نظرات: تفاوت های بین القاء القاء دلتا فسب ناشی از استرس و القاء دلتا فساب را توضیح می دهد، که حساسیت هسته ای accumbens
Biol روانپزشکی. 2012 Jan 1؛ 71 (1): 44-50. doi: 10.1016 / j.biopsych.2011.08.011. Epub 2011 Sep 29.
Muschamp JW, نمت CL, Robison AJ, نستلر EJ, کارلزون WA جونیور.
منبع
گروه روانپزشکی، دانشکده پزشکی هاروارد، بیمارستان مک لین، 115 Mill Street، Belmont، MA 02478، USA.
چکیده
زمینه
بیان شدت فاکتور رونویسی ΔFosB همراه با مواجهه مکرر با داروهای سوء استفاده، به ویژه در مناطق مغزی مرتبط با پاداش و انگیزه (به عنوان مثال، nucleus accumbens [NAc]) همراه است. اثرات پایدار ΔFosB بر ژنهای هدف ممکن است نقش مهمی در توسعه و بیان سازگاری های رفتاری ایفا کنند که اعتیاد را مشخص می کنند. این مطالعه به بررسی چگونگی پاسخ ΔFosB به سیستم پاداش مغز به داروهای متقاعد کننده و عصبی می پردازد.
مواد و روش ها
از مدل پارامتر تحرک داخل جمجمه (ICSS) برای ارزیابی اثرات کوکائین در موش های ترانس ژنیک با استفاده از بیش از حد بیان ΔFosB در مناطق استریاتال (از جمله NAc و striatum پشتی) استفاده شد. موشها با الکترودهای تحریک کننده هیپوتالامای جانبی، با استفاده از روش «فرکانس-فرکانس» برای ICSS آموزش داده شدند تا میزان فرکانسی را که تحریک آنها پاداش می دهد (آستانه) تعیین کند.
نتایج
تجزیه و تحلیل دوز اثرات کوکائین نشان داد که موش های بیش از حد بیان ΔFosB حساسیت نسبت به اثرات پاداش (آستانه کاهش) دارو را در مقایسه با کنترل های شیر مادر افزایش می دهد. جالب توجه است، موش هایی که بیش از حد ابراز ΔFosB نیز به اثرات طرفدار افسردگی (افزایش آستانه) U50488، یک آگونیست کاپا-اپوئیدی شناخته شده برای ایجاد دیسفریا و اثرات استرس مانند در جوندگان.
نتیجه گیری
این داده ها نشان می دهد که القاء ΔFosB در مناطق استریاتیت دارای دو پیامد مهم رفتاری است: افزایش حساسیت به پاداش مواد مخدر و کاهش حساسیت به تولید ناخوشایند فنوتیپ پیچیده ای که نشانه هایی از آسیب پذیری به اعتیاد و همچنین مقاومت در برابر استرس را نشان می دهد.
کلید واژه ها: عامل رونویسی، هسته accumbens، پاداش تحریک مغزی، اعتیاد، انعطاف پذیری، استرس، مدل، موش
معرفی
قرار گرفتن در معرض مواد مخدر از سوء استفاده باعث بیان fos فاکتورهای رونویسی خانواده در نورون هسته accumbens (NAc؛ 1)، یک ساختار مرتبط با رفتارهای اشتباه و سایر رفتارهای انگیزشی (2-5) در حالی که بیشتر پروتئین های Fos خانواده به طور موقت در معرض قرار گرفتن در معرض مواد قرار می گیرند و این اثر با دوزهای مزمن، ΔFosB، یک نوع اسپلیس fosB ژن، مقاوم به تخریب و تجمع با داروهای مکرر دارو (6, 7). در حال حاضر شواهد قابل توجهی وجود دارد که افزایش دائمی در بیان ΔFosB درون دینورفین / ماده Neurons پالس مثبت متوسط NAc یک عصب است که منجر به افزایش حساسیت به داروهای سوء استفاده و آسیب پذیری برای توسعه رفتارهای مشخصه اعتیاد (8, 9) در واقع، کوکائین تنظیم ترجیحات مکانی را در دوزهای پایین تر در موش های ترانس ژنیک ایجاد می کند با بیان بیش از حد بیان ΔFosB در سلول ها در این نورون ها نسبت به موش های کنترل (10) علاوه بر این، موش های بیش از حد افسردگی αFosB خود را در دوزهای پایین تجویز کوکائین خود را به دست می آورند و تلاش های زیادی را انجام می دهند (به عنوان مثال نقطه های پایانی بالاتر) برای تزریق کوکائین را در برنامه های تقویت کننده (11) با هم، این داده ها نشان می دهد که افزایش ΔFosB در NAc حساسیت به اثرات پاداش کوکائین را افزایش می دهد.
اشکال مختلف استرس مزمن، از جمله استرس استرس محدودیت فیزیکی یا استرس شکست اجتماعی، باعث ایجاد ΔFosB در NAc و چندین مغز دیگر (12-14) چنین القایی تقریبا به طور مساوی در دینورفین / مواد P- و عصب های ناقل خفیف متوسط ابراز کننده انکهفالین دیده می شود. از آنجا که سطح بالاتری از ΔFosB در NAc نیز حساسیت به پاداش طبیعی را افزایش می دهد (15-17)، این داده ها ممکن است واکنش جبران کننده ای را نشان دهند که می تواند به طور بالقوه برخی از اثرات منفی (اختلال افسردگی) استرس مزمن را جبران کند. این امکان با آزمایش هایی انجام شده است که در آن موش های ویتیپتیک تحت تأثیر تنش شکست مزمن نشان دهنده یک همبستگی منفی قوی بین سطوح ΔFosB در NAc و درجه ای است که موش ها پاسخ های رفتاری مضر به استرس نشان می دهند. این داده ها توسط آزمایشات تکمیل شده اند که در آن همان خط ΔFosB-overexpressing موش هایی که واکنش شدیدتری نسبت به کوکائین نشان می دهند نیز حساسیت کمتر نسبت به استرس شکست اجتماعی مزمن را نشان می دهند (14) به همین ترتیب، افزایش بیان ΔFosB در NAc به نظر می رسد مقاومت در برابر استرس ("انعطاف پذیری") را ایجاد می کند.
