اعتیاد به مواد مخدر به عنوان آسیب شناسی نئوپلاستی مرحله ای (2007)

1. ¹گروههای علوم اعصاب، دانشگاه پزشکی کارولینای جنوبی، چارلستون، SC، USA
2. ²گروه روانپزشکی، مرکز پزشکی فیلادلفیا VA، دانشگاه پنسیلوانیا، فیلادلفیا، PA، USA

مکاتبات: دکتر پ. کالیواس، گروههای علوم اعصاب، دانشگاه پزشکی کارولینای جنوبی، 173 اشلی آویو، BSB 410، چارلستون، SC 29425، USA. تلفن: + 1 843 792 4400؛ فکس: + 1 843 792 4423؛ پست الکترونیک: [ایمیل محافظت شده]

چکیده

NEUROPLASTICITY و مراحل اعتیاد

برای این بررسی، نوروپلاستی به طور عملیاتی به دو دسته تقسیم می شود: اول، تغییرات نسبتا گذرا در عملکرد نورونی که طی چند ساعت تا هفته ها از سقط جنین ادامه می یابد، و دوم، تغییرات نسبی پایدار از هفته تا تغییرات نسبتا دائمی. نوروپلاستی گذرا به تغییرات لازم که برای پیشبرد رفتار جدید پیش می آید، مطابقت دارد، در حالی که پایداری عصبی پلشتی مطابق با اطلاعات پایدار است که برای هدایت اعدام رفتار آموخته شده بازیابی می شود. برای اعتیاد، این مراحل به طور کلی به عنوان اعتیاد در حال توسعه (یعنی یادگیری معتاد شدن) و وضعیت پایدار نسبی آسیب پذیری بالا نسبت به عود پس از متوقف شدن مصرف مواد مخدر توصیف می شود. توسعه اعتیاد به طور معمول از طریق استفاده مجدد از مصرف دارو به دست می آید و شامل بسیاری از تغییرات نسبتا کوتاه مدت در شیمی مغز و فیزیولوژی است که اساسا بر اساس فارماکولوژی مولکولی دارو (نستر، 2005). که در شکل 1a، این مرحله به عنوان استفاده اجتماعی اشاره می شود. مرحله دوم توسط اعتیاد به مواد مخدر تکرار شده است و بر اساس تغییرات پایدار در فیزیولوژی سیناپسی مدارهای مغز تنظیم شده است که پاسخ های شناختی و عاطفی را به محرک های مهم محيط زيست تنظيم می كنند. این نشان داده شده است شکل 1a به عنوان دو مرحله از عود. مرحله اول عود به عنوان عود مقرر شناخته می شود، دوم آن به عنوان عود اجباری است. عود مجدد اشاره به فرایند تصمیم گیری نسبتا اعلامیه ای دارد که در آن معتاد به طور آگاهانه تصمیم می گیرد که عود کند. به عنوان مثال، فرد می تواند انتخاب بین کمک به فرزند خود را با مشق شب و یا نوشیدن یک لیوان شراب. در این مرحله، معتاد اغلب انتخاب اجتماعی مناسب می کند. در عادت اجباری، معتاد انتخاب آگاهانه ای ندارد. به عنوان مثال، اگر چه کمک به فرزند خود را با تکالیف ممکن است یک برنامه دستور کار برای شب است، قرار گرفتن در معرض نشانه های زیست محیطی مختلف و یا عوامل استرس زا که فرد با استفاده از مواد مخدر مکرر مرتبط است، جستجوی مواد مخدر را فعال می کند، و تصمیم گیری آگاهانه هرگز ساخته نمی شود، به طور خودکار عود می کند

بدیهی است، عود اجباری فاز سخت تر است که، همانطور که مشاهده می شود، حاوی اهداف بالقوه نوروپاتولوژیک برای توسعه مداخلات دارویی است. همانطور که در تصویر نشان داده شده است شکل 1ما در راستای پایان این بررسی پیشنهاد می کنیم که بر اساس نوروپاتولوژی مجدد عود مجدد، یک نوع پنهان نوروپلاستی است؛ نقش اصلی روان شناختی در درمان اعتیاد، توسعه داروهایی است که از عود مجدد تنظیم شده استفاده می کنند. به عبارت دیگر، در میان داروهای ارزشمند تر، کسانی هستند که تصمیم گیری های فعال را آسان می کنند، که اجازه می دهد معتاد بتواند دارو را مصرف کند. در مقابل، انتقال از عود رگولاتوری به استفاده اجتماعی یا رعایت بهداشت بهتر است با ترکیبی از فارماکولوژی و مداخلات رفتاری که تأیید و حمایت از تصمیمات درست (سنتونز و همکاران، 2005) به عنوان مثال، مداخلات رفتاری می توانند از رویکردهای کلاسیک مانند آموزش انقراض و درمان رفتاری شناختی، پیدا کردن یک کار پایدار و یا مجددا با همکاران خود فاصله بگیرند.

مراحل اعتیاد و مراحل آموزش عادی

شکل 1b تلاش برای نشان دادن درک فعلی ما در مورد حافظه پاداش بیولوژیکی و فرایندهای یادگیری در مراحل اعتیاد (کلی، 2004; LaLumiere و Kalivas، 2006) بدین ترتیب، به دست آوردن خاطرات و توسعه واکنش های رفتاری انطباقی برای محرک های مهم، به عنوان کسب شناخته می شود و به مصرف مواد مخدر اجتماعی مربوط می شود. همسویی با عود کنترل شده، بازیابی خاطرات اعلام شده است، یعنی خاطراتی که به صورت واضح و مورد استفاده در تصمیم گیری آگاهانه هستند. در نهایت، عود اجباری می تواند معادل با خاطرات عادت یا رویه ای باشد. بازیابی خاطرات رویه ای به صورت واضح نیست و اعدام ناخودآگاه رفتارهای سازگارانه موتور را هدایت می کند. این رفتارها به خوبی شناخته شده و بدون تصمیم گیری مداوم (به عنوان مثال، دوچرخه سواری یا باز کردن درب یخچال در هنگام گرسنگی) کارآیی بیشتری دارند.

پیشرفت های زیادی در دهه گذشته در درک ما از مدار مغز پایه و انتقال دهنده های عصبی انجام شده است که نقش کلیدی را در یادگیری خاطرات انگیزشی به دست می آورند و رفتارهای آموخته شده اجرا می شود. جالب توجه است که بیشتر این دانش از طریق یک فرآیند کشف تکراری بین محققانی که مکانیسم های یادگیری طبیعی انگیزه و کسانی که معتاد به مواد مخدر را به عنوان آسیب شناسی در یادگیری عادی مطالعه می کنند، به وجود آمده است. شکل 1b نشان می دهد که چگونه مدار اصلی مغز و انتقال دهنده های مربوط به آن بر روی مراحل اعتیاد قرار می گیرند. بدین ترتیب، یادگیری برای تبدیل شدن به معتاد شدن به وسیله استفاده از مواد مخدر اجتماعی، از نظر بالقوه سلولهای دوپامین در ناحیه قاعده شکمی (VTA) است که دوپامین را به قشر پرفرانتال (PFC)، آمیگدال و هسته accumbens (NA)Berridge و Robinson، 1998; کلی، 2004; شولتز، 2004; عاقل، 2004; جونز و Bonci، 2005) یک توالی معقول که توسط مدل های حیوانی پشتیبانی می شود این است که به عنوان جستجوی مواد مخدر به خوبی شناخته شده است، وابستگی به رفتار بر روی پیش بینی های گلوتاماترژی از PFC به NA ظهور (پیرس و کالیواس، 1997; کاردینال و Everitt، 2004; گرگ و همکاران، 2004) بنابراین، عود تنظیم شده به شدت به بازیابی خاطرات مرتبط با مواد مخدر و ادغام این خاطرات اعلام شده از طریق پیش بینی های گلوتاماترژیک از PFC به NA بستگی دارد. در حالی که گلوتامات همچنان نقش مهمی در عود اجباری در این مدل بازی می کند، مدار مبدل گلوتاماترگیک از مدارهای پیشنهادی مجزا، مدار مجتمع مجاور به مدار عادت شامل ژنراتور الگوی موتور کلاسیک کورتیکواستریاتو تالاموم و خاطرات رویه ای است که باعث بی اعتمادی رفتارهای به خوبی آموخته (بارنز و همکاران، 2005; Everitt و Robbins، 2005).

باقی مانده از این بررسی شامل جداسازی عمیق تر از عصب پلاستیکی که در مراحل اعتیاد قرار دارد، و ادغام این عصب پلاستیکی به چشم انداز توسعه داروهای جدید برای انتقال معتادان از مجازات به عود مجدد تنظیم شده است.

به دست آوردن مواد مخدر از طریق تجویز داروهای تجویز شده

همانطور که در شکل 1تجویز مکرر دارو (مصرف مواد مخدر اجتماعی) شامل انتشار تکراری از دوپامین از سلول های VTA به PFC، مجرای استریاتال (از جمله NA) و آمیگدال می باشد. این مدار در نشان داده شده است شکل 2a. با توجه به محرک های انگیزشی مرتبط با بیولوژیکی، همه داروهای اعتیاد آور، آزاد شدن دوپامین را در این مدار افزایش می دهند، البته با استفاده از مکانیزم های مختلف مولکولی عمل (جی، 2003; کلی، 2004; نستر، 2005) این ارتباط بین افزایش انتقال دوپامین و رفتارهای یادگیری برای به دست آوردن پاداش موجب شده است که درک کنند که انتشار دوپامین یک رویداد کلیدی برای تسهیل یادگیری است. بنابراین، بسیاری از مطالعات نشان می دهد که مهار انتقال دوپامین موجب کاهش انگیزه و یادگیری می شود، در حالی که تحریک دوپامین به طور معمول باعث دستیابی به رفتارهای آموخته شده می شود. انتشار دوپامین به منظور ایجاد یک رویداد با اهمیت است، ایجاد حس داخلی است که این یک رویداد نسبتا مهم است که نیاز به توسعه یک پاسخ رفتاری دارد (Berridge و Robinson، 1998) تفاوت های مهم بین دوپامین آزاد شده توسط داروهای اعتیاد آور وجود دارد vs محرک های محرک محرک انگیزشی، و این تمایز ها برای توسعه مواد مخدر تنظیم شده و اجباری ضروری است.

شکل 2b دو تمایز عمده بین انتشار دوپامین به دنبال محرک های انگیزشی بیولوژیک را نشان می دهد vs قرار گرفتن در معرض مواد مخدر اعتیاد آور است. اولا، آزادسازی دوپامین توسط داروهای اعتیادآور دامنه و مدت بیشتری را از طریق مکانیسم های فیزیولوژیکی به دست می آورد. به عبارت ساده، داروی دارویی باعث آزاد شدن دوپامین از بدن می شود و از طریق مکانیزم های هوموستاتیک طبیعی برای کنترل انتشار دوپامین آزاد می شود. به عنوان مثال، روانپزشکان مبتلا به آمفتامینی مانع از حذف دوپامین از سیناپس ها می شوند و در بعضی موارد باعث آزاد شدن دوپامینسیدین و همکاران، 1993)، در حالی که داروهای دیگر مانند نیکوتین یا اپیویید ها برای تغییر تنظیمات بازخورد سلول های dopamin عمل می کنند و سبب افزایش فعالیت سلول های دوپامین می شوند. بنابراین، نیکوتین باعث انتقال پروتئین تحریک کننده گلوتامات در VTA میشود، در حالی که opioids باعث کاهش انتشار مهاری GABA در نورونهای دوپامین (نادر و ون د کوئی، 1997; Laviolette و van der Kooy، 2004; پیرس و کوماسران، 2006) دومین تفاوت بزرگ نشان داده شده در شکل 2b بین انتشار دوپامین ناشی از مواد مخدر و تولید شده توسط محرک های بیولوژیکی، این است که تحمل به انتشار دپامین با محرک های بیولوژیک، در حالی که داروهای اعتیاد آور هر دو بار مصرف دارو را مصرف می کنند. در مصرف کنندگان مزمن، افزایش دوز مورد نیاز است به علت تحمل، اما با دوز کافی، افزایش dopamine به طور قابل اعتماد رخ می دهد. استثنا در این مورد شامل سم زدایی از داروهای روانپزشکی مانند آمفتامین است که می تواند موجب کوتاه شدن مصرف dopamine و مصرف کنندگان محرک مزمن شود که نسبت به اثر غیر فعال بودن دارو با تحریک مکانیسم های ناشناخته گزارش داده اندمارتینز و همکاران، 2007) بنابراین، برای پاداش های زیست محیطی، هنگامی که فرد برای به دست آوردن پاداش به کارآمد ترین رفتار را آموخت، انتشار دوپامین برای تسهیل یادگیری بیشتر ضروری نیست و اتفاق نمی افتد (Deutch و Roth، 1990; شولتز، 2004) با این حال، مهم است که توجه داشته باشید که دوپامین همچنان به نشانه ای از پاداش توسط محرک های شرطی (شولتز، 1998) به عنوان مثال، در حالی که تحویل پاداش غذا در پاسخ به یک نشانه مشروط ممکن است دیگر انتقال دوپامین را در یک حیوان آموزش دیده فعال نکنند، ظاهر یک نشانه که قبلا همراه با تحویل غذا باشد، باعث افزایش شلیک سلول دوپامین می شود، احتمالا آماده شدن حیوان برای شروع غذای انطباقی پاسخگویی بنابراین، در داخل پارامترهای فیزیولوژیک، دوپامین در دو عمل (1) برای تسهیل یادگیری اولیه از پاسخ سازگار به محرک های مهم و (2) برای ریکاوری اطلاعات مورد نیاز برای اجرای پاسخ انطباقی رفتاری زمانی که شرایط محیطی پیش بینی می کند که غذا قریب الوقوع در مقابل، هر ادارهی پاداش اعتیادآور دارو با انتشار زیاد دوپامین همراه است، که انتظار میرود این امر باعث ترویج یادگیری جدید (به عنوان مثال، ارتباطات جدید بین دارو و محیط زیست) یا تقویت یادگیری قبلی و همچنین اعتبار معتاد به یک رفتار جستجوی مواد مخدر را (یعنی عود) انجام دهید. در مدل های حیوانی، نشانه ها همچنین ممکن است پاسخ به محرک ها را تقویت کنند، بنابراین پاسخ حساسیتی به یک دوز محرک ایجاد می شود. به این ترتیب، استفاده مکرر از داروهای اعتیادآور موجب افزایش ارتباط بین داروها و حوادث زندگی می شود، در حالی که محرک های مهم بیولوژیکی نمی توانند. این ممکن است به همین دلیل است که چرا مصرف تکرار شده از مواد مخدر باعث رفتارهای جستجوگرانه مواد مخدر می شود تا هر جنبه ای از زندگی روزمره را به عنوان فردی وابسته تر کند.

