نقش کارکرد دامنه N-Terminal ΔFosB در پاسخ به استرس و مواد مخدر مورد سوء استفاده (2014)

علوم اعصاب. 2014 اکتبر 10. pii: S0306-4522(14)00856-2. doi: 10.1016/j.neuroscience.2014.10.002.

اوینیشی یان1, اوهشی یحیی1, Vialou V2, موزون E2, LaPlant Q2, نیشی A3, نستلر EJ4.

چکیده

کار قبلی، فاکتور رونویسی، ΔFosB، که در هسته accumbens عمل می کند، را در میان گذاشتن اثرات متقاعد کننده داروهای سوءاستفاده مانند کوکائین و همچنین مداخله در برابر استرس مزمن اجتماعی مواجه کرده است. با این حال، مدل های انتقال ژن ترانس ژنیک و ویروسی که برای ایجاد این فنوتیپ های FosB مورد استفاده قرار گرفت، علاوه بر ΔFosB، یک محصول ترجمه جایگزین ΔFosB mRNA، نامیده می شود Δ2ΔFosB، که فاقد N-terminal 78 aa در ΔFosB است. برای مطالعه سهم احتمال Δ2ΔFosB به این فنوتیپهای دارویی و استرس، ما یک بردار ویروسی را تولید کردیم که بیش از یک موتاسیون نقطه ای mRNA ΔFosB را بیش از حد بیان می کند که نمی تواند ترجمه ی جایگزین و همچنین یک بردار است که تنها Δ2ΔFosB را بیش از حد بیان می کند. نتایج ما نشان می دهد که شکل جهش یافته ΔFosB، زمانی که بیش از حد در هسته accumbens بیان می شود، افزایش پاداش و انعطاف پذیری که با مدل های قبلی ما دیده می شود، بدون هیچ اثری برای Δ2ΔFosB دیده می شود. بیش از حد طول کامل FosB، محصول اصلی دیگر ژن FosB نیز تاثیری ندارد. این یافته ها، نقش منحصر به فرد ΔFosB در هسته آکومبن را در کنترل پاسخ به داروهای سوء استفاده و استرس تأیید می کند.

معرفی

ΔFosB توسط کدگذاری شده است FosB ژن و همگام سازی با دیگر فاکتورهای رونویسی خانواده Fos که شامل c-Fos، FosB، Fra1 و Fra2 می باشد. تمام پروتئین های خانواده Fos به سرعت و به طور موقت در مناطق مغزی خاص پس از اعمال حاد بسیاری از مواد مخدر مورد سوء استفاده هستند [نگاه کنید ] این واکنش ها بیشترین اهمیت را در هسته آکومبنس (NAc) و striatum پشتی دارند که مهمترین واسطه های عمل جالبی و حرکتی مواد مخدر هستند. با این حال، تمام این پروتئین های خانواده Fos بسیار ناپایدار هستند و در عرض چند ساعت پس از تجویز دارو به سطح پایه باز می گردند. در مقابل، ΔFosB، به دلیل ثبات غیر معمول آن در in vitro و in vivo (؛ کارل و همکاران، 2006؛ )، پس از درمان مکرر دارو، منحصر به فرد در ناحیه مغز تجمع می یابد (; ; ) مطالعات اخیر نشان داده است که در معرض قرار گرفتن در معرض برخی از انواع استرس نیز انباشت ΔFosB در NAc را ایجاد می کند و چنین القایی در حیواناتی که نسبت به اثرات زیان آور تنش (یعنی حیوانات انعطاف پذیر) نسبتا مقاوم هستند (; , ).

ما نشان داده است که بیش از حد بیان ΔFosB در NAc، در موش های بوت استرژن القاء شده و یا انتقال ژن منتقل شده توسط ویروس محلی، حساسیت حیوان را به اثرات متقاعد کننده و تحریک حرکتی کوکائین و سایر داروهای سوء استفاده (; ; ; ؛ Robison et al.، 2013). چنین القایی همچنین مصرف و انگیزه برای پاداش های طبیعی را افزایش می دهد (; ; ; ; ؛ Pitchers و همکاران، 2009؛ )، پاداش تحرك مغز را در پارادايم هاي تحرك داخل جمجمه () و حیوانات را به چندین فرم استرس مزمن مقاوم می سازد (, ) به همین ترتیب، موش هایی که فاقد بیان کامل FosB هستند، اما افزایش بیان ΔFosB نشان می دهد، حساسیت به استرس را نشان می دهد () با هم این یافته ها این دیدگاه را مطرح می کند که ΔFosB، که در NAc عمل می کند، حالت پاداش، خلق و خوی و انگیزه حیوان را افزایش می دهد.

