القاء DeltaFosB در قشر اوربیتوفرنتال باعث افزایش حساسیت حرکتی حرکتی می شود، علیرغم تضعیف اختلال شناختی ناشی از کوکائین (2009)

COMMENTS: مطالعه نشان می دهد که DelatFosB باعث می شود هر دو حساسیت و حساسیت (تحمل). 
 
Pharmacol Biochem Behav. 2009 Sep؛ 93 (3): 278-84. Epub 2008 دسامبر 16.
 
Winstanley CA، Green TA، Theobald DE، Renthal W، LaPlant Q، DiLeone RJ، Chakravarty S، Nestler EJ.

منبع

گروه روانپزشکی، دانشگاه پزشکی مرکز پزشکی جنوب غربی، 5323 هری هینس بلوار، دالاس، TX 75390-9070، ایالات متحده آمریکا. [ایمیل محافظت شده]

چکیده

اثرات معتاد کننده مواد مخدر با استفاده از تکرار تغییر می کنند: بسیاری از افراد از اثرات لذت بخش خود متاثر می شوند، اما حساسیت بیشتری نسبت به عوارض منفی (مثل اضطراب، پارانویا و میل به مصرف دارو) دارند. درک مکانیسمهایی که از جمله تحمل و حساسیت هستند، ممکن است بینش ارزشمندی را در زمینه وابستگی به مواد و داروها به وجود آورند اعتیاد. ما اخیرا نشان داده ایم که مصرف مزمن کوکائین توانایی تزریق حاد کوکائین را کاهش می دهد تا در موش صحرایی تاثیر می گذارد. با این حال، حیوانات در هنگام خروج از خودکامگی کوکائین، تحریک پذیرتر می شوند. ما همچنین نشان داده ایم که تجویز مزمن کوکائین باعث افزایش بیان فاکتور رونویسی DeltaFosB در قشر اوربیتوفرنتال (CFC) می شود. تقلید این افزایش ناشی از مواد مخدر در OFC DeltaFosB از طریق انتقال ویروس توسط ژن انتقال می یابد این تغییرات رفتاری: DeltaFosB بیش از بیان در OFC تحریک تحمل به اثرات یک چالش حاد کوکائین اما حساسیت موش ها به عواقب شناختی از خروج. در اینجا ما داده های جدیدی را نشان می دهیم که نشان می دهد افزایش DeltaFosB در OFC همچنین حیوانات را به خواص محرک حرکت دهنده کوکائین حساس می کند. الفتجزیه و تحلیل بافت هسته accumbens گرفته شده از موش ها که بیش از حد DeltaFosB را در OFC بیان می کنند و به طور مزمن با سالین یا کوکائین تحت درمان قرار می گیرند ، پشتیبانی از این فرضیه را نمی کند که افزایش OFC DeltaFosB باعث افزایش حساسیت از طریق هسته اکومبنس می شود. این داده ها نشان می دهد که هم تحمل و هم حساسیت به بسیاری از تأثیرات کوکائین ، اگرچه فرایندهایی به ظاهر مخالف هستند ، اما می توانند از طریق همان مکانیسم بیولوژیکی در همان ناحیه مغز به طور موازی ایجاد شوند و تغییرات ناشی از دارو در بیان ژن در OFC نقش مهمی دارد. از جنبه های مختلف اعتیاد.

1. معرفی

Tاو پدیده تحمل و حساسیت در قلب نظریه های فعلی در مورد اعتیاد به مواد مخدر است. با توجه به معیارهای (DSN IV) انجمن روانپزشکی آمریکا (DSN IV) برای اختلال مصرف مواد، یکی از علائم کلیدی این است که مصرف کنندگان دارو به اثرات لذت بخش دارو کمک می کند و نیاز به دارو بیشتر برای رسیدن به همانند "بالا" با این حال، تحمل به سرعت با تمام عوارض دارویی ایجاد نمی شود، که منجر به مرگ و میر ناشی از مصرف بیش از حد می شود، زیرا کاربران مصرف مواد مخدر خود را افزایش می دهند. مصرف کنندگان مزمن مزمن نیز نسبت به سایر جنبه های تجویز دارو حساس شده اند. با وجودی که لذت مصرف شده از مصرف دارو به طور پیوسته کاهش می یابد، میل به مصرف دارو افزایش می یابد و معتادان به مواد مخدر اغلب به اثرات منفی دارو (به عنوان مثال اضطراب، پارانویا) حساسیت می بخشد و همچنین به دلیل نشانه های زوج دارویی برای تولید دارو رفتار و رفتار (رابینسون و برریج، 1993) از طریق درک مکانیسم های بیولوژیکی تحت تاثیر حساسیت و تحمل به دارو، امید است که راه هایی برای معکوس کردن یا مهار روند اعتیاد پیدا شود.

در نتیجه، پدیده حساسیت حرکتی حرکتی شدیدا مورد تحقیق قرار گرفته است، به ویژه در جوندگان آزمایشگاهی (نگاه کنید به (پیرس و کالیواس، 1997) برای بازبینی). داروهای روانگردان مانند کوکائین و آمفتامین باعث افزایش فعالیت حرکتی می شود. پس از تجویز مکرر، این پاسخ حساسیت می شود و حیوان بعد از یک حاد دارویی به طور قابل توجهی بیش از حد فعال می شود. در حال حاضر به خوبی ثابت شده است که حساسیت حرکتی حرکتی CRبطور اخص بستگی به تغییرات سیگنالینگ dopaminergic و glutamatergic دارد در داخل هسته accumbens (NAc) (نگاه کنید به (کالیواس و استوارت، 1991; کارلر و همکاران، 1994; گرگ، 1998) فراوانی پروتئین های سیگنالینگ مولکولی نیز شناسایی شده است که ممکن است به بیان این پاسخ موتور حساس شده کمک کند. یکی از این پروتئین ها، عامل فاکتور رونویسی ΔFosB است که در ناحیه NAc و striatum پشتی پس از درمان مزمن، اما نه حاد، از داروهای اعتیاد آور متعدد (نستر، 2008). منسطح ncreasing NAc ΔFosB باعث افزایش حساسیت حرکتی به کوکائین می شود، ترجیح می دهد موضع شرطی را به دارو افزایش دهد، و همچنین خودکامه کوکائین را تسهیل می کند (کلبی و همکاران، 2003; کلزا و همکاران، 1999). به نظر می رسد که القاء ΔFosB در NAc موجب توسعه وضعیت معتاد می شود.

به طور فزاینده ای به رسمیت شناخته شده است که قرار گرفتن در معرض مکرر داروهای اعتیاد آور بر عملکرد های شناختی بالاتر نظیر تصمیم گیری و کنترل امپراطوری تأثیر می گذارد و این امر تأثیر قابل توجهی بر عود بیماری به دنبال داردبچرا، 2005; Garavan و Hester، 2007; ینتسچ و تیلور، 1999) نقص در کنترل امگا 3 در معتادان کوکائین که اخیرا معتاد به مواد مخدر بوده اند و نیز مصرف کنندگان داروهای دیگر (مانندHanson et al.، 2008; Lejuez و همکاران، 2005; Moeller و همکاران، 2005; Verdejo-Garcia و همکاران، 2007) فرض شده است که این impulsivity ناشی از hypoactivity در قشر orbitofrontal (OFC) مشاهده شده در چنین جمعیت (Kalivas و Volkow، 2005; راجرز و همکاران، 1999; Schoenbaum و همکاران، 2006; Volkow و Fowler، 2000) ما اخیرا مشاهده کردیم که تزریق مکمل تکرار کننده مکمل ΔFosB در OFC را افزایش می دهد و این القاء با تزریق ویروس Aeno (AAV) طراحی شده برای بیش از حد بیان ΔFosB به OFC (انتقال ویروسی توسط ژن) به نظر می رسد مهار کننده های موضعی مهار کننده مدارات (Winstanley و همکاران، 2007) بنابراین سطح بالایی OFC ΔFosB ممکن است به لحاظ نظری به تغییرات ناشی از دارو در کنترل امپلیس کمک کند.