شواهد تجمعی وجود دارد که سیستم گیرنده های کاپا-اپوئیدی مغز (KOR) نقش مهمی در جنبه های انگیزشی استرس دارد. مدیریت آگونیست های KOR باعث ایجاد اختلال در انسان می شود (18, 19) و انواع مختلفی از افسردگی مانند اثرات در جوندگان (20-24) مهم است که آگونیست های KOR می توانند برخی از جنبه های استرس ((25-28) یک مکانیزم که این ممکن است رخ دهد از طریق تعامل بین عامل پراکنده پراکنده پراکسید کورتیکوتروپین (CRF) و دینورفین، لیگاند درونی برای KORs (29): اثرات ناگوار تنش به علت تحریک انتشار دینورفین توسط گیرنده CRF و تحریک بعدی KORs (30, 31) در حمایت از این مکانیزم، آنتاگونیست KOR جلوی استرس (20, 25, 32-35) به طور خلاصه، این یافته ها نشان می دهد که مطالعات آگونیست های KOR می توانند بینش قابل توجهی را در مکانیسم های مغز پاسخ های استرس در جوندگان به دست آورند.
مطالعات حاضر به منظور ارزیابی دقیق تر بیان شده است که چگونه بیان بالقوه ΔFosB بر حساسیت به محرک های برنده و محرک تاثیر می گذارد با استفاده از یک تست رفتاری واحد که به شدت حساس به هر دو: پارادایم تحرک داخل جمجمه ای (ICSS) است. در این آزمایش، موش ها خود را تحریک الکلی تحریک کننده از طریق الکترودها در هیپوتالاموس جانبی جانبی اعمال می شود. داروهای سوء استفاده کاهش میزان تحرک را که در معرض پاسخ (آستانه) قرار می گیرند، در حالی که درمان هایی که باعث ایجاد اندونی یا دیسفوری در افراد می شود (مانند خروج مواد مخدر، داروهای ضد روان پریشی، عوامل ضد انعقادی، آگونیست های گیرنده کاپا اپوئیدی (KOR)، استرس) افزایش آستانه ICSS، نشان می دهد که مقادیر تحریک که قبلا پاسخ دادند، در نتیجه درمان موثر نیستند (برای بررسی، ببینید 36) به همین ترتیب، ICSS حساس به دستکاری هایی است که پاداش را افزایش می دهند، پاداش را کاهش می دهد یا افزایش ناامیدی را افزایش می دهد. استفاده از یک تست رفتاری واحد برای ارزیابی حساسیت به محرک های برنده و محرک بسیار موثر در موش های ترانس ژنیک است زیرا این امکان یک مجموعه استاندارد از شرایط و پارامترهای تست را فراهم می کند که باعث کاهش تفاوت بین آزمون در شرایط پاسخ و سابقه درمان می شود که می تواند تفسیر داده را پیچیده تر کند. ما متوجه شدیم که موشهای با بیان بالایی از ΔFosB در دینورفین / مواد P-expressing medium نورون های نخاعی NAc و striatum پشتی حساسیت بالایی نسبت به اثرات پاداش کوکائین همراه با کاهش حساسیت به اثرات استرس مانند (واپس گرا) آگونیست KOR U50488، تولید یک فنوتیپ را نشان می دهد که نشان دهنده آسیب پذیری بالاتری نسبت به اعتیاد است اما مقاومت در برابر استرس را افزایش می دهد.
مواد و روش ها
حیوانات
در مجموع، موشهای مذکر 23 القا شده، transgenic موشهای بیانگر بیان ΔFosB (خط 11A) با استفاده از یک سیستم بیان ژن تنظیم شده توسط tetracycline (37) موش های نر با انتقال NSE-tTA و TetOP-ΔFosB در آب حاوی داکسی سایکلین (DOX، 100 μg / ml، Sigma، St. Louis MO) افزایش یافت. آزمایشات هشت هفته پس از از بین بردن موش 13 از DOX شروع شد و اجازه داد که 7 ثابت نگهدارنده در TetOp-mediated ΔFosB بیان ترانس ژن در نورون های دینورفین مثبت striatum (ΔFosB-ON؛ نگاه کنید به 10, 37, 38) یازده موش در طول آزمایش در DOX باقی ماند و گروه کنترل (کنترل) را تشکیل دادند. موشها شاگردان بودند که پس زمینه C57BL / 6 را برای حداقل نسل 12 پشت سر گذاشته بودند و به صورت جداگانه با ad libitum دسترسی به مواد غذایی و آب بر روی یک نور 12 h (7: 00 AM به 7: 00 PM) چرخه. علاوه بر این، موش های 9 که فقط NSE-tTA transgene را حمل می کردند، به عنوان گروه کنترل دوم استفاده می شدند؛ آنها در DOX مطرح شدند و سپس از DOX برای ~ 8 هفته قبل از آزمایش بیشتر (OFF-DOX) حذف شدند. روش های انجام شده مطابق با موسسه ملی بهداشت 1996 (NIH) راهنمای مراقبت و استفاده از حیوانات آزمایشگاهی و با تصویب کمیته مراقبت از حیوانات و مراقبت از حیوانات در بیمارستان مک لین.
ایمونوهیستوشیمی
بیش از حد بیان ترانسژن توسط ایمونوهیستوشیمی برای FosB (شکل 1) موش های بتانسگنیک با قرص های 0.1 M فسفات بافر و 4٪ paraformaldehyde فسفاته شدند. سپس مغزها برداشته شد، پس از قطع شدن و محافظت از گورستان به همان گونه که قبلا شرح داده شد (14, 38) بافت بافتی بر روی سطح کرونال به بخش های mm 30 برش داده شد و بخش های ایمنی با استفاده از آنتی بادی FosB (SC-48، Santa Cruz Biotechnology، سانتا کروز، CA) برش داده شد. رنگ آمیزی از Diaminobenzidine برای تجسم سلول های FosB مثبت استفاده شد. تصاویر با استفاده از یک میکروسکوپ تصویر کنتراست تصویر Zeiss Imager 1 و با استفاده از نرم افزار Axiovison (Carl Zeiss USA، Peabody، MA) با استفاده از تصاویر دیجیتالی گرفته شد.
Micrographs نماینده از موش های بتانسژنیک بیان بیش از حد بیان ΔFosB. برچسب گذاری هسته ای FosB در موشهای کنترل کننده ای که روی داکسی سایکلین نگهداری می شوند (پانل سمت چپ) کمتر از داکسی سایکلین نیست (راست). ac = کمکی قدامی؛ NAc ...