همانطور که در بالا اشاره شد، داروهای مختلف تجویز دوپامین به وسیله مکانیزم های مختلف مولکولی. یکی از اقدامات اتانول، فعال سازی سیستم اپیوئیدی درونی است، به طوری که اگر گیرنده های اپیدمی توسط یک آنتاگونیست مانند نالترکسون مسدود شوند، افزایش دوپامین ناشی از الکل رخ نمی دهد و پاداش مسدود می شود (گونزالس و وایس، 1998) بنابراین، تظاهرات رفتاری پلاستیسیته در معتادان ممکن است با توجه به داروها متفاوت باشد. به عنوان مثال، در معتادان هروئین، مصرف مواد مکرر دارویی، تحمل مشخصی را با نشانه های مشروط ایجاد می کند که تولید واکنش های مخدر یا واکنش های مشابه مانندO'Brien، 1975; اوبراین و همکاران، 1977) نشانه های مواد مخدر در معتادان کوکائین باعث می شود تا کوکائین و فعالیت لمبی (بچه گانه و همکاران، 1999) با آزادی مطبوع دوپامین (ولکوف و همکاران، 2006) به طور کلی، در معتادان به مواد مخدر، تحمل پذیری عصبی است که اغلب در معتادان کوکائین دیده می شود (اوبراین و همکاران، 2006) این به افزایش دوز داروهای خودمراقبت برای رسیدن به اثرات دارو در ابتدا به دست آمد.

توسعه ی عصبی پلاسمایی ناشی از دوپامین بر عهده ی تنظیم مجدد و اجباری است

آبشار سیگنالینگ D1 و delta-FosB

انتشار دوپامین توسط محرک های مهم یا داروهای اعتیاد آور باعث ایجاد تغییراتی در نحوه انتقال نورونهای تحریک کننده و مهار کننده نورون می شود. اثرات فعال شدن گیرنده dopamine پیچیده است و تمایز بین فعال شدن D1 مانند وجود دارد vs گیرنده های مشابه D2 بسته به حضور پیش و postynaptic محلی در مدار محلی از یک هسته داده شده است. تعدادی از بررسی های عالی وجود دارد که وضعیت فعلی دانش را در مورد سیگنالینگ دوپامین نشان می دهد، همانطور که مربوط به اعتیاد و یادگیری انگیزه است (برک و هیمان، 2000; نیکولا و همکاران، 2000; الغندی، 2007) برای اهداف ما، شکل 3 برخی از رویدادهای کلیدی که مستقیما با فعال شدن گیرنده D1 پیش میرود و پیش بینی های مهم برای ایجاد تغییرات پایدار در فیزیولوژی عصبی است که پایه گذاری رفتارهای تطبیقی ​​برای رویدادهای مربوط به انگیزش مرتبط و همچنین رفتارهای ناکارآمد به دنبال مواد مخدر است، نشان داده شده است. مهم است که این آبشار سیگنالینگ شامل تغییرات در رونویسی ژن و بازسازی کروماتین می شود که بر پایه گذار از استفاده اجتماعی به عود مجدد و اجباری است. بنابراین، تحریک گیرنده های D1 در striatum و cortex باعث افزایش cAMP، پروتئین کیناز وابسته به cAMP و پروتئین اتصال دهنده القا کننده پاسخ cAMP (CREB) می شود که باعث ترویج بسیاری از ژن های دخیل در اعتیاد مانند cfos، deltaFosB، هومر و پیشپرینورفین (هرد و هرککمن، 1993; نستلر و همکاران، 2001; McClung و Nestler، 2003; بنویدس و بیب، 2004) مهم است که افزایش CREB در NA و، به میزان کم، VTA مرتبط با کاهش تقویت کننده های ناشی از دارو (کارلزون و همکاران، 1998; نستر، 2005) اگر چه تمام داروهای اعتیاد آور به نظر نمی رسد CREB را در acumbens افزایش دهد (پاندای و همکاران، 2004)، بیش از حد بیان CREB در acumbens مانع از اثرات پاداش از psychostimulants، mu opioids و پاداش های زیستی، در حالی که بیش از حد بیان جهش CREB منفی غلط است پاداش دارو (باروت و همکاران، 2002; Lu و همکاران، 2003; McClung و Nestler، 2003) جالب توجه است، برخی از مطالعات نشان می دهد که CREB برای اثرگذارانه داروهای اعتیاد آور و تقویت بیولوژیکی (جین و همکاران، 2005; والترز و همکاران، 2005; چوی و همکاران، 2006)، این امکان را به وجود می آورد که در حالیکه تنظیم حاد CREB برای رفتارهای انگیزه لازم است، اصلاح مکرر CREB موجب تحمل به اثرات تقویت محرک های پاداش می شود. برخی از ژن های CREB نظیر پیشپرندینورفین، NAC-1 و هومر، بدون شک به افزایش اثر CREB برای کاهش ارزش پاداش دارو کمک می کنند. به عنوان مثال، افزایش دینورفین از فعالیت سلولهای دوپامین و انتشار آزادسازی دوپامینکارلزون و همکاران، 1998; Chefer و همکاران، 2000; هایمن و همکاران، 2006) و بیش از حد بیان ویروسی از NAC-1 یا Homer1c در acumbens مانع توسعه رفتارهای حرکتی حساس شده توسط کوکائین مکرر (مکلر و همکاران، 2000; Szumlinski و همکاران، 2006) مهم است که دو مورد از این پروتئین ها، پیش پرون دینورفین و NAC-1 نشان دهنده یک تقویت پایدار در رعایت رژیم است، که نشان دهنده مهار جبرانی دراز مدت پاداش مواد مخدر است (هرد و هرککمن، 1993; چا و همکاران، 1997) متأسفانه، همان طور که در زیر ذکر شد، کاهش ارزش پاداش مواد مخدر نیز ممکن است به پاداش های زیستی گسترش یابد.

از ژن های کنترل شده CREB، افزایش رگولاتور رونویسی، deltaFosB، به ویژه جالب (نستلر و همکاران، 2001) افزایش در بسیاری از تنظیم کننده های رونویسی و ژن های فوری اولیه با استفاده از داروهای اعتیاد آور یا محرک های انگیزشی بیولوژیکی، مانند cfos، Arc، Homer1a و narp، پس از مواجهه با مکرر کاهش می یابد. در مقابل، deltaFosB در زمینه های انتهایی دوپامین در قشر و striatum (نستلر و همکاران، 2001; McClung و Nestler، 2003) این تجمع در پاسخ به تجویز مزمن تمام داروهای سوءمصرفی که تا به امروز انجام شده است، و نیز در پاسخ به محرک های انگیزشی مضر زیستی، رخ می دهد. بنابراین تجمع deltaFosB به احتمال زیاد برای یادگیری و توسعه رفتارهای انگیزشی به طور کلی ضروری است. در مورد داروهای اعتیادآور، اختلال دارویی یا ژنتیکی این آبشار، مانع توسعه انواع خاصی از پلاستیک رفتار مرتبط با اعتیاد می شود، مانند رفتارهای حرکتی حساسیت (نستلر و همکاران، 2001; McClung و Nestler، 2003) به برخی از ژن هایی که توسط CREB تنظیم شده اند، برخی از ژن هایی که به طور مستقیم توسط deltaFosB تنظیم می شوند، جبران می شوند و برای محدود کردن تقویت مواد مخدر و احتمالا تلاش برای مقابله با مواد مخدرنستر، 2005) بنابراین، القاء Cdk5 phosophorylates فسفاتاز DARPP-32 تنظیم شده توسط dopamine، در نتیجه جلوگیری از آن فسفریلاسیون و فعال شدن آن توسط PKA (بنویدس و بیب، 2004) با این حال، القاء ژن های دیگر توسط deltaFosB به احتمال زیاد باعث پاداش دارو می شود و اکثر مطالعات نشان می دهد که بیش از حد بیان deltaFosB باعث افزایش پاداش دارو (کلز و همکاران، 1999; کلبی و همکاران، 2003; زکریو و همکاران، 2006) نمونه هایی از تنظیمات ژن deltaFosB که پاداش دارو را ارتقا می دهند عبارتند از القاء GluR2 در پوسته اکوببن (Todtenkopf و همکاران، 2006) و سرکوب بیان دینورفین (زکریو و همکاران، 2006) به طور قابل توجهی، القاء deltaFosB و محصولات ژنی که آن را تنظیم می کند، به نظر می رسد نسبتا گذرا و در طول شستشو نرمال می شود. بنابراین، اگرچه مهم است که برای دستیابی به رفتارهای جستجوی مواد مخدر مهم باشد، دلتاFosB خود نمونه ای از استحکام پریشی ناشی از دارو نیست که به طور مستقیم میان اعدام عود مجدد تنظیم شده یا اجباری میانجی است. درواقع، طبیعت گذرا از بیان deltaFosB است که آن را نامزد ایده آل برای یک پروتئین می کند که از گذر از استفاده اجتماعی به مصرف مواد مخدر باز می گردد (نستلر و همکاران، 2001) بر این اساس، در حالی که deltaFosB تنظیم بیان ژن خود را به طور گذرا است، نوروپلاستی تنظیم شده توسط این ژن ها ممکن است در طول شستشو بسیار پایدار است. به عنوان مثال، افزایش طولانی مدت در تراکم ستون فقرات دندریتیک در سلول های زخمی akumbens در طول تمدید abstinence از تجویز مزمن روانگردان گزارش شده است (رابینسون و کلب، 2004)، و این افزایش بخشی به وسیله تحریک deltaFosB از Cdk5 (نورلholm و همکاران، 2003).

به طور خلاصه، فعال شدن آبشارهای سیگنال D1، CREB و deltaFosB به وضوح برای رانندگی نوروپلاستی در زمینه یادگیری انگیزه های بیولوژیک و ایجاد رفتارهای جستجوی مواد مخدر (نستر، 2001; هایمن و همکاران، 2006) با این حال، نقش سازگاری ناشی از مواد مخدر در این آبشار در اجرای مواد مخدر یا در معرض آسیب پذیری به عود، پیچیده است. به عنوان مثال، کوتاه مدت و پایدار نانوپلاستی ناشی از فعال شدن CREB اغلب نشان داده شده است که به عملکرد یک جبرانی برای کاهش انتقال دوپامین یا گلوتامات در akumbens، در حالی که افزایش deltaFosB تنظیم بیان ژن به شیوه ای است که هر دو جبران (افزایش Cdk5 ) و حمایت از پاداش دارو (افزایش GluR2؛ کاهش دینورفین). این سازگاری به طور کلی ارزش نسبی محرک های زیست محیطی را کاهش می دهد و این امر می تواند به طور غیرمستقیم به آسیب پذیری پایدار برای عود به جستجوی مواد مخدر کمک کند. بنابراین، با کارکردن به صورت جبرانی برای کاهش تمام پاداشها، پیامدهای مکرر طولانی مدت پتانسیل زدایی سیگنالینگ سیگنال D1-CREB (به عنوان مثال افزایش دینورفین، NAC1 و Homer1c)، باعث افزایش محبوبیت مواد مخدر می شود.

تنظیم مقادیر نروتروفی فوریت مغز استخوان سیلپتیک در اعتیاد

یکی دیگر از تغییرات وابسته به دوپامین در سنتز پروتئین که به نظر می رسد در ایجاد فیزیولوژیک و همچنین نوروپلاستی ناشی از دارو به نظر می رسد، افزایش فاکتور نوروترفیک مغز (BDNF) است. BDNF در رده ژنهای سریع و سریع روانگردان قرار دارد، از جمله Arc، C-FOS و Zif / 268 (دوناس و مک گندی، 1994; موراتالا و همکاران، 1996) با این حال، BDNF و Arc به نظر می رسد منحصر به فرد هستند زیرا mRNA آنها به شدت القا شده و توسط فعالیت سلولی به دندریت منتقل می شود (Steward و Worley، 2001) از اهمیت خاص و ظاهرا از ژن های تنظیم شده توسط deltaFosB و همچنین دیگر ژن های وابسته به فعالیت که توسط روانگردان ها تنظیم شده است، تغییرات پایدار در BDNF با افزایش دوره های رعب و وحشت (گریم و همکاران، 2003; Lu و همکاران، 2004a; به Filip و همکاران، 2006) همچنین، تحریک گیرنده های BDNF در amygdala، NA، یا VTA باعث ترویج (هورگر و همکاران، 1999; Lu و همکاران، 2004b; گراهام و همکاران، 2007; Pu و همکاران، 2006)، در حالی که میکروکنترل BDNF به PFC مانع جستجوی مواد مخدر (برگلیند و همکاران، 2007)، نشان می دهد که مشابه با فعال شدن deltaFosB، BDNF نقش کلی فیزیولوژیکی در حمایت از نوروپلاستی است که توسط داروهای اعتیاد آور غرق در نهایت ایجاد عود مقررات و اجباری است.

