اعتیاد: کاهش حساسیت به پاداش و افزایش حساسیت به انتظار برای غلبه بر مدار کنترل مغز (2010)

معرفی

آخرین تحقیقات علوم اعصاب 25 اخیرا شواهدی ارائه کرده است که اعتیاد یک بیماری مغزی است و یک استدلال قدرتمند برای حفظ استانداردهای مراقبت های پزشکی به فرد معتاد به عنوان کسانی که برای بیماری های دیگر با تاثیر عمده عمومی مانند دیابت. در واقع، تحقیق در مورد اعتیاد شروع به کشف دنباله ای از وقایع و عوارض طولانی مدت می کند که می تواند از سوء استفاده مداوم از یک ماده اعتیاد آور منجر شود. این مطالعات نشان داده است که چگونه مصرف مواد مکرر می تواند مولکول های کلیدی و مدار مغز را هدف قرار دهد و در نهایت فرآیندهای مرتبه بالاتر را که موجب احساسات، شناختی و رفتاری می شوند، مختل کند. ما متوجه شده ایم که اعتياد به واسطه چرخه گسترش اختلال عملکرد در مغز مشخص می شود. این اختلالات به طور معمول در مناطق تکاملی ابتدایی مغز آغاز می شود که پاداش را پردازش می کنند و سپس به مناطق دیگری که مسئول توابع شناختی پیچیده تر می شوند، حرکت می کند. بنابراین، علاوه بر پاداش، افراد معتاد می توانند اختلالات شدید در یادگیری (حافظه، تهویه، عادت)، عملکرد اجرایی (مهار تحرک، تصمیم گیری، دلبستگی تاخیر)، آگاهی شناختی (تعامل) و حتی عاطفی (واکنش خفیف و تنش) توابع.

به طور عمده از نتایج مطالعات تصویربرداری مغز که با استفاده از توموگرافی انتشار پوزیترون (PET) استفاده می کردند، مدارهای کلیدی مغز را که تحت تاثیر سوء مصرف مزمن مواد مخدر قرار می گیرند معرفی می کنند و سپس یک مدل منسجم ارائه می دهند که طبق آن اعتیاد به عنوان نتیجه خالص عدم تعادل پردازش اطلاعات در میان این مدارها. درک کامل این فرآیندهای مغز سازگار (نورولوژیکی) تدریجی و عوامل آسیب پذیری زیست محیطی و محیطی که بر احتمال آنها تأثیر می گذارد، برای توسعه روش های موثر پیشگیری و درمان برای مبارزه با اعتیاد حیاتی است.

برای اعتیاد نیاز به بالا رفتن، اما مختصر، انفجار دوپامین است

اعتیاد ، در درجه اول و مهمترین ، بیماری در سیستم پاداش مغز است. این سیستم از انتقال دهنده عصبی دوپامین (DA) به عنوان ارز اصلی خود برای انتقال اطلاعات استفاده می کند. Brain DA نقشی اساسی در پردازش اطلاعات مربوط به شوری بازی می کند [1, 2]، که در قلب توانایی خود برای تنظیم یا تاثیر پاداش است [3, 4]، پاداش انتظار [5] ، انگیزه ، احساسات و احساسات لذت. آزادسازی گذرا DA در جسم مخطط شکمی مغز یک رویداد ضروری ، البته کافی نیست ، در فرآیندهای پیچیده ای که باعث ایجاد احساس پاداش می شود: افزایش DA به نظر می رسد با شدت "زیاد" که افراد تجربه می کنند ، ارتباط مثبت دارد. پاسخ های شرطی فقط وقتی استخراج می شوند که DA در پاسخ به داروها یا نشانه های مرتبط با دارو ، به طور مکرر با افزایش شدید موقت ، آزاد شود.