ICSS
موشها (25-28 g) با تزریق داخل صفاقی (IP) تزریق مخلوط کتامین-Xylazine (80-10 mg / kg، Sigma) بیهوش شدند و با الکترودهای تحریک انحصاری به صورت Stereotactic جهت اتصال به پروبیال مدفون (MFB، mm) از bregma، AP: -1.9، ML: -0.8، DV: -4.8 زیر دوار، بر اساس اطلس Paxinos و فرانکلین، 2nd ed.، 2001). پس از یک دوره بهبودی یک هفته، موش ها در طی جلسات روزانه یک ساعته برای تحریک مغز پاسخ دادند (39) جریان تحریک به کمترین مقدار تنظیم شده است که از پاسخ پایدار (پاسخ های 60 ± 6 / دقیقه) برای روزهای متوالی 3 پشتیبانی می کند. این مقدار "جریان کم" محسوب می شود و این روش قبلا برای شناسایی تفاوت های ناشی از جهش در حساسیت پایه به اثرات پاداش تحریک (40) بعد از اینکه حداقل جریان برای هر موش اندازه گیری شد، ثابت نگه داشته شد. سپس موش ها مجاز به پاسخگویی به یکی از فرکانس های تحریک 15 که به ترتیب نزولی پاسخ می دهند (0.05 log10 واحد گام) در طی 15 جلسه 50 ثانیه است. محاکمه ها توسط نخستین دومین 5 که در آن تحریک غیرقابل تشخیص داده شد پیش از آن قرار گرفتند و به دنبال آن 5 sec time-out بود که در آن واکنش تقویت نمی شود. هر مجموعه ای از آزمایشات 15 (یا «گذرگاه») ارائه شد و در طی هر پرونده 50 ثانیه پاسخ داد. در طی دوره آموزشی 3-4، محدوده فرکانس های مورد استفاده تعدیل شد تا موش ها از طریق بالاترین فرکانس های 6-7 که بیش از 6 عبور می کردند (90 دقیقه آموزش) پاسخ دادند. کمترین فرکانس که پاسخگویی را پشتیبانی می کند (آستانه ICSS یا 'theta-zero') با استفاده از خط کمترین مربع از بهترین تجزیه و تحلیل مناسب (36, 41) هنگامی که حیوانات مشاهده شد که میانگین آستانه ICSS پایدار (± 10٪ بیش از 5 روز متوالی)، اثر درمان مواد مخدر بر روی آستانه ICSS اندازه گیری شد.
تست مواد مخدر
کوکائین HCl و (±) -ترانس-U50488 methanesulfanoate (سیگما) در محلول نمک 0.9٪ حل شده و IP در حجم 10 ml / kg تزریق شد. موش ها از طريق 3 به سرعت از قبل از درمان دارويي پاسخ دادند و آستانه ها از ثانيه دوم و سوم به ترتيب براي به دست آوردن پارامترهاي پايه (پاسخ آستانه و حداکثر پاسخ) به طور متوسط مي باشد. هر موش پس از تزریق دارو یا وسیله نقلیه دریافت شد و برای 15 دقیقه بلافاصله پس از تزریق آزمایش شد. موش های بتانسژنیک دوز کوکائین (0.625-10 mg / kg) یا U50488 (0.03-5.5 mg / kg) به ترتیب صعودی. موش های OFF-DOX فقط کوکائین دریافت کردند. هر درمان دارویی پس از یک آزمایش با وسیله نقلیه در روز قبل به منظور اطمینان از اینکه ماوس از درمان های قبلی بهبود یافته و به حداقل می رساند اثرات مواد مخدر. فاصله دو هفته ای بین کوکائین و کوکائین وجود دارد U50488 آزمایش. همانطور که در بالا، حیواناتی که قادر به نشان دادن پاسخ پایدار پایدار نشدند، حذف شدند. تفاوت های گروهی با استفاده از آن تجزیه و تحلیل شد t-test (حداقل فعلی)، ANOVAs (اثرات درمان داروها در آستانه و حداکثر میزان)؛ اثرات قابل توجهی با استفاده از تح تعقیبی تست (آزمون دانت). در هر مورد، مقایسه ها براساس فرضیه صفر ساخته می شود که بدین معناست که شرایط درمان شده با مواد مخدر از میانگین در شرایط درمان وسیله نقلیه متفاوت نیست. از آنجا که کوکائین شناخته شده است برای کاهش آستانه پاداش در ICSS (42)، مقایسه ها با خودرو براساس فرضیه ای بود که کوکائین آستانه پاداش را پایین می آورد. برعکس، چون آگونیستهای کاپا نشان داده شده است که آستانه پاداش در ICSS (23)، مقایسه با خودرو بر اساس فرضیه است که U50488 به طور مشابه، آستانه پاداش را افزایش می دهد. قرار دادن الکترودهای توسط histology تایید شد (شکل 2).
Micrograph نماینده نشان دهنده قرار دادن الکترود تحریک کننده برای ICSS (arrow) است. LHA = منطقه هیپوتالاموس جانبی؛ fx = fornix نوار مقیاس = 250 μm.
نتایج
ΔFosB overexpression و حداقل اقدامات فعلی
همه موش ها به سرعت به ICSS رفتند و به میزان زیاد برای تحریک MFB پاسخ دادند. اختلاف گروهی در حداقل آستانه بین موش های بیش از حد بیان ΔFosB در striatum و NAc (ΔFosB-ON) و کسانی که در DOX (کنترل؛ t(22)= 0.26، معنی دار نیست [ns]) (شکل 3) این نشان می دهد که خود دستکاری ژنتیکی بر حساسیت به اثر پاداش تحریک هیپوتالام جانبی جانبی در شرایط اولیه موثر نیست.
بیش از حد بیان ΔFosB تاثیری بر حداقل جریان مورد نیاز برای حمایت از ICSS ندارد. Scatterplot نشان می دهد که میانگین حداقل جریان (میله) مورد نیاز برای حمایت از رفتار قوی ICSS (پاسخ 60 ± 6 / دقیقه) در موش های فردی (حلقه های پر شده) ...
ΔFosB بیش از حد و اثرات کوکائین
کوکائین میانگین آستانه ICSS را در همه گروههای موش کاهش داد و باعث تغییرات چپ در عملکرد توابع فرکانس ICSS (شکل 4A، B) موش های ΔFosB-ON نسبت به اثرات سودمند کوکائین حساسیت بیشتری داشتند: ANOVA یک تکرار سنجی 2 در مورد میانگین آستانه ICSS، اثرات اصلی دوز کوکائین (F(5,65)= 11.20 P<0.01) و درمان DOX (F(1,13)= 6.23 P<0.05) ، اما بدون دوز interaction تعامل DOX (F(5,65)= 0.87، ns). تضادهای پیش برنامه ریزی شده (تست دانت) با درمان خودروی سالین در هر گروه نشان داد که موش ΔFosB-ON (n= 8) کاهش معنیداری در آستانه ICSS در دوز ≥1.25 mg / kg داشت، در حالی که دوز mg / kg 10 برای تولید اثرات قابل توجهی در موشهای کنترل (ON-DOX) (شکل 4C) اندازه گیری های مکرر 2-way ANOVA با حداکثر میزان پاسخ دهی نشان داد که اثر اصلی قابل توجهی از دوز کوکائین (F(5,65)= 3.89 P0.05/5> تضادهای از پیش برنامه ریزی شده با درمان وسایل نقلیه شور در هر گروه نشان داد که کوکائین در دوزهای mg XNUMX میلی گرم / کیلوگرم در موش ΔFosB-ON اثرات افزایش دهنده سرعت ایجاد می کند ، در موش های کنترل هیچ تأثیری در هر دوز ندارد (شکل 4D) اثر اصلی درمان DOX (F(1,13)= 1.56، ns)، و نیز تعامل دوز × DOX (F(5,65)= 0.43، ns). درمان DOX به تنهایی بر روی پاسخ به دوز مورد آزمایش کوکائین (10 mg / kg) به عنوان کنترل و گروه های OFF-D هیچ تفاوت در آستانه پاداش (شکل 4C، inset؛ t(14)= 0.27، ns) یا حداکثر میزان پاسخ (شکل 4D، inset؛ t(14)= 0.34، ns).