با این حال، یکی از دلایل عمده این مطالعات این است که محصول دیگری از آن است FosB ژن، Δ2ΔFosB نامیده می شود، نیز در همه این موش های جهش ژنتیکی و سیستم های بردار ویروسی بیان شده است، که امکان سهم احتمال Δ2ΔFosB را به فنوتیپ های رفتاری مشاهده شده باز می گذارد. Δ2ΔFosB از یک کدون شروع مجدد واقع در داخل Δ ترجمه می شودFosB رونویسی mRNA () این ترجمه جایگزینی منجر به تشکیل Δ2ΔFosB، که فاقد 78 N-terminal aa از ΔFosB است. در این مطالعه، نقش Δ2ΔFosB در مدل سوء مصرف مواد و استرس با تجویز بیش از حد آن، یا ΔFosB یا FosB، با AAV (ویروس های مرتبط با عدس) بررسی شده است. ما از فرم جهش یافته Δ استفاده کردیمFosB mRNA که نمی تواند این مکانیسم ترجمه جایگزین را تحت تاثیر قرار دهد. نتایج ما تایید می کند که اقدامات طرفدار پاداش و انعطاف پذیری که در مطالعات پیشین دیده می شود، از طریق ΔFosB، و نه توسط دو پروتین دیگر محصولات FosB ژن کامل FosB یا Δ2ΔFosB.

مواد و روش ها

حیوانات

قبل از آزمایش، گروه موشهای نر C9BL / 11J 57 به مدت 6 هفته (آزمایشگاه جکسون، Bar Harbor، ME، USA) گروه در پنج اتاق در یک اتاق مستعمره قرار گرفتند که در دمای ثابت (23 ° C) در یک چرخه نور / تاریک 12 / (چراغ در 7 AM) با دسترسی آسان به غذا و آب. بعضی از آزمایشات موش های بتانسژنیک را مورد استفاده قرار دادند که در آن بیش از حد بیان ΔFosB تحت کنترل سیستم تنظیم ژن تتراسایکلین قرار دارد.) موش ها بر روی داکسی سایکلین (برای حفظ بیان ژن) یا خارج کردن داکسی سایکلین استفاده می شود که بیان ΔFosB را امکان پذیر می سازد. تمام پروتکل ها توسط کمیته مراقبت و مراقبت از حیوانات (IACUC) در کوه سینا تأیید شد.

بردارهای AAV

ما با استفاده از AAV2 سروتایپ برای بسته بندی AAV vectors بیان FosB، ΔFosB یا Δ2ΔFosB کامل در پروموتور سیتومگالوویروس اولیه (CMV) انسان با پروتئین فلورسنت زهره که پس از یک IRES2 مداخله (سایت مجدد ورودی ریبوزومی داخلی 2) تجویز شد. ساخت AAV-ΔFosB فرم جهش یافته Δ را بیان کردFosB mRNA، که در آن کدون نشان دهنده Met79 به Leu mutated برای از بین بردن سایت شروع به ترجمه جایگزین که تولید Δ2ΔFosB.

انتقال ژن منتقل شده توسط ویروسی

موش ها به وسیله کتامین (100 mg / kg) و Xylazine (10 mg / kg) بیهوشی قرار گرفتند و سطوح جمجمه ای آنها در معرض قرار گرفتند. سی و سه سوزن سرنگ اندازه گیری شده به صورت دو طرفه به NAc تزریق می شود تا 0.5 μl AAV در یک زاویه 10 ° (قدامی / خلفی + 1.6؛ متوسط ​​/ جانبی + 1.5؛ پشت / مجرا - 4.4 میلی متر) تزریق می شود. تزریق با سرعت 0.1 μl / min رخ داد. حیواناتی که تزریق AAV دریافت می کردند برای حداقل 24 ساعت پس از جراحی بهبود یافتند. برای تایید بیان، موش ها بیهوش شده و به صورت intracardially با 4٪ paraformaldehyde / PBS (فسفات بافر سالین) perfused. مغزها با 30٪ سقز محافظت شدند و سپس آن را منجمد و در دمای -80 ° C ذخیره کردند تا استفاده کنند. بخش کرونال (40 μm) روی یک کریستات برش داده شد و برای میکروسکوپ پاپوکال اسکن شد.