جالب توجه است، به طور مستقیم یا غیرمستقیم، تمام داروهای اعتیاد آور با افزایش غلظت بیش از حد، اما موقت در DA خارج سلولی در یک منطقه کلیدی پاداش (سیستم لنبی)6, 7]، به طور خاص، در هسته accumbens (NAC) واقع در striatum شکمی. چنین جریانی DA مشابه است و در بعضی موارد به شدت پیش می آید، افزایش فیزیولوژیکی ناشی از محرک های طبیعی لذت بخش (معمولا به عنوان تقویت کننده های طبیعی یا پاداش ها اشاره می شود). همانطور که انتظار می رفت، مطالعات تصویربرداری مغز انسان با استفاده از توموگرافی انتشار پوزیترون (PET)، به وضوح نشان داد که افزایش DA در سلول های مختلف داروها (به عنوان مثال. محرک ها (شکل 1A)، [8, 9]، نیکوتین [10] و الکل [11] در داخل روده بزرگ شکم، با تجربه ذهنی ناخوشایند (یا بالا) در طی مسمومیت همراه هستند [12, 13, 14] از آنجایی که مطالعات PET را می توان در افراد بیدار انسانی انجام داد، همچنین می توان رابطه بین گزارش های ذهنی اثرات دارویی و تغییرات نسبی در سطح DA را نشان داد. اکثر مطالعات گزارش کرده اند که کسانی که بیشترین مقدار DA را در معرض مواد مخدر دارند (آمفتامین، نیکوتین، الکل، متیل فنیدات (MPH)) نیز گزارش می دهند که شدید ترین و پرخاشگرترینشکل 1B).

مطالعات حیوانی و انسانی نشان داده است که سرعت که مواد مخدر وارد، عمل می کند و مغز را ترک می کند (به عنوان مثال نمایه فارماکوکینتیک آن نقش مهمی در تعیین اثرات تقویت کننده آن دارد. در واقع، هر داروی سوء استفاده که فارماکوکینتیک مغز با PET (کوکائین، MPH، متامفتامین و نیکوتین اندازه گیری شده است) اندازه گیری می شود زمانی که تزریق داخل وریدی باشد، به عنوان مثال، سطح پیک در مغز انسان در 10 دقیقه (شکل 2A) و این جذب سریع با "بالا" (شکل 2B) بر اساس این ارتباط، از این می شود که اطمینان از این که مواد مخدر اعتیادآور وارد مغز می شوند، به طور آهسته به طوری که ممکن است، یک راه موثر برای به حداقل رساندن پتانسیل تقویت آن باشد، از این رو مسئولیت سوء استفاده از آن است. ما یک آزمایش برای تست دقیق این فرضیه با دارو محرک MPH طراحی کردیم که، مانند کوکائین، DA را افزایش می دهد با تسریع انتقال آن به نورون پیشینپتیکبه عنوان مثال با مسدود کردن حمل کننده DA)، در نتیجه بزرگنمایی سیگنال DA. در واقع، ما دریافتیم که در حالی که تزریق داخل وریدی MPH اغلب euphorigenic، MPH به صورت خوراکی است، که همچنین DA در striatum را افزایش می دهد [15]، اما با استفاده از 6- به 12-fold کندتر از فارماکوکینتیکها، معمولا به عنوان تقویت کننده درک نمی شود [16, 17] بنابراین، شکست MPH دهانی - یا آمفتامین [18] برای آن موضوع - برای ایجاد انگیزه بالا احتمال انعکاس جذب کند آنها به مغز است [19] بنابراین، منطقی است که یک همبستگی نزدیک بین نرخی که مواد مخدر سوءاستفاده به مغز وارد می شود، پیشنهاد شود، که سرعت آن را افزایش می دهد که DA در استریاتوم شکمی و اثرات تقویت کننده آن [20, 21, 22] به عبارت دیگر، برای یک داروی به اثرات تقویتی، آن را به طور ناگهانی افزایش می دهد. چرا این باید اینطوری باشد؟