ما اخیرا یک سری مطالعات را برای تست این فرضیه انجام دادیم و برای تعیین اثرات تجویز حاد و مزمن کوکائین بر روی دو روش تکانشگری در موش صحرایی: سطح پاسخ زودرس (تکانشی) بر روی زمان پاسخ واکنش سریال 5 گزینه ( 5CSRT) و انتخاب یک فوری کوچک برای پاداش با تاخیر بیشتر در یک کار تخفیف تاخیر (Winstanley و همکاران، 2007) ما مشاهده کردیم که کوکائین حاد، واکنش تکانشی به 5CSRT را افزایش داده است، اما در مقایسه با پارامترهای تخفیف تاخیری که موجب انعکاس اثرات آمفتامین می شود، انتخاب سریع وجذابانه از پاداش فوری کوچک کاهش می یابد. این الگوی رفتار - افزایش فعالیت تکان دهنده و در عین حال کاهش انتخاب انتخابی - به عنوان افزایش انگیزه انگیزشی برای پاداش (Uslaner و رابینسون، 2006) با این وجود، پس از تجویز مکرر کوکائین، موش ها چنین تغییراتی در تغییرات شدید تکانشی نشان ندادند، به طوری که آنها به این اثرات شناختی دارو تبدیل شوند. این در مقایسه با پاسخ هوشی حساس شده به کوکائین است که پس از تجویز مزمن مورد بحث قرار گرفته است. علاوه بر این، بیش از حد بیان ΔFosB در OFC اثرات درمان مزمن کوکائین را نشان داد: اثرات کوکائین حاد بر عملکرد 5CSRT و وظایف تخفیف تاخیر در این حیوانات تضعیف شد، همانطور که اگر آنها در حال حاضر تحمل به مواد مخدر 'اثرات

با این حال، در حالی که افزایش ΔFosB در OFC جلوگیری از کوکائین حاد از افزایش تکانشگری، این دستکاری در واقع افزایش تکانشگری در هنگام خروج از یک رژیم خودکامه کوکائین (Winstanley و همکاران، 2008) عملكرد شناختی این حیوانات كمتر تحت تأثیر كاكائیان قرار گرفته بود، در حالیکه در كنار خارج شدن از آنها، آسیب پذیرتر بودند. بنابراین، افزایش مقدار ΔFosB در OFC باعث افزایش تحمل یا حساسیت به جنبه های اثرات کوکائین می شود. در اینجا ما اطلاعات اضافی جدیدی را نشان می دهیم که نشان می دهد حیواناتی که پاسخ کتک زدن به چالش حاد کوکائین را در آزمون های تکانشگری پس از بیان بیش از حد ΔFosB در CFC نشان دادند نیز به اقدامات محرک حرکت دهنده کوکائین حساسیت یافتند. بنابراین، تحمل و حساسیت به جنبه های مختلف اثرات کوکائین در همان افراد مشاهده شد. با توجه به نقش برجسته NAc در میانجی سازی حساسیت حرکتی حرکتی و عدم وجود داده های مربوط به OFC در تنظیم مقررات، ما فرض کردیم که افزایش ΔFosB در OFC ممکن است باعث افزایش پاسخ موتور به کوکائین از طریق تغییر عملکرد در این منطقه striatal. بنابراین ما یک آزمایش جداگانه با استفاده از PCR در زمان واقعی انجام دادیم تا بررسی کنیم که آیا افزایش ΔFosB در OFC باعث تغییر بیان ژن در NAc می شود یا نشان دهنده افزایش حساسیت حرکتی حرکتی است.

رفتن به:

2 مواد و روش ها

تمام آزمایش ها مطابق با دستورالعمل NIH برای مراقبت و استفاده از حیوانات آزمایشگاهی انجام شد و توسط کمیته مراقبت های مراقبت از حیوانات در UT Southwestern تایید شد.

2.1 فاعل، موضوع

موش های صحرایی Long Evans (وزن اولیه: 275-300 g؛ چارلز رود، کینگستون، RI) در یک دوره نور معکوس (چراغ از 21.00-09.00) در یک اتاق مستعمره تحت کنترل آب و هوا قرار گرفته است. حیوانات در آزمایش رفتاری (n= 84) مواد غذایی محدود به 85٪ وزن آزاد تغذیه خود را حفظ و در 14 گرم موش چو در روز. آب در دسترس بود ad libitum. تست رفتاری بین 09.00 و 19.00 پنج روز در هفته انجام شد. حیواناتی که برای تولید بافت مغزی برای آزمایش های qPCR استفاده می شدند دسترسی آزاد به غذا و آب داشتند (n= 16) این حیوانات دسترسی آزاد به غذا و آب داشتند.

2.2. عمل جراحي

موشها تزریق داخل OCF یا AAV-GFP، AAV-ΔFosB یا AAV-ΔJunD را با استفاده از تکنیکهای استاندارد Stereotaxic دریافت کردند (Winstanley و همکاران، 2007) موش ها با کتامین (Ketaset، 100 میلی گرم / کیلوگرم تزریق داخل عضلانی) و xylazine (10 mg / kg im؛ هر دو دارو از Henry Schein، Melville، NY) بیهوش شد. AAV ها به INF با استفاده از یک انژکتور فولاد ضد زنگ سنج 31 (Small Parts، فلوریدا، ایالات متحده آمریکا) به پمپ میکروآلومینیومی همیلتون با لوله های پلی اتیلن (Instech Solomon، پنسیلوانیا، ایالات متحده آمریکا) تزریق شد. بردارهای ویروسی با سرعت 0.1 μl / min با توجه به مختصات زیر گرفته شده از یک Atlas of stereotaxic (Paxinos و واتسون، 1998): سایت 1 AP + 4.0، L 0.8، DV -3.4، 0.4 μl: سایت 2 AP + 3.7، L 2.0، DV-3.6، 0.6 μl: سایت 3 AP-3.2، L-2.6، DV-4.4، 0.6 μl (نگاه کنید به (Hommel و همکاران، 2003) برای جزئیات آماده سازی AAV). هماهنگی AP (anteroposterior) از bregma گرفته شد، L (جانبی) هماهنگ از خط midline و DV (dorsoventral) هماهنگ از dura. قبل از هر گونه آزمایش رفتاری (آزمایش 1) یا تزریق دارو (آزمایش 2)، حیوانات مجددا مجاز به یک هفته برای بهبودی از جراحی شدند.

2.3 طراحی تجربی

داده های حساسیت locomotor از حیواناتی که تحت آزمایشات رفتاری قرار گرفته اند، برای اندازه گیری عواقب شناختی از قرار گرفتن در معرض دارو مزمن، و این اطلاعات قبلا منتشر شده است (Winstanley و همکاران، 2007) به طور خلاصه، موش ها برای انجام 5CSRT و یا کار تخفیف تاخیر آموزش دیده بودند. سپس آنها به سه گروه تقسیم شده برای عملکرد پایه تقسیم شدند. یک ویروس مرتبط با آدنو (AAV2) بیش از حد بیان ΔFosB (زاکاریو و همکاران، 2006) به صورت انتخابی به داخل وریدی OFC از یک گروه با استفاده از تکنیک های استاندارد stereotaxic جراحی (نگاه کنید به زیر) تزریق می شود و بنابراین القای این پروتئین را با تجویز مزمن کوکائین تقلید می کند. گروه دوم تزریق داخل CFC AAV-ΔJunD را دریافت کرد. AAV-GFP (پروتئین فلورسنت سبز) برای گروه کنترل استفاده شد. هنگامی که یک پایه پایدار پس از عمل ایجاد شد، اثرات کوکائین حاد (0، 5، 10، 20 mg / kg ip) بر روی کار تعیین شد. برای تعیین اینکه آیا تجویز مزمن کوکائین تغییر عوارض شناختی یک قرار گرفتن در معرض حاد کوکائین، حیوانات هم در داخل و هم در داخل گروه جراحی به دو مجموعه مساوی تقسیم می شوند. یک گروه به صورت فصلی با سالین، و دیگری با کوکائین (2 × 15 mg / kg) برای روز 21 درمان شد. دو هفته بعد از درمان مزمن دارو، چالش های حاد کوکائین بر روی کار تکرار شد. یک هفته بعد پاسخ واگیردار به کوکائین بررسی شد.