بیش از حد بیان ΔFosB، حساسیت به اثرات پاداش کوکائین را افزایش می دهد. (A، B) توابع فرکانس فرکانس برای موش های نماینده فردی در هر گروه نشان می دهد که تغییرات چپ در هر دو گروه که در ΔFosB-ON بزرگتر هستند ...
ΔFosB بیش از حد و U50488 اثرات
آگونیست KOR U50488 افزایش میانگین آستانه ICSS در موش های کنترل، باعث تغییرات سمت راست در تابع فرکانس فرکانس این گروه می شود، در حالی که موش های ΔFosB-ON به این دارو حساس بودند (شکل 5A، B) یک روش ANOVA تکرار اندازه گیری 2 بر روی میانگین آستانه ICSS اثرات اصلی دوز دارو (F(6,60)= 3.45 P<0.01) ، درمان DOX (F(1,10)= 18.73 P0.01) ، و یک دوز قابل توجه × تعامل DOX (F(6,60)= 2.95 P پست مدرن تست (آزمون دانت) نشان داد که در مقایسه با خودرو شور، U50488 (5.5 mg / kg) باعث افزایش معنی دار آستانه ICSS در موش های کنترل (n= 4) اما در موش ΔFosB-ON (شکل 5C) علاوه بر این، بین دو گروه در این دوز تفاوت معنیداری وجود دارد. ANOVA اندازه گیری های مجدد اندازه گیری های 2 در مورد حداکثر میزان پاسخ دهی، اثرات اصلی دوز (F(6,60)= 1.95، ns) یا درمان DOX (F(1,10)= 4.66، ns [P= 0.06])، و همچنین دوز DOX تعامل (F(6,60)= 1.31، ns) (شکل 5D) این اطلاعات نشان می دهد که U50488 تحت شرایط آزمایش مورد تأثیر قرار نگرفت.
ΔFosB قابل انعطاف بیش از حد بلوک اثرات anhedonic از U50488. (A، B) توابع فرکانس فرکانس برای موش های نماینده فردی در هر گروه نشان داده شده به سمت راست است ...
بحث
ما نشان می دهیم که موش هایی که دارای ابررسانای القایی ΔFosB در NAc و دیگر مناطق striatal هستند بیشتر حساس به اثرات پاداش کوکائین و کمتر حساس به اثرات غده پروستات از agonist KOR U50488 در مقایسه با موش های نرمال.
این داده ها با ادبیات موجود در مورد نقش ΔFosB در پاداش دارو و استرس مطابقت دارد و آن را در چندین راه مهم گسترش می دهد. کار قبلی با اثرات بیش از حد ΔFosB در پاداش دارو استفاده می شود محل تهویه یا پارادایم خود اعمال دارو (10, 11) داده های آزمایشات ICSS این کار را با ارائه شاخص زمان واقعی از تاثیر مواد مخدر بر حساسیت مغز پاداش مکمل تکمیل می کند. مطالعات انجام شده در موش های وحشی نشان داده اند که دستکاری های دارویی می تواند افزایش یابد (مانند کوکائین) یا کاهش (به عنوان مثال U50488) اثر متقابل تحریک MFB (24)؛ ICSS به این ترتیب یک روش برای اندازه گیری دولت هودونی را فراهم می کند در حالی که یک حیوان تحت تاثیر یک درمان دارویی قرار دارد. از آنجاییکه داروهایی که در معرض یا برانگیختن انسانها هستند، برعکس (یعنی به ترتیب آستانه پایین و بالاتر) تولید می کنند در ICSS جوجه های گوشتی، این پارادایم می تواند به طور قابل اعتماد این حالت ها را از هم جدا کند، در حالی که خود اداره دارو می تواند، نشان می دهد که یا سیری و یا ظهور اثرات منفی (36) علاوه بر این، ICSS اجتناب از اختلالات بالقوه ای را می کند که درمان های دارویی ممکن است بر توسعه و بیان واکنش های آموخته شده در پارادایم های تهیه کلاسیک که اغلب برای مطالعه پاداش دارو استفاده می شود (یعنی تهویه محل) استفاده شود.
داده های آستانه ICSS ما به وضوح نشان می دهد که القاء ΔFosB باعث افزایش اثرات سودمند کوکائین می شود، زیرا دارو باعث کاهش معنی داری در آستانه ICSS در دوزهای پایین تر از کنترل هایی است که در آن بیش از حد بیان نشده است. این واقعیت که موش های ΔFosB-ON همچنین افزایش حداکثر میزان پاسخ دهی در دوزهای بالا کوکائین را افزایش می دهد، احتمال بروز اثر بیش از حد ΔFosB بر آستانه ICSS را به عنوان مصنوعی از قابلیت های فعال یا حرکت پاسخ حرکتی (43) این به چند دلیل بعید است. اول، روش تحلیل ما برای اندازه گیری theta-0 از خط مربع کم بهترین استفاده برای تخمین فرکانسی است که تحریک آن پاداش می دهد. از آنجا که الگوریتم رگرسیون تخفیف ارزش های شدید، آن را به حداقل تغییرات ناشی از درمان در قابلیت های پاسخ حساس است؛ در مقابل، تغییرات در توانایی پاسخ به تنهایی می تواند در هنگام استفاده از M-50، یک اندازه گیری مشابه با ED-50 در فارماکولوژی، باعث تغییرات مصنوعی در آستانه شود (نگاه کنید به 36, 41, 44, 45) دوم، افزایش در میزان پاسخگویی بیش از مقادیر اولیه فقط در بالاترین دوز کوکائین، که دو برابر بیشتر از آنهایی است که آستانه ICSS حیوانات ΔFosB-ON به طور قابل توجهی پایین تر از کنترل است، مشهود است. در نهایت، اگر اثرات ΔFosB بر آستانه ICSS به علت اثرات غیر فعال فعال شدن جهش باشد، انتظار می رود که موش ها حساسیت بیشتری نسبت به اثرات تحریک MFB داشته باشند، که به عنوان حداقل میانگین حداقل جریان برای حمایت از میزان بیان می شود از پاسخ 60 ± 6 / دقیقه و یا با افزایش در حداکثر میزان پاسخ اولیه پس از درمان با وسیله نقلیه. هیچ مدرکی از این اثرات یافت نشد. با هم، این یافته ها نشان می دهد که بیش از حد بیان ΔFosB باعث افزایش حساسیت به هر دو اثر پاداش (در دوز کم و به مقدار بالا) و محرک (تنها در دوزهای بالا) اثر کوکائین. الگوی مشابهی از اثرات قبلا در موشها با جهش ایجاد شده است که علائم مشابه شیدایی (40).