با توجه به میزان و مدت شلیک عصبی، سیگنالینگ DA می تواند یکی از دو فرم پایه: فیزیک یا تونیک باشد. سیگنالینگ فازیک با دامنه وسیع و شلیک ضربات کوتاه مشخص می شود، در حالیکه سیگنالینگ تونیک به طور معمول دامنه کمتری دارد و طول دوره طولانی تر یا پایدارتر است. تمایز مهم است چرا که معلوم می شود که سیگنالینگ فازی DA برای داروهای سوء استفاده برای ایجاد واکنش های مطبوع ضروری است، که یکی از اولین پیشگیری های عصبی است که پس از قرار گرفتن در معرض تحریک های تقویت کننده (از جمله دارو) است. یکی از جنبه های متمایز که سیگنال فیزیکی را با تهویه مطابقت می دهد دخالت D2R و گلوتامات n-methyl-dگیرنده های اسید اسپاستیک (NMDA) [23] از سوی دیگر، سیگنالینگ تونیک DA نقش مهمی در تعدیل حافظه کاری و دیگر پروسه های اجرایی دارد. برخی از ویژگی هایی که این حالت سیگنالینگ را از نوع فازیک تشخیص می دهند این است که عمدتا از طریق گیرنده های DA پایین تر (DA D1) عمل می کند. با این حال، علیرغم مکانیزم های مختلفی که در معرض قرار گرفتن داروهای طولانی مدت (و همچنین تغییر در تونیک DA در این گیرنده ها) نیز در تغییرات نوروپلاستیکی رخ می دهد که در نهایت منجر به تهویه [25] از طریق اصلاح NMDA و همچنین گیرنده های گلوتامات آلفا آمینو-3-هیدروکسیل-5-methyl-4-isoxazone-propionate (AMPA)24].

شواهد نشان می دهد که افزایش ناگهانی دارو در DA شبیه به فاز DA شلیک. این کمک می کند توضیح دهد که چرا مصرف مزمن یک ماده اعتیاد آور می تواند پاسخ های متداول تهویه مطبوع به خود دارو، انتظارات آن و نشانه های زیادی (افراد، چیزها و مکان ها) مرتبط با استفاده از آن را ایجاد کند. با این حال، در حالی که اثرات تقویت کننده حاد مواد مخدر سوء استفاده که به افزایش سریع DA کمک می کند به احتمال زیاد "ضروری" برای توسعه اعتیاد هستند، آنها به وضوح "کافی" نیست. قرار گرفتن در معرض داروهای تکراری باعث تغییرات در عملکرد مغز DA می شود که به زمان از آنجا که آنها از پیشرفت های عصبی ثانویه در دیگر سیستم های انتقال دهنده عصبی (به عنوان مثال گلوتامات [26] و شاید همچنین اسید γ-آمینوبوتیریک (GABA)) که در نهایت بر روی مدارهای اضافی مغز مدولاسیون شده توسط DA تأثیر می گذارد. این مدارها تمرکز بخش های بعدی هستند.

سوء مصرف مزمن دچار کمبود گلیکولین های دوپامین و تولید دوپامین می شود: "بالا" خفیف است

واقعیت این است که استفاده از مواد مخدر باید قبل از اعتیاد مزمن شود، علائم واضح نشان می دهد که این بیماری در افراد آسیب پذیر مبتنی بر اختلالات تکراری سیستم پاداش است. این اختلالات در نهایت می تواند به تغییرات عصبی در بسیاری از مدارهای دیگر (انگیزه / رانندگی، کنترل مهار کننده / عملکرد اجرایی و حافظه / تهویه) منجر شود که توسط DA [27] در میان سازگاری های عصبی که به طور مداوم در افراد معتاد گزارش شده، کاهش قابل توجهی در میزان گیرنده های D2R (باکتری بالا) و در مقدار DA آزاد شده توسط سلول های DA [28(شکل 3) مهم است که این کمبود ها با فعالیت متابولیک منطقه ای پایین تر در مناطق قشر پیشانی (PFC) که برای عملکرد اجرایی مناسب (به عنوان مثال قارچ قدامي قدامي (CG) و قشر اورتريوفرنتال (OFC)) (شکل 4A) این مشاهدات ما را به این نتیجه رساند که این ممکن است یکی از مکانیسم هایی باشد که اختلال ناشی از مواد مخدر را در سیگنالینگ DA با استفاده از داروهای اجباری مواد مخدر و عدم کنترل مصرف دارو که مستلزم اعتیاد است،29] همچنین ، وضعیت هیپودوپامینرژیک ناشی از آن ، کاهش حساسیت یک فرد معتاد به پاداش طبیعی (به عنوان مثال غذا ، جنس و غیره) و تداوم مصرف مواد مخدر به عنوان وسیله ای برای جبران موقت این کسری را توضیح می دهد30] یک نتیجه مهم از این دانش این است که رسیدگی به این نقص ها (با افزایش سطح D2R ستون فقرات و افزایش انتشار داعیه در مناطق روستایی و پیشاهنگ) می تواند یک استراتژی بالینی برای بهبود تاثیر اعتياد [31] آیا شواهدی وجود دارد که تغییر حالت هیپوادوپامینرژیک میتواند تاثیر مثبتی بر رفتارهای مرتبط با مواد مخدر داشته باشد؟ پاسخ بله است. مطالعات ما نشان می دهد که با تزریق بیش از حد تولید D2R، عمیق درون سیستم پاداش از موش های صحرایی با تجربه کوکائین و الکل، ما می توانیم به طور قابل توجهی خودکامه کوکائین را کاهش دهیم [31] یا الکل [32]، به ترتیب. علاوه بر این، در جوندگان، و همچنین در افراد مبتلا به متامفتامین [33]، سطح سرمی D2R کاهش یافته نیز با تکانشگری همراه است و در جوندگان آن الگوهای اجباری دارو خود را پیش بینی می کند (نگاه کنید به زیر).