2.4 واکنش موضعی به کوکائین

فعالیت locomotor در سلول های فردی (25 سانتی متر × 45 سانتی متر × 21 سانتی متر) با استفاده از سیستم فعالیت photobeam (PAS: San Diego Instruments، San Diego، CA) ارزیابی شد. فعالیت در هر قفس توسط فتوباماهای 7 عبور از عرض قفس، 6 سانتیمتر و 3 سانتی متر از طبقه قفس اندازه گیری شد. داده ها با استفاده از نرم افزار PAS (نسخه 5، San Diego Instruments، سان دیگو، کالیفرنیا) بر روی کانتینرهای Min Bin 2 جمع آوری شد. بعد از 30 دقیقه، حیوانات با کوکائین (15 mg / kg ip) تزریق شد و فعالیت حرکتی برای بیشتر 60 دقیقه اندازه گیری شد.

2.5 Quantification of mRNA

موش ها تزریق داخل OCF AAV-GFP یا AAV-ΔFosB را دریافت کردند و سپس 21 دوبار در روز تزریق سالین یا کوکائین دریافت کرد، دقیقا همانطور که برای آزمایشات رفتاری توصیف شد. حیوانات پس از تزریق اخیر سالین و کوکائین 24 h استفاده می شود. موشها توسط کلاهبرداری کشته شدند. مغزها به سرعت استخراج و 1 میلی متر ضخامت 12 ضخامت سنج 80 از NAc به دست آمده و بلافاصله یخ زده و در -XNUMX ° C تا انزوا RNA ذخیره می شود. پانچ ها از OFC برای تجزیه و تحلیل با میکروارگانی DNA حذف شدند که تأیید انتقال موفقیت آمیز انتقال ویروسی در این منطقه را تایید کرد (نگاه کنید بهWinstanley و همکاران، 2007) برای نتایج دقیق تر). RNA از نمونه های NAc با استفاده از معرف RNA Stat-60 (Teltest، Houston، TX) بر اساس دستورالعمل های تولید کننده استخراج شد. DNA های آلوده با درمان DNase (DNA-Free، کاتالوگ # 1906، Ambion، Austin TX) حذف شدند. RNA خالص به ترتیب معکوس به cDNA (Superscript Synthesis Strand، کاتالوگ # 12371-019؛ Invitrogen) رونویسی شد. رونوشت برای ژن های مورد علاقه با استفاده از زمان واقعی qPCR (SYBR Green؛ Applied Biosystems، فوستر سیتی، CA) در یک ترموسایکلر Mx5000p 96-well به نام Stratagene (La Jolla، CA) اندازه گیری شد. تمام آغازگرها توسط اپرون سفارشی شدند (Huntsville، AL؛ see جدول 1 برای توالی ها) و قبل از آزمایشات برای خطی بودن و خاصیت تایید شده است. تمام داده های PCR به سطوح گلیسرالدئید-3-فسفات دهیدروژناز (GAPDH)، که تحت درمان با کوکائین تغییر نکرده بودند، نرمال شد، طبق فرمول زیر: ΔCt =Ct(ژن مورد علاقه) - Ct (GAPDH). سطوح بیان اصلاح شده برای موشهای AAV-ΔFosB و AAV-GFP که کوکائین دریافت کرده بودند و موشهای AAV-ΔFosB که سالنی مزمن را دریافت کردند، پس از محاسبه نسبت به گروه شاهد (گروه AAV-GFP برای سالین مزمن) محاسبه شدند: ΔΔCt = ΔCt - ΔCt (گروه کنترل). با توجه به تمرین توصیه شده در زمینه (لیوان و شیمیتگن، 2001)، سطوح بیان نسبت به کنترل ها با استفاده از عبارت زیر محاسبه شد: 2-ΔΔCt.

جدول 1  

جدول 1

توالی پرایمرهای مورد استفاده برای تعیین سطوح cDNA از طریق PCR در زمان واقعی.

2.6. مواد مخدر

کوکائین HCl (سیگما، سنت لوئیس، MO) در 0.9 درصد شور در حجم 1 میلی لیتر / کیلوگرم و تزریق با تزریق IP تزریق شد. دوز به عنوان نمک محاسبه شد.

2.7 تحلیل داده ها

تمام داده ها با استفاده از نرم افزار SPSS (SPSS، Chicago، IL) مورد تجزيه و تحليل قرار گرفتند. داده های Locomotor تحت آنالیز واریانس چند متغیره با جراحی (دو سطح: GFP در مقابل ΔFosB یا ΔJunD) و درمان مزمن (دو سطح، سالین مزمن و کوکائین مزمن) به عنوان یک عامل فاکتور درون موضوع مورد بررسی قرار گرفتند. داده های آزمایشی PCR در زمان واقعی با استفاده از آنالیز واریانس یک طرفه با جراحی (دو سطح: GFP و ΔFosB) و درمان مزمن (دو سطح، سالین مزمن و کوکائین مزمن) به عنوان عوامل ثابت مورد تجزیه و تحلیل قرار گرفت. اثرات اصلی توسط نمونه های مستقل مورد بررسی قرار گرفت tتست ها در صورت مناسب

رفتن به:

3. نتایج

آزمایش 1

مصرف کاکائین مزمن حساسیت به اثرات hyperlocomotor کوکائین حاد ایجاد می کند که توسط ΔFosB تقلید می شود

همانطور که انتظار می رفت حساسیت قوی موتور در حیوانات کنترل پس از قرار گرفتن در معرض کوکائین مزمن مشاهده شد و حیوانات تحت درمان با کوکائین قرار گرفتند که نشان دهنده افزایش بیش فعالی در پاسخ به چالش حاد کوکائین بودشکل 1A، درمان مزمن: F1,34 = 4.325، p<0.045). حیوانات بیش از حد ΔJunD ، جهش منفی غالب JunD را نشان می دهند که به عنوان آنتاگونیست ΔFosB عمل می کند (زاکاریو و همکاران، 2006)، در OFC از حیوانات کنترل قابل تشخیص نبودند (شکل 1C، GFP در مقابل ΔJunD، گروه: F1، 56 = 1.509، NS). با این حال، حیواناتی که بیش از حد بیان ΔFosB در OFC که تزریق مکرر شور را دریافت کرده بودند، "قبل از حساسیت" ظاهر شدند: آنها پاسخ واکنش شدید به کوکائین حاد نشان دادند که از پاسخ حساسیتی همتایانشان که درمان با کوکائین مزمنشکل 1B، GFP در مقابل ΔFosB جراحی × درمان مزمن: F1، 56 = 3.926، p<0.052 ΔFosB فقط: درمان مزمن: F1,22 = 0.664، NS). حیوانات ΔFosB در طی اولین 15 دقیقه در جعبه های حرکتی (GFP vs ΔFosB، جراحی: F1,56 = 4.229، p <0.04) ، اما سطح فعالیت حرکتی قابل مقایسه با گروه کنترل در 15 دقیقه قبل از تجویز کوکائین بود (جراحی: F1، 56 = 0.138، NS).