BDNF به خوبی شناخته شده است برای ترویج اشکال انعطاف پذیری پلاستیک سیناپسی، از جمله پتانسیل بلند مدت در اوایل و اواخر فاز (LTP)، و همچنین تشکیل ستون فقرات دندریتیک (برامام و Messaoudi، 2005) مکانیسمهایی که اساسا در افزایش انتقال هیجان انگیز هستند، متنوع هستند و شامل افزایش داکای حامل سیناپسی، افزایش انتشار گلوتامات و تقویت سیگنال NMDA postynaptic است. با توجه به این مکانیسم های سلولی، شگفت آور نیست که BDNF در پیدایش عصب پلاستیکی مبتنی بر فرآیندهای یادگیری طبیعی و حافظه دخیل است. با توجه به اعتياد به مواد مخدر، BDNF مي تواند تاثير قابل ملاحظه اي در انتقال تحريف کننده بر سلول هاي دوپامين در VTA ايجاد شده توسط مداخله مکرر کوکائين (Pu و همکاران، 2006) و همراه با انتشار اور اکسین (بورگلند و همکاران، 2006) می تواند به مجموعه ای هیجان انگیز از مشاهدات LTP potentiated در سلول های دوپامین VTA پس از یک بار مصرف یک دارو معتاد کننده کمک کند (برای بررسی این یافته ها و نحوه کمک به القای اشکال پایدار نوروپلاستی که مبتلا به عود می شوند جونز و Bonci، 2005) مهم است که سطح BDNF در VTA، و همچنین NA و amygdala، در طول شستشو به طور مداوم افزایش می یابد (گریم و همکاران، 2003) این افزایش پیشرونده فرض شده است که به افزایش پیشرفت در جستجوی مواد مخدر که در هنگام خروج کوکائین اتفاق می افتد، که ممکن است بخاطر افزایش بیان بیان کننده D3 دوپامینگیلین و همکاران، 2001; دنباله دار و همکاران، 2005) واقعیت این است که BDNF با تزریق داروی حاد افزایش پیدا می کند و در برخی از مناطق مغز افزایش می یابد پس از سقط مکرر، این پروتئین به عنوان یک نامزد پایدار عصبی پلاکتی که می تواند به دنبال دستیابی به مواد مخدر باشد و اجرای مواد مخدر پس از گسترش دوره های رهایی

Neuroplasticity Transitory مرتبط با سایت مولکولی مبارزه با مواد مخدر

دیگر فرم های نسبتا انتقالی از عصب پلاستیکی ناشی از داروهای اعتیاد آور نیز آمده است. با این حال، در مقایسه با مسیر سیگنالینگ D1-CREB-deltaFosB، این رویدادهای سیگنالینگ بیشتر به مواد مخدر خاص اختصاص دارد. به عنوان مثال، تغییرات در انتقال دهنده های دوپامین با روانکاوی روان شناسی مانند آمفتامین مرتبط است (داواس و همکاران، 2002)، تغییرات گیرنده GABA-A بعد از الکل مزمن (چارلتون و همکاران، 1997) و نیکوتین باعث کاهش حساسیت به گیرنده های نیکوتین (منسوولدر و مک گاهی، 2000) این تغییرات مرتبط با مواد مخدر، تفاوتهای مهمی را در اعتیاد به هر دارو به وجود می آورد، به ویژه، سندرم قطع متابولیسم حاوی ویژگی های منحصر به فرد برای هر کلاس داروسازی است. همچنین، تغییرات خاصی در دارو، مدارهای حیاتی را برای پاداش طبیعی و یادگیری مواد مخدر تأثیر می گذارند. به طور کلی، اثرات خاص داروها فراتر از محدوده این بررسی است که بر روی آنچه که به نظر می رسد ویژگی های مشترک پلاستیک مغزی مشترک با اکثر یا همه مواد مخدر سوء استفاده و به طور کلی اصل، هم با انگیزه های بیولوژیکی مشترک است.

خلاصه ای از نوروپلاستی مبتنی بر جذب مواد مخدر و انتقال از مصرف مواد مخدر به مقررات و تحریک پذیر

شکل 4 دسته بندی های زمانی مختلفی از نوروپلاستی مرتبط با استفاده مکرر از داروهای اعتیاد آور و خستگی پس از آن را نشان می دهد. مهم است که توجه داشته باشیم که آزمایشات انجام شده با اداره تکرار روان درمانی و به میزان کم اقلیمی، اکثریت اطلاعات را که اساس الگوهای نشان داده شده در شکل 4a. سه طبقه بندی عمومی پیشنهاد شده است. رده اول شامل القاء ژن های وابسته به فعالیت توسط حاد حاد و توسعه تحمل به این القاء پس از مداخله مکرر است. پروتئین های موجود در این دسته عبارتند از c-fos، Arc، Homer1a، narp و zif / 268. مهم این است که پس از یک دوره رعایت، تحمل به میزان کم می رسد و این پروتئین ها می توانند دوباره با درمان های روانگردان حاد، اغلب در سطوح و یا با الگوهای بیان متفاوت از آنچه ناشی از اولین قرار گرفتن در معرض دارو است. به نظر می رسد این پروتئین ها برای ایجاد پریشانی عصبی ضروری برای به دست آوردن رفتارهای جدید و نیز تجدید حیات رفتارهای آموخته شده، از جمله جستجوی مواد مخدر ضروری است.

رده دوم، پروتئین هایی است که بیان آن به تدریج با قرار گرفتن در معرض مواد مکرر افزایش یا کاهش می یابد و برای دوره های مختلف رعایت می شود. دو زیر شاخه در نشان داده شده است شکل 4b. اولین مورد شامل تغییراتی در پروتئین است که ساعتها تا روزها از خودداری ادامه می یابد و به طور معمول با تغییراتی در ارتباط است که با محل اثر مولکولی دارو ارتباط دارد. زیرمجموعه دیگر با تجمع deltaFosB مشخص می شود ، جایی که سطوح بالا می توانند روزها یا هفته ها ادامه داشته باشند. تصور می شود که این زیرمجموعه اخیر به کسب یادگیری با انگیزه کمک می کند ، اما مهمتر از همه ، در پاسخ به استفاده مکرر از مواد مخدر ، deltaFosB فرضیه ای برای انتقال مواد مخدر اجتماعی به مصرف عودکننده (نستر، 2005).

رده سوم حاوی پروتئین هایی است که پس از مدت کوتاهی رعایت می شوند. دو زیر شاخه در نظر گرفته شده اند شکل 4c. اولین بار توسط BDNF مشخص می شود که پس از مداخله روان درمانی مغزی در مناطق مغزی خاص تجمع پیدا می کند و این انباشت با افزایش طول مدت رعایت (گریم و همکاران، 2003; Lu و همکاران، 2004a) زیرمجموعه دوم به صورت زیر در نظر گرفته شده و حاوی پروتئین هایی است که به طور قابل ملاحظه ای در طول تزریق دارو تغییر نمی کند، اما در طول شستشو افزایش یا کاهش می یابد. فرض بر این است که این دسته شامل حوادث نوروپلاستی است که احتمالا مسئول وضعیت آسیب پذیری عود است. بسیاری از این تغییرات پایدار در واکنش به مواجهه مکرر با محرک های انگیزشی بیولوژیکی رخ نداده اند و ممکن است نشانگرهای بیومارکر برای عصب شناسی اعتیاد باشند.

ناپایداری نایروپلاستیک که می تواند باعث تحریک پذیری در رضایت شما شود

همانطور که در بالا توضیح داده شد، هنگامی که رفتارهایی طراحی شده برای به دست آوردن پاداش یا اجتناب از پیامد منفی آموخته شده است، نقش دپامین از یکی از ترویج یادگیری جدید به یکی از امکان استفاده از اطلاعات یاد شده برای کارآمد واکنش رفتاری انطباقی (شولتز، 2004) در مقابل، انتقال گلوتامات از قشر و تلوریتس (به عنوان مثال، آمیگدالا و هیپوکامپ) به مدار حرکتی مغزی (از جمله NA) به عنوان انتقادی برای اجرای رفتار آموخته (Kalivas و Volkow، 2005) علاوه بر این، تصور می شود که به عنوان یک رفتار مکررا اجرا می شود، نقش گلوتامات فوجیت کورتیکوتیک از PFC و amygdala به NA، کمتر به اهمیت گلوتامات از مناطق حسی مغزی به قاعده پشتی (Everitt و Robbins، 2005) به این ترتیب، رفتار از طریق یک فرایند اعلام می شود که شامل اجرام اجرایی اجرایی به یک رفتار معمول با استفاده از مدار حافظه کار (بارنز و همکاران، 2005) از لحاظ فیزیکی، این انتقال از رفتارهای توصیفی به رفتارهای خودکار می تواند با اجازه دادن به رفتارهای به خوبی آموخته برای ادامه کارآمد بدون مشارکت آگاهانه، و در صورت تحرک و یا تغییرات انگیزشی مهم، توابع اجرایی به نفوذ به عادت به عنوان بخشی از ایجاد یک رفتار انطباقی جدید مناسب برای تغییر محیط زیست است. در مورد جستجوی مواد مخدر، این انتقال از مدار مجتمع به مدار مغزی عادت، نشان دهنده از دست دادن کنترل و عود اجباری است. مهم است که به علت آسیب شناسی اعتياد، ظرفيت مدار پيش از موعد و اعلاميه به نفوذ و اختلال عادت در جستجوی مواد مخدر دچار اختلال می شود، و در صورت تصميم اجرايی در جستجوی مواد مخدر دشوار است (Everitt و Robbins، 2005; Kalivas و Volkow، 2005) درک نوروفیزیولوژی که تقویت کننده این انتقال ناسازگار از مقررات به جستجوی اجباری مواد مخدر و اختلال در تحریک کنترل پیش از قاعدگی در مورد جستجوی مواد مخدر است، نیاز به درک پایبندی به عصب پلاستیکی سلولی ناشی از مصرف مواد مخدر مکرر است. به طور خاص، این شامل شناسایی تغییرات در انتقال گلوتامات و ظهور hypofrontality است که اجازه می دهد که تلاش دارویی برای ادامه بدون مداخلات آگاهانه (ینتسچ و تیلور، 1999; گلدشتاین و ولکوف، 2002).

پایداری نوروپلاستی در سیستم گلوتامات قشر: تصویر برداری عصبی انسان

بخش اعظم نئوپلاسمتیک در مدارهای قورباغه به طور مستقیم در معتادان با استفاده از روش های مختلف تصویر برداری نوروپاتی تجسم شده است. بنابراين، کاهش عمومي در متابوليسم سلولي و جريان خون در افراد مبتلا به انواع مختلف داروهايي که از کوکائين به مواد مخدر به الکل (گلدشتاین و ولکوف، 2002) این شامل مناطقی از قبیل سینه انقباض قدامی و قشر اوربیتال شکمی است. با توجه به ارتباط بین فعال شدن سینگوال قدام و درگیر شدن رفتارهای انگیزشی مرتبط با زیست شناختی (ریلیز و همکاران، 2002)، و بین فعال سازی قشر مدفوع شکمی و توانایی تعویض رفتار به خوبی آموخته شده به رفتار انطباقی جدید (کلب و همکاران، 2004)، این hypofrontality به عنوان یک شاخص قوی از توانایی کاهش توانایی تنظیم داروهای جستجو مشخص شده است. کاهش در نورونهای قشر جلویی نیز در معتادان مواد مخدر کوکائین گزارش شده است (فرد ازاده و همکاران، 2002) اما معلوم نیست که آیا این نشانگرهای عملکردی و تشریحی هیپوفلاری بودن عوامل آسیب پذیری قبل از استفاده از کوکائین و یا اثرات استفاده از محرک مزمن است. جالب توجه است، هنگامی که در معرض یک نشانه که قبلا همراه با استفاده از مواد مخدر است که میل به مواد مخدر را به وجود می آورد، در PFC مشخص شده است، از جمله قشر مفاصل قدامي و قوس مغزیگلدشتاین و ولکوف، 2002; ویلسون و همکاران، 2004; Kalivas و Volkow، 2005) در بسیاری از مطالعات، افزایش فعالیت در PFC با شدت میل ناشی از نشانه برای این دارو رابطه مثبت دارد. بنابراین تفاوت در فعالیت پیش فرنتن بین سطوح اولیه و سطوح تحریک شده توسط نشانه های دارویی بیشتر از آنچه در یک موضوع کنترل در پاسخ به نشانه های مرتبط با پاداش بیولوژیکی مانند محرک های بصری ناشی از جنس رخ می دهد بزرگتر است. افزون بر این، با توجه به اعتياد که بخشی از کاهش پاسخ به پاداش های زیست محیطی است، زمانی که معتادان کوکائین با یک محرک جنسی ارائه می شوند، فعال شدن پیش فوننتال به طور قابل توجهی در مقایسه با کنترل (گاروان و همکاران، 2000) گزارش شده است که تلاش برای مقاومت در برابر اشتیاق در پاسخ به نشانه های کوکائین باعث افزایش فعالیت لوب های جلدی (بچه گانه و همکاران، 2007)، نشان می دهد که عملکرد ناشی از شکستگی می تواند در ناتوانی در مقاومت در برابر عود کند.

یکی دیگر از یافته های قابل توجه از مطالعات عصبی نشان می دهد که کاهش پاسخ به پاداش بیولوژیکی در معتادان کاهش می یابد و فعال شدن گیرنده دوپامین در پاسخ به دوزهای پایین روان درمانی (ولکوف و همکاران، 2004, 2005) بنابراين آزاد شدن دوپامين ناشي از متیل فنيديت به استریاتوم در معتادان کوکائين نسبت به افراد کنترلکننده دچار اختلال ميشود. همچنین، صرف نظر از اینکه مواد مخدر مورد سوء استفاده قرار گرفته اند، معتادان نشان می دهند که میزان گیرنده های D2 در striatum (ولکوف و همکاران، 2004) به همان اندازه که گیرنده های D2 کاهش یافته است، نشان دهنده ترویج انتقال دوپامین است، تعجب برانگیز نیست که معتادان در مقابله با متیل فنیدات، نسبت به افراد کنترل، کاهش می یابد. در مقابل، در حالی که متیل فنیدات باعث گرایش شدید در معتادان است، در مقایسه با افراد مورد علاقه ترس نیست. با این حال، افراد با کنترل غیر دارویی با توجه به تراکم گیرنده D2، متفاوت هستند. کسانی که با تراکم D2 کم هستند، اثرات مثبت و مناسبی از متیل فنیدیت را نشان می دهند، در حالی که کسانی که دارای تراکم D2 بالایی هستند، اثرات محرک را دوست ندارند (ولکوف و همکاران، 2002) این یافته در افراد معمولی انسان با یافته های مشابه در اولیای غیر انسانی (نادر و چوت، 2005).

با هم، این مطالعات عصبی نشان می دهد که تغییرات در مدارهای mesocorticolimbic پایدار است. بنابراین، در حالت پایه، معتاد به نسبت انگیزه های انگیزشی بیولوژیکی نسبتا حساس است، همانطور که توسط دو پیش بینی نوری نشان می دهد، (1) فعالیت را در PFC کاهش می دهد و (2) موجب کاهش سطوح Striatal از گیرنده های D2 دوپامین می شود. شاید حتی برای آسیب شناسی اعتیاد مهم تر باشد، ظرفیت محرک های مرتبط با زیست شناختی برای فعال شدن PFC، از بین می رود. به همین ترتیب، انتشار دارویی دوپامین در استریاتوم و حساسیت مربوط به ذهنی بالا و یا لذت بردن آن ضعیف است. با این حال، محرک های وابسته به مواد به طور قابل توجهی فعال PFC در معتادان به شیوه ای است که با میل میل مرتبط است. با هم، این داده های تصویر برداری عصبی یک الگوی نورولوژیک برای ویژگی های اصلی اعتیاد را فراهم می کند؛ واکنش بیش از حد، کنترل نشده برای دارو و پاسخ ضعیف یا نامناسب برای محرک های مهم بیولوژیکی.