مطالعات تصویربرداری همچنین نشان داده است که در افراد، اعتیاد با کاهش میزان انتشار DA در ستون فقرات و دیگر مناطق استریاتوم همراه است و در پاسخهای مبهم خفیف به دارو در مصرف کنندگان فعال و در معرض مواد مخدر (شکل 5) [34] این یافته غیرمنتظره بود از آنجایی که فرض شده بود که اعتیاد منعکس کننده افزایش حساسیت نسبت به پاسخ های پاداش (و در نتیجه، دوپامینرژیک) به مواد مخدر بود. در موارد سوء استفاده از مواد مخدر، کاهش انتشار دی ان ای می تواند منافع نوروفیزیولوژی مختل شود در مدار پاداش (به عنوان مثال در نورونهای DA که DA را در striatum منتشر می کنند) و یا به طور متناوب، تنظیم بازخورد بازخورد از مدار پاداش توسط پیش فرکتال (کنترل اجرایی) و یا راه های آمیگدالار (عاطفی) (مسیر پیش از افرونت، striatal، amygdalarstriatal glutamatergic). از آنجا که یک اختلال دوپامینرژیک خالص در striatum، همانطور که در مواد مخدر مزمن دیده می شود، به دلیل ویژگی های رفتارهای اعتیاد آور مانند تکانشگری، گرایش و عود ناشی از نشانه های مواد مخدر، نادیده گرفته می شود، احتمالا مناطق پیش از مواجهه همچنین به عنوان آمیگدال) نیز در اینجا دخیل هستند، زیرا اختلال آنها امکان یا حداقل بر این صفات رفتاری تأثیر می گذارد.

کاهش سطح گيرنده دوپامين (DR2) کنترل كنترل تكانشگري توسط قشر پيشكوناتال

فرض شده است که کنترل اختلال در رفتارهای مصرف مواد مخدر که مشخصه اعتیاد می تواند ناشی از اختلالات خاص در ناحیه های فرونت مغز باشد،35] در حال حاضر مقدار قابل توجهی از شواهدی وجود دارد که از این مفهوم پشتیبانی می کند، که از مطالعات حیوانی است که ارتباط بین D2R و کنترل رفتاری را بررسی می کند. آزمایشات با موش صحرایی نشان می دهد که بین D2R کم و تکانشی [36] و بین تکانشگری و کنترل خود دارو [37] اما اتصال چیست؟ همانطور که قبلا ذکر شد، D2R درشتتر از DXNUMXR پایین تر است با متابولیسم گلوکز مغزی پایین در مناطق کلیدی PFC، از جمله OFC (که شامل تخصیص قابل توجهی است و اختلال در رفتارهای اجباری ناشی می شود) و CG (شامل کنترل مهاری و نظارت بر خطا و اختلال در آنها باعث تکانشگری می شود) (شکل 4B) [38, 39] علاوه بر این، در یک مطالعه ما در افراد (میانگین SD ± سن، 24 ± 3 سال) سابقه خانوادگی الکل، اما با افراد غیر الکل خود را انجام دادیم، ما همچنین ارتباط قابل توجهی بین D2R striatal و متابولیسم در مناطق فرونتال (CG ، OFC و DFC) و همچنين در انسولين قدامي (شامل تعامل، خودآگاهي و وسوسه مصرف دارو)40(شکل 6) جالب توجه است، این افراد دارای D2R درشت تر از کنترل های همسان با سابقه خانوادگی الکل بودند، اگر چه در متابولیسم پیشانی تفاوت نداشت. همچنين در گروه كنترل، D2R سكته مغزي با متابوليسم جلويي ارتباط نداشت. این باعث شده است که ما حدس بزنیم که D2R بیشتر از D2R معمولی در افرادی که دارای خطر ژنتیکی برای الکل هستند، از طریق تقویت فعالیت در مناطق پیش از مواجهه، آنها را از ابتلا به الکل جلوگیری می کند. هنگامی که ترکیب شده، این داده ها نشان می دهد که سطوح بالا DXNUMXR در striatum می تواند در برابر سوء مصرف مواد و اعتیاد محافظت شده با حفظ صفات امپراطوری تحت کنترل، به عنوان مثالبا تنظیم مدارهای دخیل در مهار پاسخ های رفتاری و کنترل احساسات.