جالب توجه است که بیش از حد بیان ΔFosB اثرات افزایش آستانه و افسردگی را از بین برد U50488است. مناز آنجا که درمان آگونیست KOR می تواند اثرات خاصی از استرس ((25-28)، این یافته نشانه ای از انعطاف پذیری است؛ در واقع، بیش از حد بیان ΔFosB با مقاومت در برابر اثرات افسردگی استرس پس زمینه مزمن اجتماعی بر ترجیح سقراط و تعامل اجتماعی (14, 46).
استرس موجب افزایش بیان دینورفین (47, 48) و آنتاگونیست های KOR اثرات ضد افسردگی و ضد استرس مانند (20, 32, 47, 49) علاوه بر این، اجزای محرک فعال سازی محور هیپوتالاموس-هیپوفیز-آدرنال که همراه با استرس هستند، توسط دینورفین بهوجود میآید، چون که ناخرسندی متعلق به نشانههای مرتبط با استرس شنا و عامل آزادسازی کورتیکوتروپین توسط آنتاگونیست KOR یا نابودی ژن دینورفین مسدود میشود (30). موش هایی که در این آزمایش ها استفاده می شود، بیش از حد بیان ΔFosB انتخابی در نورون های دینورفین استریاتوم. این به نوبه خود باعث کاهش بیان دینورفین در این نورون ها می شود (38)، یک اثر است که می تواند پیش بینی شده برای کاهش عملکرد اولیه از سیستم های KOR مغز. علاوه بر این، چون فعال شدن KOR باعث آزاد شدن dopamine (DA؛ 22, 50)، یک فرستنده شناخته شده نقش یکپارچه در حمایت از ICSS (51-53)، این اثر نیز ممکن است بخشی از آن را توضیح دهد چرا که ΔFosB بیش از حد بیان موش نشان می دهد افزایش حساسیت به پاداش کوکائین. واقعیت این است که این موش ها تن تن دینورفین را تضعیف کرده و با حساسیت نسبت به اثرات ضد افسردگی از آگونیست های KOR خارجی، احتمال این را می دهد که این جهش مجموعه وسیعتری از نورواداپتاتون ها را تولید کند که قادر به جبران سیستم های ضد پاداش در مغز هستند (54).
صرف نظر از اینکه ناشی از مواجهه مزمن با داروهای سوءمصرف یا استرس، القاء ΔFosB و دینورفین را می توان به عنوان مخالف عوارض جانبی مشاهده کرد. ΔFosB ظاهرا حساسیت به انواع پاداش های دارویی و طبیعی را تحت تاثیر قرار می دهد (10, 11, 15) با این حال، سیستم دینورفین KOR باعث ایجاد حالتهای پروستاگلاندی می شود که شامل عنصر اندونی، دیسفوری و انحراف در انسان و حیوانات آزمایشگاهی (19, 21, 35, 55).
در شرایط غیرطبیعی، این سازگاریها ممکن است یکدست را جبران کنند و منجر به پاسخ هومیوستایی مانند است که تاثیرات خارجی بر تن صدای هودنیک را جبران کند. با توجه به شواهدی که تحریک پذیری نورون های نازک متوسط NAc در حالت خلقی متفاوت است (14, 56, 57)، ΔFosB می تواند اثرات محافظتی را در برابر استرس های ناشی از دیسوروری ایجاد کند و باعث کاهش تحریک پذیری این سلول ها از طریق افزایش بیان GluR2 (10)، که به تشکیل GluR2 حاوی، گیرنده های AMPA غشای ضد کلسیم (بررسی شده در 58).
در مقابل، آگونیست های دینورفین یا KOR ممکن است سطوح بالای DA که همراه با قرار گرفتن در معرض مواد مخدر (59). اعتیاد و افسردگی در انسان اغلب با هم تناسب دارند و با استرس زندگی (60-62) در مقابل، فنوتیپ ΔFosB بیش از حد بیان موش یکی از افزایش مواد مخدر است، اما انعطاف پذیری به افسردگی اثرات استرس است. مکانیزمهای زیربنایی این جدایی مشخص نیست، اما ممکن است به دلیل الگوی محدودی از بیان بیش از حد FosB نشان داده شده توسط این موش ها باشد. افزایش ΔFosB و سپس کاهش آن در دینورفین تنها دو مورد از عوارض متعددی است که همراه با قرار گرفتن در معرض دارو و استرس (63, 64) به این ترتیب، بعید است که آنها به طور کامل مجموعه ای از تغییراتی را ایجاد کنند که منجر به نشانه هایی از اعتیاد و افسردگی می شود. مهم این است که تأکید کنیم که این مطالعات فقط به اثرات ΔFosB مربوط می شود و تحت شرایط عادی قرار گرفتن در معرض داروهای سوءاستفاده و استرس سبب افزایش موقت بیشتری در بیان دیگر پروتئین خانواده Fos که در اینجا مورد مطالعه قرار نگرفته است، از جمله FosB کامل9).
به طور خلاصه، ما از ICSS در موشهای ترانس ژنیک ΔFosB استفاده کردیم تا نشان دهد که این دستکاری ژنتیکی اثرات ارزشمند کوکائین را افزایش می دهد. ما همچنین دریافتیم که این به مقاومت در برابر افسردگی فعال سازی KOR کمک می کند U50588. از آنجا که سیستم دینورفین KOR واسطه اصلی عواقب ناشی از استرس است، این داده ها با فرضیه مطابقت دارد که ΔFosB موجب افزایش حساسیت پاداش می شود در حالی که همزمان پاسخ به استرسورها را کاهش می دهد. به همین ترتیب، افزایش بیان ΔFosB ممکن است در برخی موارد سبب تسریع باشد.
تقدیرنامه ها
این مطالعه توسط موسسه ملی سوء مصرف مواد و موسسه ملی بهداشت روان (DA026250 به JWM، MH51399 و DA008227 به EJN و MH063266 به WAC) پشتیبانی شد.