آزمایش رفتاری

موش ها با استفاده از چندین آزمون استاندارد رفتاری با توجه به پروتکل های منتشر شده به شرح زیر مطالعه شدند:

مزمن (روز 10) استرس شکست اجتماعی دقیقا همانطور که گفته شد (; ) به طور خلاصه، یک ماوس تجربی و یک متجاوز CD1 برای 5 دقیقه در قفس خانه موش CD1 قرار گرفتند. سپس آنها توسط یک تقسیم پلاستیکی جدا شدند، که برای انجام یادآوری روز از طریق تماس های حساس به سوراخ سوراخ شد. هر روز صبح برای روز 10، موش آزمایشگاهی به قفس موش متقابل متفاوتی منتقل شد. موش های کنترل نشده بدون شکست مواجه شدند، اما با سایر موش های C57BL / 6J. آزمایش برای تعامل اجتماعی انجام شد همانطور که قبلا شرح داده شد (; ) به طور خلاصه، ماوس تست در یک عرصه جدید قرار گرفت که شامل یک قفس کوچک در یک طرف بود. حرکت (به عنوان مثال، فاصله سفر، زمان صرف شده در مجاورت این قفس کوچک) در ابتدا برای 150 ثانیه زمانی که قفس کوچک خالی بود، و سپس 150 ثانیه اضافی با یک موس موسوم به CD1 در آن قفس تحت نظارت قرار گرفت. اطلاعات حرکت با استفاده از نرم افزار EthoVision 5.0 (Noldus) بدست آمد.

ما از یک استاندارد بی طرف استفاده کردیم ترجیح محل موظف است (CPP) (؛ Robison et al.، 2013). به طور خلاصه، حیوانات به مدت 20 دقیقه در یک جعبه سه بعدی تحت نظارت تصویری با دسترسی آزاد به اتاق های متمایز محیط زیست مورد آزمایش قرار گرفتند. سپس موش ها به گروه کنترل و تجربی با نمرات پیش آزمون معادل تقسیم شدند. پس از دستکاری تجربی، موش ها تحت چهار جلسه آموزشی 30 دقیقه (جفت شدن کوکائین متناوب و شور) انجام گرفت. در روز آزمون، موش ها 20 دقیقه از دسترسی نامحدود به تمام اتاق ها داشتند، و نمره CPP با کم کردن زمان صرف شده در محدوده منفی اتاق زوج کوکائین، صرف شده در اتاق سالن زوجی محاسبه شد. فعالیت حرکتی ناشی از کوکائین از طریق شکست فوبایام در جعبه CPP برای 30 دقیقه بعد از هر تزریق اندازه گیری شد.

پیچک به علاوه افزایش تست ها با استفاده از Plexiglass سیاه و سفید با سطوح پایین سفید برای ارائه کنتراست () موش ها در مرکز پیچیدگی پلاس قرار داده شدند و اجازه دادند که آزادانه از پیچ و خم 5 دقیقه زیر نور قرمز استفاده کنند. موقعيت هر ماوس در طول زمان در بازوها و بسته هاي بازو با تجهيزات Videotracking (Ethovision) و يک دوربین نصب شده با سقف نظارت شد.

عمومی، آمبولانس فعالیت حرکتی در طول فاز شب در قفس های خانه با یک دستگاه شبکه فتوسل شبکه (Med Associates Inc.، St. Albans، VT، USA) ارزیابی شد که تعداد بازتاب های پرتوهای تصویری را در طول دوره 12 hr).