شکل 1  

شکل 1

حساسیت locomotor به کوکائین. کوکائین حاد باعث افزایش بیشتر فعالیت های حرکتی در حیوانات کنترل شده به طور همزمان با کوکائین و سالین (پانل A) شد. در حیوانات بیش از حد بیان ΔFosB (پانل B)، کسانی که به شور مکرر داده می شود (بیشتر …)

با توجه به این که وقتی کوکائین در طول 5CSRT داده می شود، حیوانات مشابه توانایی نسبتا افزایش یافته ای برای جلوگیری از واکنش های حرکتی زودرس را نشان می دهند، این بیش از حد فعال به نظر می رسد خاصیت حرکت حرکتی است یعنی نوع حرکتی که معمولا در مطالعات حساسیت حرکتی حرکت می کند. اگرچه فعالیت افزایش یافته در پاسخ به داروهای محرک میتواند منعکس کننده یک عارضه جانبی باشد، بیش از حد بیان ΔFosB در داخل OFC باعث افزایش اضطراب نمی شود. حیوانات نیز به تزریق های IP عادت داشتند و تزریق شور باعث تغییر عملکرد شناختی آنها نشد (Winstanley و همکاران، 2007) بنابراین این اثر موتور را نمی توان به یک پاسخ کلی به تزریق IP نسبت داد. به طور خلاصه، این یافته ها نشان می دهد که القاء ΔFosB در OFC برای پاسخ دادن به کوکائین حساس شده است (البته لازم نیست)، اگرچه ΔFosB در یک منطقه باعث تحمل به اثرات کوکائین بر انگیزه و تکانشی (Winstanley و همکاران، 2007).

آزمایش 2

تجویز کوکائین مزمن بیان ژن را در NAc تعدیل می کند

اگر یک مولکول خاص در NAc کمک به پاسخ قبل از حساسیت دیده شده در گروه AAV-ΔFosB شور شور، پس انتظار می رود که یک پاسخ بیوشیمیایی مشابه در این حیوانات در مقایسه با حیوانات در هر دو AAV-GFP و گروه AAV-ΔFosB به طور کاهنده با کوکائین درمان می شود. علاوه بر این، حیوانات در گروه AAV-GFP درمان شده با سالین باید این پاسخ را نشان ندهند زیرا این حیوانات به کوکائین حساسیت ندارند. این الگوی نتایج در یک جراحی متداول در معرض جراحی قرار می گیرد که توسط یک نمونه مستقل مستقل پشتیبانی می شود t-آزمون مقایسه گروه های درمان شده با AAV-GFP و AAV-ΔFosB به اضافه گروه های تحت درمان با AAV-ΔFosB و AAV-GFP کوکائین. اثرات اصلی درمان یا جراحی دارو معتقدند که کوکائین مزمن یا بیش از حد بیان ΔFosB در CFC می تواند مولکول هدف را در NAc تعدیل کند، اما این مشاهدات برای توضیح پاسخ واکنش حساسیتی مشاهده شده در گروه درمان شده با AAV-αFosB سالین مشاهده نشد . بافت ناشی از یک حیوان که تزریق داخل OCF AAV-GFP و تزریق مکمل تکراری مکمل را دریافت می کند، نمی تواند به علت عملکرد نامطلوب RNA تجزیه شود. در این آزمایش، ما روی چند ژن متمرکز شدیم که در حساسیت حرکتی به کوکائین دخیل بودند (نگاه کنید به بحث).

3.1 ΔFosB / FosB

سطوح MRNA FosB در NAc تحت درمان دارویی مزمن (شکل 2A، دارو: F1,14 = 1.179، ns) یا بیان ΔFosB در OFC (عمل جراحی: F1، 14 = 0.235، ns). با این حال، سطوح ΔFosB در حیوانات تحت درمان با کوکائین با توجه به گزارش های قبلی (چن و همکاران، 1997); شکل 2B، دارو: F1,14 = 7.140، p0.022/XNUMX> جالب توجه است ، مقدار mRNA ΔFosB در NAc حیوانات تحت درمان با نمک در کسانی که این فاکتور رونویسی بیش از حد در OFC بیان شده بود (دارو: F1,14 = 9.362، p<0.011). با این حال ، عدم وجود تعامل دارو و جراحی نشان می دهد که درمان مزمن کوکائین در هر دو گروه تحت درمان با AAV-GFP و AAV-ΔFosB اثر یکسانی داشته و به طور نسبی سطح ΔFosB را به میزان مشابهی افزایش می دهد (جراحی drug دارو: F1، 14 = 0.302، ns).

شکل 2  

شکل 2

تغییرات mRNA در NAc حیواناتی که بیش از حد بیان GFP یا ΔFosB در OFC را دارند و در طول درمان با هر دو سالین یا کوکائین درمان می شوند. داده ها نشان می دهد که تغييرات تغييرات خطي در بيان به عنوان نسبت کنترل مقادير. داده های نشان داده شده اند (بیشتر …)

3.2 Arc / CREB / PSD95

شواهدی از افزایش بیان Arc (مرتبط با فعالیت پروتئینی مرتبط با سیتو اسکلت مرتبط با فعالیت) 24 h پس از آخرین قرار گرفتن داروها و افزایش ΔFosB در سطح تغییرات OFC Arc mRNA در NAc (شکل 2C، دارو: F1.14 = 1.416، ns؛ عمل جراحی: F1,14 = 1.304، ns). به طور مشابه، در CREB (عصاره اتصال دهنده عنصر پاسخ cAMP) هیچ تغییری مشاهده نشد (شکل 2D، دارو: F1,14 = 0.004، ns؛ عمل جراحی: F1,14 = 0.053، ns). با این حال، مصرف مزمن کوکائین به میزان قابل توجهی افزایش سطح mRNA برای PSD95 (پروتئین چسبندگی پستانیپتیک 95 kD) (شکل 2E، دارو: F1,14 = 11.275، p <0.006) ، اما این افزایش در هر دو گروه AAV-GFP و AAV-ΔFosB مشابه بود (جراحی: F1، 14 = 0.680، ns؛ جراحی × جراحی: F1,14 = 0.094، ns).

3.3. D2/ GABAB/ GluR1 / GluR2

سطح mRNA برای Dopamine D2 گیرنده ها پس از مصرف مزمن کوکائین افزایش می یابد (شکل 2F، دارو: F1,14 = 7.994، p<0.016) ، اما این افزایش تحت تأثیر بیان بیش از حد ΔFosB در OFC قرار نگرفت (جراحی: F1، 14 = 0.524، ns؛ جراحی × جراحی: F1,14 = 0.291، ns). سطوح mRNA GABAB گیرنده یک پروفایل مشابه را نشان می دهد، با افزایش سطح با مقدار کوچک اما قابل توجه پس از مواجهه مکرر با کوکائین بدون توجه به دستکاری ویروس (شکل 2G، دارو: F1,14 = 5.644، p <0.037 عمل جراحی: F1، 14 = 0.000، ns؛ جراحی × جراحی: F1,14 = 0.463، ns). با این حال، سطوح GULR1 و GluR2 واحدهای گیرنده گلوتامات گلوتامات توسط هر گونه دستکاری تحت تاثیر قرار نگرفت، هرچند روند افزایشی GluR2 پس از درمان کوکائین مزمن (شکل 2H، GluR1: دارو: F1,14 = 0.285، ns؛ عمل جراحی: F1، 14 = 0.323، ns؛ جراحی × جراحی: F1,14 = 0.224، ns؛ شکل 2I، GluR2: دارو: F1,14 = 3.399، p <0.092 ؛ عمل جراحی: F1، 14 = 0.981، ns؛ جراحی × جراحی: F1,14 = 0.449، ns).