پانویسها و منابع
سلب مسئولیت ناشر: این یک فایل PDF از یک نسخه خطی نشده است که برای انتشار پذیرفته شده است. به عنوان یک سرویس برای مشتریان ما ارائه این نسخه اولیه از دستنوشته. این نسخه خطی نسخه برداری، تایپ کردن و بازبینی اثبات نتیجه را قبل از انتشار آن در قالب نهایی نهایی خود انجام می دهد. لطفا توجه داشته باشید که در طول فرآیند تولید ممکن است اشتباهات کشف شود که می تواند بر محتوا تاثیر بگذارد و تمامی سلب مسئولیت های حقوقی مربوط به مجله مربوطه.
کشف / مناقشات منافع
در طول سالهای 3 گذشته، دکتر کارلزون از HUYA Biosciences و Myneurolab.com جبران خسارت دریافت کرده است. او دارای چندین اختراع و ثبت اختراع است که مربوط به کارهایی است که در این گزارش شرح داده نشده است. هیچ دارایی شخصی شخصی وجود ندارد که ممکن است به عنوان یک تضاد منافع در نظر گرفته شود. دکتر نستلر مشاور روان ژنیک و آزمایشگاه های تحقیقاتی Merck است. دکتر Muschamp، دکتر روبنس، و خانم Nemeth گزارش هیچ interistt مالی بین المللی و یا منافع بالقوه است.
مراجع
1 امید B، کوسفسکی B، Hyman SE، Nestler EJ. تنظیم بیان ژنی فوری و پیوند AP-1 در هسته موش صحرایی بوسیله کوکائین مزمن. Proc Natl Acad علم ایالات متحده A. 1992؛ 89: 5764-5768. [PMC رایگان مقاله] [گروه]
2 Mogenson GJ، Jones DL، Yim CY. از انگیزه به عمل: رابط عملکردی بین سیستم لنبی و سیستم حرکتی. Prog Neurobiol. 1980؛ 14: 69-97. [گروه]
3 Carlezon WA، Jr، توماس MJ. زیربنای بیولوژیکی پاداش و نزاع: یک فرضیه فعالیت nucleus accumbens. عصب شناسی 2009؛ 56 SUPER 1: 122-132. [PMC رایگان مقاله] [گروه]
4 Pennartz CM، Groenewegen HJ، Lopes da Silva FH. هسته accumbens به عنوان یک مجموعه از مجموعه های عملکردی مجزا از عصب ها: یکپارچه سازی داده های رفتاری، الکتروفیزیولوژیک و تشریحی. ProgNeurobiol. 1994؛ 42: 719-761. [گروه]
5 Pierce RC، Vanderschuren LJ. عادت عصبی: اساس عصبی رفتارهای محرک در اعتیاد به مواد مخدر کوکائین. Neurosci Biobehav Rev. 2010؛ 35: 212-219. [PMC رایگان مقاله] [گروه]
6 امید BT، Nye HE، Kelz MB، Self DW، Iadarola MJ، Nakabeppu Y، و همکاران. القای یک پروتئین AP-1 طولانی مدت متشکل از پروتئین های Fos تغییر یافته در مغز توسط کوکائین مزمن و دیگر درمان های مزمن. نورون 1994؛ 13: 1235-1244. [گروه]
7 چن ج، Nye HE، Kelz MB، Hiroi N، Nakabeppu Y، Hope BT و همکاران. تنظیم پروتئین های دلتا FosB و FosB به وسیله تشنج الکتروشوک و درمان کوکائین. مول فارماكول. 1995؛ 48: 880-889. [گروه]
8 McClung CA، Ulery PG، Perrotti LI، Zachariou V، Berton O، Nestler EJ. ΔFosB: سوئیچ مولکولی برای انطباق طولانی مدت در مغز است. تحقیقات مغز مولکولی. 2004؛ 132: 146-154. [گروه]
9 نستلر EJ مکانیزم های رونویسی اعتیاد: نقش ΔFosB. معاملات فلسفی انجمن سلطنتی B: علوم زیستی. 2008؛ 363: 3245-3255. [PMC رایگان مقاله] [گروه]
10 کلز MB، چن ج، Carlezon WA، Jr، Whisler K، Gilden L، Beckmann AM، و غیره. بیان فاکتور رونویسی deltaFosB در مغز حساسیت به کوکائین را کنترل می کند. طبیعت 1999؛ 401: 272-276. [گروه]
11 کلبی CR، Whisler K، Steffen C، Nestler EJ، Self DW. بیش از حد بیان نوع خاصی از سلول Striatal DeltaFosB باعث افزایش انگیزه برای کوکائین می شود. J Neurosci. 2003؛ 23: 2488-2493. [گروه]
12 Perrotti LI، Hadeishi Y، Ulery PG، Barrot M، Monteggia L، Duman RS و همکاران. القاء deltaFosB در ساختار مغز مرتبط با پاداش پس از استرس مزمن. J Neurosci. 2004؛ 24: 10594-10602. [گروه]
13 Nikulina EM، Arrillaga-Romany I، Miczek KA، Hammer RP، Jr تغییرات طولانی مدت در ساختارهای mesocorticolimbic پس از استرس شکست اجتماعی مکرر در موش صحرایی: دوره زمانبندی mRNA گیرنده mu-opioid و ایمن سازی فعال FosB / DeltaFosB. Eur J Neurosci. 2008؛ 27: 2272-2284. [PMC رایگان مقاله] [گروه]
14 Vialou V، Robison AJ، LaPlant QC، Covington HE، Dietz DM، Ohnishi YN، et al. ΔFosB در مدارهای پاداش مغز، مقاومت در برابر استرس و پاسخهای ضد افسردگی را متمایز می کند. علوم اعصاب طبیعت. 2010؛ 13: 745-752. [PMC رایگان مقاله] [گروه]
15 والاس DL، Vialou V، Rios L، Carle-Florence TL، Chakravarty S، Kumar A، و همکاران. تأثیر FosB در هسته Accumbens بر رفتارهای مرتبط با پاداش طبیعی. مجله علوم اعصاب. 2008؛ 28: 10272-10277. [PMC رایگان مقاله] [گروه]
16 Hedges VL، Chakravarty S، Nestler EJ، Meisel RL. بیش از حد دلتا FosB در هسته accumbens افزایش پاداش جنسی در همسترهای زن سوری. ژنهای مغز به آب 2009؛ 8: 442-449. [PMC رایگان مقاله] [گروه]
17 Pitchers KK، Frohmader KS، Vialou V، Mouzon E، Nestler EJ، Lehman MN، و همکاران. DeltaFosB در هسته accumbens برای تقویت اثرات پاداش جنسی حیاتی است. ژنهای مغز به آب 2010؛ 9: 831-840. [PMC رایگان مقاله] [گروه]