پایداری نوروپلاستی در سیستم گلوتامات قندی: مدل های حیوانی

برای درک مبانی سلولی برای این که چگونه این تغییرات در مدارک کورتیکولیمبیک رخ می دهد و امیدواریم مکانیزم هایی را برای معکوس کردن یا مقابله با تغییرات شناسایی کنیم، لازم است از مدل های حیوانی استفاده کنیم که اجازه تجزیه و تحلیل مکانیکی بیشتری می دهد. مهمتر از همه، داروهای خودمانی که در انسانها اعتیاد آور هستند و انتقال مبتنی بر مدیا از دستیابی به مواد مخدر وابسته به دوپامین به اعدام مواد مخدر وابسته به گلوتامات در مطالعات حیوانات مشهود است.

شایع ترین نوع از عود، شامل آموزش موش ها به خود تزریق مواد مخدر، قرار دادن حیوان در خلع یدگی اجباری با یا بدون آموزش انقراض، و سپس دوباره قرار دادن حیوانات به زمینه مواد مخدر، نشانه های خاص با زایمان مواد مخدر، استرس یا خود دارو (اپستاین و همکاران، 2006) در پاسخ به این محرک ها، حیوانات آموزش دیده با مواد مخدر حتی در صورت عدم دریافت مواد مخدر در جستجوی مواد مخدر نیز شرکت خواهند کرد.

مطالعات اولیه عود در حیوانات شامل استفاده از موش های وابسته به مواد مخدر تحت درمان با نالوکسون یا نالترکسون بود. پاداش Opiate مسدود شد و پس از افزایش پاسخ اولیه، کاهش سریع رخ داد (دیویس و اسمیت، 1974) اخيرا، خودكار كردن الكل، فعال كردن سيستم ايدي غدد درونزا كه توليد آزادي دوپامين را در NA و الكل جستجو مي كند (گونزالس و وایس، 1998) موش های تزریقی که الکل خود را تزریق می کنند و سپس نالترکسون را دریافت می کنند، توقف سم زدایی از افزایش دوپامین و عدم تجویز الکل خود را نشان می دهد. این مدل انقراض مستقیم، در الکل انسانی نشان داده می شود که در هنگام درمان با نالترکسون (والپیچلی و همکاران، 1995).

اخیرا، غیر فعال کردن هسته های مختلف مغز با آگونیست های GABA یا ترکیبات بازدارنده پتانسیل های عمل، هسته های مغز ضروری برای اجرای مواد مخدر، نقشه برداری شده اند (McFarland و Kalivas، 2001; ببینید، 2002; مک فارلند و همکاران، 2004) نتایج این مطالعات انجام شده در دهه گذشته به طور قابل توجهی با مطالعات تصویربرداری انسان به صورت موازی مواجه است. Striatum dorsolateral ناحیه مغزی است که بدون توجه به شیوۀ القاء جستجوی مواد مخدر، یا وجود یا عدم آموزش انقراض، واجب است. این شناسایی مشارکت مدار مغزی عادت در یک رفتار خوب آموزش دیده مانند جستجوی مواد مخدر است. به طور شگفت انگیز، مگر اینکه حیوانات تحت آموزش انقراض قرار گیرند، جستجوی مواد مخدر ناشی از قرار دادن حیوانات در زمینه مواد مخدر، تحت تأثیر مهار ساختار مغزی دیگر قرار نمی گیرد که به طور کلاسیک با یادگیری انگیزه یا اشتیاق ناشی از نشانه ها در مطالعات نوروفیزیکی معتادان (به عنوان مثال، از PFC، amygdala یا NA) (فوکس و همکاران، 2006) با این حال، اگر حیوان تحت آموزش انقراض قرار گیرد، جستجوی مواد مخدر ناشی از نشانه ها، استرس یا خود دارو، یک مدار بسیار غنیتر را شامل می شود که حاوی مدارهای شناسایی شده در تصویربرداری انسان از معتادان است. به عنوان مثال، اگر یک آزمایشگر به طور محلی هر یک از هسته های مدار سری که حاوی پروتئین دوپامین از VTA به PFC پشتی است، مهار می کند، طرح گلوتامات از PFC به NA یا طرح پروتئین GABA / پپتید از akumbens به pallidum درشت (VP)، جستجوی مواد مخدر در یک حیوان خاموش شده مسدود شده است. بنابراین، آموزش انقراض مناطق مغزی را درگیر در پردازش بیشتر ادعا و عاطفی در رفتار جستجوی مواد مخدر (McFarland و Kalivas، 2001; ببینید، 2002; مک فارلند و همکاران، 2004)، بیانگر ادعای مدولاسیون رفتاری اجرایی است. با توجه به آموزش انقراض و ایجاد کنترل رفتاری، میزان جستجوی مواد مخدر (به عنوان مثال، فشار دادن اهرم) ناشی از مواد مخدر در حیوانات مضطرب بالاتر از جستجوی مواد مخدر ناشی از حیوانات خاموش است (فوکس و همکاران، 2006) با هم، داده های مداری و رفتاری نشان می دهد که مدارهای غنی سازی شده همراه با جستجوی مواد مخدر در افراد خاموش، در تنظیم مجدد مواد مخدر کمک می کند. با حمایت از این امکان، آموزش انقراض ناشی از GULR1 و GluR2 واحد های گیرنده گلوتامات در NA موش صحرایی آموزش دیده کوکائین (ساتون و همکاران، 2003) به همین ترتیب، آموزش انقراض در حیوانات تهدید شده شامل فعال سازی قشر infralimbic است که به NA (سیرا مركادو و همکاران، 2006) بنابراین، درست همانطور که مداخلات روان شناختی در معتادان انسان به تلاش برای بازگرداندن کنترل اجرایی به عادات در جستجوی مواد مخدر است، آموزش انقراض در حیوانات، یک مدار پیش مغلوب غنی تر را ایجاد می کند که به دنبال یافتن مواد مخدر در پاسخ به نشانه ها، استرس یا خود دارو می باشد.

شباهت هایی که در مدارهای پیش فرنتن بین حیوانات آموزش دیده پزشکی و معتادان به انسان وجود دارد، بیشتر با افزایش چشمگیر انتقال پروتئین گلوتامات در طی مبارزه با مواد مخدر خاموش می شود. به این ترتیب، موش هایی که کوکائین و هروئین خود را اداره می کنند، افزایش قابل توجهی از انتشار گلوتامات سیناپسی در NA در پاسخ به داروهای ناشی از دارو یا استرس (مک فارلند و همکاران، 2003, 2004) افزون بر این، این افزایش با مهار PFC پشتی لغو می شود و در گروه های کنترل نشده یا سالن کناری یوک و کوکائین و یا کنترل های هروئین اتفاق نمی افتد. به عبارت دیگر، صرفنظر از تجویز داروهای مکرر، اگر حیوانات در رفتار جستجوی مواد مخدر دخالت نکنند، آزادسازی غلظت کلسترول سیناپسی به طور غیرمستقیم کنترل نشده است. بر این اساس، تزریق داروی حاد به تنهایی برای فعال کردن مسیر گلوتامات acumbens prefrontal کافی نیست، بلکه این مسیر توسط حیوانات یادگیری یک وظیفه در جستجوی مواد مخدر استخدام شده است. مهم است که افزایش گلوتامات در هنگام جستجوی غذا در حیوانات آموزش دیده برای غذا خودسوزی مشاهده نشد و این نشان می دهد که این عصب پلاستیسیته با آموزش به دنبال پاداش های زیستی (مک فارلند و همکاران، 2003) حمایت از اهمیت دیسکاسیون در انتشار گلوتامات در ردیابی رفتارهای جستجوی مواد مخدر، تجویز آنتاگونیست های گلوتامات داخل intraabcombs از پیشگیری از مصرف مواد جلوگیری می کند، همانطور که فعال شدن PFCCornish و Kalivas، 2000; دی سیانو و Everitt، 2001) به تازگی برخی از پلاسمودیوم های مولکولی، میانجی گری ریزنشت پروژسترون گلوتامات prefrontal به NA مورد بررسی قرار گرفته اند. علاوه بر این، برخی از پیامدهای پایدار آزادی تظاهرات گلوتامات در طول جستجوهای مواد مخدر مورد بررسی قرار گرفته است.

عصب پلاستیسیته در انتقال غلظت دیورتیزور گلوتامات

همانطور که آزادی افزوده گلوتامات پایدار است، پلاستیک مولکولی متناظر نیز پایدار است. کلید در میان این سازگاری های مولکولی، کاهش مقادیر سیستین-گلوتامات (xc-) (نانوا و همکاران، 2003) xc- گام محدود کننده سرعت است که در آن سلول ها برای تولید گلوتاتیون آنتی اکسیدانی داخل سلولی به سیستین می رسند و با تغییر یک جذب یک سيستين در برابر انتشار یک مولکول گلوتامات داخل سلولی به فضای خارج سلولیMcBean، 2002) به طور معمول، این انتشار گلوتامات ناسیناپپتیک باعث می شود که سطح فضای خارج سلولی به اندازه کافی برای تحریک مولتی ویتامین های متیل متابوتروپیک مهارکننده presynaptic (mGluR) و به این ترتیب باعث آزاد شدن گلوتامات سیناپسیموران و همکاران، 2005) با این حال، کاهش xc- در NA پس از کوکائین مزمن حذف این تونیک مهار، افزایش احتمال سقط جنتامات آزاد. این کاهش در تن با کاهش سیگنالینگ از طریق mGluRs presynaptic همراه است، که فکر می شود از افزایش فسفوریلاسیون گیرنده (Xi و همکاران، 2002) و القاء یک پروتئین به نام فعال کننده سیگنالینگ G-protein 3 (AGS3) که به منظور محدود کردن سیگنالینگ گیرنده از طریق Giα کلاس پروتئین G (Blumer و Lanier، 2003; Bowers و همکاران، 2004; یائو و همکاران، 2005) این رابطه در نشان داده شده است شکل 5.

تصور بر این است که انتشار مکرر از گلوتامات سیناپتیک در طی مراحل مکررا به دنبال مواد مخدر، به تعدادی تغییرات پسینپتیک پایدار کمک می کند. ابتدا در میان این تغییرات ثابت شده در تراکم دندریتیک ستون فقرات دیده شده در مناطق NA و قبل از فرونتال قشر پس از تجویز مکرر داروهای اعتیاد آور (رابینسون و کلب، 2004) به خوبی ثابت شده است که استفاده از گلوتامات به نورون ها در فرهنگ تغییر تراکم ستون فقرات، افزایش یا کاهش بسته به مقدار تحریک گیرنده گلوتامات و شاید شاخه های تحریک شدهلیپمن و دوونافسکی، 2005; ریچاردز و همکاران، 2005) بنابراین ممکن است تعجبی نداشته باشد که بسته به اینکه کدام یک از داروها به طور مداوم تجویز می شود، افزایش (تسکین دهنده های روانی) یا کاهش (opioids) در تراکم ستون فقرات (رابینسون و کلب، 1999, 2004; Jedynak و همکاران، 2007) مکانیسم های سلولی پایه ای از عصب پلاستیکی که تنظیم کننده مورفولوژی ستون فقرات است، یک منطقه در حال ظهور فعالیت های تحقیقاتی بسیار شدید است. با این حال، مقررات سی تی اسکن آکتین که هر دو می تواند باعث تثبیت یا تغییر مورفولوژی ستون فقرات شود، یک نامزد اصلی برای یک روند است که ممکن است تغییرات در تراکم ستون فقرات (رائو و کریگ، 2000; لیسمن، 2003; Blanpress و Ehlers، 2004; ماتوس، 2005) بر این اساس، افزایش طولانی مدت دوچرخه سواری اکتین پس از خارج شدن از تجویز مزمن روانی (همه و همکاران، 2006) افزایش دوچرخه سواری اکتین، حداقل به طور جزئی، از کاهش لیموکیناز رخ می دهد، که به طور انتقادی تنظیم کننده Depolymerization F-actin، و همچنین بلوغ ستون فقرات (منگ و همکاران، 2002; سوزیریارا و همکاران، 2005) علاوه بر تغییرات در مورفولوژی ستون فقرات، یکی دیگر از نتایج افزایش دوچرخه آتی، تغییر در قاچاق پروتئین ها در غشای پستنیپتیک (کاسی و همکاران، 2003) اگر چه لزوما نتیجه افزایش دوچرخه سواری فعال نیست، تغییرات بالقوه بحرانی در قاچاق گیرنده های پستنیپتیک، افزایش پایدار در گنجاندن غشای گیرنده های AMPA گلوتامات (Mangiavacchi و گرگ، 2004; خورشید و همکاران، 2005; Boudreau و گرگ، 2005) با این حال، به طور شگفت انگیز، افزایش گیرنده های AMPA با ناتوانی در ایجاد افسردگی طولانی مدت (که عموما با گیرنده های AMPA کاهش می یابد) (مارتین و همکاران، 2006) اگر چه این یافته اخیرا در یک مطالعه نشان داده شده است که نشان می دهد پس از خروج از کوکائین، افزایش قابل توجهی در جریان AMPA در سلول های سرطانی accumbens وجود دارد (کورریش و همکاران، 2007) به طور کلی، ارتباطات الکتروفی فیزیولوژیکی اعتیاد در سلول های زرد اومبنس در حال حاضر یک منطقه سردرگمی در ادبیات است (کالیواس و هو، 2006).

جالب توجه است، تحریک گیرنده های BDNF باعث افزایش دوچرخه سواری اکتین و تجمیع تراکم ستون فقرات می شود (برامام و Messaoudi، 2005)، نشان می دهد که افزایش BDNF در طول خروج از بالا به بالا می تواند به طور مستقیم به سازگاری های پایدار در انتقال هیجان انگیز کمک کند. در تضاد آشکار این فرضیه، تحریک گیرنده های BDNF در acumbens باعث افزایش کوکائین (گراهام و همکاران، 2007)، یک اثر همچنین توسط مهار دوچرخه سواری اکتین در NA (همه و همکاران، 2006) با این حال، یک مطالعه اخیر نشان داد که انتشار BDNF به akumbens پس از تجویز به PFC مانع هر دو مواد مخدر ناشی از کوکائین و انتشار گلوتامات مرتبط با کوکائین جستجو (برگلیند و همکاران، 2007) فرض بر این بود که BDNF به PFC تجویز می شود و به NA منتقل می شود تا این اثر رفتاری (محراب و همکاران، 1997) بنابراين انتشار بيضه BDNF از نفوذ prefrontal به NA ممکن است اثري متفاوت از مقادير فارماکولوژيک microinjecting داشته باشد.