به طور خلاصه، اگرچه درمان کوکائین مزمن باعث کاهش سطح mRNA برای تعدادی از ژن های مورد آزمایش در NAc شد، ما افزایش مشابهی در بیان این ژن ها در موش های صحرایی درمان شده با بیش از بیان ΔFosB در CFC مشاهده نشد. این یافته ها نشان می دهد که این ژن های خاص در افزایش پاسخ حرکتی مشاهده شده در این گروه دخیل نیستند.

رفتن به:

4 بحث

در اینجا ما نشان می دهد که بیش از حد بیان ΔFosB در موش های حساس شده OFC به فعالیت های محرک حرکت دهنده کوکائین، تقلید از اقدامات تجویز کوکائین مزمن. ما قبلا نشان داده ایم که عملکرد این حیوانات در 5CSRT و پارادایم های تخفیف تاخیر کمتر از کوکائین حاد تحت تاثیر قرار می گیرد و پس از تکرار مکمل کوکائین اثر تحریک مشابهی دیده می شود. بنابراین، حساسیت و تحمل به اقدامات مختلف کوکائین در حیوانات یکسان دیده می شود، با هر دو سازگاری که از طریق همان مولکول، ΔFosB، که در همان منطقه مغز عمل می کنند، متداول می شوند. واقعیت این است که هر دو پدیده می تواند همزمان با تقلید از یکی از اقدامات کوکائین در یک ناحیه ی مجزای مجزایی ایجاد شود، اهمیت مناطق قشر در عواقب مصرف مواد مزمن. علاوه بر این، این داده ها نشان می دهد که تحمل و حساسیت نشان دهنده دو جنبه ظاهرا متضاد و در عین حال کاملا مرتبط با پاسخ به داروهای اعتیاد آور است.

با توجه به اینکه افزایش بیان ΔFosB در NAc به شدت در توسعه حساسیت حرکتی حرکتی دخیل است، یک فرضیه قابل قبول این بود که بیش از حد بیان ΔFosB در OFC قبل از حساسیت به حیوانات به کوکائین با افزایش سطح ΔFosB در NAc. با این حال، نتیجه معکوس یافت شد: سطوح ΔFosB در NAc در حیوانات بیش از حد بیان ΔFosB در CFC به طور قابل توجهی پایین تر بود. عواقب رفتاری این کاهش در NAF ΔFosB سخت است که تفسیر شود، چرا که مهار فعالیتهای ΔFosB از طریق بیان بیش از حد ΔJunD در این ناحیه باعث کاهش بسیاری از اثرات کوکائین در موش (Peakman و همکاران، 2003) معادلهای خاصی بین این مشاهدات و آنچه که در رابطه با سیستم دوپامین انجام شده است وجود دارد. به عنوان مثال، تخلیه دپامین جزئی در NAc می تواند منجر به بیش فعالی شود زیرا می تواند آگونیست های دوپامین را در این منطقه مستقیم (باچلت و همکاران، 2005; Costall و همکاران، 1984; پارکینسون و همکاران، 2002; Winstanley و همکاران، 2005b) به همین ترتیب، این واقعیت که افزایش سطوح قشر ΔFosB ممکن است باعث کاهش بیان زیرکی کورتیک شود، شبیه به یافته های ثابت شده است که افزایش در انتقال دوپامینرژیک پیش از افردن، اغلب همراه با کاهش متناوب در سطوح دوپامینDeutch و همکاران، 1990; میچل و گراتون، 1992) چگونگی چنین مکانیسم بازخوردی برای مولکول های سیگنالینگ داخل سلولی کار می کند در حال حاضر نامشخص است، اما ممکن است تغییرات در فعالیت کلی شبکه های خاصی از نورون ها ناشی از تغییر در رونویسی ژن را منعکس کند. به عنوان مثال، افزایش ΔFosB در OFC منجر به بالا بردن فعالیت فعالیت مهار کننده محلی می شود، که نشان دهنده افزایش سطح GABAA گیرنده، گیرنده mGluR5 و ماده P، همانطور که با تجزیه و تحلیل میکروارگانیسم (Winstanley و همکاران، 2007) این تغییر در فعالیت OFC پس از آن می تواند فعالیت در دیگر مناطق مغز را تحت تاثیر قرار، که در عوض منجر به تغییر محلی در بیان ΔFosB. این که آیا سطح ΔFosB منعکس کننده تغییرات نسبی در فعالیت دوپامین است، موضوعی است که تحقیقات بیشتری را ضروری می داند.

تمام حیوانات افزایش قابل توجهی در ΔFosB mRNA در NAc پس از درمان مزمن کوکائین، مطابق با گزارش های قبلی افزایش سطح پروتئین (چن و همکاران، 1997; امید و همکاران، 1992; نای و همکاران، 1995) با این حال، یک گزارش اخیر نشان داد که سطح ΔFosB mRNA دیگر به طور قابل توجهی افزایش 24 ساعت بعد از درمان مزمن آمفتامین نیست، اگر چه افزایش قابل ملاحظه 3 ساعت بعد از تزریق نهایی (Alibhai و همکاران، 2007) این تفاوت ممکن است ناشی از تفاوت در داروهای روانگردان (کوکائین و آمفتامین) باشد، اما با توجه به نیمه عمر کوکائین کوتاه، منطقی است انتظار داشته باشید که اثرات آن بر بیان ژن، سریعتر از آمفامین، به جای بالعکس یک دلیل قابل قبول برای این نتایج متفاوت این است که حیوانات در مطالعه حاضر با یک دوز متوسط ​​دو بار در روز برای روزهای 21 تزریق شده در مقایسه با یک تزریق با دوز بالا برای روزهای 7 (Alibhai و همکاران، 2007) رژیم دارتر از درمان بیشتر می تواند منجر به تغییرات بیشتر در این زمینه شود.

اگرچه تغییرات در بیان ژن در ناخالصیهای ناشی از کوکائین مزمن به طور کلی با یافته های قبلا گزارش شده موافق است، اما میزان تاثیرات در مطالعه حاضر کوچکتر است. یک دلیل بالقوه برای این امر این است که حیوانات فقط 24 ساعت بعد از آخرین تزریق کوکائین قربانی شدند، در حالی که اکثر مطالعات با استفاده از بافت به دست آمده از دو هفته پس از آخرین دارو قرار گرفتند. مطالعاتی که در زمینه زمان حساسیت حرکتی حرکتی انجام شده نشان می دهد که تغییرات بیشتر در رفتار و بیان ژن / پروتئین در این نقطه بعد مشاهده می شود. اگر چه ما گزارش کمی افزایش در mRNA برای Dopamine D2 گیرنده در NAc، اجماع عمومی این است که سطوح بیان D2 یا د1 گیرنده در اثر توسعه حساسیت حرکتی حرکتی به طور دائمی تغییر نکرده است، هرچند که در D افزایش و کاهش می یابد2 تعداد گیرنده ها به زودی پس از پایان رژیم حساسیت گزارش شده است (نگاه کنید به (پیرس و کالیواس، 1997) برای بحث). یافته های ما نشان داد که MRNA GluR1 و GluR2 پس از درمان مزمن کوکائین در این نقطه اولیه اولیه تغییری نیافته است همچنین مطابق گزارش قبلیفیتزجرالد و همکاران، 1996)، اگر چه افزایش MRNA GluR1 در زمان های بعد از پایان دادن به درمان مزمن روانی (چرچیل و همکاران، 1999).

با این حال، ما شاهد یک افزایش کوچک در mRNA PSD95 در NAc حیوانات درمان شده با کواکائین است. PSD95 یک مولکول داربست است و یکی از پروتئین های اصلی در چگالی پست سیناپسی سیناپس هیجان انگیز است. این گیرنده چندین گیرنده گلوتامات و پروتئین های سیگنالینگ مرتبط در سیناپس را مهار می کند و افزایش بیان PSD95 منعکس کننده افزایش فعالیت سیناپسی و افزایش درج و تثبیت گیرنده های گلوتامات در سیناپس ها استون Zundert و همکاران، 2004) نقش PSD95 در توسعه حساسیت حرکتی حرکتی قبلا پیشنهاد شده است (یو و همکاران، 2004).