وسترن بلاتینگ

نمونه های NAc به عنوان Western Blotting تحت عنوان (, ) انحلال NAc منجمد در 100 μl بافر حاوی فاکتورهای مهار کننده فسفاتاز I و II (Sigma، St. Louis، MO، USA) و مهارکننده های پروتئاز (Roche، Basel، Switzerland) با استفاده از یک پردازنده اولتراسونیک (Cole Parmer، Vemon Hills، IL ، ایالات متحده آمریکا). غلظت پروتئین با استفاده از آزمون پروتئین DC (Bio-Rad، Hercules، CA، USA) و 10-30 μg پروتئین بر روی ژن 12.5٪ یا 4٪ -15٪ Tris-HCl پلاکررول آمید برای تجزیه ی الکتروفورز (Bio -Rad) پس از انتقال پروتئین به فیلترهای نیتروسلولز، فیلترها با یک آنتی بادی ضد FosB که همه را تشخیص داده بودند FosB محصولات ژنی، سپس آنتی بادی ثانویه، و در نهایت با استفاده از سیستم Odyssey (Li-Cor) با توجه به پروتکل های تولید کننده، مقدار آن تعیین می شود.

آمار

از آزمونهای آماری ANOVA و t استفاده شد ، که برای مقایسه های چندگانه اصلاح شد ، و اهمیت در 0.05/XNUMX> p تعیین شد.

نتایج

همانطور که در نشان داده شده است شکل 1Aاز FosB ژن mRNA ها را برای FosB کامل و برای ΔFosB رمزگذاری می کند. ΔFosB mRNA از یک رویداد پالایش جایگزین در Exon 4 از تولید شده است FosB رونوشت اولیه؛ این نتیجه در تولید کدون توقف زودرس و پروتئین ΔFosB کوتاه شده است که فاقد C-terminal 101 aa موجود در FosB است. FosB و ΔFosB mRNA یک کدون آغازین ATG را به اشتراک می گذارد، که در انتهای 3 Exon 1 واقع شده است. از زمان شبیه سازی اولیه شناخته شده است FosB محصولاتی که دو mRNAs نیز جایگزین ترجمه سایت های شروع در Exon 2 به اشتراک گذاری، به نام Δ1، Δ2، و Δ3 ATGs. کار قبلی نشان داد که یک محصول پروتئینی جزئی از Δ تولید می شودFosB mRNA، اما نه FosB mRNA، از طریق Δ2 ATG؛ این پروتئین Δ2ΔFosB نامیده می شود و فاقد 78 aa N-terminal region از ΔFosB () در مقابل، ATG های Δ1 و Δ3 به نظر می رسد ساکت هستند، زیرا هیچ شواهدی برای استفاده آنها در ترجمه از FosB یا ΔFosB متن.

شکل 1 

سطوح بیان از FosB محصولات ژن

شکل 1B نشان دهنده القاء FosB محصولات ژن در NAc پس از یک دوره تجویز مکمل کاکائین، با حیوانات 2 ساعت بعد از آخرین دوز کوکائین مورد آزمایش قرار گرفت. در این نقطه زمان، هر دو ΔFosB و FosB پروتئین ها نشان دهنده القاء قابل توجهی از کوکائین هستند، بدون القای ثابت Δ2ΔFosB. توجه داشته باشید که القای هر دو ΔFosB و FosB متفاوت از الگو دیده می شود در 24 ساعت یا بیشتر بعد از آخرین دوز دارو، زمانی که تنها ΔFosB به علت ثبات منحصر به فرد از پروتئین ΔFosB (; ; ) با این حال، در مقایسه با عدم القای Δ2ΔFosB با تجویز مکمل کاکائین، سیستم موش بوتانسوزنیک که ما برای بیش از حد ΔFosB استفاده کرده ایم و به این ترتیب نتایج آن را مطالعه می کنیم (; ; ) منجر به یک سطح قابل توجه، حتی اگر سطح پایین، بیش از حد بیان Δ2ΔFosB علاوه بر ΔFosB (شکل 1C) سطح مشابهی از القاء Δ2ΔFosB با بردارهای ویروسی ما دیده می شود که بیش از حد وحشی ΔFosB (به عنوان مثال، ببینید شکل 2) این مشاهدات احتمال این را می دهد که برخی از اقدامات پیشنهادی ΔFosB که قبلا گزارش شده اند ممکن است بخشی از طریق Δ2ΔFosB باشد.