به همین ترتیب، ما فرض کردیم که مناطق پیش از مواخذه نیز در کاهش انتشار دافع (و تقویت) DA در افراد معتاد دیده می شود، زیرا آنها تنظیم شلیک گلوتامات DA در میان میانه و انتشار DA در striatum را شامل می شود. برای بررسی این فرضیه، ارتباط بین متابولیسم پایه در PFC و افزایش DH در ناحیه ای ناشی از تزریق داخل وریدی MPH در کنترل ها و الکل های سمی مورد بررسی قرار گرفت. مطابق با فرضیه، در الکل، ما موفق به شناسایی ارتباط طبیعی بین متابولیسم پیش فرنتال و آزاد شدن DA در striatum نشدیم، که نشان می دهد که کاهش قابل توجه در آزادی DA در striatum دیده می شود در الکل، در بخش تنظیم غلط فعالیت مغز توسط مناطق پیش مغناطیسی مغز منعکس شده است [34].

به این ترتیب، ارتباط بین فعالیت کاهش پایه در PFC و کاهش D2R در افراد داروی معتاد و بین فعالیت PFC اولیه و انتشار DA در کنترل ها وجود دارد که در افراد معتاد وجود ندارد. این انجمن ها ارتباطات قوی بین پیشگیری های عصبی در مسیرهای PFC و اختلالات پایین دست در پاداش DA و سیستم انگیزشی را نشان می دهد، که احتمالا به دلیل تاثیر PFC در تکانشگری و اجبار است. با این حال، اینها به دلیل پدیده های رفتاری اضافی، مانند اثرات نشانه های مرتبط با مواد مخدر در ایجاد اشتیاق، که احتمالا حافظه و مدار یادگیری را شامل می شود، به حساب می آیند.

خاطره های متعارف و رفتارهای کلیشه ای به عنوان راننده جایگزین "بالا" می شوند

بیش از حد تحریک سلول های DA در striatum شکمی در نهایت ایجاد ارتباطات عملکردی جدید در مغز بین عمل رضایت از خواست و رویدادهای موقعیتی در اطراف آن (به عنوان مثال، محیط زیست، روال آماده سازی دارو و غیره)، ایجاد جدید ، انجمن های قدرتمند آموخته شده که می تواند باعث رفتار شود. در نهایت، حافظه صرفا یا پیش بینی دارو می تواند رفتارهای تحریک کننده ای را که شخص معتاد را مشخص می کند، ایجاد کند. با استفاده از داروهای مکرر، شلیک سلول های DA در striatum شروع به تغییر یادگیری وابسته به نورولوژیک می کند. این باعث تثبیت حافظه های ناسازگار حافظه متصل به دارو می شود که به توضیح توانایی انواع محرک های مرتبط با مواد مخدر کمک می کند (در انتظار آموختن دریافت پاداش دارو در هنگام برخورد با این محرک ها) [41] به راحتی باعث شلیک سلول های DA می شود. و به علت نقش DA در انگیزه، این افزایش DA باعث ایجاد انگیزه در مورد نیاز به پاداش [42] در واقع، هنگامی که موشها به طور متناوب به یک محرک خنثی که با دارو (conditioned) مرتبط است، مواجه می شوند، می توانند موجب افزایش DA و تجویز داروهای خودمانی [43] چنین واکنشی مشکوکی از لحاظ بالینی در زمینه اختلالات مصرف مواد مرتبط است زیرا آنها مسئولیت احتمال ابتلای فرد معتاد به عود را حتی پس از سم زدایی طولانی مدت می دانند. در حال حاضر، تکنیک های تصویربرداری مغز اجازه می دهد تا ما را آزمایش کنیم که آیا قرار گرفتن در معرض انسان از نشانه های مربوط به دارو می تواند باعث اشتیاق به مواد مانند همانطور که در حیوانات آزمایشگاهی نشان داده شود.