افزایش بیان قوس نیز به افزایش فعالیت سیناپسی مرتبط است. با این حال، در حالی که افزایش بیان گر در NAc دیده شده است 50 دقیقه پس از تزریق با آمفتامین (Klebaur et al.، 2002)، داده های ما نشان می دهد که مصرف مزمن کوکائین در طول NAc به طور دائم Arc را افزایش نمی دهد، اگر چه افزایش در قوس 24 h پس از دوزهای مزمن با داروهای ضد افسردگیلارسن و همکاران، 2007) و آمفتامین (Ujike et al.، 2002) افزایش فسفوریلاسیون CREB نیز در NAc پس از مصرف حاد کوکائین و آمفتامین دیده می شود (کانو و همکاران، 1995; کنرادی و همکاران، 1994; خود و همکاران، 1998) اما ممکن است تعجب آور نباشد که هیچ افزایش در mRNA CREB بعد از مصرف مزمن کوکائین مشاهده نشد. سیگنالینگ از طریق مسیر CREB در مراحل ابتدایی مصرف مواد مهمتر است و عوامل رونویسی مانند ΔFosB به عنوان پیشرفت اعتیاد به وجود می آیند (McClung و Nestler، 2003) اگر چه CREB در اثر متقاعد کننده کوکائین (Carlezon و همکاران، 1998) هیچ گزارش ای وجود ندارد که افزایش بیان CREB بر حساسیت حرکتی حرکتی تاثیر می گذارد، اگرچه ویروس میانجی در آنتاگونیست منفی غالب منفی CREB افزایش می یابد، پروتئین repressor پروتئین پیشنهادی cAMP القا شده یا ICER، افزایش فعالیت ناشی از تزریق حاد amfetamineسبز و همکاران، 2006).

به طور خلاصه، گرچه اکثر تغییرات ناشی از مواد مخدر ما مشاهده شده است مطابق با پیش بینی های ادبیات، ما هیچ تغییری در بیان ژن در داخل NAc یافت نمی شود که می تواند پاسخ واکنش حساس شده به کوکائین را مشاهده کند در حیوانات ناخوشایند درمان با intra-OFC AAV-ΔFosB. این احتمال را افزایش می دهد که افزایش ΔFosB در OFC ممکن است حساسیت موتور را از طریق NAc تحت تاثیر قرار ندهد، اگرچه بسیاری از ژن های دیگر که در اینجا مورد مطالعه قرار نگرفته اند، احتمالا درگیر آن نیستند. شواهد قابل توجهی نشان می دهد که مدولاسیون قشر پیشانی فرسوده (mPFC) می تواند فعالیت جسمی را تغییر دهد و به این ترتیب به حساسیت رفتاری به روانپزشکان کمک می کند (Steketee، 2003; Steketee و والش، 2005)، اگرچه کمتر در مورد نقش مناطق پیشروی شکمی بیشتر مانند CFC شناخته شده است. NAC برخی از پیش بینی های OFC (Berendse et al.، 1992) با این حال، مطالعه اخیر و دقیق، تعداد بسیار کمی از پیش بینی های OFC-NAc مستقیم را نشان داد: برچسب زدن ضعیف ترین بخش جانبی جانبی پوسته NAc بعد از تزریق تریتر آنتروگراده در قسمت های جانبی و ونتروپالتری OFC مشاهده شد و بیشتر CFC شکمی منطقه حداقل پیش بینی ها را به هسته NAc می فرستد (شیلمان و همکاران، 2008) کانادایی مرکزی پوتامن، نومحافظه کارانه بیشتری را دریافت می کند. با توجه به این شواهد تشریحی، اکثریت بافت NAc مورد بررسی در واکنش های PCR ما توسط OFC مستقیما نمی شوند، و این احتمال را کاهش می دهد که هر گونه تغییر در بیان ژن با موفقیت شناسایی شود.

OFC پروژه را به شدت به مناطقی که خودشان به شدت با NAc ارتباط دارند، از قبیل mPFC، amygdala basolateral (BLA)، پاتامن Caudate و هسته Subthalamic (STN). این که آیا تغییر در CFC می تواند به طور غیرمستقیم عملکرد NAC را از طریق تأثیر خود در این زمینه ها مدوله کند، یک سوال باز است. نشان داده شده است که فعالیت در BLA پس از ضایعات OFC تغییر می کند و این به طور قابل توجهی باعث کمبود یادگیری معکوس ناشی از آسیب های OFC می شود (Stalnaker و همکاران، 2007)، اما هر گونه اثرات در مناطق مانند NAc هنوز گزارش شده است. ممکن است مولفه ای بیشتر باشد که توجه بیشتری را به مناطق دیگر که بیشتر به OFC متصل هستند و همچنین در کنترل موتورها به شدت متمرکز باشد، افزایش دهند. STN هدف خاصی است که امیدوار کننده است، زیرا نه تنها ضایعات STN و OFC باعث ایجاد اثرات مشابهی بر امتناع و یادگیری پولوویان می شود (Baunz و رابینز، 1997; Chudasama و همکاران، 2003; Uslaner و رابینسون، 2006; Winstanley و همکاران، 2005a)، اما حساسیت حرکتی ناشی از روان درمانی باعث افزایش بیان c-Fos در این منطقه می شود (Uslaner و همکاران، 2003) آزمایش های آینده طراحی شده برای بررسی اینکه چگونه تغییرات ناشی از دارو در بیان ژن در OFC بر عملکرد مناطق پایین دست مانند STN تاثیر می گذارد. OFC یک طرح ریزی جزئی را به قسمت tentment ventral (Geisler et al.، 2007)، یک منطقه شناخته شده به شدت درگیر در توسعه حساسیت حرکتی حرکتی است. ممکن است که بیش از حد بیان ΔFosB در CFC ممکن است در نتیجه این حساسیت حرکتی حرکتی را تحت تاثیر قرار دهد.

ماهیت دقیق رابطه بین تغییرات ناشی از دارو در عملکرد شناختی و حساسیت حرکتی در حال حاضر نامشخص است و ما تا کنون روی OFC تمرکز کرده ایم. با توجه به این یافته ها ممکن است که تغییرات در بیان ژن مرتبط با ایجاد حساسیت حرکتی حرکتی در سایر مناطق مغز بر خلاف برخی از واکنش های شناختی به کوکائین تاثیر بگذارد. آزمایشاتی که کشف ارتباط بین نواحی کورتنی و زیرکوریتی پس از اعمال داروهای اعتیادآور ممکن است نور جدیدی را در مورد نحوه تولید و حفظ حالت معتاد و نقش های تعاملی که توسط حساسیت و تحمل در این فرایند انجام می شود، بروز دهد.

