. Kirk ،
o SD Iniguez ،
o LI Perrotti ،
o M. Barrot ،
o RJ DiLeone ،
o EJ Nestler ،
o و CA Bolanos-Guzman
تأثیر {Delta} FosB در هسته Accumbens در رفتار پاداش طبیعی J. Neurosci. اکتبر 8، 2008 28: 10272-10277
o چکیده
o متن کامل
;