با وجودی که پایداری نوروپلاستی در NA و striatum ممکن است هیپوفلرتیسم را در معتادین عصبی مشاهده کند، تصور می شود که پایداری نوروپلاستی نیز به طور مستقیم در PFC اتفاق می افتد. در واقع، تجویز روان درمانی روانشناختی، تراکم ستون فقرات دندریتیک را در سلول های هرمی پیش فرنتال افزایش می دهد (رابینسون و کلب، 2004) در مقایسه با سلول های نابالغ در accumbens که در آن افزایش تراکم ستون فقرات با تحریک پذیری غشای کمتر در ارتباط است (ژانگ و همکاران، 1998)، سلول های هرمی پیش فونتال به نظر می رسد به راحتی تحریک می شوند (دونگ و همکاران، 2005) این در مقایسه با افزایش بزرگی در گلوتامات آزاد شده سیناپسی در NA تولید شده در طی جستجو در مواد مخدر مطابقت دارد و ممکن است به طور جزئی با تنظیمات عصبی سلولی مانند کاهش گیرنده های سیگنالینگ از طریق گیرنده های Gi به دلیل افزایش AGS3کالیواس و همکاران، 2005) بر این اساس، در حالی که تغییرات گیرنده D2 در شلیک prefrontal سلول پس از خروج از کوکائین مزمن ناگهانی خنثی می شود، اثرات فعال شدن گیرنده های D1 Gs تقویت می شود (نگویرا و همکاران، 2006) این ممکن است به افزایش تحریک پذیری و از دست دادن بیثباتی غشا که در نورونهای پیش فرنتون پس از کوکائین مزمن (Trantham و همکاران، 2002)، به عنوان تحریک گیرنده D1 ترویج قرار دادن گیرنده AMPA در غشاء (خورشید و همکاران، 2005) این واقعیت که تحریک گیرنده D1 در PFC برای بازگرداندن جستجوی مواد مخدر ضروری است با این امکان سازگار است (کاپریلس و همکاران، 2003; خورشید و ربک، 2005).

خلاصه ای از عصب پلاستیسیته که بر اجرای عود مجدد تنظیم شده و اجباری است

همانطور که در نشان داده شده است شکل 4c، اشکال از عصب پلاستیسیته که در طول شستشو تحمل می کنند، زیربناهای عصبی پلاستیک را تحت تأثیر آسیب پذیری پایدار به عود در اعتیاد قرار می دهند. مطالعات گوناگون از افزایش انتشار گلوتامات prefrontal به NA بعنوان یک واسطه مهم برای جستجوی مواد مخدر حمایت می کند. به همین ترتیب، تغییرات مشخص در سیگنالینگ گلوتامات Postynaptic، از جمله تغییرات مورفولوژیکی در نورونی ستاره ای احتمالا به تغییرات کمک می کند. پلاستیک سلولی اساس هر دو hypofrontality آشکار در طول شروع و واکنش شدید PFC و خروجی به NA در طول تلاش مواد مخدر و یا مواد مخدر شروع به توضیح است و، همانطور که در زیر آمده، سایت های جدید بالقوه عمل برای توسعه داروسازی برای درمان اعتیاد.

رویه های آینده و تاثیرات بالینی

همانطور که ما درک ما از مدار و مکانیزم های سلولی را افزایش می دهیم که با استفاده از آن، قرار گرفتن در معرض مواد مکرر باعث افزایش آسیب پذیری به عود می شود، اهداف جدید بالقوه مواد مخدر آشکار می شوند. چگونه این آسیب پذیری انتقال بین عود مجدد تنظیم شده و اجباری، منطقی برای توسعه داروهای جدید است و همچنین درک بیشتر از راه هایی که داروها ممکن است نتایج درمان های روان شناختی را بهبود بخشد، فراهم آورد.

تبدیل مجاز به عود مجدد

استفاده از داروها برای تسهیل ظرفیت معتادان برای تطبیق پرونده های بیشتر، تصمیم گیری در مورد عود، برای کاهش عود مجدد ضروری است. همانطور که در بالا ذکر شد، گذار به عود بازگشت به عادت مبتنی بر مدار یادآوری کار حافظه شامل از دست دادن مقررات پیش شرطی است. با برخی از مواد مخدر سوء استفاده این است که با نقص شناختی در توابع مربوط به توجه، impulsivity و توانایی تغییر رفتار مبتنی بر اطلاعات جدید ظاهر می شود. بر اساس این یافته ها، از نظر فارماكولوژیک عصبی شدن یا مقابله با عصبی پلاستیكی تولید شده در PFC برای تنظیم مدارهای عادت شبدر، روشی با ارزش است. همانطور که در بالا ذکر شد، تغییرات مولکولی شامل کاهش ظاهری پاداش بیولوژیک از طریق کاهش انتقال دوپامین و پیش¬فرانتنانی به تکثیر گلوتامات acumbens می شود تا به جلوگیری از دستیابی به مواد مخدر کمک کند. بنابراین، داروهایی که انتقال دوپامین، انتقال گلوتامات یا انتقال GABA را تغییر می دهند، نامزد بالقوه هستند. علاوه بر این، طرح ریزی GABA از NA با استفاده از انواع نوروپپتید ها (McGinty، 2007)، و این پپتیدها، و همچنین دیگران در کورتیکولیمیبیک نیز نامزد برای توسعه مواد مخدر هستند.

دوپامینرژیک

انتقال دوپامین تغییرات متفاوتی بسته به نوع زیر است. بنابراین، کاهش سیگنال گیرنده D2 (ولکوف و همکاران، 2004)، افزایش بالقوه سیگنال D1 (کالیواس و همکاران، 2005) و افزایش قابل توجهی در گیرنده های D3 به دلیل افزایش پایدار در BDNF (Neiswander و همکاران، 2004) این باعث می شود که پیش بینی دقیق تر شدن انتقال دوپامین، پیش بینی شود. با این حال، داده های دقیق پیش از موعد وجود دارد که از استفاده از آنتاگونیست های D3 برای مهار جستجوی دارو (Xi و همکاران، 2006).

Glutamatergics

بر اساس پراکندگی عصبی که در بالا ذکر شد، مسدود کردن انتشار گلوتامات سیناپسی مرتبط با جستجوی دارو، به نظر می رسد یک رویکرد عالی برای کاهش انگیزه برای عود است. با این حال، ممکن است استفاده از آنتاگونیست کامل گیرنده های یونوتروپ گلوتامات ناشی از عوارض جانبی غیر قابل قبول باشد. بر این اساس، انواع مکانیسم های دارویی برای مدولاسیون به جای جلوگیری از انتقال گلوتامات در حال ظهور است. برخی از این ترکیبات در حال حاضر در آزمایشات بالینی وارد شده اند و اثربخشی نسبتا خوبی دارند. به عنوان مثال، acamprosate و توپیرامات اقدامات ضعیف مانند آنتاگونیست گیرنده AMPA (میریک و آنتون، 2004; Cubells، 2006) گزارش شده است که توپیرامات عود را در معتادان کوکائین کاهش می دهد (کپمن و همکاران، 2004) همچنین، مدافینیل و N-acetylcysteine ​​که برای افزایش گلوتامات خارج سلولی عمل می کند و در نتیجه تحریک مهار انتشار مولتامات سیناپسی ناشی از mGluR اثبات شده است به ترتیب در ریکاوری کوکائین و یا اشتیاق ناشی از نشانه (به ترتیبداکیس و همکاران، 2005; LaRowe و همکاران، 2007) سه آزمایشگاه مستقل گزارش کرده اند (Dackis، 2004; مالکوم و همکاران، 2006; گوزن نر و همکاران، 2007) که مادافینیل کوآکین را به احتمال زیاد با افزایش گلوتامات خارج سلولی و فعال کردن مهارکننده mGluR کاهش می دهد، همانطور که در بالا توضیح داده شد. علاوه بر این، در مدل های پیشین، آگونیست های mGluR2 / 3 مانع از جستجوی دارو (باپتیستا و همکاران، 2004; پترس و کالیواس، 2006).

GABAergics

مدلهای پیش از کوکائین و هروئین نشان می دهد که انتشار GABA به VP توسط NA afferents همراه با جستجوی مواد مخدر (Caille و Parsons، 2004; زبانه و همکاران، 2005) حمایت از اهمیت این انطباق، داروهایی که انتقال GABA را تحریک می کنند، در مطالعات پیشین و بالینی، واگاباتریون (مهارکننده GABA transferase)، گاباپنتین (مکانیسم نامطمئن) و باکوفن (آگونیست GABAb) وعده داده اند. خواننده به بررسی اخیر در مورد استفاده از GABAergics در درمان اعتیاد به مواد مخدر اشاره دارد (O'Brien، 2005; واکس و لینگ، 2005).

Peptidergics

بسیاری از نوروپپتید ها با پروب NA از جمله GABA، از جمله نورونزن، ماده P، دینورفین و CART (McGinty، 2007) اگر چه شناخت ما از این که چگونه این پپتیدها به تنظیم یا تنظیم مجدد داروهای متوسل شده توسط اکوببن به پالیدوم پرداخته اند نسبتا ضعیف است، نشان داده شده است که مسدود کردن گیرنده های انکهفالین در VP از پیشگیری از کوکائین در مدل های حیوانی جلوگیری می کندزبانه و همکاران، 2005)، اثري كه احتمالا به نفع نالتركسون در اعتیاد به اتانول (واکس و لینگ، 2005).

نتیجه گیری

اگر چه پیشرفت های مهمی در درک ما از پیدایش عصب پلاستیکی که مبتنی بر توسعه اعتیاد و آسیب پذیری پایدار به عود است، وجود دارد، ما در مرحله بسیار پرشور قرار داریم که بتوانیم این دانش جدید را برای درمان معتادان اعمال کنیم. اگرچه برخی از کاندیداهای داروی شناخته شده برای تنظیم انتقال نورونهای بین نورونها در مدارهای مهم نشان داده شده است، دستکاری کردن نوروپلاستی تولید شده در سیگنالینگ داخل سلولی که برای اعتیاد بسیار مهم است، دشوار است. با استفاده از این اطلاعات جدید در حال پیشرفت ترکیبات انتخابی برای پروتئین های هدفمند در مسیرهای سیگنالینگ است و مهمتر از همه، به منظور ارائه ترکیبات. با این وجود، اشکال پریشانی عصبی که تا به امروز شناخته شده است، راه را برای درمان های آینده ای که به عنوان تکنولوژی تحویل در دسترس است، نشان می دهد.

یادداشت

افشای

دکتر اوبراین در سه سال گذشته به عنوان مشاور در آزمایشگاه های آلکرمس ، سفالون ، فارست و مک نیل خدمت کرده است. دکتر کالیواس چیزی برای فاش کردن ندارد.