با استفاده از داروهای مکرر، شلیک سلول های DA در striatum شروع به تغییر یادگیری وابسته به نورولوژیک می کند. این باعث تثبیت حافظه های ناسازگار حافظه متصل به دارو می شود که به توضیح توانایی انواع محرک های مرتبط با مواد مخدر کمک می کند (در انتظار آموختن دریافت پاداش دارو در هنگام برخورد با این محرک ها) [41] به راحتی باعث شلیک سلول های DA می شود. و به علت نقش DA در انگیزه، این افزایش DA باعث ایجاد انگیزه در مورد نیاز به پاداش [42] در واقع، هنگامی که موشها به طور متناوب به یک محرک خنثی که با دارو (conditioned) مرتبط است، مواجه می شوند، می توانند موجب افزایش DA و تجویز داروهای خودمانی [43] چنین واکنشی مشکوکی از لحاظ بالینی در زمینه اختلالات مصرف مواد مرتبط است زیرا آنها مسئولیت احتمال ابتلای فرد معتاد به عود را حتی پس از سم زدایی طولانی مدت می دانند. در حال حاضر، تکنیک های تصویربرداری مغز اجازه می دهد تا ما را آزمایش کنیم که آیا قرار گرفتن در معرض انسان از نشانه های مربوط به دارو می تواند باعث اشتیاق به مواد مانند همانطور که در حیوانات آزمایشگاهی نشان داده شود.

این سوال در افراد مبتلا به کوکائین مورد بررسی قرار گرفته است. با استفاده از PET و [¹¹C] راکلوپریاید، دو مطالعه مستقل نشان داد که قرار گرفتن در معرض یک ویدیو کوکائین (از افراد سیگاری کوکائین) اما نه به یک ویدیو خنثی (از صحنه های طبیعت)، DA در افراد انسانی معتاد به کوکائین (شکل 7) و افزایش DA با گزارش های ذهنی از اشتیاق دارو همراه بود [44, 45] بالاتر از افزایش DA در اثر قرار گرفتن در معرض سیگنال های کوکائین-نشانه ای است که شدت آن افزایش میل جنسی است. افزون بر این، میزان افزایش DA نیز با نمرات شدت اعتیاد ارتباط داشت و ارتباط اهمیت واکنش های متعادل در سندرم بالینی اعتیاد را نشان داد.

با این وجود، مهم است که تأکید کنیم که علیرغم قدرت پیش بینی شده این انجمن های ناسازگار، اخیرا مدارک جدیدی را جمع آوری کرده ایم مبنی بر این که سوءاستفاده کنندگان کوکائین توانایی های خاصی برای مهار اشتیاق دارند. بنابراين استراتژيهايي جهت تقويت تنظيم مقدمه اي ميتواند منافع بالقوه درمانی را به همراه داشته باشد [46].

همه اش رو بذار کنار هم

برخی از ویژگی های مهم ترین اعتیاد به مواد مخدر، اشتیاق شدید به مصرف مواد مخدر هستند که حتی پس از سال ها رعب و وحشت، و توانایی شدید محرمانه افراد معتاد برای جلوگیری از جستجوی مواد مخدر، پس از آنکه طعم طعم ظهور پیدا کرد، علیرغم عواقب منفی شناخته شده، می تواند دوباره ظهور کند.