شکل 2

بیان انتخابی FosB محصولات ژنی با بردارهای AAV در سلول های Neuro2A

برای تشخیص نقش های دیفرانسیل ΔFosB در برابر Δ2ΔFosB، ما یک بردار AAV تولید کردیم که بیش از حد بیان Δ2ΔFosB را به تنهایی و همچنین یک بردار جدید که بیش از حد یک شکل جهش یافته ΔFosB mRNA (mΔFosB mRNA) که نمی تواند به ترجمه جایگزین برای تولید Δ2ΔFosB باشد. هر دو بردار همچنین زهره را بعنوان نشانگر بیان بیان می کنند. ما اثرات این دو بردار را به دیگران مقایسه کردیم که FosB به علاوه ونوس یا ونوس را به عنوان یک کنترل بیان می کند. توانایی این بردارهای جدید AAV به طور انتخابی transgens کدگذاری شده خود را بیش از حد بیان می کنند شکل 2.

بعد، برای آزمایش اثر هر یک FosB محصول ژن، عمل در NAc. در رفتار پیچیده، ما هر یک از این AAV ها را در این ناحیه مغز دو طرف از گروه های جداگانه ای از موش ها تزریق کردیم و چند هفته بعد 3 زمانی که بیان ترانس ژن حداکثر (شکل 3A)، باتری تست انجام داد. ما برای اولین بار توانایی آن را ارزیابی کردیم FosB محصولات ژن به نفوذ فنوتیپ طرفدار انعطاف پذیر قبلا برای ΔFosB در پارادایم شکست اجتماعی (, )، همانطور که در نشان داده شده است شکل 3A، کنترل موشهایی که تنها بیان ونوس را نشان می دهد، کاهش انتظارات در رفتار تعامل اجتماعی را نشان می دهد، یک نشانگر رفتار شناختی معتبر از حساسیت (; ) بیش از حد بیان mΔFosB کاملا این فنوتیپ را تغییر داد، در مقایسه با Δ2ΔFosB و FosB که هیچ تاثیری نداشت.

شکل 3 

اثر FosB محصولات ژن در NAc در پاسخ رفتاری به کوکائین و استرس اجتماعی

برای تست سهم نسبی هر یک FosB محصول ژن به اثرات پاداش کوکائین ما بیش از حد خود را Δ2ΔFosB، mΔFosB یا FosB بیش از حد در NAc ابراز کردیم و حیوانات را در پارادایم ترجیح مکان قرار داد. همانطور که در شکل 3B، بیش از حد بیان دوجانبه mΔFosB در NAc باعث افزایش اثرات موضعی تهیه یک دوز آستی کوکائین می شود که ترجیح محل را در حیوانات کنترل کننده بیان می کند. در مقابل، بیش از حد بیان Δ2ΔFosB یا FosB هیچ تاثیری بر تهیه محل کوکائین نداشت. از آنجایی که ما دوز آستانه کوکائین را استفاده کردیم که در حیوانات کنترل قابل توجهی نداشته است، ما نمی توانیم احتمال این را که FosB یا Δ2ΔFosB ممکن است اثرات سودمند کوکائین را کاهش دهد، حذف نکنیم.

در نهایت، برای ارزیابی رفتارهای پایه، فعالیت حرکتی در قفس منزل حیوانات و همچنین رفتار اضطراب مانند در مزرعه بالغ را مورد بررسی قرار دادیم. FosB، mΔFosB، و Δ2ΔFosB بیش از حد در NAc تاثير بر فعاليت حرکتي داشت، هرچند FosB و Δ2ΔFosB اما بدون mΔFosB موجب کاهش کوچک اما قابل توجهي در رفتار اضطرابي مشابه در مزرعه بالادست (شکل 3D، E) این اطلاعات نشان می دهد که FosB بیان ژن در شرایط عادی قابل توجهی تغییر نمی کند.