منابع

1. محراب CA، Cai N، Bliven T، Juhasz M، Conner JM، Acheson AL و همکاران (1997) انتقال آنتروگراد فاکتور نوروتروفیک مشتق از مغز و نقش آن در مغز طبیعت 389: 856–860. | مقاله ها  | گروه | آی اس آی | شیمی پورت |
2. APA (1987). راهنمای تشخیصی و آماری اختلالهای روانی. نسخه سوم، اصلاح شده (DSM III-R). در: انجمن روانپزشکی آمریکا: واشنگتن دی سی.
3. Baker DA، McFarland K، Lake RW، Shen H، Tang XC، Toda S و همکاران (2003) سازگاری های عصبی در تبادل سیستین - گلوتامات زمینه ساز عود کوکائین است. Nat Neurosci 6: 743–749. | مقاله ها  | گروه | آی اس آی | شیمی پورت |
4. Baptista MA، Martin-Fardon R، Weiss F (2004). اثرات ترجیحی متابوتروپیک گلوتامات 2 / 3 آگونیست گیرنده LY379268 بر روی بازسازی مشروط vs تقویت اولیه: مقایسه بین کوکائین و یک تقویت کننده معمولی قوی. J Neurosci 24: 4723–4727. | مقاله ها  | گروه | آی اس آی | شیمی پورت |
5. Barnes TD ، Kubota Y ، Hu D ، Jin DZ ، Graybiel AM (2005). فعالیت سلولهای عصبی جسم مخطط منعکس کننده رمزگذاری پویا و کدگذاری مجدد حافظه های رویه ای است. طبیعت 437: 1158–1161. | مقاله ها  | گروه | آی اس آی | شیمی پورت |
6. Barrot M، Olivier JD، Perrotti LI، DiLeone RJ، Berton O، Eisch AJ و همکاران (2002). فعالیت CREB در پوسته هسته accumbens کنترل واکنشهای رفتاری به محرکهای احساسی را کنترل می کند. Proc Natl Acad Sci USA 99: 11435–11440. | مقاله ها  | گروه | شیمی پورت |
7. Benavides DR ، Bibb JA (2004). نقش Cdk5 در سو abuse مصرف مواد مخدر و قابلیت انعطاف پذیری. Ann NY Acad Sci 1025: 335–344. | مقاله ها  | گروه | آی اس آی | شیمی پورت |
8. Berglind W، R، Fuchs R، Branham R، Whitfield T، Miller S را ببینید و همکاران (2007). تزریق BDNF به کورتکس prefrontal medial می کند رفتار کوکائین را هدف قرار می دهد. Eur J Neurosci 26: 757-766. تظاهراتی که انتشار ترانزیتی BDNF می تواند مواد مخدر را بهبود بخشد. | مقاله ها  | گروه |
9. Berke JD ، Hyman SE (2000). اعتیاد ، دوپامین و مکانیسم های مولکولی حافظه. نورون 25: 515–532. | مقاله ها  | گروه | آی اس آی | شیمی پورت |
10. Berridge K ، Robinson T (1998). نقش دوپامین در پاداش چیست: تأثیر لذت جویانه ، یادگیری پاداش ، یا برجستگی انگیزه؟ Brain Res Rev 28: 309–369. | مقاله ها  | گروه | آی اس آی | شیمی پورت |
11. Blanpied TA ، Ehlers MD (2004). میکروآناتومی ستون فقرات دندریتیک: اصول نوظهور آسیب شناسی سیناپسی در بیماری های روانپزشکی و عصبی Biol Psychiatry 55: 1121–1127. | مقاله ها  | گروه | آی اس آی |
12. Blumer J ، Lanier SM (2003). پروتئین های جانبی برای سیستم های سیگنالینگ پروتئین G: فعال کننده های سیگنالینگ پروتئین G و سایر پروتئین های گیرنده م influثر بر وضعیت فعال سازی پروتئین های G. کانال های گیرنده 9: 195–204. | مقاله ها  | گروه | آی اس آی | شیمی پورت |
13. Borgland SL ، Taha SA ، Sarti F ، Fields HL ، Bonci A (2006). اورکسین A در VTA برای القای انعطاف پذیری سیناپسی و حساسیت رفتاری به کوکائین بسیار مهم است. نورون 49: 589–601. | مقاله ها  | گروه | آی اس آی | شیمی پورت |
14. Boudreau AC ، Wolf ME (2005). حساسیت رفتاری به کوکائین با افزایش بیان سطح گیرنده AMPA در هسته اکومبنس همراه است. J Neurosci 25: 9144–9151. | مقاله ها  | گروه | آی اس آی | شیمی پورت |
15. Bowers MS، McFarland K، Lake RW، Peterson YK، Lapish CC، Gregory ML و همکاران (2004) فعال کننده سیگنالینگ پروتئین G 3: دروازه بان حساسیت کوکائین و جستجوی مواد مخدر. نورون 42: 269–281. | مقاله ها  | گروه | آی اس آی | شیمی پورت |
16. برامام CR ، مسعودی ای (2005). عملکرد BDNF در انعطاف پذیری سیناپسی بزرگسالان: فرضیه تلفیق سیناپسی Prog Neurobiol 76: 99–125. | مقاله ها  | گروه | آی اس آی | شیمی پورت |
17. Caille S، Parsons LH (2004). خود تزریق داخل وریدی هروئین موجب کاهش جریان GABA در پالیدوم شکمی می شود: الف در داخل بدن مطالعه میکرودیالیز در موش صحرایی Eur J Neurosci 20: 593–596. | مقاله ها  | گروه | آی اس آی |
18. Capriles N ، Rodaros D ، Sorge RE ، Stewart J (2003). نقشی برای قشر پیشانی در بازگرداندن استرس و ناشی از کوکائین در جستجوی کوکائین در موش صحرایی. Psychopharmacology (برل) 168: 66–74. | مقاله ها  | گروه | شیمی پورت |
19. کاردینال RN ، Everitt BJ (2004). مکانیسم های عصبی و روانشناختی زمینه ساز یادگیری اشتها آور: پیوندهایی با اعتیاد به مواد مخدر. Curr Opin Neurobiol 14: 156–162. | مقاله ها  | گروه | آی اس آی | شیمی پورت |
20. Carlezon WA، Thome J، Olson VG، Lane-Ladd SB، Brodkin ES، Hiroi N و همکاران (1998). تنظیم پاداش کوکائین توسط CREB. علم 282: 2272–2274. | مقاله ها  | گروه | آی اس آی | شیمی پورت |
21. Centonze D ، Siracusano A ، Calabresi P ، Bernardi G (2005). حذف خاطرات بیماری زا: یک عصب شناسی روان درمانی مول نوروبیول 32: 123–132. | مقاله ها  | گروه | آی اس آی | شیمی پورت |
22. Cha XY ، Pierce RC ، Kalivas PW ، Mackler SA (1997). NAC-1 ، mRNA مغز موش صحرایی ، سه هفته پس از تجویز مزمن کوکائین ، در هسته اکومبنس افزایش می یابد. J Neurosci 17: 6864–6871. | گروه | آی اس آی | شیمی پورت |
23. چارلتون ME، Sweetnam PM، فیتزجرالد LW، Terwilliger RZ، Nestler EJ، Duman RS (1997). تجویز مزمن اتانول بیان بیان GABA را تنظیم می کند_A گیرنده ₁ و ₅ زیر واحد در ناحیه شکمی شکمی و هیپوکامپ. J Neurochem 68: 121–127. | گروه | آی اس آی | شیمی پورت |
24. Chefer VI ، Moron JA ، Hope B ، Rea W ، Shippenberg TS (2000). فعال سازی گیرنده کاپا-افیون از تغییر در انتقال عصبی دوپامین مزوکورتیکال که در هنگام پرهیز از کوکائین اتفاق می افتد جلوگیری می کند. علوم اعصاب 101: 619–627. | مقاله ها  | گروه | آی اس آی | شیمی پورت |
25. Childress AR ، Mozley PD ، McElgin W ، Fitzgeral J ، Reivich M ، O'Brien CP (1999). فعال سازی لیمبیک در طول ولع مصرف کوکائین ناشی از نشانه ها. Am J Psychiatry 156: 11–18. | گروه | آی اس آی | شیمی پورت |
26. Childress AR، وانگ Z، لیز Z، ارمن R، Hole A، MacDouball M و همکاران (2007). بسترهای مغز برای اشتیاق کوکائین ناشی از نشانه (GO!) و توقف آن (STOP) که توسط یادگیری طبقه بندی دستگاه نشان داده شده است. کالج مشکالت مربوط به نشست سالانه وابستگی به مواد مخدر، شهر کبک (خلاصه).
27. Choi KH ، Whisler K ، Graham DL ، Self DW (2006). کاهش ضد انحصاری پروتئین اتصال عنصر حلقوی AMP حلقوی accumbens باعث تقویت تقویت کوکائین می شود. علوم اعصاب 137: 373–383. | مقاله ها  | گروه | آی اس آی | شیمی پورت |
28. Colby CR ، Whisler K ، Steffen C ، Nestler EJ ، Self DW (2003). بیان بیش از حد خاص سلولهای استریاتال DeltaFosB انگیزه را برای کوکائین افزایش می دهد. J علوم اعصاب 23: 2488–2493. | آی اس آی | شیمی پورت |
29. کورنیش J ، Kalivas P (2000). انتقال گلوتامات در هسته هسته باعث عود در اعتیاد به کوکائین می شود. J Neurosci 20 (RC89): 81–85. | گروه | آی اس آی | شیمی پورت |
30. Cubells JF (2006). توپیرامات برای وابستگی به کوکائین. Curr Psychiatry Rep 8: 130–131. | مقاله ها  | گروه |
31. Dackis CA (2004). پیشرفت های اخیر در داروسازی وابستگی به کوکائین. Curr Psychiatry Rep 6: 323–331. | مقاله ها  | گروه |
32. Dackis CA ، Kampman KM ، Lynch KG ، Pettinati HM ، O'Brien CP (2005). یک آزمایش دوسوکور ، کنترل شده با دارونما از مودافینیل برای وابستگی به کوکائین. Neuropsychopharmacology 30: 205–211. | مقاله ها  | گروه | آی اس آی | شیمی پورت |
33. دیویس WM ، اسمیت SG (1974). استفاده از نالوکسون برای از بین بردن رفتار جلب مواد افیونی: نیاز به انقراض تقویت کننده های شرطی شده. روانپزشکی Biol 9: 181–189. | گروه | آی اس آی | شیمی پورت |
34. Daws LC، Callaghan PD، Moron JA، Kahlig KM، Shippenberg TS، Javitch JA و همکاران (2002). کوکائین باعث افزایش جذب دوپامین و بیان سطح سلول حاملان دوپامین می شود. Biochem Biophys Res Commun 290: 1545-1550. | مقاله ها  | گروه | آی اس آی | شیمی پورت |
35. Deutch AY ، Roth RH (1990). عوامل تعیین کننده فعال سازی ناشی از استرس سیستم دوپامین قشر مغز پیشانی Prog Brain Res 85: 357–393. | گروه |
36. دی Ciano P ، Everitt BJ (2001). اثرات تجزیه ناپذیری گیرنده های NMDA و AMPA / KA در هسته و پوسته هسته اکومبنس بر رفتار جستجوی کوکائین Neuropsychopharmacology 25: 341-360. | مقاله ها  | گروه | آی اس آی | شیمی پورت |
37. دونگ یو، ناسف فورد، تسوی جی جی، یو وی، کوپر دی سی، هون XT و همکاران (2005) انعطاف پذیری ناشی از کوکائین از ویژگی های غشای ذاتی در سلول های عصبی هرمی قشر پیشانی: سازگاری در جریان های پتاسیم J Neurosci 25: 936–940. | مقاله ها  | گروه | آی اس آی | شیمی پورت |
38. Dunais JB ، McGinty JF (1994) تجویز حاد و مزمن کوکائین به طور متفاوتی mRNA های مخدر جسم مخطط و فاکتور رونویسی هسته ای را تغییر می دهد. سیناپس 18: 35–45. | مقاله ها  | گروه | شیمی پورت |
39. El-Ghundi M ، O'Dowd BF ، George SR (2007). بینش در مورد نقش دوپامین در یادگیری و حافظه. Rev Neurosci (تحت مطبوعات).
40. Epstein DH ، Preston KL ، Stewart J ، Shaham Y (2006). به سمت مدل عود دارو: ارزیابی اعتبار روش بازگشت مجدد. Psychopharmacology (برل) 189: 1–16. | مقاله ها  | گروه | شیمی پورت |
41. Everitt BJ، Robbins TW (2005). سیستم های عصبی تقویت کننده برای اعتیاد به مواد مخدر: از اعمال به عادت به اجبار. عضلانی Neurosci 8: 1481-1489. اولین بیان روشن از انتقال از گلوتامات prefrontal به گلوتامات کورتیکواسترویات به عنوان انتقال معتاد از عادت تنظیم شده به اجبار. | مقاله ها  | گروه | آی اس آی | شیمی پورت |
42. فیلیپ M ، Faron-Gorecka A ، Kusmider M ، Golda A ، Frankowska M ، Dziedzicka-Wasylewska M (2006). تغییرات در mRNA های BDNF و trkB به دنبال درمان های حاد یا حساس کوکائین و ترک آن. Brain Res 1071: 218–225. | مقاله ها  | گروه | آی اس آی | شیمی پورت |
43. Franklin TR، Acton PD، Maldjian JA، Grey JD، Croft JR، Dackis CA و همکاران (2002). کاهش غلظت ماده خاکستری در قشرهای ایزولی ، اربیتوفرونتال ، سینگولات و تمپورات بیماران کوکائین. Biol Psychiatry 51: 134–142. | مقاله ها  | گروه | آی اس آی | شیمی پورت |
44. Fuchs RA، Branham RK، RE (2006) را ببینید. پس از شستشوی کوکائین، متابولیسم های مختلف عصبی میانجی گری می کنند vs آموزش انقراض: یک نقش حیاتی برای dorsolateral caudate-putamen. J Neurosci 26: 3584-3588. تظاهرات انتقادی که آموزش انقراض یک مدار غنی تر را به عودت به جستجوی مواد مخدر می دهد. | مقاله ها  | گروه | آی اس آی | شیمی پورت |
45. Garavan H، Pankiewicz J، بلوم A، Cho JK، Sperry L، Ross TJ و همکاران (2000) ولع مصرف کوکائین ناشی از نشانه ها: ویژگی عصبی - آناتومیکی برای مصرف کنندگان مواد مخدر و محرک های مواد مخدر. Am J Psychiatry 157: 1789–1798. | مقاله ها  | گروه | آی اس آی | شیمی پورت |
46. Goldstein RA ، Volkow ND (2002). اعتیاد به مواد مخدر و اساس نوروبیولوژیک زمینه ای آن: شواهد تصویربرداری عصبی برای درگیری قشر پیشانی Am J Psychiatry 159: 1642–1652. | مقاله ها  | گروه | آی اس آی |
47. گونزالس RA ، ویس اف (1998). سرکوب رفتار تقویت شده با اتانول توسط نالترکسون با کاهش افزایش ناشی از اتانول در سطح دوپامین دیالیزات در هسته اکومبنس. J علوم اعصاب 18: 10663–10671. | آی اس آی | شیمی پورت |
48. Graham DI، Edwards S، Bachtell RK، DiLeone RJ، Rios M، Self DW (2007). فعالیت پویا BDNF در هسته اکومبنس با استفاده از کوکائین ، تجویز خود و عود بیماری را افزایش می دهد. Nat Neuroscience 10: 1029–1037. | مقاله ها  | شیمی پورت |