ما یک مدل اعتیاد ارائه کرده ایم [47] که طبیعت چند بعدی ای از این بیماری را با پیشنهاد یک شبکه از چهار مدار مرتبط مرتبط توضیح می دهد، که خروجی اختلاط غیرضروری آن می تواند بسیاری از ویژگی های رفتاری کلیشه ای اعتیاد را توضیح دهد: (الف) پاداش، از جمله چندین هسته در گانگلیس های پایه، به ویژه Striatum شکمی، که Nac دریافت ورودی از منطقه temental شکمی و انتقال اطلاعات به pallidum شکمی (VP)؛ (ب) انگیزه / رانندگی، واقع در OFC، قشر زیرکاله، قشر پشتی و قشر حرکتی؛ (ج) حافظه و یادگیری، واقع در amygdala و هیپوکامپ؛ و (د) برنامه ریزی و کنترل، واقع در کورتکس پیشانی افقی، CG قدام و قشر جلویی پیشانی قرار دارد. این چهار مدار، نورونهای مستقیم را از نورونهای DA دریافت می کنند، اما همچنین از طریق طرح های مستقیم یا غیر مستقیم (عمدتا glutamatergic) نیز به یکدیگر متصل می شوند.

چهار مدار در این مدل با یکدیگر کار می کنند و عملیات آنها با تجربه تغییر می کند. هر کدام به یک مفهوم مهم مرتبط هستند: saliency (پاداش)، وضعیت داخلی (انگیزه / رانندگی)، انجمن های آماری (حافظه، تهویه) و حل و فصل اختلاف (کنترل). علاوه بر این، این مدارها نیز با مدارهایی که در معرض خلق و خوی قرار دارند (شامل واکنش پذیری تنش) تعامل دارند [48] و با interoception (که منجر به آگاهی از وسوسه مصرف مواد و خلق و خوی) [49] ما پیشنهاد کرده ایم که الگوی فعالیت در شبکه چهار کاناله که در اینجا مشخص شده است تاثیر می گذارد بر این که چگونه یک فرد عادی انتخاب ها را در میان گزینه های رقابتی انجام می دهد. این انتخاب ها به طور سیستماتیک با پاداش، حافظه / تهویه، انگیزه و مدارهای کنترل تحت تأثیر قرار می گیرند و این به نوبه خود توسط مدارهایی که خلقی و آگاهی آگاهانه (شکل 8A).

پاسخ به یک محرک تحت تأثیر معنی داری لحظه ای، یعنی پاداش انتظار می رود. به نوبه خود، انتظارات پاداش به وضوح توسط نورونهای DA به سمت striatum شکمی تزریق می شود و تحت تأثیر پیش بینی های گلوتاماترگیک از OFC (که ارزش عاطفی را به عنوان یک عامل از متن تعیین می کند) و amygdala / hippocampus (که به واکنش های متعارف و خاطرات حافظه می پردازد) تأثیر می گذارد. ارزش محرک در مقایسه با سایر محرک های جایگزین (مقایسه شده)، بلکه تغییرات به عنوان عملکردی از نیازهای داخلی فرد است که بوسیله خلق (از جمله واکنش پذیری تنش) و آگاهی بینابینی، تعدیل می شود. به طور خاص، قرار گرفتن در معرض استرس، افزایش ارزش اساسی داروها را افزایش می دهد در حالی که در عین حال کاهش مقادیر prefrontal amygdala را کاهش می دهد [50] علاوه بر این، از آنجا که قرار گرفتن در معرض داروهای مزمن به افزایش حساسیت به پاسخ های استرس مرتبط است، این به این دلیل توضیح می دهد که چرا استرس می تواند اغلب در شرایط بالینی رخ می دهد. هرچه مقدار ارزش محرک محرک، که بخشی از تجربه تجارب گذشته است، قوی تر باشد، فعال تر شدن مدار مدار انگیزشی و تقویت درایو برای خرید آن است. تصمیم شناختی برای اعمال (یا نه) برای تهیه محرک به طور جزئی توسط PFC و CG پردازش می شود، که توازن بین مثبت فوری مثبت و تأخیر منفی و توازن قشر جلویی پیشانی (Broadmann Area 44) را جبران می کند. که برای جلوگیری از واکنش پیشگیرانه عمل می کند [51].

بر اساس این مدل، در موضوع معتاد (شکل 8B)، ارزش معرفت دارو سوء استفاده و نشانه های مرتبط با آن، بهای سایر پاداش های طبیعی (که طبیعی است) کاهش می یابد. این انگیزه افزایش یافته برای جستجوی دارو را توضیح می دهد. با این حال، قرار گرفتن در معرض داروهای حاد، آستانه پاداش را نیز بازنشانی می کند، که باعث کاهش حساسیت مدار پاداش به تقویت کننده ها می شود [52]، که همچنین به توضیح کاهش ارزش تقویت کننده های غیر دارویی در فرد معتاد کمک می کند. یکی دیگر از دلایل افزایش علاقه به مواد مخدر، عدم پذیرش واکنش های داوطلبانه نسبت به داروهای سوء استفاده (تحمل) در مقایسه با عادت های طبیعی است که برای پاداش های طبیعی وجود دارد و این امر منجر به سستی می شود [53].