بحث

نتایج حاصل از این مطالعه نشان می دهد که فنوتیپ قبلا برای ΔFosB گزارش شده است در واقع از طریق ΔFosB و نه توسط Δ2ΔFosB، یک محصول منتخب ΔFosB mRNA که فاقد ndFosB N-terminus است. در حالی که ابزارهای قبلا مورد استفاده ما برای بیش از حد بیان ΔFosB همچنین باعث تولید سطوح پایین Δ2ΔFosB می شوند، ما در اینجا نشان می دهیم که بیش از حد بیان در NAc یک شکل جهش یافته ΔFosB mRNA که نمی تواند Δ2ΔFosB را به علت جهش از کدون آغازگر جایگزین درگیر کند، افزایش می دهد، هم در پاداش کوکائین و هم در برابر استرس شکست اجتماعی که قبلا برای ΔFosB گزارش شده است (; ) علاوه بر این، بیش از حد بیان Δ2ΔFosB خود را بر روی هر دو کوکائین یا پاسخ استرس تاثیر نمی گذارد. ما همچنین برای اولین بار نشان می دهیم که بیش از حد بیان FosB کامل در NAc نیز تاثیری بر پاسخ های رفتاری به کوکائین و استرس ندارد.

در حالی که این نتایج امکان پذیر نیست که Δ2ΔFosB به عنوان یک محصول پروتئینی جزئی از FosB ژن ممکن است اثرات عملکردی را در دیگر مناطق مغز و یا در بافت های محیطی اعمال کند، اما یافته های ما، منافع منحصر به فرد ΔFosB را که در مدار پاداش NAc در ترویج پاداش کوکائین و انعطاف پذیری استرس تأیید می کنند، تایید می کند.

های لایت

  • ΔFosB mRNA باعث می شود ΔFosB و به جزئی به ترتیب Δ2ΔFosB ترجمه شده است.
  • بیش از حد بیان ΔFosB به تنهایی فنوتیپ طرفدار پاداش و pro-resilience را تایید می کند.
  • در مقابل، Δ2ΔFosB هیچ تاثیری بر پاداش کوکائین یا آسیب پذیری استرس ندارد.
  • Full FosB، کدگذاری شده توسط FosB mRNA، همچنین پاداش یا انعطاف پذیری را تحت تاثیر قرار نمی دهد.

تشکر و قدردانی

این کار توسط کمک های مالی موسسه ملی بهداشت روان و موسسه ملی سوء مصرف مواد، و بنیاد Ishibashi و انجمن ژاپن برای ارتقاء علم (JSPS KAKENHI numbers: 24591735) پشتیبانی شد.

پانویسها و منابع

سلب مسئولیت ناشر: این یک فایل PDF از یک نسخه خطی نشده است که برای انتشار پذیرفته شده است. به عنوان یک سرویس برای مشتریان ما ارائه این نسخه اولیه از دستنوشته. این نسخه خطی نسخه برداری، تایپ کردن و بازبینی اثبات نتیجه را قبل از انتشار آن در قالب نهایی نهایی خود انجام می دهد. لطفا توجه داشته باشید که در طول فرآیند تولید ممکن است اشتباهات کشف شود که می تواند بر محتوا تاثیر بگذارد و تمامی سلب مسئولیت های حقوقی مربوط به مجله مربوطه.