49. Grimm JW، Lu L، Hayashi T، Hope BT، Su TP، Shaham Y (2003). افزایش وابسته به زمان در سطح پروتئین فاکتور نوروتروفیک مشتق از مغز در سیستم دوپامین مزولیمبیک پس از خروج از کوکائین: پیامدهای مربوط به جوجه کشی کوکائین J Neurosci 23: 742–747. | گروه | آی اس آی | شیمی پورت |
50. Guillin O ، Diaz J ، Carroll P ، Griffon N ، Schwartz JC ، Sokoloff P (2001). BDNF بیان گیرنده دوپامین D3 را کنترل کرده و باعث ایجاد حساسیت رفتاری می شود. طبیعت 411: 86–89. | مقاله ها  | گروه | آی اس آی | شیمی پورت |
51. هارت CL، Haney M، Vosburg SK، Rubin E، Foltin RW (2007). مصرف خودسرانه کوکائین دودی توسط مودفینیل کاهش می یابد. Neuropsychopharmacology (پیش انتشار آنلاین، 13 ژوئن 2007).
52. Horger BA ، Iyasere CA ، Berhow MT ، Messer CJ ، Nestler EJ ، Taylor JR (1999). افزایش فعالیت حرکتی و پاداش مشروط به کوکائین توسط عامل نوروتروفیک مشتق از مغز J Neurosci 19: 4110–4122. | گروه | آی اس آی | شیمی پورت |
53. Hurd YL ، Herkenham M (1993). تغییرات مولکولی در نئوستریاتوم معتادان به کوکائین انسانی. سیناپس 13: 357–369. | مقاله ها  | گروه | آی اس آی | شیمی پورت |
54. Hyman SE ، Malenka RC ، Nestler EJ (2006). مکانیسم های عصبی اعتیاد: نقش یادگیری و حافظه مربوط به پاداش. Annu Rev Neurosci 29: 565–598. | مقاله ها  | گروه | آی اس آی | شیمی پورت |
55. جی TM (2003). دوپامین: یک بستر بالقوه برای انعطاف پذیری سیناپسی و مکانیسم های حافظه. Prog Neurobiol 69: 375–390. | مقاله ها  | گروه | آی اس آی | شیمی پورت |
56. Jedynak JP ، Uslaner JM ، Esteban JA ، Robinson TE (2007). انعطاف پذیری ساختاری ناشی از مت آمفتامین در جسم مخطط پشتی. Eur J Neurosci 25: 847–853. | مقاله ها  | گروه | آی اس آی |
57. Jentsch K ، Taylor J (1999). تکانشگری ناشی از اختلال عملکرد جلوی دهان در سو abuse مصرف مواد مخدر: پیامدهای کنترل رفتار توسط محرک های مرتبط با پاداش Psychopharmacol 146: 373-390. | مقاله ها  | آی اس آی |
58. Jin SH ، Blendy JA ، Thomas SA (2005). برای رفتار طبیعی پرورش مادر به پروتئین حلقوی AMP حلقوی اتصال الزامی است. علوم اعصاب 133: 647–655. | مقاله ها  | گروه | آی اس آی | شیمی پورت |
59. جونز S، Bonci A (2005). پلاستیک سیناپتیک و اعتیاد به مواد مخدر. رژیم غذایی Pharmacol 5: 20-25. این بررسی به سادگی نقش VTA را در انتقال بین نوروپلاستی کوتاه مدت و بلند مدت خلاصه می کند. | مقاله ها  | گروه | آی اس آی | شیمی پورت |
60. Kalivas PW ، Hu XT (2006). مهار هیجان انگیز در اعتیاد روانگردان. روندهای Neurosci 29: 610–616. | مقاله ها  | گروه | آی اس آی | شیمی پورت |
61. Kalivas PW ، Volkow N ، Seamans J (2005). انگیزه غیرقابل کنترل در اعتیاد: آسیب شناسی در انتقال گلوتامات پیش پیشانی-اکومبنس. نورون 45: 647–650. | مقاله ها  | گروه | آی اس آی | شیمی پورت |
62. Kalivas PW ، Volkow ND (2005). اساس عصبی اعتیاد: آسیب شناسی انگیزه و انتخاب. Am J Psychiatry 162: 1403–1413. | مقاله ها  | گروه | آی اس آی |
63. Kampman KM، Pettinati H، Lynch KG، داکیس C، Sparkman T، Weigley C و همکاران (2004) آزمایش آزمایشی توپیرامات برای درمان وابستگی به کوکائین. وابستگی به الكل مواد مخدر 75: 233–240. | مقاله ها  | گروه | آی اس آی | شیمی پورت |
64. Kasai H ، Matsuzaki M ، Noguchi J ، Yasumatsu N ، Nakahara H (2003). روابط ساختار ، پایداری و عملکرد ستون فقرات دندریتیک. روندهای Neurosci 26: 360–368. | مقاله ها  | گروه | آی اس آی | شیمی پورت |
65. کلی AE (2004). حافظه و اعتیاد: مدارهای عصبی مشترک و مکانیسم های مولکولی. Neuron 44: 161-179. بیانیه بسیار واضح از همپوشانی بین یادگیری طبیعی انگیزه و توسعه اعتیاد. | مقاله ها  | گروه | آی اس آی | شیمی پورت |
66. کلز MB، چن ج، Carlezon جیگر WA، Whisler K، Gilden L، Beckmann AM و همکاران (1999) بیان فاکتور رونویسی deltaFosB در مغز حساسیت به کوکائین را کنترل می کند. طبیعت 401: 272–276. | مقاله ها  | گروه | آی اس آی | شیمی پورت |
67. Kolb B ، Pellis S ، Robinson TE (2004). انعطاف پذیری و عملکرد قشر پیشانی مداری. Brain Cogn 55: 104–115. | مقاله ها  | گروه | آی اس آی |
68. Kourrich S ، Rothwell PE ، Klug JR ، Thomas MJ (2007). تجربه کوکائین قابلیت انعطاف پذیری سیناپسی دو طرفه را در هسته هسته کنترل می کند. J Neurosci 27: 7921–7928. | مقاله ها  | گروه | آی اس آی | شیمی پورت |
69. LaLumiere R، Kalivas P (2006). پاداش و مواد مخدر از سوء استفاده. در: Kesner R، مارتینز J (eds). عصب شناسی حافظه و یادگیری، 2nd edn. دانشگاه علمی: نیویورک. pp 459-483
70. LaRowe S، Myrick H، Hedden S، Stroud Z، Mardikian P، Saladin M و همکاران (2007). میل به کوکائین توسط کاهش می یابد N-استیل سیستئین. Am J Psychiatry 164: 1115–1117. | مقاله ها  | گروه |
71. Laviolette SR ، van der Kooy D (2004). نوروبیولوژی اعتیاد به نیکوتین: پر کردن شکاف از مولکول ها به رفتار. Nat Rev Neurosci 5: 55–65. | مقاله ها  | گروه | آی اس آی | شیمی پورت |
72. Le Foll B، Diaz J، Sokoloff P (2005). قرار گرفتن در معرض تنها کوکائین بیان گیرنده های BDNF و D3 را افزایش می دهد: پیامدهای آن برای تهویه دارو. Neuroreport 16: 175–178. | مقاله ها  | گروه | آی اس آی | شیمی پورت |
73. Lippman J ، Dunaevsky A (2005). شکل گیری و انعطاف پذیری ستون فقرات دندریتیک. J Neurobiol 64: 47–57. | مقاله ها  | گروه | آی اس آی | شیمی پورت |
74. لیسمان ج (2003). اقدامات اکتین در رشد سیناپس ناشی از LTP. نورون 38: 361–362. | مقاله ها  | گروه | آی اس آی | شیمی پورت |
75. Lu L ، Dempsey J ، Liu SY ، Bossert JM ، Shaham Y (2004b) تزریق منفرد فاکتور نوروتروفیک مشتق از مغز به ناحیه شکمی شکمی باعث تقویت طولانی مدت کوکائین پس از ترک مصرف می شود. J Neurosci 24: 1604–1611. | مقاله ها  | گروه | آی اس آی | شیمی پورت |
76. لو L، Grimm JW، امید BT، شاهنامه Y (2004a). انکوباسیون کوکائین اشتیاق پس از خروج: بررسی داده های پیش از موعد. عصب شناسی 47 (1): 214-226. خلاصه خوبی از اهمیت نوروپلاستی که در طول رعایت شانه ها و پیامدهای رفتاری پلاستیک مترقی پیشرفت می کند. | مقاله ها  | گروه | آی اس آی | شیمی پورت |
77. Lu L ، Grimm JW ، Shaham Y ، Hope BT (2003). انطباق های عصبی مولکولی در ناحیه اکومبنس و تگمنتال شکمی طی 90 روز اول پرهیز اجباری از خودکفائی کوآئین در موش صحرایی J Neurochem 85: 1604–1613. | مقاله ها  | گروه | آی اس آی | شیمی پورت |
78. Mackler SA، Korutla L، Cha XY، MJ Koebbe، Fournier KM، Bowers MS و همکاران (2000) NAC-1 یک پروتئین POZ / BTB مغز است که می تواند از حساسیت ناشی از کوکائین در موش جلوگیری کند. J Neurosci 20: 6210–6217. | گروه | آی اس آی | شیمی پورت |
79. مالکوم ر، سینگینگیم K، دانووان JL، DeVane CL، Elkashef A، چیانگ N و همکاران (2006). فعل و انفعالات مودافينيل و کوکائين. سو J مصرف الکل از مواد مخدر Am J 32: 577–587. | مقاله ها  | گروه | آی اس آی |
80. Mangiavacchi S ، Wolf ME (2004). تحریک گیرنده دوپامین D1 سرعت درج گیرنده AMPA را از طریق یک مسیر وابسته به پروتئین کیناز A. سطح سلولهای عصبی هسته اکومبنس کشت را افزایش می دهد. J Neurochem 88: 1261-1271. | مقاله ها  | گروه | آی اس آی | شیمی پورت |
81. Mansvelder HD ، McGehee DS (2000). تقویت طولانی مدت ورودی های تحریکی به مناطق پاداش دهنده مغز توسط نیکوتین. نورون 27: 349–357. | مقاله ها  | گروه | آی اس آی | شیمی پورت |
82. مارتین ام ، چن BT ، هاپف FW ، Bowers MS ، Bonci A (2006). خودكارآمدي كوكائين به طور گزينشي LTD را در هسته هسته پايه از بين مي برد. Nat Neurosci 9: 868–869. | مقاله ها  | گروه | آی اس آی | شیمی پورت |
83. مارتینز D، Narendran R، Foltin RW، Slifstein M، Hwang DR، Broft A و همکاران (2007). ترشح دوپامین ناشی از آمفتامین به طور قابل توجهی در وابستگی به کوکائین کمرنگ و پیش بینی کننده انتخاب خودکار کوکائین است. Am J Psychiatry 164: 622–629. | مقاله ها  | گروه | آی اس آی |
84. Matus A (2005) رشد خارهای دندریتیک: داستانی ادامه دار. Curr Opin Neurobiol 15: 67–72. | مقاله ها  | گروه | آی اس آی | شیمی پورت |
85. McBean GJ (2002). جذب سیستین مغزی: داستان دو ناقل. Trends Pharmacol Sci 23: 299–302. | مقاله ها  | گروه | آی اس آی | شیمی پورت |
86. McClung CA ، Nestler EJ (2003). تنظیم بیان ژن و پاداش کوکائین توسط CREB و DeltaFosB. Nat Neurosci 6: 1208–1215. | مقاله ها  | گروه | آی اس آی | شیمی پورت |
87. McFarland K ، Davidge SB ، Lapish CC ، Kalivas PW (2004). مدارهای حرکتی لیمبیک و حرکتی زمینه ای برای بازگرداندن رفتار جستجوی کوکائین ناشی از ضربه پا J Neurosci 24: 1551–1560. | مقاله ها  | گروه | آی اس آی | شیمی پورت |
88. McFarland K ، Kalivas PW (2001). مدارهای واسطه ای برای بازگرداندن رفتار جستجوی مواد مخدر ناشی از کوکائین. J Neurosci 21: 8655–8663. | گروه | آی اس آی | شیمی پورت |
89. McFarland K ، Lapish CC ، Kalivas PW (2003). ترشح گلوتامات پیش مغزی در هسته هسته accumbens واسطه بازیابی رفتارهای جستجوی مواد مخدر ناشی از کوکائین است. J Neurosci 23: 3531–3537. | گروه | آی اس آی | شیمی پورت |
90. McGinty JF (2007). همزمان سازی GABA با سایر مواد عصبی فعال در گانگلیون پایه. Prog Brain Res 160: 273–284. | گروه | شیمی پورت |
91. منگ ی، ژانگ ی، ترگووب V، یانوس سی، کروز ل، جکسون م و همکاران (2002). مورفولوژی غیرطبیعی ستون فقرات و افزایش LTP در موشهای حذفی LIMK-1. نورون 35: 121–133. | مقاله ها  | گروه | آی اس آی | شیمی پورت |
92. Moran MM ، McFarland K ، Melendez RI ، Kalivas PW ، Seamans JK (2005). تبادل سیستین / گلوتامات مهار پیش سیناپسی گیرنده گلوتامات متابوتروپیک از انتقال تحریک و آسیب پذیری به دنبال کوکائین را تنظیم می کند. J Neurosci 25: 6389–6393. | مقاله ها  | گروه | آی اس آی | شیمی پورت |
93. Moratalla R ، Elibol B ، Vallejo M ، Graybiel AM (1996). تغییرات سطح شبکه در بیان پروتئین های القایی fos-jun در جسم مخطط در طی درمان و ترک مزمن کوکائین. نورون 17: 147–156. | مقاله ها  | گروه | آی اس آی | شیمی پورت |
94. Myrick H ، Anton R (2004). پیشرفت های اخیر در داروسازی اعتیاد به الکل. Curr Psychiatry Rep 6: 332–338. | مقاله ها  | گروه |
95. نادر ك ، ون در كوي د (1997). وضعیت محرومیت بسترهای عصبی زیست شناختی را واسطه پاداش افیون در ناحیه شکمی شکمی قرار می دهد. J Neurosci 17: 383–390. | گروه | آی اس آی | شیمی پورت |
96. نادر MA، Czoty PW (2005). تصویربرداری PET از گیرنده های D2 دوپامین در مدل های میمون از سوء استفاده از کوکائین: سکته ژنتیکی vs مدولاسیون محیطی. Am J Psychiatry 162: 1473–1482. | مقاله ها  | گروه | آی اس آی |
97. Neisewander JL ، Fuchs RA ، Tran-Nguyen LT ، Weber SM ، Coffey GP ، Joyce JN (2004). افزایش اتصال گیرنده دوپامین D3 در موشهایی که در مقاطع زمانی مختلف پس از خودکشی کوکائین یک چالش کوکائین دریافت می کنند: پیامدهای مربوط به رفتار جستجوی کوکائین Neuropsychopharmacology 29: 1479–1487. | مقاله ها  | گروه | آی اس آی | شیمی پورت |
98. Nestler E (2001). مبنای مولکولی انعطاف پذیری طولانی مدت در زمینه اعتیاد Nature Rev 2: 119–128. | مقاله ها  | آی اس آی | شیمی پورت |
99. Nestler EJ (2005). آیا یک مسیر مولکولی مشترک برای اعتیاد وجود دارد؟ عضلانی Neurosci 8: 1445-1449. خلاصه ای عالی از پلاستیک مولکولی تولید شده توسط داروهای اعتیاد آور، با تمرکز بر شناسایی پلاستیک که بین داروها تعمیم می دهد. | مقاله ها  | گروه | آی اس آی | شیمی پورت |