علاوه بر این، قرار گرفتن در معرض محرک های محرک برای افزایش آستانه پاداش کافی است [54] بنابراین، ما پیش بینی می کنیم که در یک فرد معتاد، قرار گرفتن در معرض محیط با نشانه های مشروط باعث کاهش حساسیت آنها به پاداش های طبیعی می شود. در غیاب رقابت توسط تقویت کننده های دیگر، یادگیری مشروط افزایش دریافت دارو به سطح یک راننده انگیزشی اصلی برای فرد است. ما فرض می کنیم که نشانه های مواد مخدر (یا استرس) منجر به افزایش سریع DA در Nac در striatum شکمی و در striatum پشتی می شود که انگیزه مصرف دارو را به وجود می آورد و نمی تواند به درستی با یک PFC غیرفعال باشد. بنابراين، پس از مصرف دارو و مسموميت، افزايش سيگنالهاي DA منجر به تعويض فعاليتهاي مرتبط با انگيزه / درايو و حافظه مي شود که PFC را خاموش مي کند (مهار پيش از مواجهه با فعال شدن آميگدال شديد)50]، مسدود کردن قدرت PFC برای کنترل مدار انگیزشی / درایو. بدون این کنترل مهاری، یک حلقه مثبت-بازخورد ایجاد می شود که منجر به مصرف مواد مخدر می شود. از آنجا که تعاملات بین مدارها دو طرفه است، فعال شدن شبکه در زمان مسمومیت باعث تقویت ارزش معنی دار دارو و نشانه های تهیه دارو می شود.

نتیجه گیری

به طور خلاصه، ما یک مدل را پیشنهاد می کنیم که به خاطر اعتیاد به شرح زیر است: در طول اعتیاد، ارزش افزوده نشانه های مواد مخدر در مدار حافظه انتظارات پاداش را افزایش می دهد و انگیزه مصرف دارو را افزایش می دهد و کنترل کنترل مهارتی توسط یک PFC غیرقابل کنترل را برطرف می کند. اگر چه افزایش DA در ناحیه دارو در افراد معتاد به میزان قابل توجهی کاهش می یابد، اما اثرات داروئی این دارو به خودی خود واکنش های متداول می شود و انگیزه مصرف دارو را افزایش می دهد و به این ترتیب به دلیل عدم قطع ارتباط از مدار کنترل پیشگیرانه. در عین حال، اعتیاد نیز احتمالا مجددا مدارهایی را ایجاد می کند که خلق و خوی آگاهانه را نشان می دهند (که نمایانگر سایه های تیره تر خاکستری است) (شکل 8B) به طریقی که، اگر به طور تجربی تایید شود، تعادل را بیشتر از کنترل مهار کننده و به سمت اشتیاق و مصرف داروهای اجباری، کج می کند.

ما به راحتی می پذیریم که این یک مدل ساده است: ما متوجه هستیم که دیگر مناطق مغز نیز باید در این مدارها دخالت داشته باشند؛ یک منطقه ممکن است به چندین مدار کمک کند و دیگر مدارها نیز در اعتیاد دخالت داشته باشند. علاوه بر این، اگرچه این مدل بر روی DA متمرکز است، از مطالعات پیشین کلاسیک نشان می دهد که تغییرات در پیش بینی های گلوتاماترگیک، بسیاری از سازگاری های مشاهده شده در اعتیاد را در بر می گیرد و ما در اینجا بحث کردیم. همچنین از مطالعات پیشین نشان می دهد که دیگر انتقال دهنده های عصبی در تأثیرات تقویت کننده مواد مخدر مانند کانابینوئید و مواد مخدر دخیل هستند. متاسفانه، تا همین اواخر، دسترسی محدود به ردیاب های رادیویی برای تصویربرداری PET، ظرفیت تحقیق در مورد دخالت دیگر انتقال دهنده های عصبی در پاداش دارو و اعتیاد را محدود کرده است.

اختصارات