رفتن به:

منابع

  • Alibhai IN، Green TA، Potashkin JA، Nestler EJ. تعيين بيان mRNA FosB و DeltafosB: مطالعات in vivo و in vitro. مغز رز 2007.1143: 22-33 [PMC رایگان مقاله] [گروه]
  • انجمن روانپزشکی آمریکا. راهنمای تشخیصی و آماری IV ". واشنگتن دی سی: انجمن روانپزشکی آمریکا؛ 1994
  • Bachtell RK، Whisler K، Karanian D، Self DW. اثرات تجویز پوسته داخل سلول accumbens از آگونیست های دوپامین و آنتاگونیست ها بر رفتار مصرفی کوکائین و کوکائین در موش صحرایی. روانپزشکی (برل) 2005.183: 41-53 [گروه]
  • Baunz C، Robbins TW. ضایعات دو جانبه هسته سوپتوالاموس موجب نقص های متعدد در یک تمرین توجه در موش صحرایی می شود. Eur J Neurosci. 1997.9: 2086-99 [گروه]
  • Bechara A. تصمیم گیری، کنترل ضربه و از دست دادن اراده برای مقاومت در برابر مواد مخدر: دیدگاه عصبی شناختی. Nat Neurosci. 2005.8: 1458-63 [گروه]
  • Berendse HW، Galis-de Graaf Y، Groenewegen HJ. سازمان توپوگرافی و ارتباط آن با بخشهای جریانی شکمی پیش بینی بینی کورتکتواستاتیک در موش صحرایی. J Comp Neurol. 1992.316: 314-47 [گروه]
  • Carlezon WA، Jr و همکاران مقررات پاداش کوکائین توسط CREB. علم. 1998.282: 2272-5 [گروه]
  • چن ج، کلز MB، Hope BT، Nakabeppu Y، Nestler EJ. آنتی ژن های مرتبط با FOS مزمن: انواع پایدار deltaFosB، ناشی از درمان های مزمن در مغز است. J Neurosci. 1997.17: 4933-41 [گروه]
  • Chudasama Y، et al جنبه های غیر قابل انعطاف عملکرد در کار زمان واکنش سریال واکنش 5 پس از ضایعات سینگوال قدامی پشتی، infralimbic و قشر اوربیتوفرناتال در موش صحرایی: اثرات دیفرانسیل بر انتخابی، تکانشگری و اجبار. بهان مغز رز 2003.146: 105-19 [گروه]
  • چرچیل L، سوانسون CJ، Urbina M، Kalivas PW. کوکائین تکرار کننده سطوح واحدهای گیرنده گلوتامات را در ناحیه اکتومبن هسته و منطقه تنگنال محرک موش هایی که حساسیت رفتاری را ایجاد می کنند، تغییر می دهد. J Neurochem 1999.72: 2397-403 [گروه]
  • کلبی CR، Whisler K، Steffen C، Nestler EJ، Self DW. بیش از حد بیان نوع خاصی از سلول Striatal DeltaFosB باعث افزایش انگیزه برای کوکائین می شود. J Neurosci. 2003.23: 2488-93 [گروه]
  • Costall B، Domeney AM، Naylor RJ. بیش از حد حرکتی locomotor ناشی از تزریق dopamine به هسته accumbens مغز موش صحرایی: خاصیت عمل. روانپزشکی (برل) 1984.82: 174-180 [گروه]
  • Deutch AY، Clark WA، Roth RH. از بین بردن dopamine cortical prefrontal، پاسخ نورون های دوپامین mesolimbic به استرس را افزایش می دهد. مغز رز 1990.521: 311-5 [گروه]
  • فیتزجرالد LW، Ortiz J، Hamedani AG، Nestler EJ. داروهای سوءاستفاده و استرس باعث افزایش بیان واحدهای گیرنده گلوتامات GluR1 و NMDAR1 در ناحیه تگنتال می شود. سازگاری رایج در میان عوامل حساس پذیر تر. J Neurosci. 1996.16: 274-82 [گروه]
  • گاروان ح.، هستر ر. ر. نقش کنترل شناختی در وابستگی کوکائین. Neuropsychol Rev. 2007.17: 337-45 [گروه]
  • Geisler S، Derst C، Veh RW، Zahm DS. عصبهای گلوتاماترژیک در ناحیه تگنتال شکمی در موش صحرایی. J Neurosci. 2007.27: 5730-43 [PMC رایگان مقاله] [گروه]
  • سبز TA، et al القای بیان ICER در هسته accumbens توسط استرس یا آمفتامین باعث افزایش پاسخ های رفتاری به محرک های هیجانی می شود. J Neurosci. 2006.26: 8235-42 [گروه]
  • Hanson KL، Luciana M، Sullwold K. نقص تصمیم گیری مربوط به پاداش و تکانشگری در میان MDMA و دیگر مصرف کنندگان مواد مخدر. وابسته به الکل مواد مخدر 2008
  • Hommel JD، Sears RM، Georgescu D، Simmons DL، DiLeone RJ. نابودی ژن موضعی در مغز با استفاده از تداخل RNA متصل به ویروسی. Nat Med. 2003.9: 1539-44 [گروه]
  • امید B، کوسفسکی B، Hyman SE، Nestler EJ. تنظیم بیان ژنی فوری و پیوند AP-1 در هسته موش صحرایی بوسیله کوکائین مزمن. Proc Natl Acad Sci USA A. 1992.89: 5764-8 [PMC رایگان مقاله] [گروه]
  • Jentsch JD، Taylor JR. تحریک پذیری ناشی از اختلال پیش آیندگی در سوء مصرف مواد: پیامدهای کنترل رفتار با محرک های مرتبط با پاداش. روانشناسی 1999.146: 373-90 [گروه]
  • Kalivas PW، Stewart J. انتقال دوپامین در آغاز و بیان حساسیت به فعالیت های حرکتی ناشی از دارو و استرس. Brain Res Brain Res Rev. 1991.16: 223-44 [گروه]
  • Kalivas PW، Volkow ND. اساس عصبی اعتیاد: پاتولوژی انگیزه و انتخاب. AM J روانپزشکی. 2005.162: 1403-13 [گروه]
  • Kano T، Suzuki Y، Shibuya M، Kiuchi K، Hagiwara M. فوکسیلوسیون CREB ناشی از کوکائین و بیان c-Fos در موش های مدل پارکینسونی سرکوب می شوند. NeuroReport. 1995.6: 2197-200 [گروه]
  • کارلر R، Calder LD، Bedingfield JB. حساسیت رفتاری کوکائین و اسیدهای آمینه هیجان انگیز. روانپزشکی (برل) 1994.115: 305-10 [گروه]
  • کلز MB و همکاران بیان فاکتور رونویسی deltaFosB در مغز حساسیت به کوکائین را کنترل می کند. طبیعت. 1999.401: 272-6 [گروه]
  • Klebaur JE et al. توانایی آمفتامین در ایجاد قوس (Arg 3.1) بیان mRNA در caudate، nucleus accumbens و neocortex به واسطه محیط زیست مدوله می شود. مغز رز 2002.930: 30-6 [گروه]
  • کنرادی C، کول RL، Heckers S، Hyman SE. آمفتامین بیان ژن را در موش صحرایی از طریق فاکتور رونویسی CREB تنظیم می کند. J Neurosci. 1994.14: 5623-34 [گروه]
  • Larsen MH، Rosenbrock H، Sams-Dodd F، Mikkelsen JD. بیان مولکول مغز استخوان، پروتئین mRNA پروتئین cytoskeleton تنظیم شده توسط فعالیت و افزایش نوروژنز از هیپوکامپ بالغ در موش های صحرایی پس از درمان مزمن و مزمن با تلومفنسین مهار کننده تکرار دوباره مونوآمین. Eur J Pharmacol. 2007.555: 115-21 [گروه]
  • Lejuez CW، Bornovalova MA، Daughters SB، Curtin JJ. تفاوت در تکانشگری و رفتار ریسک جنسی در میان مصرفکنندگان درون شهر / مصرف کوکائین و مصرف کنندگان هروئین. وابسته به الکل مواد مخدر 2005.77: 169-75 [گروه]