منابع

  1. Been LE، Hedges VL، Vialou V، Nestler EJ، Meisel RL. بیان Delta JunD در nucleus accumbens از پاداش جنسی در همسترهای زن سوری جلوگیری می کند. ژنهای مغز به آب 2013؛ 12: 666-672. [PMC رایگان مقاله] [گروه]
  2. Berton O، McClung CA، DiLeone RJ، Krishnan V، Russo S، Graham D، Tsankova NM، Bolanos CA، Rios M، Monteggia LM، Self DW، Nestler EJ. نقش اساسی BDNF در مسیر دوپامین mesolimbic در استرس شکست اجتماعی. علوم پایه. 2006؛ 311: 864-868. [گروه]
  3. Carle TL، Ohnishi YN، Ohnishi YH، Alibhai IN، Wilkinson MB، Kumar A، Nestler EJ. عدم وجود دامنه degron متعلق به C حفظ شده به ثبات منحصر به فرد FosB منجر می شود. Eur J Neurosci. 2007؛ 25: 3009-3019. [گروه]
  4. چن JS، کلز MB، امید BT، Nakabeppu Y، Nestler EJ. آنتی ژن های مرتبط با FOS مزمن: انواع پایدار deltaFosB، ناشی از درمان های مزمن در مغز است. J Neurosci. 1997؛ 17: 4933-4941. [گروه]
  5. کلبی CR، Whisler K، Steffen C، Nestler EJ، Self DW. ΔFosB باعث تقویت کوکائین می شود. J Neurosci. 2003؛ 23: 2488-2493. [گروه]
  6. Grueter BA، Robison AJ، Neve RL، Nestler EJ، Malenka RC. ΔFosB به طور متفاوتی به هسته accumbens تابع مسیر مستقیم و غیر مستقیم می کند. Proc Natl Acad Sci USA. 2013؛ 110: 1923-1927. [PMC رایگان مقاله] [گروه]
  7. Hedges VL، Chakravarty S، Nestler EJ، Meisel RL. بیش از حد بیان ΔFosB در هسته accumbens افزایش پاداش جنسی در همسترهای زن سوری. ژنهای مغز به آب 2009؛ 8: 442-449. [PMC رایگان مقاله] [گروه]
  8. Hiroi N، براون J، Haile C، Ye H، Greenberg ME، Nestler EJ. موش های جهش یافته FosB: از دست دادن القاء کوکائین مزمن پروتئین های مرتبط با Fos و حساسیت افزایش یافته به اثرات روانگردان و پاداش کوکائین. Proc Natl Acad Sci USA. 1997؛ 94: 10397-10402. [PMC رایگان مقاله] [گروه]
  9. امید BT، Nye HE، Kelz MB، Self DW، Iadarola MJ، Nakabeppu Y، Duman RS، Nestler EJ. القای یک پروتئین AP-1 طولانی مدت متشکل از پروتئین های Fos تغییر یافته در مغز توسط کوکائین مزمن و دیگر درمان های مزمن. نورون 1994؛ 13: 1235-1244. [گروه]
  10. Kelz MB، Chen J، Carlezon WA، Jr، Whisler K، Gilden L، Beckmann AM، Steffen C، Zhang YJ، Marotti L، Self DW، Tkatch R، Baranauskas G، Drew Surmeier، Neve RL، Duman RS، Picciotto MR، نستلر EJ بیان فاکتور رونویسی ΔFosB در مغز حساسیت به کوکائین را کنترل می کند. طبیعت 1999؛ 401: 272-276. [گروه]
  11. Monteggia LM، Luikart B، Barrot M، Theobald D، Malkovska I، Nef S، Parada LF، Nestler EJ. دستکاری های مشروط BDNF نشان دهنده تفاوت جنسیتی در رفتارهای مرتبط با افسردگی است. Biol روانپزشکی 2007؛ 61: 187-197. [گروه]
  12. Muschamp JW، Nemeth CL، Robison AJ، Nestler EJ، Carlezon WA، Jr ΔFosB اثرات پاداش کوکائین را افزایش می دهد در حالی که کاهش اثرات افسردگی U50488 آگونیست کپاپیوئید را کاهش می دهد. Biol روانپزشکی 2012؛ 71: 44-50. [PMC رایگان مقاله] [گروه]
  13. نستلر EJ مکانیزم های رونویسی اعتیاد: نقش deltaFosB. Philos Trans R Soc لندن B Biol Sci. 2008؛ 363: 3245-3255. [PMC رایگان مقاله] [گروه]
  14. Ohnishi YN، Ohnishi YH، Hokama M، Nomaru H، Yamazaki K، Tominaga Y، Sakumi K، Nestler EJ، Nakabeppu Y. FosB برای افزایش تحمل استرس و تحریک حساسیت حرکتی توسط FosB ضروری است. Biol روانپزشکی 2011؛ 70: 487-495. [PMC رایگان مقاله] [گروه]