100. Nestler EJ ، Barrot M ، Self DW (2001). DeltaFosB: یک سوئیچ مولکولی پایدار برای اعتیاد. Proc Natl Acad Sci USA 98: 11042–11046. | مقاله ها  | گروه | شیمی پورت |
101. Nicola SM ، Surmeier J ، Malenka RC (2000). تعدیل دوپامینرژیک تحریک پذیری عصبی در جسم مخطط و هسته اکومبنس. Annu Rev Neurosci 23: 185–215. | مقاله ها  | گروه | آی اس آی | شیمی پورت |
102. Nogueira L ، Kalivas PW ، Lavin A (2006). انطباق های عصبی طولانی مدت حاصل از ترک درمان مکرر کوکائین: نقش گیرنده های دوپامینرژیک در تعدیل تحریک پذیری قشر J Neurosci 26: 12308–12313. | مقاله ها  | گروه | آی اس آی | شیمی پورت |
103. Norrholm SD، Bibb JA، Nestler EJ، Ouimet CC، Taylor JR، Greengard P (2003). تکثیر ستون فقرات دندریتیک ناشی از کوکائین در هسته اکومبنس به فعالیت کیناز -5 وابسته به سیکلین بستگی دارد. علوم اعصاب 116: 19–22. | مقاله ها  | گروه | آی اس آی | شیمی پورت |
104. O'Brien CP (1975) تحلیل تجربی عوامل تهویه در اعتیاد به مواد مخدر در انسان. Pharmacol Rev 27: 533–543. | گروه | شیمی پورت |
105. O'Brien CP (2003). پیشرفت تحقیقات در زمینه درک و درمان اعتیاد. Am J Addict 12 (Suppl 2): ​​S36 – S47. | گروه | آی اس آی |
106. O'Brien CP (2005). داروهای ضدخرید برای پیشگیری از عود: دسته جدیدی از داروهای روانگردان. Am J Psychiatry 162: 1423–1431. | مقاله ها  | گروه | آی اس آی |
107. O'Brien CP ، Brady JP ، Wells B (1977) ترک مخدر مشروط در انسانها. علوم 195: 1000–1002. | مقاله ها  | گروه | شیمی پورت |
108. O'Brien CP ، Volkow N ، Li TK (2006). چه چیزی در یک کلمه وجود دارد؟ اعتیاد vs وابستگی در DSM-V. Am J Psychiatry 163: 764–765. | مقاله ها  | گروه | آی اس آی |
109. Pandey SC ، Roy A ، Zhang H ، Xu T (2004). حذف جزئی ژن پروتئین اتصال دهنده به عنصر cAMP باعث رفتارهای نوشیدن الکل می شود. J Neurosci 24: 5022–5030. | مقاله ها  | گروه | آی اس آی | شیمی پورت |
110. پیترز J ، Kalivas PW (2006). آگونیست گیرنده های گلوتامات متابوتروپیک گروه II ، LY379268 ، هر دو رفتار جستجوی کوکائین و غذا را در موش ها مهار می کند. Psychopharmacology (برل) 186: 143–149. | مقاله ها  | گروه | شیمی پورت |
111. Pierce RC ، Kalivas PW (1997). یک مدل مدار از بیان حساسیت رفتاری به روانگردان های شبه آمفتامین. Brain ResRev 25: 192–216. | مقاله ها  | شیمی پورت |
112. Pierce RC ، Kumaresan V (2006). سیستم مزولیمبیک دوپامین: آخرین مسیر مشترک برای تقویت اثر داروهای سو of مصرف؟ Neurosci Biobehav Rev 30: 215–238. | مقاله ها  | گروه | آی اس آی | شیمی پورت |
113. Pu L ، Liu QS ، Po MM (2006). حساسیت سیناپسی وابسته به BDNF در سلولهای عصبی دوپامین مغز میانی پس از ترک کوکائین Nat Neurosci 9: 605–607. | مقاله ها  | گروه | آی اس آی | شیمی پورت |
114. Rao A ، Craig AM (2000). سیگنالینگ بین اسکلت سلولی اکتین و تراکم پس سیناپسی ستون فقرات دندریتیک. هیپوکامپ 10: 527–541. | مقاله ها  | گروه | آی اس آی | شیمی پورت |
115. ریچاردز دی، ماتوس جی. م.، هیگل S، د پولو V، کارونی P، گاویلر BH و همکاران (2005) گلوتامات باعث ایجاد سریع برآمدگی های سر ستون فقرات در فرهنگ های برش هیپوکامپ می شود. Proc Natl Acad Sci USA 102: 6166–6171. | مقاله ها  | گروه | شیمی پورت |
116. Rilling J، Gutman D، Zeh T، Pagnoni G، Berns G، Kilts C (2002). پایه ای عصبی برای همکاری اجتماعی. نورون 35: 395–405. | مقاله ها  | گروه | آی اس آی | شیمی پورت |
117. رابینسون TE ، Kolb B (1999). مورفین ساختار سلول های عصبی هسته هسته و نئوکورتکس موش ها را تغییر می دهد. Synapse 33: 160–162. | مقاله ها  | گروه | آی اس آی | شیمی پورت |
118. Robinson TE، Kolb B (2004). پلاستیک ساختاری همراه با قرار گرفتن در معرض مواد مخدر سوء استفاده. عصب شناسی 47 (1): 33-46. خلاصه ای از تغییرات در تراکم ستون فقرات همراه با مصرف مزمن داروهای اعتیاد آور. | مقاله ها  | گروه | آی اس آی | شیمی پورت |
119. شولتز دبلیو (1998). سیگنال پیش بینی پیش بینی نورونهای دوپامین. Am J Physiol 80: 1–27. | شیمی پورت |
120. شولتز دبلیو (2004). کدگذاری عصبی شرایط پاداش اساسی نظریه یادگیری حیوانات ، تئوری بازی ، اقتصاد خرد و زیست شناسی رفتاری. Curr Opin Neurobiol 14: 139–147. | مقاله ها  | گروه | آی اس آی | شیمی پورت |
121. به RE (2002) مراجعه کنید. بسترهای عصبی عود مبتلا به شرطی شدن به رفتار جستجوی مواد مخدر. Pharmacol Biochem Behav 71: 517–529. | مقاله ها  | گروه | آی اس آی | شیمی پورت |
122. Seiden LS ، Sabol KE ، Ricuarte GA (1993) آمفتامین: اثرات آن بر سیستم ها و رفتار کاتکول آمین. Annu Rev Pharmacol Toxicol 33: 639–677. | مقاله ها  | گروه | آی اس آی | شیمی پورت |
123. Sierra-Mercado Jr D، Corcoran KA، Lebron-Milad K، Quirk GJ (2006). غیرفعال شدن قشر جلوی پیشانی شکم شکمی باعث کاهش ترس شرطی شده و یادآوری بعدی انقراض را مختل می کند. Eur J Neurosci 24: 1751–1758. | مقاله ها  | گروه | آی اس آی |
124. Sosairajah J، Maiti S، Wiggan O، Sarmiere P، Moussi N، Sarcevic B و همکاران (2005) تداخل بین اجزای یک مجموعه جدید LIM کیناز-اسلینگ شات فسفاتاز ، کوفیلین را تنظیم می کند. EMBO J 24: 473–486. | مقاله ها  | گروه | آی اس آی | شیمی پورت |
125. Steward O ، Worley PF (2001). یک مکانیسم سلولی برای هدف قرار دادن mRNA های تازه سنتز شده به سایت های سیناپسی روی دندریت ها. Proc Natl Acad Sci USA 98: 7062–7068. | مقاله ها  | گروه | شیمی پورت |
126. Sun W ، Rebec GV (2005). نقش گیرنده های شبه جلوی مغز D1 و D2 مانند در رفتار جستجوی کوکائین در موش صحرایی Psychopharmacology (برل) 177: 315–323. | مقاله ها  | گروه | شیمی پورت |
127. Sun X ، Zhao Y ، Wolf ME (2005). تحریک گیرنده دوپامین ، درج سیناپسی گیرنده AMPA را در نورون های قشر جلوی مغز تعدیل می کند. J Neurosci 25: 7342–7351. | مقاله ها  | گروه | آی اس آی | شیمی پورت |
128. Sutton MA، Schmidt EF، Choi KH، Schad CA، Whisler K، Simmons D و همکاران (2003). بالا بردن مقیاس انقراض در گیرنده های AMPA باعث کاهش رفتارهای جستجوی کوکائین می شود. طبیعت 421: 70-75. تحقیق دستیابی به موفقیت نشان می دهد که انقراض یک فرایند یادگیری فعال است که باعث ایجاد تغییرات در پیش آگهی قبل از انتقال glutamatergic accumbens. | مقاله ها  | گروه | آی اس آی | شیمی پورت |
129. Szumlinski KK، Abernathy KE، Oleson EB، Klugmann M، Lominac KD، او DY و همکاران (2006). ایزوفرم های هومر به طور متفاوت نوروپلاستیک ناشی از کوکائین را تنظیم می کنند. Neuropsychopharmacology 31: 768–777. | مقاله ها  | گروه | آی اس آی | شیمی پورت |
130. Tang XC ، McFarland K ، Cagle S ، Kalivas PW (2005). احیای مجدد ناشی از کوکائین نیاز به تحریک درون زا گیرنده های مخدر مویی در پالیدوم شکمی دارد. J Neurosci 25: 4512–4520. | مقاله ها  | گروه | آی اس آی | شیمی پورت |
131. Toda S، Shen HW، Peters J، Cagle S، Kalivas PW (2006). کوکائین باعث افزایش دوچرخه سواری اکتین می شود: اثرات در مدل بازسازی جستجوی مواد مخدر. J Neurosci 26: 1579-1587. مقاله ای که نقش افزایش دوچرخه سواری آتیین را در تنظیم تحرک تحریک پذیر در اعتیاد توصیف می کند. | مقاله ها  | گروه | آی اس آی | شیمی پورت |
132. Todtenkopf MS ، Parsegian A ، Naydenov A ، Neve RL ، Konradi C ، Carlezon Jr WA (2006). پاداش مغز توسط زیر واحد های گیرنده AMPA در پوسته هسته accumbens تنظیم می شود. J Neurosci 26: 11665–11669. | مقاله ها  | گروه | آی اس آی | شیمی پورت |
133. Trantham H ، Szumlinski K ، McFarland K ، Kalivas P ، Lavin A (2002). تجویز مکرر کوکائین ، خصوصیات الکتروفیزیولوژیک سلولهای عصبی پیش قشر مغز را تغییر می دهد. علوم اعصاب 113: 749. | مقاله ها  | گروه | آی اس آی | شیمی پورت |
134. Vocci F، Ling W (2005). توسعه داروها: موفقیت و چالش. Pharmacol Ther 108: 94-108. خلاصه ای از وضعیت فعلی بسیاری از درمان های بالقوه برای اعتیاد. | مقاله ها  | گروه | آی اس آی | شیمی پورت |
135. Volkow ND، Fowler JS، Wang GJ، Swanson JM (2004). دوپامین در سوء مصرف مواد و اعتیاد: نتایج مطالعات تصویربرداری و پیامدهای درمان. روانپزشک مولوي 9: 557-569. این مقاله کاهش قابل ملاحظه ای از انتقال دوپامین در استریاتوم را نشان می دهد که به اعتیاد به انواع داروهای سوء استفاده کمک می کند. | مقاله ها  | گروه | آی اس آی | شیمی پورت |
136. Volkow ND، Wang GJ، Fowler JS، Thanos PP، Logan J، Gatley SJ و همکاران (2002). گیرنده های مغز DA D2 اثرات تقویت کننده محرک ها را در انسان پیش بینی می کنند: مطالعه تکثیر Synapse 46: 79–82. | مقاله ها  | گروه | آی اس آی | شیمی پورت |
137. Volkow ND، Wang GJ، Ma Y، Fowler JS، Wong C، Ding YS و همکاران (2005) فعال سازی قشر پیش پیشانی مداری و داخلی توسط متیل فنیدیت در افراد معتاد به کوکائین اما نه در گروه کنترل: ارتباط با اعتیاد J Neurosci 25: 3932–3939. | مقاله ها  | گروه | آی اس آی | شیمی پورت |
138. Volkow ND، Wang GJ، Telang F، Fowler JS، Logan J، Childress AR و همکاران (2006) نشانه های کوکائین و دوپامین در جسم مخطط پشتی: مکانیسم ولع مصرف در اعتیاد به کوکائین J Neuroscience 26: 6583–6588. | مقاله ها  | آی اس آی | شیمی پورت |
139. Volpicelli JR ، Watson NT ، King AC ، Sherman CE ، OBBrien CP (1995) تأثیر نالترکسون بر الکل در افراد الکلی "زیاد". Am J Psychiatry 152: 613–615. | گروه | آی اس آی | شیمی پورت |
140. Walters CL ، Cleck JN ، Kuo YC ، Blendy JA (2005). برای پاداش نیکوتین به گیرنده مو-افیون و فعال سازی CREB نیاز است. نورون 46: 933–943. | مقاله ها  | گروه | آی اس آی | شیمی پورت |
141. ویلسون SJ ، Sayette MA ، Fiez JA (2004). پاسخ های پیشانی به نشانه های دارویی: یک تحلیل عصبی شناختی Nat Neurosci 7: 211–214. | مقاله ها  | گروه | آی اس آی |
142. Wise RA (2004). دوپامین ، یادگیری و انگیزه. Nat Neuro Rev 5: 483–494. | مقاله ها  | شیمی پورت |
143. Wolf ME، Sun X، Mangiavacchi S، Chao SZ (2004). محرک های روانی-حرکتی و انعطاف پذیری عصبی. Neuropharmacology 47 (Suppl 1): 61–79. | مقاله ها  | گروه | آی اس آی | شیمی پورت |
144. Xi ZX، نیومن AH، Gilbert JG، Pak AC، Peng XQ، Ashby Jr CR و همکاران (2006). آنتاگونیست جدید گیرنده های دوپامین D3 NGB 2904 اثرات پاداش کوکائین و بازیابی رفتارهای جستجوی مواد مخدر ناشی از کوکائین را در موش ها مهار می کند. Neuropsychopharmacology 31: 1393–1405. | مقاله ها  | گروه | آی اس آی | شیمی پورت |
145. Xi ZX ، Ramamoorthy S ، Baker DA ، شن H ، Samuvel DJ ، Kalivas PW (2002). تعدیل سیگنالینگ گیرنده گلوتامات متابوتروپیک گروه II توسط کوکائین مزمن J Pharmacol Exp Ther 303: 608–615. | مقاله ها  | گروه | آی اس آی | شیمی پورت |
146. Yao L ، McFarland K ، Fan P ، Jiang Z ، Inoue Y ، Diamond I (2005). فعال کننده سیگنالینگ پروتئین G 3 فعال سازی افیونی پروتئین کیناز A را سیگنالینگ می کند و عود رفتار جستجوی هروئین را تنظیم می کند. Proc Natl Acad Sci USA 102: 8746–8751. | مقاله ها  | گروه | شیمی پورت |
147. زاچاریو V، کالج بلانوس، سللی DE، Theobald D، نماینده Cassidy، Kelz MB و همکاران (2006). نقش اساسی DeltaFosB در هسته اکومبنس در عمل مورفین. Nat Neuroscience 9: 205–211. | مقاله ها  | آی اس آی | شیمی پورت |
148. ژانگ XF ، هو XT ، وایت FJ (1998). انعطاف پذیری تمام سلول در ترک کوکائین: کاهش جریان سدیم در سلول های عصبی هسته اکومبنس. J Neurosci 18: 488–498. | گروه | آی اس آی | شیمی پورت |