  • Livak KJ، Schmittgen TD. مواد و روش ها. جلد 25 سن دیگو، کالیفرنیا: 2001. تجزیه و تحلیل داده های بیان نسبی نسبی با استفاده از PCR کمی زمان واقعی و روش 2 (Delta Delta C (T))؛ ص. 402-8.
  • McClung CA، Nestler EJ. مقررات بیان ژن و پاداش کوکائین توسط CREB و deltaFosB. Nat Neurosci. 2003.6: 1208-15 [گروه]
  • میچل JB، Gratton A. کاهش جزئی دوپامین از قشر پیشانی، منجر به افزایش آزادسازی دوپامز mesolimbic ناشی از مواجهه مکرر با محرک های تقویت کننده طبیعی می شود. J Neurosci. 1992.12: 3609-18 [گروه]
  • Moeller FG و همکاران یکپارچگی مواد جامد زردچوبه کمربند قدامی کاهش یافته است به افزایش تکانگاری و کاهش تبعیض در موضوعات وابسته به کوکائین: تصویربرداری تانسور انتشار. Neuropsychopharmacology. 2005.30: 610-7 [گروه]
  • نستلر EJ مکانیزم های رونویسی اعتیاد: نقش deltaFosB. Philos Trans R Soc لندن، B Biol Sci. 2008.363: 3245-55 [PMC رایگان مقاله] [گروه]
  • Nye HE، Hope BT، Kelz MB، Iadarola M، Nestler EJ. مطالعات فارماکولوژیک تنظیم القاء آنتی ژن مرتبط با FOS مزمن توسط کوکائین در striatum و هسته accumbens. J Pharmacol پرسم واردات. 1995.275: 1671-80 [گروه]
  • پارکینسون JA و همکاران کاهش تخریب دوپامین، هسته اكومبن باعث كاهش جذب و كارآیی روش رفتار پذیرفته شده پولوویان می شود: پیامدهای كاربرد دوپامین مازوكومبن. بهان مغز رز 2002.137: 149-63 [گروه]
  • Paxinos G، واتسون C. مغز موش در هماهنگی های استریوتاکسیک. سیدنی: مطبوعاتی دانشگاهی؛ 1998
  • Peakman MC و همکاران بیان خاص جهش مغزی جهش یافته منفی غالب c-Jun در موش های ترانس ژنیک، حساسیت به کوکائین را کاهش می دهد. مغز رز 2003.970: 73-86 [گروه]
  • Pierce RC، Kalivas PW. یک مدل مدارهای بیان حساسیت رفتاری به بیماران روانپزشکی مانند آمفتامین. Brain Res Brain Res Rev. 1997.25: 192-216 [گروه]
  • Robinson TE، Berridge KC. اساس عصبی وسوسه مصرف دارو: تئوری حساسیت انگیز انگیزگی اعتیاد. Brain Res Brain Res Rev. 1993.18: 247-91 [گروه]
  • راجرز RD و همکاران اختلال افسردگی در شناخت تصمیم گیری از سوء مصرف کنندگان مزمن آمفیتامین، سوء مصرف کنندگان مواد مخدر، بیماران آسیب زا به قشر پیشانی و داوطلبان طبیعی طوفان تریپتوفان: مدارک مکانیسم های مونوآمینرژیک. Neuropsychopharmacology. 1999.20: 322-39 [گروه]
  • Schilman EA، Uylings HB، Galis-de Graaf Y، Joel D، Groenewegen HJ. قشر اوربیتال در موشها به روش توپوگرافی به قسمتهای مرکزی مجتمع caudate-putamen پرداخته است. Neurosci Lett. 2008.432: 40-5 [گروه]
  • Schoenbaum G، Roesch MR، Stalnaker TA. قشر اوربیتوفرنتال، تصمیم گیری و اعتیاد به مواد مخدر. روند Neurosci. 2006.29: 116-24 [PMC رایگان مقاله] [گروه]
  • خود DW و همکاران مشارکت پروتئین کیناز وابسته به cAMP در هسته تکمبن در خودکاوی کوکائین و عود رفتار رفتاری کوکائین. J Neurosci. 1998.18: 1848-59 [گروه]
  • Stalnaker TA، Franz TM، Singh T، Schoenbaum G. ضایعات آمیگدال ناحیه پشتی، اختلالات معکوس وابسته به اوربیتوفرنتال را از بین می برد. نورون. 2007.54: 51-8 [گروه]
  • Steketee JD سیستم های انتقال دهنده عصبی c006Frtex prefrontal medial: نقش بالقوه در حساسیت به داروهای روانگردان. Brain Res Brain Res Rev. 2003.41: 203-28 [گروه]
  • Steketee JD، والش TJ. تزریق تکرار شده سولپیرید به قشر prefrontal medial باعث حساسیت به کوکائین در موش صحرایی می شود. روانپزشکی (برل) 2005.179: 753-60 [گروه]
  • Ujike H، Takaki M، Kodama M، Kuroda S. بیان ژن مربوط به synaptogenesis، neuritogenesis، و MAP kinase در حساسیت رفتاری به psychostimulants. ان NY Acad علوم. 2002.965: 55-67 [گروه]
  • Uslaner JM، Crombag HS، Ferguson SM، Robinson TE. فعالیت روانگردان ناشی از کوکائین با توانایی آن برای ایجاد بیان mRNA c-fos در هسته سوپتوالامیس همراه است: اثرات دوز و درمان مکرر. Eur J Neurosci. 2003.17: 2180-6 [گروه]
  • Uslaner JM، Robinson TE. ضایعات هسته ای Subthalamic افزایش عمل ضربه ای و کاهش انتخاب تکانشی - میانجیگری با انگیزه انگیزه افزایش یافته است؟ Eur J Neurosci. 2006.24: 2345-54 [گروه]
  • ون Zundert B، Yoshii A، Constantine-Paton M. بخش بندی و قاچاق گیرنده در سیناپس گلوتامات: یک پیشنهاد توسعه. روند Neurosci. 2004.27: 428-37 [گروه]
  • Verdejo-Garcia AJ، Perales JC، Perez-Garcia M. تکانشی شناختی در افراد مبتلا به کوکائین و مواد مخدر هروئین. اعتیاد به آب 2007.32: 950-66 [گروه]
  • Volkow ND، Fowler JS. اعتیاد، یک بیماری اجباری و رانندگی: دخالت قشر اورباتیوفرنتال. Cereb قشر. 2000.10: 318-25 [گروه]
  • Winstanley CA و همکاران افزایش تکانشگری در هنگام خروج از خودکشی کوکائین: نقش DeltaFosB در قشر اوربیتوفرنتال. Cereb قشر. 2008 ژوئن 6؛ انتشار الکترونیکی پیش از چاپ
  • Winstanley CA، Baunz C، Theobald DE، Robbins TW. ضایعات به هسته سوپتوالاموس باعث کاهش سرعت حرکت انتخابی می شود اما باعث کاهش سرعت حرکت خودکار در موش صحرایی می شود: اهمیت گانگلیس پایه در تهویه و کنترل پاورویو. Eur J Neurosci. 2005a؛21: 3107-16 [گروه]
  • Winstanley CA، Theobald DE، Dalley JW، Robbins TW. تعاملات میان سروتونین و دوپامین در کنترل انتخاب امواج در موش صحرایی: پیامدهای درمانی برای اختلالات کنترل ضربه. Neuropsychopharmacology. 2005b؛30: 669-82 [گروه]
  • Winstanley CA و همکاران القاء DeltaFosB در قشر اوربیتوفرنتال می تواند تحمل به اختلال شناختی ناشی از کوکائین را تحمل کند. J Neurosci. 2007.27: 10497-507 [گروه]
  • گرگ من نقش اسیدهای آمینه تحریک کننده در حساسیت رفتاری به محرک های روان شناختی. Prog Neurobiol. 1998.54: 679-720 [گروه]
  • Yao WD و همکاران شناسایی PSD-95 به عنوان یک تنظیم کننده از سیناپسی و رفتار پلاستیک ناشی از دوپامین. نورون. 2004.41: 625-38 [گروه]
  • زاکاریو و همکاران یک نقش اساسی برای DeltaFosB در هسته accumbens در عمل مورفین. Nat Neurosci. 2006.9: 205-11 [گروه]