  15. Perrotti LI، Hadeishi Y، Ulery P، Barrot M، Monteggia L، Duman RS، Nestler EJ. القاء ΔFosB در مناطق مغزی مرتبط با پاداش پس از استرس مزمن. J Neurosci. 2004؛ 24: 10594-10602. [گروه]
  16. Perrotti LI، Weaver RR، Robison B، Renthal W، Maze I، Yazdani S، Elmore RG، Knapp DJ، Selley DE، Martin BR، Sim-Selley L، Bachtell RK، Self DW، Nestler EJ. الگوهای مشخص القاء ΔFosB در مغز توسط داروهای سوء استفاده. Synapse 2008؛ 62: 358-369. [PMC رایگان مقاله] [گروه]
  17. Pitchers KK، Frohmader KS، Vialou V، Mouzon E، Nestler EJ، Lehman MN، Coolen LM. ΔFosB در هسته accumbens برای تقویت اثرات پاداش جنسی حیاتی است. ژنهای مغز به آب 2010؛ 9: 831-840. [PMC رایگان مقاله] [گروه]
  18. Pitchers KK، Vialou V، Nestler EJ، Lehman MN، Coolen LM. تجربه جنسی باعث افزایش پاداش amphetamine و spinogenesis nucleus accumbens به وسیله فعالیت گیرنده dopamine D1 و القاء deltaFosB می شود. J Neurosci. 2013؛ 33: 3434-3442. [PMC رایگان مقاله] [گروه]
  19. رویبال K، Theobold D، DiNieri JA، گراهام A، Russo S، Krishnan V، Chakravarty S، Peevey J، Oehrlein N، Birnbaum S، ویتورنا MH، Orsulak P، Takahashi JS، Nestler EJ، Carsezon WA، Jr، McClung CA. رفتار رفتار شبیه ناشی از اختلال CLOCK. Proc Natl Acad Sci USA. 2007؛ 104: 6406-6411. [PMC رایگان مقاله] [گروه]
  20. Teegarden SL، Bale TL. کاهش ترجیحات غذایی باعث افزایش عاطفه و خطر رفع رژیم غذایی می شود. Biol روانپزشکی 2007؛ 61: 1021-1029. [گروه]
  21. Ulery PG، Rudenko G، Nestler EJ. مقررات پایداری ΔFosB با فسفوریلاسیون. J Neurosci. 2006؛ 26: 5131-5142. [گروه]
  22. Ulery-Reynolds PG، کاستیلو MA، Vialou V، Russo SJ، Nestler EJ. فسفریلاسیون ΔFosB پایدار بودن آن را در in vivo متمایز می کند. عصبشناسی 2009؛ 158: 369-372. [PMC رایگان مقاله] [گروه]
  23. Vialou V، Robison AJ، LaPlant QC، Covington HE، III، Dietz DM، Ohnishi YN، Mouzon E، Rush AJ، III، Watts EL، والاس DL، Iñiguez SD، اوhnishi YH، Steiner MA، وارن B، Krishnan V، Neve RL، Ghose S، Berton O، Tamminga CA، Nestler EJ. ΔFosB در مدارهای پاداش مغز، مقاومت در برابر استرس و پاسخهای ضد افسردگی را متمایز می کند. طبیعت نوروزی. 2010a؛ 13: 745-752. [PMC رایگان مقاله] [گروه]
  24. Vialou V، Maze I، Renthal W، LaPlant QC، Watts EL، Mouzon E، Ghose S، Tamminga CA، Nestler EJ. فاکتور پاسخ سرم مقاومت در برابر استرس مزمن اجتماعی را از طریق القاء ΔFosB ترویج می کند. J Neurosci. 2010b؛ 30: 14585-14592. [PMC رایگان مقاله] [گروه]
  25. والاس DL، Vialou V، Rios L، Carle-Florence TL، Chakravarty S، Kumar A، Graham D، Green TA، Iniguez SD، Perrotti LI، Barrot M، DiLeone RJ، Nestler EJ، Bolaños CA. تأثیر ΔFosB در هسته accumbens بر رفتار طبیعی پاداش. J Neurosci. 2008؛ 28: 10272-10277. [PMC رایگان مقاله] [گروه]
  26. Werme M، Messer C، Olson L، Gilden L، Thorén P، Nestler EJ، Brené S. ΔFosB تنظیم چرخ چرخش را تنظیم می کند. J Neurosci. 2002؛ 22: 8133-8138. [گروه]
  27. Zachariou V، Bolanos CA، Selley DE، Theobald D، MP Cassidy، Kelz MB، Shaw-Lutchman T، Berton O، Sim-Selley LJ، DiLeone RJ، Kumar A، Nestler EJ. ΔFosB: نقش اساسی برای ΔFosB در هسته accumbens در اثر مورفین. طبیعت نوروزی. 2006؛ 9: 205-211. [گروه]