18 Pfeiffer A، Brantl V، Herz A، Emrich HM. Psychotomimesis به وسیله گیرنده های کمپاپ مهار می شود. علوم پایه. 1986؛ 233: 774-776. [گروه]
19 Wadenberg ML. بررسی خواص اسپیرادولین: یک آگونیست گیرنده گیرنده کاپا قوی و انتخابی. CNN Drug Rev. 2003؛ 9: 187-198. [گروه]
20 Mague SD اثرات ضد افسردگی مانند آنتاگونیست های گیرپوپاپ کاپا در تست سوء تغذیه در موش صحرایی. مجله فارماکولوژی و آزمایشهای تجربی. 2003؛ 305: 323-330. [گروه]
21 Todtenkopf MS، Marcus JF، Portoghese PS، Carlezon WA، Jr اثرات لیگاندهای گیرنده کاپا-اپوئیدی در تحرک داخل جمجمه در موش صحرایی. روانپزشکی (برل) 2004؛ 172: 463-470. [گروه]
22 Carlezon WA، Jr، Beguin C، DiNieri JA، Baumann MH، ریچاردز MR، Todtenkopf MS، و غیره. اثرات افسردگی سلنورین A agonist گیرنده کاپا-اپوئیدی در رفتار و نوروشیام در موش صحرایی. J Pharmacol Exp Ther. 2006؛ 316: 440-447. [گروه]
23 Tomasiewicz H، Todtenkopf M، Chartoff E، کوهن B، Carlezonjr W. آگونیست کاپا-Opioid U69,593 بلوک تقویت کوکائین افزایش پاداش تحریک مغزی است. روانپزشکی بیولوژیک. 2008؛ 64: 982-988. [PMC رایگان مقاله] [گروه]
24 Dinieri JA، Nemeth CL، Parsegian A، Carle T، Gurevich VV، Gurevich E، و همکاران. حساسیت تغییر یافته به داروهای متقاعد کننده و ناراضی در موشها با اختلال القایی از عملکرد پروتئین واکنش واکنش واکنش cAMP در هسته accumbens. J Neurosci. 2009؛ 29: 1855-1859. [PMC رایگان مقاله] [گروه]
25 McLaughlin JP، Marton-Popovici M، Chavkin C. کاپا آنتاگونیسم گیرنده های اپيوئيدی و بلوک اختلال بلوک های نارسايی پروين دينورفين واکنش های رفتاری ناشی از استرس. J Neurosci. 2003؛ 23: 5674-5683. [PMC رایگان مقاله] [گروه]
26 McLaughlin JP، Land BB، Li S، Pintar JE، Chavkin C. پیشگیری فعال شدن گیرنده های اپوئیدی کاپاپی توسط U50,488، تقلید از استرس استرس شناور مجدد را برای تقویت ترجیحات مکان کوکائین فراهم می کند. نوروپسی فیش شناسی. 2006؛ 31: 787-794. [PMC رایگان مقاله] [گروه]
27 McLaughlin JP، Li S، Valdez J، Chavkin TA، Chavkin C. نقص اجتماعی پاسخ های رفتاری ناشی از استرس ناشی از سیستم اپیوئیدی کاپا درون اندونزی است. نوروپسی فیش شناسی. 2006؛ 31: 1241-1248. [PMC رایگان مقاله] [گروه]
28 کری AN، Lyons AM، Shay CF، Dunton O، McLaughlin JP. فعال سازی اوپوئیدی کاپاپای اندوژن باعث کاهش فقر ناشی از استرس در یادگیری و حافظه می شود. J Neurosci. 2009؛ 29: 4293-4300. [گروه]
29 Chavkin C، James IF، Goldstein A. دینورفین یک لیگاند آندوژن خاصی از گیرنده اپوئیدی کاپاپ است. علوم پایه. 1982؛ 215: 413-415. [گروه]
30 Land BB، Bruchas MR، Lemos JC، Xu M، Melief EJ، Chavkin C. مولفه تنفسی تناسلی بوسیله فعال شدن سیستم مهاری دینورفین کاپا کدگذاری می شود. J Neurosci. 2008؛ 28: 407-414. [PMC رایگان مقاله] [گروه]
31 Bruchas MR، Schindler AG، Shankar H، Messinger DI، Miyatake M، Land BB، et al. حذف selective p38α MAPK در نورون های سروتونرژیک باعث ایجاد استرس در مدل های افسردگی و اعتیاد می شود. نورون (در مطبوعات) [PMC رایگان مقاله] [گروه]
32 Pliakos AM، Carlson RR، Neve RL، Konradi C، Nestler EJ، Carlezon WA، Jr تغییر واکنش به کوکائین و افزایش بی حرکتی در آزمون آزمون شنا اجباری همراه با افزایش بیان cAMP واکنش دهنده پروتئین واکنش دهنده در هسته accumbens. J Neurosci. 2001؛ 21: 7397-7403. [گروه]
33 Beardsley PM، Howard JL، Shelton KL، Carroll FI. اثرات متفاوتی از آنتاگونیست گیرنده گیرپوئیدی کاپاپ جدید، JDTic، در مورد بازگرداندن کوکائین به دنبال القاء عوامل استرس زا به جای اولویت های کوکائین و اثرات ضد افسردگی آن در موش صحرایی است. روانپزشکی (برل) 2005؛ 183: 118-126. [گروه]
34 Knoll AT، Meloni EG، Thomas JB، Carroll FI، Carlezon WA. اثرات آنکسیولیتیک مانند آنتاگونیست های گیرنده κ-اپوئیدی در مدل های ترس بی خبر و یاد گرفته در موش صحرایی. مجله فارماکولوژی و آزمایشهای تجربی. 2007؛ 323: 838-845. [گروه]
35 Knoll AT، Carlezon WA، Jr Dynorphin، استرس و افسردگی. مغز رز 2010؛ 1314: 56-73. [PMC رایگان مقاله] [گروه]
36 Carlezon WA، Chartoff EH. خود تحریک داخل جمجمه (ICSS) در جوندگان برای مطالعه نوروبیولوژی انگیزه. پروتکل های طبیعت 2007؛ 2: 2987-2995. [گروه]
37 چن ج، کلز MB، Zeng G، Sakai N، Steffen C، Shockett PE، و غیره. حیوانات ترانس ژنیک با بیان القا شده، بیان ژن در مغز. مول فارماكول. 1998؛ 54: 495-503. [گروه]
38 زاچریو V، کالج بلانوس، سللی DE، Theobald D، نماینده Cassidy، Kelz MB، و همکاران. نقش اساسی برای ΔFosB در هسته accumbens در اثر مورفین. علوم اعصاب طبیعت. 2006؛ 9: 205-211. [گروه]
39 Gilliss BCM، Pieper J، Carlezon W. Cocaine و SKF-82958 باعث تقویت تحرک مغز در موشهای سوئیس-وبستر می شوند. روانشناسی 2002؛ 163: 238-248. [گروه]
40 Roybal K، Theobold D، گراهام A، DiNieri JA، روسو SJ، Krishnan V، و همکاران. رفتار رفتار شبیه ناشی از اختلال CLOCK. Proc Natl Acad علم ایالات متحده A. 2007؛ 104: 6406-6411. [PMC رایگان مقاله] [گروه]
41 Miliaressis E، Rompre PP، Durivage A. روش روانشناختی برای نقشه برداری بسترهای رفتاری با استفاده از یک الکترود متحرک. مغز رز بول. 1982؛ 8: 693-701. [گروه]
42 آرزو RA داروهای اعتیاد آور و پاداش تحریک مغز Annu Rev Neurosci. 1996؛ 19: 319-340. [گروه]
43 Liebman JM تبعیض بین پاداش و عملکرد: بررسی انتقادی از روش تحرک داخل جمجمه. Neurosci Biobehav Rev. 1983؛ 7: 45-72. [گروه]
44 Miliaressis E، Rompre PP، Laviolette P، Philippe L، Coulombe D. پارادایم منحنی تغییر شکل در خود تحریک. فیزیول بوهو 1986؛ 37: 85-91. [گروه]
45 Rompre PP، Wise RA. تعامل opioid-neuroleptic در خود تحریک مغز است. مغز رز 1989؛ 477: 144-151. [گروه]
46 Vialou V، Maze I، Renthal W، QP LaPlant، Watts EL، Mouzon E، و همکاران. فاکتور پاسخ سرم ارتقاء مقاومت در برابر استرس مزمن اجتماعی را از طریق القاء DeltaFosB. J Neurosci. 2010؛ 30: 14585-14592. [PMC رایگان مقاله] [گروه]
47 Shirayama Y، Ishida H، Iwata M، Hazama GI، Kawahara R، Duman RS. استرس موجب افزایش ایمونوئوراکتیوی دینورفین در مناطق مغزی لنفوی و اثرات ضد افسردگی آن می شود. J Neurochem 2004؛ 90: 1258-1268. [گروه]
48 Chartoff EH، Papadopoulou M، MacDonald ML، Parsegian A، Potter D، Konradi C، و همکاران. Desipramine باعث کاهش بیان دینورفین با استرس شده و فسفوریلاسیون CREB در بافت NAc می شود. مول فارماكول. 2009؛ 75: 704-712. [PMC رایگان مقاله] [گروه]
49 Newton SS، Thome J، Wallace TL، Shirayama Y، Schlesinger L، Sakai N، et al. مهار پروتئین اتصال دهنده به عنصر cAMP یا دینورفین در nucleus accumbens یک اثر ضد افسردگی را تولید می کند. J Neurosci. 2002؛ 22: 10883-10890. [گروه]
50 Spanagel R، Herz A، Shippenberg TS. مخالفت با سیستم های opioid endogenous تونیکا فعال می کند مسیر دوپامینرژیکی Mesolimbic. Proc Natl Acad علم ایالات متحده A. 1992؛ 89: 2046-2050. [PMC رایگان مقاله] [گروه]
51 هرناندز G، Shizgal P. تغییرات دینامیکی تن دپامین در طی تحریک خود در ناحیه تگنتال شکمی در موش صحرایی. تحقیقات مغزی رفتاری. 2009؛ 198: 91-97. [گروه]
52 شما ZB، چن YQ، Wise RA. آزادسازی دوپامین و گلوتامات در هسته آکومبنس و منطقه تکتونستیکی شکمی موش پس از تحریک خود هیپوتالاموس جانبی. عصبشناسی 2001؛ 107: 629-639. [گروه]
53 هرناندز G، Haines E، Rajabi H، Stewart J، Arvanitogiannis A، Shizgal P. پاداش پیش بینی و غیر قابل پیش بینی باعث تغییرات مشابه در تن dopamine است. علوم اعصاب رفتاری. 2007؛ 121: 887-895. [گروه]
54 Koob GF، Le Moal M. Addiction و سیستم Anti antiwar Brain. Annu Rev Psychol. 2008؛ 59: 29-53. [گروه]
55 والش SL، شربت EC، Abreu ME، Bigelow GE. Enadoline، یک آگونیست انتخابی kappa opioid: مقایسه با butorphanol و هیدرومورفون در انسان. روانپزشکی (برل) 2001؛ 157: 151-162. [گروه]
56 دونگ ی، گرین تیلور، زال د، ماری ه، نوی ر، نستر ال جی و همکاران. CREB موجب تحریک پذیری نورون های تک هسته ای می شود. Nat Neurosci. 2006؛ 9: 475-477. [گروه]
57 Roitman MF، Wheeler RA، Tiesinga PH، Roitman JD، Carelli RM. پاسخ های عصبی هیدونیک و هسته ای accumbens به پاداش طبیعی با تهدید عصبی تنظیم می شود. یاد بگیر 2010؛ 17: 539-546. [PMC رایگان مقاله] [گروه]
58 Derkach VA، Oh MC، Guire ES، Soderling TR. مکانیزم های تنظیم کننده گیرنده های AMPA در پلاستیک سیناپسی. Nat Rev Neurosci. 2007؛ 8: 101-113. [گروه]
59 Shippenberg TS، Zapata A، Chefer VI. دینورفین و پاتوفیزیولوژی اعتیاد به مواد مخدر. Pharmacol Ther. 2007؛ 116: 306-321. [PMC رایگان مقاله] [گروه]
60 Jacobsen LK، Southwick SM، Kosten TR. اختلالات مصرف مواد در بیماران مبتلا به اختلال استرس پس از سانحه: بررسی ادبیات. ام آی جی روانپزشکی 2001؛ 158: 1184-1190. [گروه]
61 Swendsen J، Conway KP، Degenhardt L، Glantz M، Jin R، Merikangas KR، و همکاران. اختلالات روانی به عنوان عوامل خطر برای مصرف مواد، سوء استفاده و وابستگی: نتایج حاصل از پیگیری 10 سالانه بررسی ملی هماهنگی. اعتیاد. 2010؛ 105: 1117-1128. [PMC رایگان مقاله] [گروه]
62 لیو RT، آلیاژ LB. نسل استرس در افسردگی: بررسی سیستماتیک ادبیات تجربی و توصیه هایی برای مطالعه آینده. Clin Psychol Rev. 2010؛ 30: 582-593. [PMC رایگان مقاله] [گروه]
63 Hyman SE، Malenka RC، Nestler EJ. مکانیسم های عصبی اعتیاد: نقش یادگیری و حافظه مرتبط با پاداش. Annu Rev Neurosci. 2006؛ 29: 565-598. [گروه]
64 McEwen BS، Gianaros PJ. انعطاف پذیری مغز ناشی از استرس و آلووستیز. Annu Rev Med. 2011؛ 62: 431-445. [گروه]
;